KR20030062235A - 항바이러스제로서의1-아릴-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 - Google Patents

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KR20030062235A
KR20030062235A KR1020027017089A KR20027017089A KR20030062235A KR 20030062235 A KR20030062235 A KR 20030062235A KR 1020027017089 A KR1020027017089 A KR 1020027017089A KR 20027017089 A KR20027017089 A KR 20027017089A KR 20030062235 A KR20030062235 A KR 20030062235A
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마크 이. 시누트
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 항바이러스제, 특히 헤르페스과 바이러스에 대한 제제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

항바이러스제로서의 1-아릴-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 {1-Aryl-4-Oxo-1,4-Dihydro-3-Quinolinecarboxamides as Antiviral Agents}
헤르페스바이러스는 이중 나선 DNA 바이러스의 큰 과를 이룬다. 이들 바이러스는 인간에게 있어서 가장 흔한 바이러스성 질병의 병인이기도 하다. 8가지 헤르페스바이러스, 즉, 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus) 타입 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 수두 대상포진 바이러스(varicella zoster virus; VZV), 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV), 엡스테인-바 바이러스 (EBV) 및 인간 헤르페스 바이러스 타입 6, 7 및 8 (HHV-6, HHV-7 및 HHV-8)이 인간에게 감염되는 것으로 나타났다.
HSV-1과 HSV-2는 각각 입술과 생식기에 헤르페스성 병변을 일으킨다. 이들은 또한 때때로 눈의 감염과 뇌염을 일으킨다. HCMV는 유아에게 선천성 결손을 일으키고 면역손상 환자에게 망막염, 폐렴 및 위장관 질환과 같은 다양한 질환을 일으킨다. VZV는 수두와 대상포진의 병원체이다. EBV는 감염성 단핵구증을 일으킨다. 이는 또한 면역손상 환자에게 림프종을 일으킬 수 있고 버키트(Burkitt's) 림프종, 비인두암 및 호지킨병과 관련된다. HHV-6은 홍진의 병원체이고 다발성 경화증 및 만성 피로 증후군과 관련될 수 있다. HHV-7 관련 질환은 불분명하지만, 일부 홍진의 경우에 연관될 수 있다. HHV-8은 카포시 육종, 체강기재 림프종 및 다발성 골수종과 관련된다.
PCT/US99/27959는 항바이러스제로서 특정 4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드를 기재하고 있다.
PCT/US99/27960은 항바이러스제로서 특정 퀴놀린카르복스아미드를 기재하고 있다.
WO99/32450은 항바이러스제로서 4-히드록시퀴놀린-3-카르복스아미드 및 히드라지드를 기재하고 있다.
US 4,959,363은 특정 퀴놀론카르복스아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 항바이러스제로서의 용도를 기재하고 있다.
US 5,622,967은 신경퇴행성 질환의 치료에 유용한 특정 퀴놀론카르복스아미드 칼파인 억제제를 기재하고 있다.
웬트랜드(MP Wentland) 등은 3-퀴놀린카르복스아미드에 특이적인 다수의 원인 및 항헤르페스 활성에 대한 이들의 효과를 기재하였다. 관련 문헌에는 문헌[Des. Discovery 1997, 15, 25-38 (Antiviral properties of 3-quinolinecarboxamides: a series of novel non-nucleoside antiherpetic agents); J. Med. Chem. 1993, 36, 1580-1596 (3-quinolinecarboxamides. A series of novelorally-active antiherpetic agents); 및 J. Med. Chem. 1995, 38, 2541-2545 (Cyclic variations of 3-quinolinecarboxamidess and effects on antiherpetic activity)]이 포함된다.
GB 1,191,433은 항바이러스제로서 특정 퀴놀론 유도체를 기재하고 있다.
EP 612731은 항바이러스제로서 특정 퀴놀론 및 나프티리디논카르복실산 화합물을 기재하고 있다.
US 5,328,887은 열전이 과정에서 형광 공여체로 사용하기 위한 특정 퀴놀린-2-온 및 퀴놀린-4-온 화합물 및 이들의 유도체를 기재하고 있다.
US 5,175,151은 항바이러스 및 항고혈압제로서의 특정 퀴놀론 유도체를 기재하고 있다.
US 5,753,666 및 5,891,878 및 WO 97/04775는 포스포디에스테라제 IV 에스테라제 및(또는) 종양 괴사 인자 활성의 억제를 통해 치료 작용을 하는 것으로 주장되는 특정 1-알킬-치환된-퀴놀론-3-카르복스아미드를 기재하고 있다.
US 6,015,789는 성호르몬 의존성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 GnRH 아고니스트 및 길항제로서 특정 티에노피리디논을 기재하고 있다.
EP 945435는 살균제로서 특정 신규 피리돈카르복실산 유도체를 기재하고 있다.
GB 2236751은 신경정신적 장애의 치료에 사용하기 위한 5-HT3 길항제로서 특정 4-옥소퀴놀린 및 그의 동족체를 기재하고 있다.
US 4,876,644는 통증 치료에 유용한 특정 1-아릴-3-퀴놀론카르복스아미드를기재하고 있다.
JP 02124871은 5-리폭시게나제 억제제로서 특정 퀴놀리논카르복스아미드 및 그의 동족체를 기재하고 있다.
WO96/16046은 항생제로서 유용한 특정 벤질 피리미딘을 기재하고 있다.
JP 44012143은 항염증성 특성을 갖는 특정 3-퀴놀린카르복실산 화합물을 기재하고 있다.
WO98/23608은 αvβ3및 관련된 인테그린 수용체에 대한 길항제로서 유용한, 융합 헤테로사이클인 특정 화합물을 기재하고 있다.
US 4,956,465는 항균제로서 유용한 7-위치에서 C-결합된, 특정 퀴놀린 및 1,8-나프티리딘-4-온카르복실산을 기재하고 있다.
EP 370686은 특정 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제조하는 방법을 기재하고 있다.
상기 교시내용에도 불구하고, 바람직한 항바이러스성 활성을 나타내는 신규 화합물에 대한 당업계의 요구가 여전히 존재한다.
<발명의 개요>
본 발명에 따라, 항바이러스성 활성을 나타내는 신규 화합물이 제공되었다. 더욱 구체적으로는, 이 화합물은 항바이러스제, 특히 헤르페스 바이러스에 대한 제제로 유용한 특정 1-아릴-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 유도체이다.
좀더 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
식 중,
X는 Cl, F, Br, CN 또는 N02이고;
R1은 H, 할로, 또는 1 내지 3개의 할로로 임의 치환된 C1-4알킬이고;
R2는(a) H,
(b) 할로,
(c) 아릴,
(d) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
(e) 부분 불포화될 수 있고, R10, NR7R8, 할로, (C=O)R6또는 S(O)mR6중 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-7알킬,
(f) NR7R8,
(g) OR11,
(h) SR11,
(i) NHSO2R6,
(j) S(O)mR6,
(k) (C=O)R6,
(l) (C=O)OR11,
(m) CHO,
(n) 시아노, 또는
(o) 부분 불포화될 수 있고, 할로, 옥소, R10, C1-7알킬 또는 NR7R8로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고;
R3는(a) H,
(b) 할로,
(c) OR11, 또는
(d) 부분 불포화될 수 있고, OR11, SR11, NR7R8또는 할로 중 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-7알킬이거나, 또는
R2는 R3와 함께 NR7R8으로 임의 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 5원 또는 6원 포화 het (het는 탄소 원자를 통해 부착됨), 또는 OR12로 임의 치환될 수 있는 C1-7알킬을 형성하고;
R4는(a) H,
(b) 할로,
(c) OR11,
(d) 부분 불포화될 수 있고, OR11, SR11, NR7R8, 아릴, 할로, 또는 OR12로 임의 치환된 C3-8시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 부착된 het 중 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-7알킬, 또는
(e) NR7R8이고;
R5는(a) H,
(b) 할로,
(c) OR11,
(d) O(CH2CH2O)nR12,
(e) 부분 불포화될 수 있고, 할로, OR12, SR12, 옥소, C1-7알킬 또는NR12R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬,
(f) het,
(g) 아릴,
(h) NHSO2R6,
(i) S(0)mR6,
(j) (C=O)R6,
(k) (C=O)OR11,
(l) 니트로,
(m) 시아노,
(n) SR11,
(o) NR7R8,
(p) 부분 불포화될 수 있고, NR7R8, R10, S(O)mR6, (P=O)(OR12)2, (C=O)R6또는 할로로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-7알킬,
(q) CHO,
(r) SCN,
(s) 그들을 연결하는 결합과 함께 아릴 또는 het를 형성하는 임의의 인접한 2개의 R5치환기, 또는
(t) R9, NR7R8, 시아노, CO2R12, OR11, SR11또는 (=O)로 임의 치환될 수 있는 C3-6알킬쇄를 함께 구성하는 임의의 인접한 2개의 R5치환기이고;
R6는(a) C1-7알킬,
(b) NR11R11,
(c) 아릴, 또는
(d) het이고;
R7및 R8은 독립적으로
(a) H,
(b) 아릴,
(c) 부분 불포화될 수 있고, S(O)mR6, CONR12R12, CO2R12, (C=O)R9, het, 아릴, 시아노 또는 할로로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-7알킬,
(d) 부분 불포화될 수 있고, NR12R12, OR11또는 SR11로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 C2-7알킬,
(e) 부분 불포화될 수 있고, 할로, OR12, SR12, 옥소 또는 NR12R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬,
(f) (C=O)R9, 또는
(g) 그들이 부착된 질소와 함께 het를 형성하고;
R9은(a) 아릴,
(b) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
(c) 아릴, het, 시아노, OR12, SR12, NR12R12또는 할로로 임의 치환된 C1-7알킬, 또는
(d) 부분 불포화될 수 있고, 할로, OR12, SR12또는 NR12R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬이고;
R10은(a) OR11,
(b) SR11,
(c) CO2R12,
(d) het,
(e) 아릴, 또는
(f) 시아노이고;
R11은(a) H,
(b) 아릴,
(c) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
(d) 아릴, 탄소 원자를 통해 결합된 het, OR12로 임의 치환된 C3-8시클로알킬, 또는 할로로 임의 치환된 C1-7알킬,
(e) OR12, SR12또는 NR12R12로 치환된 C2-7알킬, 또는
(f) 부분 불포화될 수 있고, 할로, OR12, SR12또는 NR12R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬이고;
R12는 H 또는 C1-7알킬이고;
m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
여기서, 아릴은 페닐기, 또는 1개 이상의 고리가 방향족이며, 할로, OH, 시아노, CO2R12, CF3, C1-6알콕시, 또는 1 내지 3개의 SR12, NR12R12, OR12또는 CO2R12기로 더 치환될 수 있는 C1-6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭기이고;
het는 벤젠 고리에 임의로 융합되며, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭, 또는 임의의 비시클릭 헤테로시클릭기로, 임의의 het는 할로, OH, 시아노, 페닐, C02R12, CF3, C1-6알콕시, 옥소, 옥심, 또는 1 내지 3개의 SR12, NR12R12, OR12또는 C02R12기로 더 치환될 수 있는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
할로는 F, Cl, Br 또는 I이다.
특히 바람직한 실시양태에서, X는 Cl이고 R2는 4-모르폴리닐메틸이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R2또는 R4중 하나 또는 R2와 R4모두는 H가 아니다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 상기 화합물 또는 염의 치료 유효량을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의한 포유동물의 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의한 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 마지막 실시양태는 (시험관내 또는 생체내에서) 폴리머라제를 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 효과적인 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 생물학적 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의한 포유동물의 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
이들 및 기타 목적은 바람직한 실시양태의 상세한 설명을 참고로 하여 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 1-아릴-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 유도체를 제공한다. 이들 화합물들은 항바이러스제, 특히 헤르페스과의 바이러스에 대한 제제로서 유용하다.
바람직한 실시양태를 설명하는데 있어서, 특정 용어는 본 발명을 명백하게 하기 위해 사용된다. 이러한 용어는 설명된 실시양태 뿐 아니라 유사한 결과를 얻기 위한 유사한 목적을 위해 유사한 방법으로 작용하는 모든 기술적 등가물을 포함하려는 것이다.
1. 용어 정의
다른 언급이 없는 한, 다음과 같은 정의들이 사용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 알킬은 직쇄 및 분지쇄기 모두를 의미하나, "프로필"과 같은 각각의 기는 직쇄기만을 포함하고, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다. 알킬이 부분적으로 불포화될 수 있는 경우, 알킬쇄는 쇄에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다.
아릴은 페닐기 또는 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭기를 의미한다. Het는 벤젠 고리에 임의로 융합되는, 비과산화물 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 고리, 또는 임의의 비시클릭 헤테로시클릭기이다. Het는 "헤테로아릴"을 포함하며, 이는 탄소, 및 비과산화물 산소, 황 및 N(X) (여기서 X는 없거나 H, O, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질임)로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어지는 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 부착된 기를 포함한다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 존재할 수 있고, 광학 활성형 및 라세미형으로 단리될 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 일부 화합물들은 다형으로 존재할 수 있다. 본 발명이 본원에 기재된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미형, 광학 활성형, 다형, 호변 이성질체형 또는 입체이성질체형 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되며, 광학 활성형을 제조하는 방법 (예를 들면, 재결정 기술에 의한 라세미형의 분할, 광학 활성 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리) 및 본원에 기재된 표준 시험법 또는 당업계에 잘 알려진 기타 유사한 시험법을 사용하여 항바이러스 활성을 측정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
각종 탄화수소 함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 중의 탄소 원자의 최소수와 최대수를 나타내는 접두어로 표시하며, 즉, 접두어 Ci-j는 정수 "i" 내지 정수 "j"개의 탄소 원자의 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C1-7알킬은 탄소원자수 1 내지 7의 알킬을 뜻한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명 체계에 따라 명명된다. 당업계에 잘 알려진 약어를 사용할 수 있다 (예를 들면, "Ph"는 페닐, "Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "h"는 시간, "rt"는 실온을 의미함).
기, 치환기 및 범위에 대해 하기 나열한 특정값 및 바람직한 값은 단지 설명을 위한 것으로, 기타 정의된 값, 또는 기 및 치환기에 대해 정의된 범위 내에 있는 기타 값들을 배제하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 값, 특정값, 더욱 특정한 값 및 본원에 기재된 바람직한 값의 임의의 조합을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
포유동물은 인간 및 동물, 구체적으로 가축 및 애완동물을 의미한다.
2. 본 발명
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸 등일 수 있고; C3-8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있고; 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시, 헥실옥시, 1-메틸헥실옥시 또는 헵틸옥시일 수 있고; het는 아제티디닐, 3,3-디히드록시-1-아제티닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 헤테로아릴일 수 있으며; 헤테로아릴은 푸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜 (또는 그의 N-옥시드), 티에닐, 피리미디닐 (또는 그의 N-옥시드), 인돌릴, 이소퀴놀릴 (또는 그의 N-옥시드) 또는 퀴놀릴 (또는 그의 N-옥시드)일 수 있다.
알킬이 부분 불포화된 경우, 알킬은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 5-헥센-1-이닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, R2또는 R4중 하나 또는 R2와 R4모두는 H가 아니다.
다른 바람직한 실시양태에서, R2는 (완전 포화되는 것이 좀더 바람직하나) 부분 불포화될 수 있고, R10, NR7R8, 할로, (C=O)R6또는 S(O)mR6중 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-7알킬이거나, R2는 탄소 원자를 통해 결합된 het이다.
특히 바람직한 화합물은 R2가 4-모르폴리닐메틸, 3-히드록시프로필, 3-히드록시-1-프로피닐 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸인 화합물이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, X는 Cl이다.
특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1-페닐-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-요오도페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(4-이소프로필페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(4-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-1-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일-메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(2-(히드록시메틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(1H-인돌-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-1-(1H-인돌-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-히드록시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(히드록시메틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-1-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(5-히드록시펜틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시부틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드; 및 제약상 허용되는 이들의 염.
하기 반응식 A 내지 K는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 모든 출발 물질은 이들 반응식에 기재된 방법 또는 유기 화학 분야의 당업자에게 널리공지된 이와 유사한 방법에 의해 제조한다. 본 발명의 모든 최종 화합물은 이들 반응식에 기재된 방법 또는 유기 화학 분야의 당업자에게 널리 공지된 이와 유사한 방법에 의해 제조한다. 반응식에서 사용된 모든 변수들은 하기에 또는 청구범위에 기재된 바와 같다.
반응식 A에서, 기재된 예 및 1-아릴-4-옥소-디히드로퀴놀린 중간체는 엔아민에서 전자 부족 할로아렌으로의 분자내 고리화 반응을 통해 제조한다 [Wentland, M. P. et. al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1580-1596]. 가장 보편적으로 할로아렌은 플루오로아렌이나, 클로로아렌도 사용할 수 있고, 적합하게 치환된 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소-프로파노에이트 에스테르 (A.1)로부터 고리화 전구체를 제조할 수 있다. 에스테르 A.1의 구체적인 예는 반응식 B (W=모르폴리닐메틸), 반응식 C (W=요오도), 반응식 D (W=4-테트라히드로피라닐메틸) 또는 반응식 E (tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)에 기재된 바와 같이 제조한다. 150 ℃의 아세트산 무수물 중에서 트리에틸오르토포르메이트에 의해 A.1을 축합시켜 에놀 에테르 A.2를 얻고, 이를 알코올 용매 중에서 아닐린 또는 치환 아닐린에 의해 더 축합시켜 엔아민 A.3.을 얻을 수 있다. A.3을 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 적합한 염기, 예를 들면 나트륨 수소화물, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산칼륨으로 처리함으로써 고리화 반응을 수행하여 화학식 A.4의 퀴놀린 유도체를 얻는다. 그다음 생성된 에스테르 A.4를 고온에서 벤질아민 (예를 들면, 4-클로로벤질아민, 4-브로모벤질아민 또는 4-플루오로벤질아민)으로 처리하여 화학식 A.5의 상응하는 아미드를 얻거나, 에스테르 A.4를 비누화시켜 상응하는 산을 얻은후에 이를 벤질아민과 커플링시켜 마찬가지로 화학식 A.5의 아미드를 얻는다.
A.1 (W=모르폴리닐메틸)은 반응식 B에 따라 제조한다. 모르폴린, 아세트산 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드에 의한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (B.1)의 환원성 아민화 반응으로 벤질모르폴린 B.2를 얻는다. -70 ℃의 테트라히드로푸란에서 n-부틸리튬과 B.2간의 금속-할로겐 교환반응 후에 생성된 아릴리튬을 N-메톡시-N-메틸아세트아미드에 가하여 메틸케톤 B.3.을 얻는다. 디에틸카르보네이트 존재하에 나트륨 수소화물과 같은 염기로 B.3을 처리하여 3-케토에스테르 B.4를 얻은 다음 이를 반응식 A에서와 같이 사용할 수 있다.
A.1 (W=요오도)은 반응식 C에 따라 제조한다. -70 ℃의 테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아민에 의한 4-요오도-플루오로벤젠 (C.1)의 산화리튬화 후에 이산화탄소로 켄칭하여 [Blackburn, B. K. et. al. J. Med. Chem. 1997, 40, 717-729] 2-플루오로-5-요오도벤조산 (C.2)를 얻는다. 1,1'-카르보닐디이미다졸에 의해 C.2를 그의 상응하는 이미다졸리드로 전환시킨 후 DBU 존재하에 에틸 히드로겐말로네이트 중 트리메틸실릴 에스테르로 처리하여 [Wang, X.; Monte, W. T.; Napier, J. J.; Ghannam, A. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9323-9326] 3-케토에스테르 C.3을 얻고, 이는 반응식 A에서와 같이 사용할 수 있다.
A.1 (W=4-테트라히드로피라닐메틸)은 반응식 D에 따라 제조한다. 염기로서 나트륨 헥사메틸디실라지드를 사용하는 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (B.1)와 4-테트라히드로피라닐포스포늄 브롬화물 간의 비티히(Wittig) 올레핀화 반응 [Bestmann, H.J.; Stransky, W.; Vostrowsky, O. Chem. Ber. 1979, 109, 1694-1700]으로 올레핀 D.1.을 얻는다. -70 ℃의 테트라히드로푸란 중에서 n-부틸리튬과 D.1과의 금속-할로겐 교환반응 후 생성된 아릴리튬을 이산화탄소에 가하여 카르복실산 D.2를 수득한다. 탄소상 팔라듐을 촉매로 사용하는 D.2의 수소화 반응에 의해 올레핀을 포화시켜 D.3을 얻는다. 1,1'-카르보닐디이미다졸에 의해 D.3을 그의 상응하는 이미다졸리드로 전환시킨 후 DBU 존재하에 에틸 히드로겐 말로네이트 중 트리메틸실릴 에스테르로 처리하여 [Wang, X.; Monte, W. T.; Napier, J. J.; Ghannam, A. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9323-9326] 3-케토에스테르 D.4를 얻고, 이는 반응식 A에서와 같이 사용할 수 있다.
A.1 (W=tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)은 반응식 E에 따라 제조한다. 에탄올 중에서 나트륨 보로히드리드에 의해 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (B.1)을 환원시켜 상응하는 벤질 알코올 E.1을 얻는다. DMF 중 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 및 이미다졸을 사용하여 생성된 알코올을 실릴화시켜 실릴에테르 E.2를 얻는다. -70 ℃의 테트라히드로푸란 중에서 n-부틸리튬과 E.2간의 금속-할로겐 교환반응 후 생성된 아릴리튬을 이산화탄소에 가하여 카르복실산 E.3을 수득한다. 1,1'-카르보닐디이미다졸에 의해 E.3을 그의 상응하는 이미다졸리드로 전환시킨 후 DBU 존재하에 에틸 히드로겐 말로네이트 중 트리메틸실릴 에스테르로 처리하여 [Wang, X.; Monte, W. T.; Napier, J. J.; Ghannam, A. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9323-9326] 3-케토에스테르 E.4를 얻고, 이는 반응식 A에서와 같이 사용할 수 있다.
W=요오도인 경우, 반응식 A의 생성물 (A.5, W=요오도)은 반응식 F에 기재된 바와 같이 더 처리된다. 디에틸아민 [Sonogashira, K.; Tohada, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467] 또는 DMF와 트리에틸아민의 혼합물 [Fisher, M. J. et. al. J. Med. Chem. 1997, 40, 2085] 중에서 PdCl2(PPh3)2및 구리(I) 요오드화물로 촉매화된 다양한 전자 풍부 아세틸렌 (예를 들면, 프로파르길 알코올; Z=CH2OH)에 의한 A.5 (W=요오도)의 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응에 의해 화학식 F.1의 상응하는 알키닐 유도체를 얻는다. 알코올 용매 중에서 탄소상 팔라듐으로 촉매화된 수소화 반응에 의해 알킨을 포화시켜 화학식 F.2의 알킬 유도체를 얻는다. 또한, 화학식 A.5 (W=I)의 화합물은 팔라듐 시약 (예를 들면, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2)으로 촉매화되는 (a) 보론산 및 에스테르에 의한 스즈끼(Suzuki) 커플링, (b) 스탄닐 시약에 의한 스틸(Stille) 커플링, 및 (c) 알켄에 의한 헥크(Heck) 커플링을 포함하는 (이에 제한되지는 않음) 커플링 반응에 의해 화학식 F.3 (V=임의 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 치환기)의 화합물을얻는다. 유사하게는, 임의 치환된 알코올 또는 아민 존재하에 팔라듐 촉매에 의해 화학식 A.5 (W=I)의 화합물에 일산화탄소를 삽입시켜 화학식 F.4 (T=OR11, NR7R8)의 화합물을 얻는다.
반응식 G에 기재된 바와 같이, 화학식 A.5 (W=tert-부틸디메틸실릴 또는 기타 적합한 알코올의 보호기)의 화합물을 반응식 A에 따라 제조하거나, 문헌[Green, T. W; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1999]의 통상적인 방법으로 유사하게 탈보호시켜 알코올 G.1을 얻는다. 화합물 G.1을 메탄술포닐 클로라이드로 처리한 후 아민, HNR7R8(여기서, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같음)으로 치환시켜 화학식 G.2 구조의 화합물을 얻는다.
반응식 H에 기재한 바와 같이, 요오드화물 치환기인 R5가 아릴 고리에서 오르토, 메타 또는 파라 위치에 결합된 화학식 H.1의 화합물 (W는 모르폴리닐메틸, 히드록시알킬, 히드록시알키닐, 아릴 또는 het일 수 있으나 이에 제한되지 않음)을 더욱 관능화시킨다. 디에틸아민 [Sonogashira, K.; Tohada, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467] 또는 DMF와 트리에틸아민의 혼합물 [Fisher, M. J. et. al. J. Med. Chem. 1997, 40, 2085] 중에서 PdCl2(PPh3)2및 구리(I) 요오드화물로 촉매화된 다양한 전자 풍부 아세틸렌 (예를 들면, 프로파르길 알코올; Z=CH2OH)에 의한 H.1의 소노가시라 커플링에 의해 화학식 H.2의 상응하는 알키닐 유도체를 얻는다. 린들라(Lindlar) 수소화반응에 의해 알키닐을 부분 포화시켜 상응하는 (E)- 또는 (Z)-알켄 H.3를 얻는다. 별법으로, 알코올 용매 중에서 탄소상 팔라듐으로 수소화반응을 촉매화하여 화학식 H.4의 알킬 유도체를 얻는다.
상기 설명에 따라 제조된 화학식 I.1의 화합물 또는 R5가 CH2OH이고 아릴 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 결합된 이의 유사체를 반응식 I에 나타낸 바와 같이 상응하는 알킬아민으로 전환한다. 화합물 I.1을 메탄술포닐 클로라이드로 처리한 후 아민, HNR7R8(여기서, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같음)로 치환하여 화학식 I.2의 화합물을 얻는다.
반응식 J에 나타낸 바와 같이, 화학식 J.1의 화합물 (n=1 또는 2)을 1,1'-카르보닐디이미다졸에 의해 상응하는 이미다졸리드로 전환하고, DBU 존재하에 에틸 히드로겐 말로네이트 중 트리메틸실릴 에스테르로 처리하여 [Wang, X.; Monte, W. T.; Napier, J. J.; Ghannam, A. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9323-9326] 3-케토에스테르 J.2를 얻는다. 150 ℃의 아세트산 무수물 중에서 트리에틸오르토포르메이트에 의해 J.2를 축합하여 에놀 에테르 중간체를 얻고, 이를 알코올 용매 중에서 아닐린 또는 치환 아닐린으로 더욱 축합하여 엔아민 J.3을 얻는다. 테트라히드로푸란, tert-부탄올, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 수소화물, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산칼륨으로 J.3을 처리하여 고리화시킴으로써 화학식 J.4의 퀴놀린 유도체를 얻는다. 그다음 생성된 에스테르 J.4를 고온에서 벤질아민 (예를 들어, 4-클로로벤질아민, 4-브로모벤질아민 또는 4-플루오로벤질아민)으로 처리하여 화학식 J.5의 상응하는 아미드를 얻거나, 에스테르 J.4를 비누화하여 상응하는 산을 얻은 다음 벤질아민과 커플링시켜 마찬가지로 화학식 J.5의 아미드를 얻는다. 화합물 J.5를 메탄술포닐 클로라이드로 처리한 후 아민, HNR7R8(여기서, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같음)으로 치환하여 화학식 J.6의 화합물을 얻는다.
추가의 R4치환기를 반응식 K에 나타낸 바와 같이 혼입시킨다. 1-플루오로-2-요오도벤젠 (K.1)을 저온에서 리튬 디이소프로필아미드로 금속화한 다음 문헌[Moyround, J.; Guesnet, J.; Bennetau, B.; Mortier, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 881-884]에 따라 이산화탄소와 반응시켜 K.2를 얻는다. 카르복실산 K.2를 1,1'-카르보닐디이미다졸에 의해 상응하는 이미다졸리드로 전환하고 DBU 존재하에 에틸 히드로겐 말로네이트 중에서 트리메틸실릴 에스테르로 처리하여 3-케토에스테르 K.3를 얻는다. 150 ℃의 아세트산 무수물 중 트리에틸오르토포르메이트로 K.3를 축합하여 에놀 에테르 중간체를 얻고, 이를 알코올 용매 중에서 아닐린 또는 치환 아닐린으로 더 축합시켜 엔아민 K.4를 얻는다. 테트라히드로푸란, t-부탄올 또는 디옥산과 같은 용매 중 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 수소화물 또는 칼륨tert-부톡시드로 K.4를 처리하여 고리화시킴으로써 화학식 K.5의 퀴놀린 유도체를 얻는다. 그다음 생성된 에스테르 K.5를 고온에서 벤질아민 (예를 들어, 4-클로로벤질아민, 4-브로모벤질아민 또는 4-플루오로벤질아민)으로 처리하여 화학식 K.6의 상응하는 아미드를 얻거나, 에스테르 K.5를 비누화하여 상응하는 산을 얻은 다음 이를 벤질아민과 커플링시켜 마찬가지로 화학식 K.6의 아미드를 얻는다. K.6를 디에틸아민 또는 DMF와 트리에틸아민의 혼합물 중에서 PdCl2(PPh3)2및 구리(I) 요오드화물로 촉매화된 다양한 전자 풍부 아세틸렌 (예를 들면, 프로파르길 알코올; Z=CH2OH)에 의한 K.6의 소노가시라 커플링에 의해 화학식 K.7의 상응하는 알키닐 유도체를 얻는다. 알코올 용매 중에서 탄소상 팔라듐으로 촉매화된 수소화반응으로 알킨을 포화시켜 화학식 K.8의 알킬 유도체를 얻는다.
본 발명의 화합물은 이의 고유 형태 또는 염으로 사용될 수 있다. 화합물이 충분히 염기성 또는 산성으로 안정한 비독성 산 또는 염기 염인 경우, 화합물을 염으로 투여하는 것이 적합할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 생리적으로 허용되는 음이온, 예컨대 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타르에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 에토글루타르에이트 및 글리세로포스페이트를 형성하는 산으로 형성되는 유기 산부가염이다. 적합한 무기염이 또한 형성될 수 있으며, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트 및 카르보네이트 염이 포함된다.
제약상 허용되는 염은 당업계에 널리 공지된 표준 방법, 예를 들어 아민과 같이 충분히 염기성인 화합물을 적합한 산과 반응시켜 생리적으로 허용되는 음이온을 얻는 방법에 의해 얻어질 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘)염을 또한 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 부형제와 함께 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물로 편리하게 투여될 수 있으며, 이 조성물은 바이러스 감염을 치료하는데 유용하다. 항바이러스 용도에 적합한 화합물을 함유하는 제약 조성물은 당업계에 널리 공지된 방법으로 제조하며, 부형제를 함유한다. 이러한 방법 및 성분에 관해 일반적으로 인식되어 있는 개론서는 마틴(E.W. Martin)의 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975)이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 제제가 내부 바이러스 감염 치료에 사용되는지 외부 바이러스 감염 치료에 사용되는지에 따라 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사), 국소 투여 (비제한적인 예로, 표면 치료, 경피 투여 및 비강내 투여), 질내 투여, 경구 투여 또는 직장내 투여될 수 있다.
경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 함께 배합될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1 % 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은, 물론, 변할 수 있고, 편리하게는해당 단위 투여형의 약 2 내지 약 60 중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 투여 수준이 얻어질 수 있도록 한다.
또한, 정제, 트로키, 환약, 캡슐 등은 다음과 같은 성분을 함유할 수 있다: 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 노루발풀 오일 또는 체리향과 같은 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 이는 상기 형태의 물질외에, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질이 코팅제로 존재하거나 그렇지 않으면 고체 단위 투여형의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지향과 같은 향미제를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여형을 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 제약상 허용되고, 사용되는 양으로 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지효성 제제 및 알자 코포레이션(Alza Corporation)의 상표명 OROS로 개발된 삼투압 방출형 장치와 같은 장치로 혼입될 수 있다.
또한, 화합물 또는 조성물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 임의로 비독성 계면활성제와 함께 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약상 투여형은 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있으며, 이들은 임의로 리포좀에서 캡슐화된 멸균의 주사가능하거나 주입가능한 용액 또는 분산액의 임시 제제에 적합하다. 모든 경우에서, 최적의 투여형은 멸균 유체이어야 하고, 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어, 리포좀의 형성, 분산액의 경우에서 요구되는 입자 크기의 보존 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용을 예방하는 것은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다. 많은 경우에서, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 지속성 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물을 사용함으로써 일어날 수 있다.
멸균의 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 상기한 다양한 기타 성분을 포함하는 적합한 용매에 혼입시킨 다음, 바람직한 경우 여과 멸균시켜서 제조할 수 있다. 멸균의 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술로, 이로써 활성 성분과 미리 멸균 여과된 용액에 존재하는 추가의 임의의 바람직한 성분의 분말이 수득된다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 액체인 경우 순수한 형태로 도포될 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물을 피부학적으로 허용되는 담체와 함께 조성물 또는 제제로 피부에 투여하는 것이 바람직하며, 이들은 고체 또는 액체일 수 있다.
유용한 고체 담체에는 미세하게 분할된 고체, 예를 들어 활석, 점토, 미세 결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등이 포함된다. 유용한 액체 담체에는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드가 포함되며, 여기서 본 발명의 화합물은 임의로 비독성 계면활성제와 함께 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항균제와 같은 아쥬반트가 첨가되어 해당 용도를 위한 특성을 최적화할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수성 패드로부터 도포되고, 침투성 붕대 및 기타 드레싱으로 사용되거나, 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 사용하여 치료 부위에 분사될 수 있다. 또한, 증점제, 예를 들어 합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질 셀룰로스 또는 개질 광물질이 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 확산가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 피부에 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부용 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, 문헌[Jacquet 외 (미국 특허 출원제4,608,392호), Geria (미국 특허 출원 제4,992,478호), Smith 외 (미국 특허 출원 제4,559,157호) 및 Wortzman (미국 특허 출원 제4,820,508호)] 참조.
화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 이들의 시험관내 활성과 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교하여 결정할 수 있다. 마우스 및 기타 동물에서의 유효량을 인간에 대해 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조.
화합물은 예를 들어, 단위 투여형 당 활성 성분의 5 내지 1000 ㎎, 편리하게는 10 내지 750 ㎎, 가장 편리하게는 50 내지 500 ㎎을 함유하는 단위 투여형으로 편리하게 투여된다. 바람직한 투여량은 편리하게 단일 투여량일 수 있거나 또는 적합한 간격, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 이상의 서브 투여량으로 분할하여 투여될 수 있다. 서브 투여량 자체는 예를 들어, 취입기로부터 다중 흡입하거나 또는 눈에 여러 방울로 투여하는 것과 같이 대충 분할된 다수의 투여로 더 분할될 수 있다.
내부 감염의 경우, 조성물은 포유동물 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 300 ㎎, 바람직하게는 1.0 내지 30 ㎎ (유리 염기로 계산됨)의 투여 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있고, 단위 투여량당 1 내지 1000 ㎎의 양으로 하루에 1 내지 4회 투여되는 단위 투여형으로 인간에게 사용될 수 있다.
눈 감염에 대해 비경구 투여 또는 점적제로서 투여하는 경우, 화합물은 약 0.1 내지 약 10 %, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 7 %의 농도로 수용액에 존재한다. 용액은 유화제, 항산화제 또는 완충제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다.
일반적으로, 로션과 같은 액체 조성물에서 화학식 I의 화합물(들)의 농도는 약 0.1 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량%이다. 겔 또는 분말과 같은 반고체 또는 고체 조성물에서의 농도는 약 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 중량%이다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여를 위한 정확한 처방법은 반드시 치료할 각 대상의 요구, 치료의 종류 및, 물론 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 치료를 요하는 동물에게 투여될 수 있다. 대부분의 경우, 동물은 인간이나, 가축 및 애완 동물의 치료가 또한 본 발명의 범주 내에서 명확하게 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염은 항바이러스제로서 유용하다. 따라서, 이들은 인간을 포함하는 포유동물에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용하다. 화합물은 일반적으로 헤르페스 바이러스에 대해 활성이고, 특히 수두 대상포진 바이러스, 엡스테인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 단순 포진 바이러스 타입 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 인간 헤르페스 바이러스 타입 6, 7 및 8 (HHV-6, 7 및 8) 및 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV)에 대해 유용하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예로 더 설명된다.
제조 1
4-(3-브로모-4-플루오로벤질)모르폴린 [B.2]
1,2-디클로로에탄 (500 ㎖) 중 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (50.0 g)의용액을 0 ℃로 냉각하였다. 온도를 4 ℃ 미만으로 유지하면서 아세트산 (14.1 ㎖) 및 모르폴린 (23.6 ㎖)을 서서히 가하였다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (78.3 g)를 한번에 모두 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH (200 ㎖)로 켄칭하고, CH2Cl2(500 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 1 N NaOH (2 ×200 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 모으고 CH2Cl2(100 ㎖)로 역추출하였다. 유기층을 모으고, 0.5 N HCl (5 ×250 ㎖)로 추출하였다. 산성 수성층을 모으고, 2 N NaOH를 용액이 염기성 (pH=12)이 될 때까지 가하였다. 그다음 수성층을 CH2Cl2(6 ×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 투명한 무색 오일을 얻었다. 조생성물을 증류하여 (126 ℃, 0.3 Torr) 표제 화합물 48.9 g (72 %)을 투명한 무색 오일로 얻었다.
물성: B.p. 126 ℃ (0.3 Torr);
제조 2
1-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)에타논 [B.3]
4-(3-브로모-4-플루오로벤질)모르폴린 (제조 1, 35.5 g)을 THF (400 ㎖) 중에 용해시키고, -75 ℃로 냉각하였다. 온도를 -68 ℃ 미만으로 유지하면서 헥산 중 n-부틸리튬 (2.5 M, 57.0 ㎖) 용액을 첨가 깔때기를 통해 가하였다. 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하면서 THF (50 ㎖) 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (16.0 g) 용액을 첨가 깔때기를 통해 가하였다. 반응물을 -75 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 1 N HCl (150 ㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (400 ㎖)에 부었다. 수성층을 분리하고, NaHCO3포화 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 (2 ×100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 NaHCO3(2 ×100 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 모아진 수성 세척물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 역추출하였다. 유기층을 모으고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 조생성물을 증류시켜 (135 ℃, 0.3 Torr) 표제 화합물 19.7 g (64 %)을 투명한 무색 오일로 얻었다.
물성:
제조 3
에틸 3-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)-3-옥소프로파노에이트 [B.4]
나트륨 수소화물 (광유 중 60 % 분산액, 6.6 g)을 0 ℃에서 디에틸 카르보네이트 중 1-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)에타논 (제조 2, 19.6 g)의 용액에 서서히 가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 아세트산 (10 ㎖)으로 켄칭하고, 물 (200 ㎖)로 희석하고, Na2CO3포화 수용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3 ×200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 NaHCO3(100 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 모아진 수성층을 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 역추출하였다. 유기층을 모으고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/IPA, 8/1; 4/1; CH2Cl2/MeOH, 98/2)로 정제하여 화합물 20.2 g (79 %)을 황색 오일로 얻었다.
물성:
제조 4
에틸 3-에톡시-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 [A.2, W=모르폴리닐메틸]
에틸 3-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)-3-옥소프로파노에이트 (제조 3, 20.0 g), 트리에틸오르토포르메이트 (21.5 ㎖) 및 아세트산 무수물 (21.4 ㎖)의 혼합물을 딘-스타르크 트랩(Dean-Stark trap) 및 냉각기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 150 ℃로 가열하였다. 4 시간 후, 혼합물을 100 ℃로 0.2 Torr에서 1 시간 동안 가열하여 잔류 아세트산 및 트리에틸오르토포르메이트를 증류시켜 표제 화합물 22.9 g을 호박색 오일로 얻었다. 조생성물을 후속되는 변환에서와 같이 사용하였다.
물성:
일반적인 제법 A.3.
상응하는 아닐린 (H2N(아릴), 1.5 당량)을 에탄올 (0.5 M) 중 에틸 3-에톡시-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 (제조 4)의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 규정된 온도에서 18 내지 24 시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정으로 정제하여 목적하는 중간체 A.3을 얻었다. 하기 화합물 (제조 5a 내지 5p)을 이들 방법에 따라 제조하였다.
제조 5a
에틸 3-아닐리노-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=페닐]
일반적인 제법에 따라 50 ℃에서 18 시간 동안 아닐린 (0.47 ㎖)을 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 99/1; 98/2)로 정제하여 표제 화합물 1.01g (89 %)을 황색 오일로 얻었다.
물성:
제조 5b
에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(2-톨루이디노)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=2-메틸페닐]
일반적인 제법에 따라 실온에서 24 시간 동안 o-톨루이딘 (0.44 ㎖)을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 99/1; 97.5/2.5)로 정제하여 표제 화합물 1.05 g (91 %)을 황색 오일로 얻었다.
물성:
제조 5c
에틸 2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-3-(3-요오도아닐리노)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-요오도페닐]
일반적인 제법에 따라 50 ℃에서 18 시간 동안 3-요오도아닐린 (1.09 ㎖)을 농축시킨 후 에탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물 4.046 g (90 %)을 황갈색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 5d
에틸-3-(4-클로로아닐리노)-2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-클로로페닐]
일반적인 제법에 따라 50 ℃에서 18 시간 동안 4-클로로아닐린 (1.14 ㎖)을 농축시킨 후 에탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물 2.62 g (73 %)을 황색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 5e
에틸-2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-3-(4-이소프로필아닐리노)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-이소프로필페닐]
일반적인 제법에 따라 50 ℃에서 18 시간 동안 4-이소프로필아닐린 (1.22 ㎖)을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 99/1; 98/2)로 정제하여 표제 화합물 3.34 g (99 %)을 오렌지색 오일로 얻었다.
물성:
제조 5f
에틸 2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-3-(4-메톡시아닐리노)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-메톡시페닐]
일반적인 제법에 따라 60 ℃에서 18 시간 동안 4-메톡시아닐린 (1.10 g)을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 99/1; 98/2)로 정제하여 표제 화합물 2.268 g (74 %)을 황색 오일로 얻었다.
물성:
제조 5g
에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(2-(히드록시메틸)아닐리노)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=2-히드록시메틸페닐]
일반적인 제법에 따라 실온에서 66 시간 동안 2-아미노벤질 알코올 (1.12 g)을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 100/1; 50/1; 33/1)로 정제하여 표제 화합물 2.91 g (80 %)을 연황색 무정형 고체로 얻었다.
물성:
제조 5h
에틸 3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=인단]
일반적인 제법에 따라 실온에서 66 시간 동안 5-아미노인단 (1.2 g)을 농축시킨 후 여과하여 표제 화합물 2.15 g (58 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 5i
에틸 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3,4-메틸렌디옥시페닐]
일반적인 제법에 따라 실온에서 66 시간 동안 3,4-메틸렌디옥시아닐린 (1.23 g)을 농축시킨 후 여과하여 표제 화합물 2.66 g (71 %)을 녹색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 5j
에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(1H-인돌-5-일아미노)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=5-인돌]
일반적인 제법에 따라 실온에서 90 시간 동안 5-아미노인돌 (1.19 g)을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 100/1; 50/1; 33/1)로 정제하여 표제 화합물 3.09 g (84 %)을 황색 무정형 고체로 얻었다.
물성:
제조 5k
에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(3-히드록시아닐리노)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-히드록시페닐]
일반적인 제법에 따라 실온에서 18 시간 동안 3-아미노페놀 (0.98 g)을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 100/1; 50/1; 33/1)로 정제하여 표제 화합물 2.89 g (82 %)을 연황색 무정형 고체로 얻었다.
물성:
제조 5l
에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(3-(2-히드록시에틸)아닐리노)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-(2-히드록시에틸)페닐]
3-니트로페네틸 알코올 (1.50 g)을 에탄올 (15 ㎖) 중 Pd/C (10 %, 500 ㎎) 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 파르(Parr) 수소화기에서 1 시간 동안 수소 기체 압력 (35 psi)하에 두었다. 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 이 용액을 농축시켜 3-아미노페네틸 알코올을 얻었다. 일반적인 제법에 따라 얻어진 조질 아닐린을 실온에서 36 시간 동안 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 100/1; 50/1; 33/1; 20/1)로 정제하여 표제 화합물 2.94 g (78 %)을 오렌지색 무정형 고체로 얻었다.
물성:
제조 5m
에틸-2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-3-(3-메톡시아닐리노)-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-메톡시페닐]
일반적인 제법에 따라 3-메톡시아닐린 (1.0 ㎖)을 실온에서 18 시간 동안 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 99/1; 98/2)로 정제하여 표제 화합물 1.26 g (36 %)을 오렌지색 오일로 얻었다.
물성:
제조 5n
에틸-2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-3-[3-(히드록시메틸)아닐리노]-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-(히드록시메틸)페닐]
일반적인 제법에 따라 3-(히드록시메틸)아닐린 (1.1 g)을 50 ℃에서 4 시간 동안 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 99/1, 98/2, 96/4; 이어서 EtOAc/헵탄, 2/1, 4/1, 8/1, 20/1)로 정제하여 표제 화합물 1.28 g (36 %)을 황색 오일로 얻고, 이를 그대로 응고시켰다.
물성:
제조 5o
에틸 2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-3-[4-(4-모르폴리닐)아닐리노]-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-(4-모르폴리닐)페닐]
일반적인 제법에 따라 4-모르폴리노아닐린 (1.6 g)을 실온에서 18 시간 동안농축하여 표제 화합물 3.97 g (98 %)을 갈색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 5p
에틸 3-(3,4-디플루오로아닐리노)-2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-2-프로페노에이트 [A.3, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3,4-디플루오로페닐]
일반적인 제법에 따라 3,4-디플루오로아닐린 (0.88 ㎖)을 50 ℃에서 18 시간 동안 농축한 다음 에탄올로부터 재결정으로 정제하여 표제 화합물 2.23 g (61 %)을 베이지색 고형분으로 얻었다.
물성: M.p. 125-128 ℃
일반적인 제법 A.4.
방법 A.나트륨 수소화물 (60 % 분산액, 1.2 당량)을 THF (0.5 M) 중 상응하는 중간체 A.3 (일반적인 제법 A.3)의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 70 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ㎖)로 켄칭하고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 여과 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체 A.4를 얻었다.
방법 B.칼륨 t-부톡시드 (1.1 당량)를 t-부탄올 중 상응하는 중간체 A.3 (일반적인 제법 A.3)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 60 ℃에서 18 내지 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 슬러리를 만들고, 이를 여과하고 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 조생성물을 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 중간체 A.4를 얻었다.
방법 C.DMF (0.2 M) 중 탄산칼륨 (1.5 당량)과 상응하는 중간체 A.3 (일반적인 제법 A.3)의 혼합물을 85 ℃에서 0.5 내지 8 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 조생성물을 하기와 같인 정제하여 목적 중간체 A.4를 얻었다.
다음의 화합물들 (제조 6a 내지 6p)을 상기 방법 중 한 가지에 따라 제조하였다.
제조 6a
에틸 6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=페닐]
일반적인 제법 A에 따라, 에틸 3-아닐리노-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 (제조 5a, 1.0 g)를 여과 및 건조하여 표제 화합물 0.46 g (48 %)을 오렌지색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 6b
에틸 1-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=2-메틸페닐]
일반적인 제법 A에 따라, 에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(2-톨루이디노)-2-프로페노에이트 (제조 5b, 1.0 g)를 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 99/1, 97/3, 96/4)로 정제하여 표제 화합물 1.05 g (91 %)을 황색 오일로 얻었다.
물성:
제조 6c
에틸 1-(3-요오도페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-요오도페닐]
일반적인 제법 B에 따라, 에틸 2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-3-(3-요오도아닐리노)-2-프로페노에이트 (제조 5c, 3.65 g)를 아세토니트릴로부터재결정시켜 표제 화합물 1.417 g (40 %)을 연황색 분말로 얻었다.
물성:
제조 6d
에틸 1-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-클로로페닐]
일반적인 제법 B에 따라, 에틸 3-(4-클로로아닐리노)-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 (제조 5d, 2.5 g)를 에탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물 1.51 g (63 %)을 회백색 결정질 분말로 얻었다.
물성:
제조 6e
에틸 1-(4-이소프로필페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-이소프로필페닐]
일반적인 제법 B에 따라, 에틸-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(4-이소프로필아닐리노)-2-프로페노에이트 (제조 5e, 3.00 g)를 이소프로판올로부터 재결정시켜 표제 화합물 1.294 g (45 %)을 황색 분말로 얻었다.
물성:
제조 6f
에틸 1-(4-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-메톡시페닐]
일반적인 제법 B에 따라, 에틸 2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-3-(4-메톡시아닐리노)-2-프로페노에이트 (제조 5f, 2.00 g)를 이소프로판올로부터 재결정시켜 표제 화합물 0.946 g (50 %)을 황색 분말로 얻었다.
물성:
제조 6g
에틸 1-(2-(히드록시메틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=2-히드록시페닐]
에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(2-(히드록시메틸)아닐리노)-2-프로페노에이트 (제조 5g, 2.79 g)를 일반적인 제법 C에 따라 1 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 조생성물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 1.54 g (58 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 6h
에틸 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=인단]
에틸 3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 (제조 5h, 2.0 g)를 일반적인 제법 C에 따라 8 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진유기층을 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 조생성물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 1.55 g (81 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 6i
에틸 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3,4-메틸렌디옥시페닐]
에틸 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 (제조 5i, 2.53 g)를 일반적인 제법 C에 따라 8 시간 동안 반응시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 1.55 g (64 %)을 회색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 6j
에틸 1-(1H-인돌-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=5-인돌]
에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(1H-인돌-5-일아미노)-2-프로페노에이트 (제조 5j, 2.94 g)를 일반적인 제법 C에 따라 2 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 50/1; 33/1; 25/1; 13/1)로 정제하여 표제 화합물 1.98 g (71 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 6k
에틸 1-(3-히드록시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-히드록시페닐]
에틸-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(3-히드록시아닐리노)-2-프로페노에이트 (제조 5k, 2.78 g, 6.5 mmol)를 일반적인 제법 C에 따라 2 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 수성층을 염화암모늄 포화 수용액으로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 상기 농축물과 합하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 50/1; 33/1; 20/1; 13/1)로 정제하여 표제 화합물 1.33 g (50 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 6l
에틸 1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-(2-히드록시에틸)-페닐]
에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(3-(2-히드록시에틸)아닐리노)-2-프로페노에이트 (제조 5l, 2.73 g)를 일반적인 제법 C에 따라 2 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 조생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 1.85 g (71 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 6m
에틸 1-(3-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-메톡시페닐]
일반적인 제법 C에 따라, 에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(3-메톡시아닐리노)-2-프로페노에이트 (제조 5m, 0.44 g)를 에탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물 295 ㎎ (70 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
물성:
제조 6n
에틸 1-[3-(히드록시메틸)페닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-(히드록시메틸)페닐]
일반적인 제법 C에 따라, 에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(2-(히드록시메틸)아닐리노)-2-프로페노에이트 (제조 5h, 1.2 g)를 에탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물 257 ㎎ (23 %)을 연황색 교형분으로 얻었다.
물성:
제조 6o
에틸 6-(4-모르폴리닐메틸)-1-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-모르폴리닐페닐]
일반적인 제법 C에 따라, 에틸 2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-3-(4-(4-모르폴리닐)아닐리노)-2-프로페노에이트 (제조 5o, 1.8 g)에서 표제 화합물 1.27 g (75 %)을 얻었다.
물성:
제조 6p
에틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 [A.4, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3,4-디플루오로페닐]
일반적인 방법 C에 따라, 에틸 3-(3,4-디플루오로아닐리노)-2-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일)-2-프로페노에이트 (제조 5p, 1.0 g)를 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 520 ㎎ (37 %)을 황색 고형분으로 얻었다.
물성:
일반적인 제법 A.5
일반적인 제법 A.4에 따라 얻어진 퀴놀린 에스테르와 치환 벤질아민 (5 당량)의 혼합물을 1 내지 24 시간 동안 180 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나, 적합한 용매와 분쇄한 후 재결정시켜 침전시킬 수 있다. 하기 화합물들을 (실시예 1 내지 18) 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6a의 생성물 (0.42 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.63 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 여과하고, 재결정하여 (2-프로판올) 표제 화합물을 회백색 고형분 (49 %)으로 얻었다.
물성:
실시예 2
N-(4-클로로벤질)-1-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=2-메틸페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6b의 생성물 (0.41 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.62 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 99/1, 98/2)로 정제하고, 재결정시켜 (디에틸 에테르) 표제 화합물을 베이지색 고형분 (26 %)으로 얻었다.
물성:
실시예 3
N-(4-클로로벤질)-1-(3-요오도페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-요오도페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6c의 생성물 (0.50 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.59 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 메탄올과 함께 분쇄하고, 여과하였다. 연한 오렌지색 고형분을 먼저 에틸 아세테이트/메틸 t-부틸 에테르 (5/1)로부터 재결정한 다음 50 % 메탄올/디클로로메탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 0.310 g (52 %)을 복숭아색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 4
N-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-클로로페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6d의 생성물 (0.50 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.77 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 생성된 조질 고체를 여과하고, 먼저 메탄올로부터 재결정한 다음 이소프로판올로부터 재결정하여 표제 화합물 0.330 g (50 %)을 회백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 5
N-(4-클로로벤질)-1-(4-이소프로필페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-이소프로필페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6e의 생성물 (0.50 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.70 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 메탄올과 함께 분쇄하고 여과하여 황갈색 분말을 얻었다. 생성물을 이소프로판올로부터 재결정하여 표제 화합물 0.222 g (36 %)을 회백색 분말로 얻었다.
물성:
실시예 6
N-(4-클로로벤질)-1-(4-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-메톡시페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6f의 생성물 (0.50 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.72 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 메탄올과 함께 분쇄하고, 여과하여 복숭아색 분말을 얻었다. 생성물을 이소프로판올로부터 재결정한 다음 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 0.266 g (44 %)을 회백색 분말로 얻었다.
물성:
실시예 7
N-(4-플루오로벤질)-1-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리니리메틸, 아릴=4-클로로페닐, X=F]
표제 화합물을 제조 6d의 생성물 (0.50 g) 및 4-플루오로벤질아민 (0.77 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 얻어진 조질 고형분을 여과하고, 메탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물 0.060 g (16 %)을 오렌지색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 8
N-(4-클로로벤질)-1-(2-(히드록시메틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=2-히드록시메틸페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6g의 생성물 (0.42 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.62 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 100/1; 50/1; 25/1)로 정제한 다음 분쇄하여 (디에틸 에테르) 표제 화합물 0.37 g (72 %)을 연황색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 9
N-(4-클로로벤질)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=인단, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6h의 생성물 (0.43 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.62 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 메탄올 (5 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 0.268 g (49 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 10
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3,4-메틸렌디옥시페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6i의 생성물 (0.436 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.62 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 메탄올 (5 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 0.185 g (35 %)을 회색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 11
N-(4-클로로벤질)-1-(1H-인돌-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=5-인돌, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6j의 생성물 (0.43 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.62 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 메탄올 (5 ㎖)로 희석하고, 여과하여 표제 화합물 0.438 g (83 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 12
N-(4-플루오로벤질)-1-(1H-인돌-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=5-인돌, X=F]
표제 화합물을 제조 6j의 생성물 (0.43 ㎎) 및 4-플루오로벤질아민 (0.57 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 디에틸 에테르/EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 0.412 ㎎ (81 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 13
N-(4-클로로벤질)-1-(3-히드록시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-히드록시페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6k의 생성물 (0.41 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.62 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 혼합물을 메탄올 (5 ㎖)로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액에 붓고, 여과하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 50/1; 33/1)로 정제하고, 디에틸 에테르/EtOAc로 결정화하여 표제화합물 0.24 g (48 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
실시예 14
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-(2-히드록시에틸)-페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6l의 생성물 (0.436 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.62 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 디에틸 에테르/EtOAC/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 0.412 g (78 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 15
N-(4-플루오로벤질)-1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-(2-히드록시에틸)-페닐, X=F]
표제 화합물을 제조 6l의 생성물 (0.436 ㎎) 및 4-플루오로벤질아민 (0.57 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 결정화하고 (메탄올/Et2O/헥산; EtOAc/헥산), 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 50/1; 33/1; 25/1)로 정제하고, 결정화하여 (Et2O/EtOAc) 표제 화합물 0.271 ㎎ (53 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 16
N-(4-클로로벤질)-1-(3-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-메톡시페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6m의 생성물 (0.50 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.72 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 메탄올과 함께 분쇄하고, 여과하고, 재결정하여 (메탄올) 표제 화합물 0.21 g (34 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 17
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(히드록시메틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3-히드록시메틸페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6n의 생성물 (0.225 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.36 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 메탄올과 함께 분쇄하고, 여과하고, 재결정하여 (메탄올) 표제 화합물 83 ㎎ (27 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 18
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-1-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=4-모르폴리닐페닐, X=Cl]
표제 화합물을 제조 6o의 생성물 (0.500 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.61 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 A.5에 따라 제조하였다. 조생성물을 메탄올과 함께 분쇄하고, 여과하고, 재결정하여 (메탄올) 표제 화합물 280 ㎎ (49 %)을 황색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 19
N-(4-클로로벤질)-1-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [A.5, W=모르폴리닐메틸, 아릴=3,4-디플루오로페닐, X=Cl]
제조 6p의 생성물 (0.500 ㎎)을 THF와 메탄올의 혼합물 (7 ㎖, 1/1) 중에 현탁시켰다. 1M LiOH의 수용액 (3.5 ㎖)을 적가하고, 이 혼합물을 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진한 HCl을 적가하여 상응하는 카르복실산 0.29 g (62 %)을 백색 침전물로 얻었다. 얻어진 조질 카르복실산 (0.25 g)을 DMF (6 ㎖) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.107 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 4-클로로벤질아민 (0.10 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 물에 부었다. 조생성물을 여과하고, 메탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물 0.120g (34 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
일반적인 제법 H.2
N-(4-클로로벤질)-1-(3-요오도페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 3), Pd(PPh3)2Cl2(0.05 당량), CuI (0.3 당량) 및 아세틸렌 (1.2 당량)의 혼합물을 디에틸아민 중에 용해시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조생성물을 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 H.2를 얻었다. 다음의 화합물들 (실시예 20 내지 22)을 상기 방법으로 제조하였다.
실시예 20
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [H.2, W=모르폴리닐메틸, Z=히드록시메틸, X=Cl]
표제 화합물을 디에틸아민 (24 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-1-(3-요오도페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 3, 1.22 g), CuI (0.114 g), Pd(PPh3)2Cl2(0.070 g) 및 프로파르길 알코올 (0.166 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 H.2에 따라 제조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 99/1, 98/2, 97/3)로 정제하고, Et2O와 함께 분쇄하고, 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 210 ㎎ (19 %)을 베이지색 분말로 얻었다.
물성:
실시예 21
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [H.2, W=모르폴리닐메틸, Z=2-히드록시에틸, X=Cl]
표제 화합물을 디에틸아민 (24 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-1-(3-요오도페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 3, 1.22 g), CuI (0.114 g), Pd(PPh3)2Cl2(0.070 g) 및 3-부틴-1-올 (0.21 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 H.2에 따라 제조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 99/1, 98/2, 97/3)로 정제하고, Et2O와 함께 분쇄하고, EtOAc로부터 재결정한 다음 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 150 ㎎ (13 %)을 회백색 분말로 얻었다.
물성:
실시예 22
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [H.2, W=모르폴리닐메틸, Z=3-히드록시프로필, X=Cl]
표제 화합물을 디에틸아민 (24 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-1-(3-요오도페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 3, 1.22 g), CuI (0.114 g), Pd(PPh3)2Cl2(0.070 g) 및 4-펜틴-1-올 (0.26 ㎖)을 사용하여 일반적인 제법 H.2에 따라 제조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 99/1, 98/2, 97/3, 95/5)로 정제하고, Et2O와 함께 분쇄하고, EtOAc로부터 재결정하여 표제 화합물 407 ㎎ (36 %)을 회백색 분말로 얻었다.
물성:
일반적인 제법 H.4
상응하는 알키닐 유도체 H.2 (일반적인 제법 H.2)를 메탄올/CH2Cl2(4/1) 중에 용해시키고, 10 % Pd/C에 가하였다. 반응 혼합물을 수소 35 psi하에서 30분 내지 1 시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 조생성물을 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 H.4를 얻었다. 다음의 화합물들 (실시예 23 내지 25)을 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 23
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(5-히드록시펜틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [H.4, W=모르폴리닐메틸, Z=5-히드록시펜틸, X=Cl]
표제 화합물을 메탄올/CH2Cl2용액 (4/1, 50 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 22, 0.250 g) 및 10 % Pd/C (52 ㎎)를 사용하여 일반적인 제법 H.4에 따라 제조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 99/1, 98/2, 97/3, 95/5)로 정제하였다. 생성된 고형분을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 53 ㎎ (20 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 24
N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시부틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [H.4, W=모르폴리닐메틸, Z=4-히드록시부틸,X=Cl]
표제 화합물을 메탄올/CH2Cl2용액 (4/1, 50 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 21, 0.300 g) 및 10 % Pd/C (52 ㎎)를 사용하여 일반적인 제법 H.4에 따라 제조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 98/2, 97/3, 95/5)로 정제하였다. 생성된 고형분을 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 83 ㎎ (27 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
실시예 25
N-(4-클로로벤질)-1-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 [H.4, W=모르폴리닐메틸, Z=3-히드록시프로필, X=Cl]
표제 화합물을 메탄올/CH2Cl2용액 (4/1, 50 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-1-(3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 20, 0.300 g) 및 10 % Pd/C (60 ㎎)를 사용하여 일반적인 제법 H.4에 따라 제조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 97.5/2.5, 96/4)로 정제하였다. 생성된 고형분을 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 150 ㎎ (50 %)을 백색 고형분으로 얻었다.
물성:
본 발명의 화합물의 시험
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 당업계에 널리 공지된 약물학적 모델을 사용하거나, 하기의 시험 A를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 많은 화합물들이 CMV 폴리머라제에 대한 활성을 나타낼 수 있지만이들 화합물들은 이러한 또는 다른 작용 기전에 의해 사이토메갈로바이러스에 대해 활성일 수 있다. 따라서, CMV 폴리머라제에 대한 이들 화합물의 활성에 관한 하기 기재 내용은 본 발명을 특정 작용 기전으로 한정하는 것을 의미하지 않는다.
HCMV 폴리머라제 분석법은 몇몇 참고문헌, 예를 들면, 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 문헌[N.D. Cook 등, Pharmaceutical Manufacturing International, pages 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, (1992년 9월); 미국 특허 제4,568,649호 (1986)]에 기재된 바와 같이, 신틸레이션 근접 분석법 (SPA)을 사용하여 수행하였다. 반응은 96-웰 판에서 수행하였다. 분석은 5.4 mM HEPES (pH 7.5), 11.7 mM KCl, 4.5 mM MgCl2, 0.36 ㎎/㎖ BSA 및 90 nM3H-dTTP를 사용하여 100 ㎕의 부피로 수행하였다. 분석은 최종 농도 2 mM의 CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판-술포네이트)의 존재 또는 부재하에 실행하였다. HCMV 폴리머라제를 50 % 글리세롤, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 ㎍/㎖ BSA 및 0.01 % 나트륨 아지드를 함유하는 효소 희석 완충액에 희석시켰다. 재조합 바쿨로바이러스 감염 SF-9 세포 내에서 발현되고 문헌의 절차에 따라 정제한 HCMV 폴리머라제를 최종 반응 부피, 즉 100 ㎕의 10 % (즉, 10 ㎕)로 첨가하였다. 화합물을 50 % DMSO에 희석시키고 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 대조군 웰은 동일 농도의 DMSO를 함유하였다. 다른 설명이 없다면, 효소, 기질 및 목적 화합물을 함유한 반응 혼합물에 6 nM 비오틴화 폴리(dA)-올리고(dT) 템플레이트/프라이머를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 판을 25 ℃ 또는 37 ℃ H2O조에서 인큐베이션하고 웰당 40 ㎕/반응의 0.5 M EDTA (pH 8)를 첨가함으로써 종결시켰다. 반응은 기질 도입이 선형이고 사용된 효소 및 조건에 따라 변하는 시간틀 내에, 즉 HCMV 폴리머라제에 대해 30분에서 종결시켰다. 스트렙타비딘-SPA 비드 (PBS/10 % 글리세롤 중의 20 ㎎/㎖) 10 ㎕를 반응 종결 후에 첨가하였다. 판을 37 ℃에서 10분 동안 인큐베이션한 다음 실온으로 평형화시키고 팩카드 톱카운트(Packard Topcount) 상에서 계수하였다. 선형 회귀를 수행하고 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산하였다.
상기 HCMV 폴리머라제 분석법의 변형 버젼은 상기한 바와 같이 수행하나, 다음과 같이 변화시켰다: 최종 희석액이 분석 완충액으로 될 때까지 화합물을 100 % DMSO에 희석하였다. 앞의 분석법에서는 화합물을 50 % DMSO에 희석하였다. 4.5 mM 디티오테로톨 (DTT)을 폴리머라제 완충액에 첨가하였다. 또한, 보다 활성인 것으로 보이는 다른 로트의 CMV 폴리머라제를 사용함으로써 폴리머라제 반응을 더욱 빠르게 진행시켰다. 이 분석법에서 대표적인 화학식 I의 화합물의 시험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 참고로 하여 본 발명을 상세하게 설명하였으나, 첨부된 청구범위의 범주를 벗어남이 없이 개질 및 변형이 가능하다는 것이 명백할 것이다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 Cl, F, Br, CN 또는 N02이고;
    R1은 H, 할로, 또는 1 내지 3개의 할로로 임의 치환된 C1-4알킬이고;
    R2는(a) H,
    (b) 할로,
    (c) 아릴,
    (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
    (e) 부분 불포화될 수 있고, R10, NR7R8, 할로, (C=O)R6또는 S(O)mR6중 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-7알킬,
    (f) NR7R8,
    (g) OR11,
    (h) SR11,
    (i) NHSO2R6,
    (j) S(O)mR6,
    (k) (C=O)R6,
    (l) (C=O)OR11,
    (m) CHO,
    (n) 시아노, 또는
    (o) 부분 불포화될 수 있고, 할로, 옥소, R10, C1-7알킬 또는 NR7R8로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬이고;
    R3는(a) H,
    (b) 할로,
    (c) OR11, 또는
    (d) 부분 불포화될 수 있고, OR11, SR11, NR7R8또는 할로 중 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-7알킬이거나, 또는
    R2는 R3와 함께 NR7R8으로 임의 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 5원 또는 6원 포화 het (het는 탄소 원자를 통해 부착됨), 또는 OR12로 임의 치환될 수 있는 C1-7알킬을 형성하고;
    R4는(a) H,
    (b) 할로,
    (c) OR11,
    (d) 부분 불포화될 수 있고, OR11, SR11, NR7R8, 아릴, 할로, 또는 OR12로 임의 치환된 C3-8시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 부착된 het 중 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-7알킬, 또는
    (e) NR7R8이고;
    R5는(a) H,
    (b) 할로,
    (c) OR11,
    (d) O(CH2CH2O)nR12,
    (e) 부분 불포화될 수 있고, 할로, OR12, SR12, 옥소, C1-7알킬 또는NR12R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬,
    (f) het,
    (g) 아릴,
    (h) NHSO2R6,
    (i) S(0)mR6,
    (j) (C=O)R6,
    (k) (C=O)OR11,
    (l) 니트로,
    (m) 시아노,
    (n) SR11,
    (o) NR7R8,
    (p) 부분 불포화될 수 있고, NR7R8, R10, S(O)mR6, (P=O)(OR12)2, (C=O)R6또는 할로로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-7알킬,
    (q) CHO,
    (r) SCN,
    (s) 그들을 연결하는 결합과 함께 아릴 또는 het를 형성하는 임의의 인접한 2개의 R5치환기, 또는
    (t) R9, NR7R8, 시아노, CO2R12, OR11, SR11또는 (=O)로 임의 치환될 수 있는 C3-6알킬쇄를 함께 구성하는 임의의 인접한 2개의 R5치환기이고;
    R6는(a) C1-7알킬,
    (b) NR11R11,
    (c) 아릴, 또는
    (d) het이고;
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) H,
    (b) 아릴,
    (c) 부분 불포화될 수 있고, S(O)mR6, CONR12R12, CO2R12, (C=O)R9, het, 아릴, 시아노 또는 할로로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-7알킬,
    (d) 부분 불포화될 수 있고, NR12R12, OR11또는 SR11로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 C2-7알킬,
    (e) 부분 불포화될 수 있고, 할로, OR12, SR12, 옥소 또는 NR12R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬,
    (f) (C=O)R9, 또는
    (g) 그들이 부착된 질소와 함께 het를 형성하고;
    R9은(a) 아릴,
    (b) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
    (c) 아릴, het, 시아노, OR12, SR12, NR12R12또는 할로로 임의 치환된 C1-7알킬, 또는
    (d) 부분 불포화될 수 있고, 할로, OR12, SR12또는 NR12R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬이고;
    R10은(a) OR11,
    (b) SR11,
    (c) CO2R12,
    (d) het,
    (e) 아릴, 또는
    (f) 시아노이고;
    R11은(a) H,
    (b) 아릴,
    (c) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
    (d) 아릴, 탄소 원자를 통해 결합된 het, OR12로 임의 치환된 C3-8시클로알킬, 또는 할로로 임의 치환된 C1-7알킬,
    (e) OR12, SR12또는 NR12R12로 치환된 C2-7알킬, 또는
    (f) 부분 불포화될 수 있고, 할로, OR12, SR12또는 NR12R12로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬이고;
    R12는 H 또는 C1-7알킬이고;
    m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    여기서, 아릴은 페닐기, 또는 1개 이상의 고리가 방향족이며, 할로, OH, 시아노, CO2R12, CF3, C1-6알콕시, 또는 1 내지 3개의 SR12, NR12R12, OR12또는 CO2R12기로 더 치환될 수 있는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭기이고;
    het는 벤젠 고리에 임의로 융합되며, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화된 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭, 또는 임의의 비시클릭 헤테로시클릭기로, 임의의 het는 할로, OH, 시아노, 페닐, C02R12, CF3, C1-6알콕시, 옥소, 옥심, 또는 1 내지 3개의 SR12, NR12R12, OR12또는 C02R12기로 더 치환될 수 있는 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    할로는 F, Cl, Br 또는 I이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 Cl이고;
    R1이 H이고;
    R2가 부분 불포화될 수 있고, OH 또는 NR7R8중 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-7알킬이거나 탄소 원자를 통해 결합된 het이며;
    R3이 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 부분 불포화될 수 있고, OH 또는 NR7R8중 하나 이상의치환기로 치환된 C1-7알킬이거나 탄소 원자를 통해 결합된 het인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 완전 포화되고, OH 또는 NR7R8중 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-7알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 3-히드록시프로필인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 3-히드록시-1-프로피닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 4-모르폴리닐메틸인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    (1) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4) N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1-페닐-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-1-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (6) N-(4-클로로벤질)-1-(3-요오도페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드; N-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (7) N-(4-클로로벤질)-1-(4-이소프로필페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (8) N-(4-클로로벤질)-1-(4-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (9) N-(4-플루오로벤질)-1-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (10) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (11) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (12) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (13) N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일-메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (14) N-(4-클로로벤질)-1-(2-(히드록시메틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (15) N-(4-클로로벤질)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (16) 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (17) N-(4-클로로벤질)-1-(1H-인돌-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (18) N-(4-플루오로벤질)-1-(1H-인돌-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (19) N-(4-클로로벤질)-1-(3-히드록시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (20) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (21) N-(4-플루오로벤질)-1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸) -4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (22) N-(4-클로로벤질)-1-(3-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (23) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(히드록시메틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (24) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-1-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (25) N-(4-클로로벤질)-1-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (26) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (27) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (28) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (29) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(5-히드록시펜틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (30) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시부틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (31) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-6-(4-모르폴리닐메틸) -4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드; 및 제약상 허용되는 이들의 염으로이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 또는 제약상 허용되는 이의 염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2또는 R4중 하나 또는 R2와 R4모두가 H가 아닌 화합물.
  13. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    X가 Cl이고;
    R1이 H이고;
    R2가 부분 불포화될 수 있고, OH 또는 NR7R8중 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-7알킬이거나 탄소 원자를 통해 결합된 het이며;
    R3이 H인 조성물.
  15. 제13항에 있어서, R2가 부분 불포화될 수 있고, OH 또는 NR7R8중 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-7알킬이거나 탄소 원자를 통해 결합된 het인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, R2가 완전 포화되고, OH 또는 NR7R8중 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-7알킬인 조성물.
  17. 제13항에 있어서, R2가 3-히드록시프로필인 조성물.
  18. 제13항에 있어서, R2가 3-히드록시-1-프로피닐인 조성물.
  19. 제13항에 있어서, R2가 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸인 조성물.
  20. 제13항에 있어서, R2가 4-모르폴리닐메틸인 조성물.
  21. 제13항에 있어서,
    (1) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4) N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1-페닐-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-1-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (6) N-(4-클로로벤질)-1-(3-요오도페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (7) N-(4-클로로벤질)-1-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (8) N-(4-클로로벤질)-1-(4-이소프로필페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (9) N-(4-클로로벤질)-1-(4-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (10) N-(4-플루오로벤질)-1-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (11) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (12) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (13) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (14) N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일-메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (15) N-(4-클로로벤질)-1-(2-(히드록시메틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (16) N-(4-클로로벤질)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (17) 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (18) N-(4-클로로벤질)-1-(1H-인돌-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (19) N-(4-플루오로벤질)-1-(1H-인돌-5-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (20) N-(4-클로로벤질)-1-(3-히드록시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (21) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (22) N-(4-플루오로벤질)-1-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸) -4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (23) N-(4-클로로벤질)-1-(3-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (24) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(히드록시메틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (25) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-1-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (26) N-(4-클로로벤질)-1-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (27) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (28) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (29) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시-1-부티닐)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (30) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(5-히드록시펜틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (31) N-(4-클로로벤질)-1-(3-(4-히드록시부틸)페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (32) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-6-(4-모르폴리닐메틸) -4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드; 및 제약상 허용되는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 또는 제약상 허용되는 이의 염인 조성물.
  23. 제13항에 있어서, X가 Cl인 조성물.
  24. 제13항에 있어서, R2또는 R4중 하나 또는 R2와 R4모두가 H가 아닌 조성물.
  25. 포유동물에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 헤르페스 바이러스 감염인 용도.
  27. 제25항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 용도.
  28. 제25항에 있어서, 상기 포유동물이 가축 또는 애완동물인 용도.
  29. 제25항에 있어서, 상기 감염이 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus) 타입 1 또는 2, 인간 헤르페스 바이러스 타입 6, 7 또는 8, 수두 대상포진 바이러스(varicella zoster virus), 인간 사이토메갈로바이러스, 또는 엡스테인-바 바이러스인 용도.
  30. 제25항에 있어서, 상기 감염이 단순 포진 바이러스 타입 1 또는 2, 인간 헤르페스 바이러스 타입 8, 수두 대상포진 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, 또는 엡스테인-바 바이러스인 용도.
  31. 제25항에 있어서, 투여량이 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 300 ㎎인 용도.
  32. 제31항에 있어서, 투여량이 체중 1 ㎏ 당 약 1 내지 약 30 ㎎인 용도.
  33. 제25항에 있어서, 화합물이 비경구, 국소, 질내, 경구 또는 직장내 투여되는 용도.
  34. 제1항의 화합물의 억제 유효량을 폴리머라제와 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하기 위한 용도.
  35. 제34항에 있어서, 상기 폴리머라제와 상기 화합물이 시험관 내에서 접촉되는 용도.
  36. 제34항에 있어서, 상기 폴리머라제와 상기 화합물이 생체내에서 접촉되는 용도.
  37. 4-(3-브로모-4-플루오로벤질)모르폴린.
  38. 1-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)에타논.
  39. 에틸 3-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)-3-옥소프로파노에이트.
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