CN108349939A - 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的吡啶-3-基乙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的化合物，包括药学上可接受的盐，包含该化合物的药物组合物，制造该化合物的方法以及它们在抑制HIV整合酶和治疗被HIV或AIDS感染的那些患者中的用途。

Description

作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的吡啶-3-基乙酸衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2015年8月12日提交的美国临时申请系列号62/204,239的权益。
技术领域
本发明涉及用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）感染的化合物、组合物和方法。更特别地，本发明提供了HIV的新型抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HIV感染的方法。本发明还涉及制造下文中所述的化合物的方法。
发明背景
人免疫缺陷病毒（HIV）已被确认为是造成获得性免疫缺陷综合征（AIDS）——一种以免疫系统破坏和不能对抗威胁生命的机会性感染为特征的绝症——的病原体。最近的统计数据表明全球估计有三千五百三十万人感染该病毒（UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, 2013）。除大量已感染的个体外，该病毒还在继续传播。来自2013年的估算指出仅该年就有接近三百四十万例新感染。同年与HIV和AIDS相关的死亡病例有大约一百六十万起。
目前用于HIV感染的个体的疗法包括获批的抗逆转录病毒药物的组合。目前超过两打的药物被批准用于HIV感染，作为单一药剂或作为固定计量组合或单一片剂方案，后两种包含2-4种获批的药剂。这些药剂属于许多不同类别，靶向病毒酶或病毒蛋白在病毒复制循环过程中的功能。由此，药剂分类成核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、整合酶抑制剂（INI）、或进入抑制剂（一种是马拉维诺，靶向宿主CCR5蛋白，另一种是恩夫韦地，是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽）。此外，以商标名TYBOST™（可比西他）片剂获自GileadSciences, Inc.的不具有抗病毒活性的药代动力学增强子，即可比西他最近获批与可以获益于激发的某些抗逆转录病毒药物（ARV）组合使用。
在联合治疗广泛普及的美国，HIV相关死亡的数量已急剧下降（Palella, F. J.；Delany, K. M.；Moorman, A. C.；Loveless, M. O.；Furher, J.；Satten, G. A.；Aschman, D. J.；Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860）。
不幸的是，并非所有患者都有响应并且许多对这种治疗无效。事实上，最初的研究表明，该抑制性联合治疗中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。治疗失败在大多数情况下由病毒耐药性的出现造成。病毒耐药性又由HIV-1在感染过程中的复制速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高的病毒突变速率和HIV感染个体在服用他们的处方药物时缺乏依从性造成。显然需要优选对已耐受目前批准药物的病毒具有活性的新抗病毒剂。其它重要的因素包括与许多目前批准药物相比改进的安全性和更方便的给药方案。
已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见例如下列专利申请：WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959和WO2015126726。
现在在本领域中需要附加的化合物，其是新颖的，并可用于治疗HIV。此外，这些化合物可以合意地提供用于药物用途的优点，例如关于它们的作用机理、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全性状况或生物利用率的一种或多种的优点。还需要使用这些化合物的新型制剂和治疗方法。
发明概述
本发明包括式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，以及药物组合物，和它们在抑制HIV和治疗被HIV或AIDS感染的那些患者中的用途。
借助本发明，现在可以提供新颖并可用于治疗HIV的化合物。此外，该化合物可以提供用于药物用途的优点，例如关于它们的作用机理、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全性状况或生物利用率的一种或多种的优点。
本发明还提供了包含本发明的化合物，包括其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
此外，本发明提供了治疗HIV感染的方法，包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
此外，本发明提供了抑制HIV整合酶的方法。
根据本发明，还提供了制造本发明的化合物的方法。
本发明涉及这些，以及下文中描述的其它重要方面。
发明详述
除非另有规定，这些术语具有下列含义。
“烷基”是指包含1至10个碳、优选1至6个碳的直链或支链的饱和烃基。
“链烯基”是指具有至少一个双键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳的直链或支链烃基。
“炔基”是指含有至少一个三键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳（优选2至6个碳）的直链或支链烃基。
“芳基”是指包含1-3个环的碳环基团，其是稠合和/或键合的，并且其中至少一个环或环的组合是芳族的。非芳族碳环部分（当存在时）包含C3至C7烷基。芳族基团的实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基和环丙基苯基。该芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子与母体结构相连。
“芳烷基”是连接到1至2个芳基上并通过该烷基部分连接至母体结构的C1-C5烷基。实例包括但不限于-(CH2)nPh（其中n = 1-5）、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2。
“芳氧基”是通过氧连接到母体结构上的芳基。
“环烷基”是指包含3至7个碳的单环的环体系。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括由单卤代至全卤代的所有卤代异构体。
“杂芳基”是下文所定义的杂环基团的子集并包含1-3个环，其中至少一个环或环的组合是芳族的，并且该芳族基团含有至少一个选自氧、氮或硫的原子。
“杂环基或杂环”是指包含碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其它原子的1-3个环的环状基团。该环可以是桥连的、稠合的和/或键合的，经直接连接或螺连接，任选具有为芳族的一个环或环的组合。实例包括但不限于氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、吖丁啶、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯（bezodioxolyl）、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶及其区域异构变体、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基吖丁啶、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑-苯基、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶及其区域异构变体、吡咯、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其区域异构变体、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶、四氢喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物、噻吩、噻吩基苯基、三唑或三唑酮。除非另行具体列举，该杂环基团可以通过该基团中获得稳定化合物的任何合适的原子连接到母体结构上。
要理解的是，所述杂环实例的子集包括区域异构体。例如，“氮杂吲哚”是指任何下列区域异构体：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。此外，例如在“5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体”中的“区域异构体变体”表述还将包括7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪、1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪和5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。类似地，6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体将包括6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪。还要理解的是，缺少“区域异构变体”表述不以任何方式将权利要求的范围仅限于所提到的实例。
“杂环基烷基”是通过C1-C5烷基连接到母体结构上的杂环基部分。实例包括但不限于-(CH2)n-RZ或-CH(CH3)-(RZ)，其中n = 1-5且RZ选自苯并咪唑、咪唑、吲唑、异噁唑、苯基-吡唑、吡啶、喹啉、噻唑、三唑、三唑酮、噁二唑。
具有烃部分的术语（例如烷氧基）包括具有指定数目的碳原子的烃部分的直链和支链异构体。
键合和位置键合关系是有机化学专业人员理解的稳定的那些。
括弧和多个括弧的术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语如((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
在多环体系（例如双环的环体系）上的不同位置处键合的取代基（通过化学绘画例示）意在键合到它们被绘制为附着于其上的环上。括弧和多个括弧的术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语如((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
关于式I的化合物与至少一种抗-HIV剂一起给药，“联合”、“共同给药”、“同时”和类似术语是指这些组分是如AIDS和HIV感染领域的专业人员所理解的联合抗逆转录病毒疗法或高效抗逆转录病毒疗法（“HAART”）的一部分。
“治疗有效”是指如AIDS和HIV感染领域的专业人员所理解的向患者提供益处所需的药剂量。一般而言，治疗目标是抑制病毒载量、恢复和保持免疫功能、改进的生活质量和HIV相关的发病率和死亡率的降低。
“患者”是指感染了HIV病毒的人。
“治疗”、“疗法”、“方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相关术语如AIDS和HIV感染领域的专业人员理解的那样使用。
本文中并未具体列举的那些术语应具有本领域通常理解和接受的含义。
本发明包括该化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是抗衡离子不会显著影响该化合物的生理活性或毒性并因此充当药理等效物的那些盐。可以根据常见有机技术使用市售试剂制造这些盐。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐（xinofoate）。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星青霉素、铋、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己基胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
本发明的一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括该化合物的所有立体异构形式，包括对映体和非对映体。制造和分离立体异构体的方法是本领域中已知的。本发明包括该化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明意在包括本化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记试剂代替原本使用的未标记试剂制备。这样的化合物具有各种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
在本发明的一个方面，R1是氢，且R5是氢、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基。
在本发明的一个方面，R1是烷基，且R5是氢、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基。
在本发明的一个方面，R2是被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
在本发明的一个方面，R2是四氢异喹啉基并被1个R7取代基取代。
在本发明的一个方面，R3是被0-3个卤素或烷基取代基取代的哌啶基。
在本发明的一个方面，R1或R5之一是烷基。
在本发明的一个方面，R2是卤素。在其中R2为卤素的本发明的一个方面中，R1或R5之一是烷基。
在本发明的一个方面，R4选自烷基或卤代烷基。在其中R4选自烷基或卤代烷基的本发明的一个方面中，R1或R5之一是烷基。
在本发明的一个方面，R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO。
在本发明的一个方面，R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基。
在本发明的一个方面，R9选自氢或烷基。
在本发明的一个方面，(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代。
在本发明的一个方面，R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基。
在本发明的一个方面， (R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代。
在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基，并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基;
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7 取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基，并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基，并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基，并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
对于式I的特定化合物，可变取代基，包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ar1和Ar2的任何情况的范围可以独立地与可变取代基的任何其它情况的范围一起使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
在本发明的一个方面，提供了可用于治疗HIV感染的组合物，包含治疗量的式I的化合物和药学上可接受的载体。在本发明的一个方面，该组合物进一步包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂以及药学上可接受的载体，所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，该其它药剂是度鲁特韦。
在本发明的一个方面，提供了用于治疗HIV感染的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的一个方面，该方法进一步包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，该其它药剂是度鲁特韦。在本发明的一个方面，该其它药剂在式I的化合物之前、同时或之后给药至患者。
根据本发明的优选化合物包括以下化合物：
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(二氟甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(氟甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4-氯苯氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(乙氧基甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(异丙氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环戊氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环戊基甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((噁唑-2-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((3-氯苯氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((3-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲硫基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(((4,5-二甲基噻唑-2-基)甲氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-((吖丁啶-3-基甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((2-吗啉代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((2-氧代吡咯烷-1-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环丁基甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((3,3-二氟环丁基)甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2,5-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环己基甲基)(甲基)氨基甲酰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(丁基(甲基)氨基甲酰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(6-乙酰胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(甲基磺酰胺基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-羟基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S,Z)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-乙烯基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((异丙基氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((乙基氨基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-((苄基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((氧杂环丁-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((噁唑-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(硫代吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-(吖丁啶-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(6-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(((2-甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-((双(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(2S)-2-(6-((3-苄基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((环己基甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((环己基甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((N,5-二甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-(乙酰胺基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(甲酰胺基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-2-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(2-((3-(苄氧基)丙氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-(吖丁啶-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(硫代吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-N-((5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(6-(乙酰胺基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(1-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)吡啶-3-基)乙酸；
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(1-羟基乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(乙氧基甲基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(异丙氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-氨基-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-氨基-5-(2-(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(5-(2-(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(4-氟苄基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(环己-1-烯-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(环己基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二甲基环己基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-((双环[1.1.1]戊-1-基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(6-(吖丁啶-1-基甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-((6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-((7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙酸；和
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(氯甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
及其药学上可接受的盐。
本文中描述的本发明的化合物通常以药物组合物形式给药。这些组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，并可以含有常规的赋形剂和/或稀释剂。治疗有效量是提供有意义的患者益处所需的量。药学上可接受的载体是具有可接受的安全性的那些常规已知的载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式，包括胶囊、片剂、锭剂和粉剂以及液体混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂。使用常见配制技术以及通常用于组合物的赋形剂（如粘合剂和润湿剂）和媒介物（如水和醇）来制造组合物。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company,Easton, PA (1985)。
固体组合物通常以剂量单位配制，且每剂提供大约1至1000毫克（“mg”）活性成分的组合物是典型的。剂量的一些实例是1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克和1000毫克。通常，其它抗逆转录病毒药物在与临床使用的这类药剂类似的单位范围内存在。通常，这是大约0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，该液体组合物在大约1-100毫克/毫升（“mg/mL”）的单位剂量范围内。剂量的一些实例是1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升和100毫克/毫升。通常，其它抗逆转录病毒药物在与临床使用的这类药剂类似的单位范围内存在。通常，这是大约1-100毫克/毫升。
本发明包括所有常规给药模式；口服和肠道外方法是优选的。通常，给药方案类似于临床使用的其它抗逆转录病毒药物。通常，日剂量为每天大约1-100毫克/公斤（“mg/kg”）体重。通常，口服需要的化合物较多，肠道外较少。但是，医生将利用合理的医疗判断确定具体给药方案。
本发明的化合物合意地具有对抗HIV的活性。因此，本发明的另一方面是在人类患者中治疗HIV感染的方法，包括给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
本发明还包括其中在联合疗法中提供该化合物的方法。也就是说，该化合物可以与可用于治疗AIDS和HIV感染的其它药剂联合使用，但与所述其它药剂分开使用。该化合物还可以在联合疗法中使用，其中该化合物与一种或多种其它药剂以固定剂量联用药（FDC）形式物理性地结合在一起。这些药剂的一部分包括HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽和成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、抗感染剂和免疫调节剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、抗体等等。在这些联合方法中，式I的化合物通常以每天大约1-100毫克/千克体重的每日剂量与其它药剂联合提供。其它药剂通常将以治疗使用量提供。但是，将由医师采用合理的医学判断来确定具体的给药方法。
核苷HIV逆转录酶抑制剂的实例包括阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。
非核苷HIV逆转录酶抑制剂的实例包括地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平和利匹韦林。
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。
HIV融合抑制剂的实例是恩夫韦地或T-1249。
HIV进入抑制剂的实例是马拉韦罗。
HIV整合酶抑制剂的实例包括度鲁特韦、埃替拉韦或雷特格韦。
HIV吸附抑制剂的实例是fostemsavir。
HIV成熟抑制剂的实例是BMS-955176，具有下列结构：
。
由此，如上所述，本文中设想的是式I的化合物以及一种或多种可用于治疗AIDS的药剂的组合。例如，本发明的化合物可以有效地给药，无论在照射前和/或照射后的期间，结合有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗，如下列非限制性表中的那些：
合成方法
本发明的化合物可以通过本领域中已知的各种方法来制造，包括以下方案和具体实施方案部分中的那些。合成方案中显示的结构编号和变量编号与权利要求书或说明书其余部分中的结构或变量编号不同，并且不应相混淆。方案中的变量仅意味着显示如何制造某些本发明的化合物。本公开不限于上述示例性实例且这些实例应在所有方面被视为示例性而非限制性的，参考所附权利要求书而非上述实例，因此意在涵盖落在权利要求书的含义和等同范围内的所有变化。
方案和实施例中所用的缩写通常遵循本领域中使用的惯例。说明书和实施例中所用的化学缩写如下定义：“KHMDS”为双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾；"DMF"为N,N-二甲基甲酰胺；“HATU”为六氟磷酸O-(t-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓，“MeOH”为甲醇；“Ar”为芳基；"TFA"为三氟乙酸，“DMSO”为二甲亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间（上下文会规定）；“min”为分钟；"EtOAc"为乙酸乙酯；"THF"为四氢呋喃；“Et2O”为二乙醚；"DMAP"为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1,2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为水合1-羟基苯并三唑；和“DIEA”为二异丙基乙胺。
本文所用的某些其它缩写如下定义：“1 x”为一次，“2 x”为两次，“3 x”为三次，"℃"为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为标准，“M”为摩尔，“mmol”为毫摩尔，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓缩，“sat”或“sat’d”为饱和，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映体过量，“MS”或“MassSpec”为质谱法，“ESI”为电喷雾电离质谱法，“HR”为高分辨率，“HRMS”为高分辨质谱法，“LCMS”为液相色谱-质谱法，“HPLC”为高压液相色谱法，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱法，“NMR”为核磁共振波谱法，“1H”为质子，“δ”为delta，“s”为单重峰，“d”为双重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
一些化合物可以根据方案I由适当取代的杂环I-1合成，化合物I-1和I-6是市售的或通过本领域公知的反应来合成。用溴处理化合物I-1提供二溴代中间体I-2，其通过与POCl3反应转化成氯代吡啶I-3。中间体I-3使用本领域技术人员公知的条件（包括使I-3与Grignard试剂在催化性溴化铜(I)二甲硫醚配合物的存在下反应并随后与2-氯-2-氧代乙酸烷基酯反应）方便地转化成酮酯I-5。胺I-5与中间体1-6在有机碱如Hunig碱的存在下偶联获得中间体I-7。手性路易斯酸如I-8介导用儿茶酚硼烷还原酮酯I-7，得到手性醇I-9。通过公知的条件（包括但不限于乙酸叔丁酯和高氯酸）将醇I-9叔丁基化得到中间体I-10。中间体I-10采用本领域公知的条件（包括但不限于中间体I-10与R6B(OR)2之间的Suzuki偶联）方便地转化成中间体I-11。本领域中公知的硼酸酯或硼酸偶联试剂是市售的，或通过本领域技术人员公知的反应来制备。通过使用本领域技术人员公知的条件水解中间体I-11获得羧酸I-12。
方案I
使用本领域中公知的条件（包括但不限于中间体I-10与II-1之间的Suzuki偶联）将中间体I-10方便地转化成中间体II-2。II-2中的保护基团裂解提供酚II-3。通过使用本领域技术人员公知的条件（包括但不限于Mitshunobu反应）实现酚II-3的烷基化以提供中间体II-4。通过使用文献中公知的条件水解中间体II-4得到羧酸II-5。
方案II
在又一种方法中，可以根据方案III来合成本发明的一些化合物。
方案III
在再一种方法中，可以根据方案IV合成本发明的一些化合物。在方案IV中，吡啶IV-1可以使用类似于前面的方案中所描述的方法来制造。该中间体可以根据多种途径进行至最终产物。在一种途径中，该C2和C6烷基基团可以被氧化以获得中间体IV-3和/或IV-4，其可以通过多种途径进一步转化成最终的化合物IV-9或IV-10。
方案IV
本文中描述的化合物通过本领域技术人员公知的方法通过使用所述适当的溶剂体系在硅胶柱上的正相柱色谱法纯化。实验部分中提到的制备HPLC纯化通过在SunfirePrep C18 ODB柱（5 μm；19或30 X 100 mm）或Waters Xbridge C18柱（5 μM；19 X 200或30X 100 mm）或Water Atlantis（5 μm；19或30 X 100 mm）上使用下列流动相的梯度洗脱来进行。流动相A：9:1 H2O/乙腈，含有10 mM NH4OAc，和流动相B:A：9:1乙腈/H2O，含有10 mMNH4OAc；或流动相A：9:1 H2O/乙腈，含有0.1% TFA，和流动相B:A：9:1 乙腈/H2O，含有0.1%TFA；或流动相A：水/MeOH（9:1），含有20 mM NH4OAc，和流动相B：95:5 MeOH/H2O，含有20 mMNH4OAc，或流动相A：水/MeOH（9:1），含有0.1% TFA，和流动相B：95:5 MeOH/H2O，含有0.1%TFA，或流动相A：5:95 乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；流动相B：95:5 乙腈:水，含有10 mM乙酸铵。
在Shimadzu LC-10AS或LC-20AS液相色谱仪上使用SPD-10AV或SPD-20A UV-Vis检测器记录所有液相色谱（LC）数据，并在电喷模式下使用用于LC的Micromass Platform测定质谱（MS）数据。
通过制备HPLC纯化的化合物在甲醇（1.2毫升）或DMF中稀释并使用Shimadzu LC-8A或LC-10A自动化制备型HPLC系统来纯化。
3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇：向装有机械搅拌器、加料漏斗和冷凝器的三颈圆底烧瓶装入2,6-二甲基吡啶-4-醇（100克，812毫摩尔）、CH2Cl2（1000毫升）和MeOH（120毫升）。向所得浅棕色或棕褐色溶液中添加叔-BuNH2（176毫升，1665毫摩尔）, 在保持为5-10℃的水浴（冰-水）中冷却并经70分钟逐滴添加Br2（84毫升，1624毫摩尔）。在添加完成后，移除冷浴并在室温下搅拌1.5小时。随后，将浅橙色浆料过滤，滤饼用乙醚（250毫升）洗涤并干燥以获得白色固体形式的3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇，氢溴酸盐（280.75克，776毫摩尔，96%产率），其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12.08 (br.s., 1H), 2.41 (s, 6H). LCMS (M+H) = 281.9。
替代程序：经由加料漏斗经60分钟将溴（72.8毫升，1.4摩尔）添加到2,6-二甲基吡啶-4-醇（87克，706毫摩尔）和4-甲基吗啉（156毫升，1.4摩尔）在二氯甲烷（1升）和甲醇（100毫升）中的机械搅拌的冷（冰-水浴）溶液中，并随后在室温下搅拌2小时。根据LCMS监控添加额外的溴（~15毫升）。将产物过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥以获得3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇176.8克（88%）。
3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶：将三乙胺（28.8毫升，206毫摩尔）添加到3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇（58克，206毫摩尔）和三氯氧磷（57.7毫升，619毫摩尔）在氯仿（450毫升）中的氮吹扫溶液中，并在室温下搅拌1小时，随后在80℃下搅拌3小时。该反应从加热下移除并立即在低真空（house vacuum）下浓缩；随后在高真空下浓缩。外观为奶油色固体，其与甲苯（2×100毫升）共沸；用冰（200克）处理10分钟并小心地用NaHCO3（粉末）和1NNaOH溶液中和，并用DCM（2×400毫升）萃取。将合并的有机层干燥（MgSO4），浓缩，获得米色固体，其用己烷洗涤并在高真空下干燥以获得3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶52.74克（85.1%）。己烷浓缩获得3.5克不太纯的产物。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 6H).LCMS (M+H) = 300.0。
2-氯-2-氧代乙酸异丙酯：将丙-2-醇（38.2毫升，499毫摩尔）经15分钟逐滴添加到冷（0℃）的、氮气吹扫的乙二酰氯（101克，799毫摩尔）溶液中，反应在室温下搅拌2.5小时。随后安装回流冷凝器，并施加轻微真空大约1小时，直到除去HCl气体（通过NaHCO3的饱和溶液捕集HCl）。移除该回流冷凝器，并在烧瓶上安装短程蒸馏头。通过在低真空下的蒸馏除去过量试剂（油浴加热至65℃），随后将温度升高到85-95℃，将产物蒸馏（注意：弃去大约5毫升的第一批馏分）以提供2-氯-2-氧代乙酸异丙酯52.62克（70%）。
2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯：将2M的异丙基氯化镁溶液（84毫升，168毫摩尔）经20分钟逐滴添加到3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶（48克，160毫摩尔）和溴化铜(I) -二甲硫醚配合物（1.65克，8.02毫摩尔）在THF（240毫升）中的冷的（-70℃）、氮气吹扫的溶液中，随后经60分钟令其升温至-10℃。经由套管将该反应混合物转移到保持在-60℃下的含有在THF（160毫升）中的2-氯-2-氧代乙酸异丙酯（26.6克，176毫摩尔）的1升圆底烧瓶中，该反应再搅拌2.5小时，同时令其升温至-10℃。在用乙醚（320毫升）中的10% NH4Cl溶液（80毫升）的混合物稀释时将该反应淬灭。有机层用160毫升饱和NaHCO3/10% NH4Cl溶液（1:1）、盐水洗涤，并干燥（Na2SO4）。将粗产物装入（DCM溶液）330克ISCO硅胶柱并使用Isolera色谱站用梯度洗脱（5-20% EtOAc/己烷），获得2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯40.38克（76%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.28–5.21(m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) =336.04。
2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙 酯：向2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯（7.2克，21.52毫摩尔）和DIEA（4.13毫升，23.67毫摩尔）在无水乙腈（15毫升）中的搅拌溶液中加入在乙腈（15毫升）中的4,4-二甲基哌啶（2.68克，23.67毫摩尔）。所得溶液放置在75℃下的预先加热的油浴中。在加热（75-78℃）24小时后，温度升高至85℃下24小时。加入在乙腈（3毫升）中的另一部分DIEA（3.5毫升，20.04毫摩尔）和4,4-二甲基哌啶（0.27克，2.4毫摩尔），并在85℃下加热一天。该反应混合物用乙醚（100毫升）稀释，用水（100毫升）、盐水（50毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过ISCO 120克柱（EtOAc/己烷：0至20%）纯化以获得2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯（6.8克，16.53毫摩尔，77%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.11 (m, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 2.71(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.00 (s, 6H). ). LCMS (M+H) =413.3。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异 丙酯：在-50℃下经5分钟向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯（7.7克，18.72毫摩尔）和(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷（7.5毫升，7.50毫摩尔）在无水甲苯（100毫升）中的黄色溶液中逐滴加入50%的儿茶酚硼烷/甲苯（6毫升，28.0毫摩尔）。随后，经1小时将该反应混合物缓慢升温至-30℃并在冰箱（-20℃）中留置3天。随后，反应混合物用EtOAc（100毫升）和20毫升1M Na2CO3稀释，并剧烈搅拌30分钟。将水层分离，有机层通过每次剧烈搅拌15分钟用饱和Na2CO3（2×25毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得淡紫色糊状粗产物，其通过快速色谱法使用0至40% EtOAc/己烷纯化以获得无色稠厚糊状的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯（6.7克，15.72毫摩尔，84%产率）。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 5.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m,1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 (td, J=12.8, 4.8Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H),1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 414.6。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基) 乙酸异丙酯：通过鼓泡穿过该反应混合物（10分钟）来用异丁烯气体饱和(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯（6.7克，16.21毫摩尔）和70% HClO4（2.2毫升，25.6毫摩尔）在二氯甲烷（400毫升）中的搅拌的冰冷黄色混合物。该反应混合物不透明密封在密封管中，在室温下搅拌24小时。该反应混合物在-10℃浴中重新冷却，鼓泡额外的异丁烯（~15分钟）。此时，反应混合物变成澄清溶液。将该管密封并在室温下搅拌16小时。此时的LCMs显示不完全的反应。因此，将反应混合物冷却至-30℃，并鼓泡异丁烯（~15分钟）。在24小时后，反应混合物用饱和Na2CO3（20毫升）中和，将有机层分离，水层用CH2Cl2（25毫升）萃取。将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，浓缩并在ISCO 120克柱（EtOAc/己烷：0至40%）上纯化以获得粘稠油状的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（5.43克，9.83毫摩尔，60.7%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.26 (br. s., 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.06 (br.s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H),1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.23 - 1.20 (m,12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.04 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 471.3。
在室温下向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（1.81克，3.86毫摩尔） 在DCM（25毫升）中的搅拌溶液中添加mCPBA（1.296克，5.78毫摩尔）。在2小时后，该反应混合物用饱和Na2CO3（3×10毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得浅黄色泡沫形式的(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物（1.854克，3.82毫摩尔，99%产率），其不经纯化用于下一步骤。LCMS (M+H) = 487.1。
在室温下向(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物（1.874克，3.86毫摩尔）在无水DCM（20毫升）中的搅拌溶液中添加三氟乙酸酐（1.090毫升，7.72毫摩尔）并随后回流2.5小时。随后，添加MeOH（1毫升）和Et3N（0.7毫升，5毫摩尔）并搅拌30分钟。随后冷却，用饱和Na2CO3（10毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法使用5和10% EtOAc/己烷纯化以获得两种化合物。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔 丁氧基)乙酸异丙酯：粘稠无色油，其经时转化成白色固体，1.3311克（71%）。1H NMR(500MHz, CDCl3) 6.25 (br. s., 1H), 5.06 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75-4.79 (m,1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.02-4.12 (br. s., 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.93(d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H),1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H), (1.22 (s,9H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.35和487.2。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔 丁氧基)乙酸异丙酯：浅黄色糊状物，0.2762克（15%）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 6.21 (br.s., 1H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=15.3,5.0 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.57 (td, J=12.1, 2.5Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.66- 1.55 (m, 2H), 1.47 (dd, J=13.2, 2.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (d,J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s,3H). LCMS (M+H) = 485.2和487.05。
1-溴-4-(4-氟苯乙氧基)苯：向在冰-水浴中冷却的4-溴苯酚（81.7克，472毫摩尔）、2-(4-氟苯基)乙醇（79克，567毫摩尔）和Ph3P (149克，567毫摩尔）在THF（100毫升）中的搅拌溶液中经20分钟逐滴添加DEAD（93毫升，590毫摩尔）。注意：该反应是放热反应，在开始大规模反应之前强烈建议进行有效冷却。在1小时后，移除冷却浴并在室温下搅拌整夜（17小时）。随后，将该反应混合物浓缩，所得残余物用己烷研磨，过滤，滤饼用10%乙醚/己烷（2升）洗涤。将滤液浓缩并用4升己烷和2升2% EtOAc/己烷通过快速色谱法（硅胶柱3"×11"）纯化以获得无色液体形式的1-溴-4-(4-氟苯乙氧基)苯（142克，469毫摩尔，99%产率）（通过1HNMR发现被~2.5% Ph3P污染）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.41 - 7.36 (m, 2H),7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H)。
(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸：在-78℃下经15分钟向1-溴-4-(4-氟苯乙氧基)苯（142克，469毫摩尔）在THF（1000毫升）中的搅拌溶液中添加2M n-BuLi/环己烷（293毫升，586毫摩尔）。在1.5小时后，经5分钟向浅粉色反应混合物中加入硼酸三异丙酯（131毫升，563毫摩尔）并在-78℃下搅拌2小时。随后，通过小心地添加3M HCl（375毫升）淬灭该反应，冷浴用水浴替代，搅拌1小时，用乙醚（500毫升）稀释，将水层分离，有机层用水（2×200毫升）洗涤。合并的水层用乙醚（200毫升）萃取，合并的乙醚层用盐水（100毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩至200毫升。向其中添加250毫升己烷并浓缩至大约300毫升，令其在室温下静置。沉淀的固体用己烷研磨并过滤以获得白色固体，其不经纯化用于下一步骤。1HNMR (500MHz, CDCl3) 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m,4H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H)。
2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮：(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（122克，469毫摩尔）和2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（76克，516毫摩尔）在无水甲苯（500毫升）和DMSO（200毫升）中的浆料回流4小时。随后冷却，用EtOAc（500毫升）稀释，用水（5×200毫升）、盐水（2×100毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得浅橙色泡沫，其通过快速色谱法使用5-40%丙酮/CH2Cl2（每2升增加5%）纯化以获得白色固体形式的2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（131.38克，354毫摩尔，75%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H),7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS (M+H) = 372.3。
实施例1
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2- (羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.274克，0.564毫摩尔）、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（0.220克，0.847毫摩尔）和2M Na2CO3（0.706毫升，1.411毫摩尔）在DMF（5毫升）中的混合物通过鼓泡N2穿过该反应混合物脱气10分钟。随后加入Pd(Ph3P)4（0.033克，0.028毫摩尔），脱气5分钟并放置在100℃下的预热的油浴中。在120℃下3小时后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0791克，0.137毫摩尔，24.22%产率），淡紫色固体。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.6,2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 5.91 (br. s., 1H),4.98 (d, J AB =14.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J AB =14.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H),3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.50 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.38 - 1.26 (m,3H), 1.24 (s, 9H), 1.22 - 1.19 (m, 1H), 0.78 (br. s., 6H)。3个哌啶和CO2H质子未被解析。LCMS (M+H) = 579.5。还分离了一种下面显示的附加副产物。
(S)-5-(叔丁氧基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2- 甲基-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶-6(8H)-酮：白色固体（0.0445克，0.079毫摩尔，14.06%产率）。1H NMR (500MHz,CDCl3) 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.02(m, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.88 (d, J AB =13.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.16(d, J AB =13.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.71(br. s., 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.24(m, 4H), 0.82 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 561.15。
替代程序：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（690毫克，1.421毫摩尔）、2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（580毫克，1.563毫摩尔）、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯 (117毫克，0.284毫摩尔）和2M K3PO4（5.33毫升，10.66毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（12毫升）和水（2.400毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(OAc)2（31.9毫克，0.142毫摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热3小时。此时LCMS显示主要产物为酸而不是所需的酯，也是环化产物。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（0-50% CH2Cl2/MeOH）纯化以获得灰白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸（300毫克，0.518毫摩尔，36.5%产率）。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（1.3克，2.68毫摩尔）、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（1.045克，4.02毫摩尔）和2M Na2CO3（3.35毫升，6.69毫摩尔）在DMF（10毫升）中的混合物通过鼓泡N2穿过该反应混合物脱气10分钟。随后加入Pd(Ph3P)4（0.155克，0.134毫摩尔），脱气5分钟并放置在100℃下的预热的油浴中。在110℃下小时后，将该反应混合物冷却，用乙醚（100毫升）稀释，用水（4×10毫升）、盐水（10毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过使用EtOAc/己烷的快速色谱法纯化以获得灰白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（1.026克，1.653毫摩尔，61.7%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3)7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 7.01 - 6.93(m, 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.08 - 5.13 (m, 1H), 4.41 (d, J AB =15.4 Hz, 1H),4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.07 (d, J AB =15.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.14(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.30 (br. s., 1H),2.13 (t, J=11.0 Hz, 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.37 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.24(dd, J=10.9, 6.3 Hz, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.10 (d, J=11.5 Hz, 1H), 0.92 (br.s., 3H), 0.68 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 621.55。
实施例2
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.045克，0.072毫摩尔）和KOH（0.092克，1.450毫摩尔）在90% EtOH（2毫升）中的混合物回流2.5小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得灰白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0323克，0.056毫摩尔，77%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.16 -7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 5.90 (br. s., 1H),4.45 (d, J AB =15.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (d, J AB =15.3 Hz, 1H),3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.31 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m,4H), 1.22 (s, 9H), 0.79 (br. s., 6H)。未解析三个哌啶、OH和CO2H质子。LCMS (M+H) =579.35。
实施例3
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (甲氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在-78℃下向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.102克，0.164毫摩尔）在干燥CH2Cl2（3毫升）中的搅拌溶液中一次性添加Deoxofluor（0.033毫升，0.181毫摩尔）。在4小时后，该反应用MeOH（0.5毫升）淬灭，在室温下搅拌15分钟，用乙醚（25毫升）稀释，用饱和Na2CO3（5毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得残余物，其不经纯化用于下一步骤。LCMS (M+H) = 641.3。
将上述残余物和KOH（0.092克，1.643毫摩尔）在9:1 MeOH/H2O中的混合物回流24小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得灰白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0331克，0.056毫摩尔，34.0%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.32 - 7.25 (m,3H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.06 (br.s., 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.54 (br. s., 1H), 3.26(s, 3H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 1H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (br.s., 1H), 2.07 (br. s., 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 1.22(s, 9H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.90 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 593.8。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：在室温下向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（1克，1.611毫摩尔）在CH2Cl2（5毫升）中的搅拌溶液中一次性添加戴斯-马丁氧化剂（0.820克，1.933毫摩尔）。在2小时后，该反应混合物用乙酸乙酯（50毫升）稀释，用饱和NaHCO3（10毫升）、盐水（10毫升）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以获得黄色糊状物，其通过Biotage（5-30% EtOAc/己烷）纯化以获得白色泡沫形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（900毫克，1.454毫摩尔，90%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 9.84 (s, 1H), 7.31 (br. s., 2H),7.22 (t, J=9.1 Hz, 2H), 7.10 - 6.90 (m, 4H), 6.09 (br. s., 1H), 5.13 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz,2H), 2.98 (br. s., 1H), 2.72 (s, 3H), 2.31 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 1H),1.59 (s, 2H), 1.38 (br. s., 1H), 1.25 (dd, J=10.8, 6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H),1.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.93 (br. s., 3H), 0.71 (br. s., 3H). LCMS (M+H) =619.25。
实施例4
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(二氟甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧 基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在室温下向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.124克，0.2毫摩尔）在干燥CH2Cl2（3毫升）中的搅拌溶液中添加Deoxofluor（0.063毫升，0.340毫摩尔）。加入EtOH（2.336微升，0.040毫摩尔），该黄色混合物在室温下搅拌24小时。随后，用乙醚（25毫升）稀释，用饱和Na2CO3（5毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得酒红色糊状的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(二氟甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯。LCMS (M+H) = 641.3。
将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(二氟甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯和固体KOH（0.112克，2.000毫摩尔）在90%EtOH（3毫升）中的混合物回流4小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得浅棕色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(二氟甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0897克，0.150毫摩尔，74.9%产率）。1H NMR (500MHz,CDCl3) 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.08 -7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.41 - 6.17 (m, 1H), 6.10 (br. s., 1H),4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.55 (br. s., 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.26 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H),1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.14 - 1.08 (m, 1H),0.91 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS (M+H) = 599.7。
实施例5和6
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(氟甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧 基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸和(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4-氯苯氧基)甲基)-4-(4, 4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在-78℃下向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（75毫克，0.121毫摩尔）在干燥CH2Cl2（3毫升）中的搅拌溶液中一次性添加Deoxofluor（0.025毫升，0.133毫摩尔）。在4小时后，添加4-氯苯酚（31.1毫克，0.242毫摩尔），该混合物搅拌16小时。此时LCMS显示主要产物为氟代化合物，次要产物为4-氯苯基衍生物。混合物随后浓缩并用EtOH（2毫升）中的10N NaOH（0.121毫升，1.208毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(氟甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（11.7毫克，0.020毫摩尔，16.68%产率）：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 -7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (t, J=8.3 Hz,2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.10 (d, J=9.5 Hz, 0.5H), 4.99 (t, J=11.0 Hz, 1H),4.89 (d, J=9.9 Hz, 0.5H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.19 (br. s., 1H), 1.51(br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.20 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.04(d, J=13.6 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 581.2；和(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4-氯苯氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（4.9毫克，7.11微摩尔，5.88%产率）：1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m,3H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H),5.81 (br. s., 1H), 4.72 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.25 -4.04 (m, 2H), 3.41 (br. s., 2H), 2.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 1H),2.48 (s, 3H), 2.20 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H),1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.85 (br. s.,3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 689.1。
(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2- 甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（930毫克，1.498毫摩尔）在CH2Cl2（20毫升）中的溶液中添加CBr4（546毫克，1.648毫摩尔），随后添加Ph3P（432毫克，1.648毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。随后加入水（10毫升），该混合物用二氯甲烷（10毫升）萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-30% EtOAc/己烷）纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（850毫克，1.243毫摩尔，83%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31(br. s., 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.2Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=9.3 Hz,1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.18 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.14(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (d, J=9.6 Hz,1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=14.5 Hz, 1H),0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+2H) = 685.4。
实施例7
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向氧杂环丁-3-基甲醇（10.31毫克，0.117毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（20.4毫克，0.031毫摩尔，53.7%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.23(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.83 (br. s.,1H), 4.53 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 3H), 4.01(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.31 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.05 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.82 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H),2.16 (br. s., 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H),1.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s.,3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 649.2。
实施例8
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(乙氧基甲基)-5-(4-(4-氟苯乙 氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水乙醇（27.0毫克，0.585毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(乙氧基甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（23.7毫克，0.039毫摩尔，66.8%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H),7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.10 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.20 (d, J=7.0 Hz, 2H),3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H),1.93 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=11.7 Hz,1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (br.s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 607.2。
实施例9
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (异丙氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水丙-2-醇（35.2毫克，0.585毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10NNaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(异丙氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（21毫克，0.034毫摩尔，57.8%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=9.0Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.12(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.24 (dt, J=12.0, 5.9 Hz, 2H), 3.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H),2.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.37 -1.24 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H),0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).LCMS (M+H) = 621.2。
实施例10
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水2-乙氧基乙醇（10.55毫克，0.117毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（20.5毫克，0.031毫摩尔，53.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H),5.82 (br. s., 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 3H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=11.7 Hz,1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.51 (br.s., 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.07 -1.02 (m, 4H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H)= 651.2。
实施例11
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环戊氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟 苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水环戊醇（10.08毫克，0.117毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10NNaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环戊氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（12.5毫克，0.019毫摩尔，33.0%产率）。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H),4.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.30 (br.s., 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (br.s., 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 5H), 1.35 (br. s., 3H), 1.25(br. s., 2H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.0 Hz, 1H),0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 647.2。
实施例12
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水四氢-2H-吡喃-4-醇（11.95毫克，0.117毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（24.9毫克，0.038毫摩尔，64.2%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.35 (m,2H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H),7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 4.00 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (br. s., 1H), 3.25 - 3.13 (m, 3H), 3.05(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.97(br. s., 1H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.38 - 1.22 (m, 2H),1.18 (dt, J=8.8, 4.4 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (s,3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 663.2。
实施例13
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环戊基甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4- (4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水环戊基甲醇（11.72毫克，0.117毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在EtOH（1毫升）中的10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环戊基甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（17.1毫克，0.026毫摩尔，44.2%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H),5.84 (br. s., 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.11 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.09 - 2.99 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H),2.47 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m,3H), 1.49 - 1.36 (m, 4H), 1.30 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13(s, 9H), 1.10 - 0.98 (m, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 661.2。
实施例14
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((噁唑-2-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水噁唑-2-基甲醇（11.59毫克，0.117毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((噁唑-2-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（29.3毫克，0.044毫摩尔，76%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.00 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz,1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 3H), 4.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 2H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H),2.47 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H),1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s.,3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 660.1。
实施例15
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((3-氯苯氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4- 氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((3-氯苯氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（27.3毫克，0.040毫摩尔，67.7%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.3 Hz, 3H), 7.00 (d, J=8.1 Hz,1H), 6.94 - 6.88 (m, 3H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 4.76 (d,J=9.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.34 (br. s.,2H), 3.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.21 (d,J=11.4 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 (d, J=12.5 Hz,1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.61 (br. s.,3H). LCMS (M+H) = 689.1。
实施例16
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((3-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((3-氯苄基)氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（27.5毫克，0.039毫摩尔，66.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.34 (m, 2H),7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.06 (m, 4H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.31 (s, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 3H), 4.06 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J=13.0 Hz, 1H),2.49 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H),1.29 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz,1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 703.1。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 2-甲基-6-((甲硫基)甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（100毫克，0.146毫摩尔）在DMF（1.5毫升）中的溶液中添加硫代甲醇钠（12.30毫克，0.176毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物随后用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩，以获得灰白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲硫基)甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（92毫克，0.141毫摩尔，97%产率），其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(500MHz, CDCl3) 7.35 - 7.31 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.4Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J=12.4, 6.2 Hz,1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.55 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J=12.5 Hz, 1H),3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.29 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.55(br. s., 1H), 1.37 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.24 (dd, J=13.0, 6.2 Hz, 7H), 1.20(s, 9H), 1.08 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS(M+H) = 651.5。
实施例17
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((甲硫基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲硫基)甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（25毫克，0.038毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加10N NaOH（0.038毫升，0.384毫摩尔），所得混合物在80℃下加热3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲硫基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（15.3毫克，0.025毫摩尔，65.4%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 -6.97 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.43 (d, J=12.5 Hz,2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.49 (br. s., 1H),1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=13.2 Hz,1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 609.1。
实施例18
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲硫基)甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（70毫克，0.108毫摩尔）在MeOH（2毫升）和水（2毫升）中的溶液中添加过硫酸氢钾制剂（198毫克，0.323毫摩尔）并在室温下搅拌1小时。随后，用水（10毫升）稀释，用EtOAc（2×20毫升）萃取，干燥（Na2SO4），过滤，浓缩。残余物随后用乙醇（1.5毫升）中的10N NaOH（0.108毫升，1.075毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（39.6毫克，0.062毫摩尔，57.5%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H),7.07 (br. s., 3H), 5.85 (br. s., 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J=14.3Hz, 1H), 4.11 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 3H), 3.30 (d, J=8.8 Hz, 1H),3.14 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.16 (br. s., 1H),1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br.s., 3H). LCMS (M+H) = 641.2。
实施例19
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇（16.99毫克，0.146毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（5.85毫克，0.146毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（50毫克，0.073毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.073毫升，0.731毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（41毫克，0.061毫摩尔，83%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.44 - 7.31 (m,2H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 3H),5.70 (br. s., 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.84(m, 1H), 3.76 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 4H),2.46 (s, 3H), 2.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50(br. s., 1H), 1.42 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz,1H), 1.11 (s, 9H), 1.08 - 0.96 (m, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H).LCMS (M+H) = 677.3。
实施例20
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(((4,5-二甲基噻唑-2-基)甲氧 基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向(4,5-二甲基噻唑-2-基)甲醇（20.95毫克，0.146毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（5.85毫克，0.146毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（50毫克，0.073毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.073毫升，0.731毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(((4,5-二甲基噻唑-2-基)甲氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（18.3毫克，0.026毫摩尔，35.5%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.43 -7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m,2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.54 - 4.35 (m, 2H), 4.30 -4.15 (m, 3H), 4.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m,1H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.50 (br.s., 1H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d,J=11.7 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 704.2。
实施例21
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)甲氧基)甲基)-4-(4,4- 二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向3-(羟甲基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯（21.91毫克，0.117毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（30毫克，0.040毫摩尔，68.6%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 3H),7.03 (s, 1H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 5H), 4.13(d, J=10.3 Hz, 2H), 4.00 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.77 (br. s., 5H), 3.44 (br. s.,2H), 3.30 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.58 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (s, 9H),1.15 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.84 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+H)= 748.2。
实施例22
(S)-2-(6-((吖丁啶-3-基甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙 氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：该(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸随后用在CH2Cl2（1毫升）中的TFA（0.090毫升，1.170毫摩尔）处理1小时。该混合物随后浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-((吖丁啶-3-基甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（16毫克，0.025毫摩尔，42.2%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 -7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.68 (br. s., 1H), 4.29 - 4.17 (m, 3H),4.09 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 3.36-3.32(m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.82- 2.69 (m, 1H), 2.45 (s., 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.50(br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.01(d, J=12.1 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 648.2。
实施例23
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1- 基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向2-(二乙基氨基)乙醇（8.57毫克，0.073毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.93毫克，0.073毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。 随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（25毫克，0.037毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.037毫升，0.366毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二乙基氨基)乙氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（18.5毫克，0.027毫摩尔，74.6%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.33 (m, 2H),7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.03 (br. s., 2H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 4.22 (dd, J=14.3, 6.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 2H), 3.25 - 3.18 (m, 3H),2.79 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 2H),2.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=11.0Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 9H), 0.62(br. s., 3H). LCMS (M+H) = 678.2。
实施例24
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((2-吗啉代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向2-吗啉代乙醇（9.59毫克，0.073毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.93毫克，0.073毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（25毫克，0.037毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.037毫升，0.366毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((2-吗啉代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（16.9毫克，0.024毫摩尔，66.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.9 Hz, 1H),5.78 (br. s., 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.13 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 2H), 3.29 (t, J=5.5 Hz,3H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 -2.23 (m, 6H), 2.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H),1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz,1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 692.4。
实施例25
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲 基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲醇（14.76毫克，0.117毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的 10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（27.1毫克，0.039毫摩尔，67.4%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.23 (dd,J=13.4, 6.1 Hz, 2H), 4.10 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.51(br. s., 3H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H),2.13 (s, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (br. s., 1H), 1.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.16(d, J=13.6 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.00 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H),0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 687.2。
实施例26
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(((2-氧代吡咯烷-1-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向1-(羟甲基)吡咯烷-2-酮（13.47毫克，0.117毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（4.68毫克，0.117毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔），该混合物搅拌16小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的 10N NaOH（0.059毫升，0.585毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((2-氧代吡咯烷-1-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（13毫克，0.019毫摩尔，32.9%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.34(m, 2H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H),7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 4.52 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m,1H), 3.32 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 3H), 2.86- 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.96 -1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.28 (d, J=11.0 Hz,1H), 1.19 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s,3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 676.2。
实施例27
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向2-(哌啶-1-基)乙醇（9.45毫克，0.073毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.93毫克，0.073毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（25毫克，0.037毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.037毫升，0.366毫摩尔）在80℃下处理16小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（14.5毫克，0.021毫摩尔，57.5%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.29(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.76 (s, 1H),4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.42(br. s., 2H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33- 2.21 (m, 6H), 2.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H),1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.32 (br. s., 3H), 1.18 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.12 (s,9H), 1.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 690.3。
实施例28
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代) 乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向4-(2-羟基乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物 (13.11毫克，0.073毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.93毫克，0.073毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（25毫克，0.037毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.037毫升，0.366毫摩尔）在80℃下处理16小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（19.3毫克，0.026毫摩尔，71.3%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6Hz, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 5.79 (br. s., 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.15(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 2H),3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 4H), 2.85 (br. s., 4H), 2.83 - 2.78(m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.91 (s,1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.12 (s,9H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 740.2。
实施例29
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环丁基甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4- (4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向环丁基甲醇（6.30毫克，0.073毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.93毫克，0.073毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（25毫克，0.037毫摩尔），该混合物搅拌16小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10NNaOH（0.037毫升，0.366毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环丁基甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（19.9毫克，0.031毫摩尔，84%产率）。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H),7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 4.30 - 4.17(m, 2H), 4.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.36 (br. s., 2H),3.14 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s,3H), 2.35 (dt, J=14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m,3H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (d,J=9.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s,3H). LCMS (M+H) = 647.2。
实施例30
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((3,3-二氟环丁基)甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1- 基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向(3,3-二氟环丁基)甲醇（8.93毫克，0.073毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.93毫克，0.073毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（25毫克，0.037毫摩尔），该混合物搅拌16小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.037毫升，0.366毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((3,3-二氟环丁基)甲氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（21.7毫克，0.032毫摩尔，87%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H),7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.00(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 2H), 3.23 (d, J=5.1 Hz,2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 - 2.07(m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=11.7Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).LCMS (M+H) = 683.3。
实施例31、32和33
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸、(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4- (4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((5-甲基-1H-1,2,4-三 唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸 & (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)吡啶-3-基)乙 酸：在0℃下向3-甲基-1H-1,2,4-三唑 (45.6毫克，0.548毫摩尔）在THF（2毫升）中的溶液中添加NaH（21.94毫克，0.548毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（75毫克，0.110毫摩尔），该混合物搅拌16小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.110毫升，1.097毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得三种化合物：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（8毫克，0.012毫摩尔，10.76%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.02 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.32(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 5.62 (br. s.,1H), 4.91 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.14 (m, 2H),3.62 (br. s., 1H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.76 (br. s., 1H), 2.38 (s, 3H),2.19 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (br.s, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29(br. s., 1H), 1.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H),0.85 (br. s., 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+H) = 644.2。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)-苯基)-2-甲基-6-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（3.2毫克，4.72微摩尔，4.30%产率）：1H NMR (500MHz, METHANOL-d4) 7.84 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.5Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 7.01 - 6.91 (m, 2H),6.02 (s, 1H), 5.21 (d, J=14.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.27 (td, J=6.6, 2.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.33(d, J=7.4 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.79 (br. s., 6H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H)= 644.2。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)-苯基)-2-甲基-6-((3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（2.1毫克，3.10微摩尔，2.82%产率）: 1H NMR (500MHz, METHANOL-d4)7.74 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.7Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 5.09 (s,2H), 4.27 (td, J=6.6, 3.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.78 (br. s., 6H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H) = 644.2。
(S)-2-(5-溴-6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔 丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（500毫克，1.030毫摩尔）在CH2Cl2 (10毫升）中的溶液中添加CBr4 (376毫克，1.133毫摩尔），随后添加Ph3P（297毫克，1.133毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。随后加入水（2毫升），该混合物用二氯甲烷（10毫升）萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-30% EtOAc/己烷）纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(5-溴-6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（350毫克，0.638毫摩尔，62.0%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 6.25(br. s., 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.6 Hz,1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.51 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H),2.66 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.37 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d,J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 549.2。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基吡 啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：在0℃下向无水2-乙氧基乙醇（99毫克，1.094毫摩尔）在THF（5毫升）中的溶液中添加NaH（43.8毫克，1.094毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（5毫升）中的(S)-2-(5-溴-6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（300毫克，0.547毫摩尔），该混合物搅拌16小时。此时LCMS显示反应完全。随后加入水，该混合物用乙醚萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-30% EtOAc/己烷）纯化以获得粘稠油状的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（200毫克，0.359毫摩尔，65.6%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 5.05 (dt, J=12.5, 6.2Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.73 -3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H),2.65 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m,1H), 1.36 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 5H), 1.21 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 559.3。
实施例34和35
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲 基-5-苯基吡啶-3-基)乙酸 & (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2- 乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（30毫克，0.054毫摩尔）、苯基硼酸（19.68毫克，0.161毫摩尔）和2M Na2CO3（0.081毫升，0.161毫摩尔）在DMF（3毫升）中的混合物通过鼓泡N2穿过该反应混合物脱气10分钟。随后加入Pd(Ph3P)4（6.22毫克，5.38微摩尔），脱气5分钟并放置在100℃下的预热的油浴中。在130℃下3小时后，将该反应混合物冷却，用水稀释，用乙醚萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在EtOH（1毫升）中的10N NaOH（0.054毫升，0.538毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得两种化合物。(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙酸（7.7毫克，0.015毫摩尔，27.9%产率）：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.0Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 4.15 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.9 Hz, 1H),3.37-3.33 (m, 6H), 3.28 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.49 (s, 3H),2.17 (br. s., 1H), 1.85 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.34 - 1.24(m, 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.09 - 1.03 (m, 3H), 0.99 (d,J=12.8 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+H) = 513.1。和(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（1.6毫克，3.66微摩尔，6.81%产率）：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.06 (s, 1H),5.58 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.62 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.46(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.36 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 2H), 2.66 (br. s., 2H),2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H),1.10 (s, 9H), 1.00 (s, 6H). LCMS (M+H) = 437.1。
实施例36和37
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2,5- 二甲基吡啶-3-基)乙酸 & (S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧 基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（60毫克，0.108毫摩尔）、甲基硼酸（32.2毫克，0.538毫摩尔）和2M Na2CO3（0.269毫升，0.538毫摩尔）在DMF（3毫升）中的混合物通过鼓泡N2穿过该反应混合物脱气10分钟。随后添加Pd(Ph3P)4（12.44毫克，10.76微摩尔），脱气5分钟并放置在100℃下的预热的油浴中。在100℃下3小时后，将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（2毫升）中的10N NaOH（0.108毫升，1.076毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得两种化合物。(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2,5-二甲基吡啶-3-基)乙酸（1.8毫克，3.99微摩尔，3.71%产率）：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5.93 (br. s., 1H), 4.57 - 4.41(m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.49 (t, J=4.6 Hz, 3H), 3.45 - 3.28 (m, 3H),3.16 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.41 (s, 3H),2.30 (s, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J=11.4Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (br. s., 3H), 0.98 (br.s., 3H). LCMS (M+H) = 451.1。和(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（1.6毫克，3.10微摩尔，2.88%产率）：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5.89 (br. s., 1H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 3.95 (t,J=11.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m,2H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.01 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.41 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J=12.5 Hz,1H), 1.14 (s, 9H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). LCMS (M+H) = 515.0。
(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（900毫克，1.454毫摩尔）在DMSO（25毫升）中的溶液中添加在水（10毫升）中的KH2PO4 (1386毫克，10.18毫摩尔），接着添加在水（10毫升）中的亚氯酸钠（1052毫克，11.64毫摩尔），该混合物搅拌48小时。该混合物随后用盐水饱和并用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-100% EtOAc/己烷）纯化以获得灰白色固体形式的(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（500毫克，0.788毫摩尔，54.2%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.30- 7.23 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.05 (br. s.,1H), 5.13 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 3H),2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 9H), 1.20 (s, 9H), 0.81 (br. s.,6H). LCMS (M+H) = 635.3。
实施例38
(S)-5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯 基)-6-甲基吡啶甲酸：(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（20毫克，0.032毫摩尔）和在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.032毫升，0.315毫摩尔）的混合物在80℃下加热3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（12.7毫克，0.021毫摩尔，68.0%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H),5.79 (s, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.48 (br. s., 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H),2.46 (s, 3H), 1.25 (br. s., 3H), 1.12 (s,9H), 0.74 (br. s., 6H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H) = 593.2。
实施例39
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- ((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（40毫克，0.063毫摩尔）和2-甲氧基乙胺（9.47毫克，0.126毫摩尔）在DMF（1毫升）中的溶液中添加DIEA（0.055毫升，0.315毫摩尔），接着添加HATU（47.9毫克，0.126毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌2小时。随后加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（1毫升）中的 10N NaOH（0.063毫升，0.630毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（23.2毫克，0.036毫摩尔，56.7%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.15(br. s., 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 6.97 (d, J=7.7 Hz,1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.48(br. s., 2H), 3.09 - 2.96 (m, 7H), 2.85 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.13 (br.s., 1H), 1.96 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.27 - 1.17(m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.64 (br.s., 3H). LCMS (M+H) = 650.1。
实施例40
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（20毫克，0.032毫摩尔）和甲胺（0.032毫升，0.063毫摩尔）在DMF（1毫升）中的溶液中添加DIEA（0.028毫升，0.158毫摩尔），接着添加HATU（23.96毫克，0.063毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。随后加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.032毫升，0.315毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)乙酸（7.2毫克，0.012毫摩尔，37.7%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.14 (q, J=9.2 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.04(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (d, J=4.8 Hz, 3H),2.13 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.27 - 1.15 (m, 3H),1.13 (s, 9H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). LCMS(M+H) = 606.2。
实施例41
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（40毫克，0.063毫摩尔）和N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺（16.28毫克，0.126毫摩尔）在DMF（1毫升）中的溶液中添加DIEA（0.055毫升，0.315毫摩尔），接着添加HATU（47.9毫克，0.126毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。随后加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（1毫升）中的10NNaOH（0.063毫升，0.630毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)乙酸（13.2毫克，0.019毫摩尔，29.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H),7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 3.58 (d, J=10.3 Hz,1H), 3.06 - 2.94 (m, 5H), 2.90 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br.s., 1H), 1.47 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 3H), 1.12 (s, 9H), 1.11 (s, 2H),1.03 (br. s., 2H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H)。未解析4个哌啶氢。LCMS(M+H) = 704.2。
实施例42
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环己基甲基)(甲基)氨基甲酰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1- 基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（20毫克，0.032毫摩尔）和1-环己基-N-甲基甲胺（8.02毫克，0.063毫摩尔）在DMF（1毫升）中的溶液中添加DIEA（0.028毫升，0.158毫摩尔），接着添加HATU（23.96毫克，0.063毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。随后加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.032毫升，0.315毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((环己基甲基)(甲基)氨基甲酰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（7.4毫克，10.54微摩尔，33.5%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.35 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 4H), 6.98(dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H),4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85 (br. s., 1H), 2.53 (br. s.,1H), 2.47 (s, 2H), 2.15 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 3H),1.23 (d, J=11.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.78 (m,7H), 0.64 (br. s., 4H), 0.61 - 0.46 (m, 2H)。未解析六个哌啶氢。LCMS (M+H) =702.3。
实施例43
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(丁基(甲基)氨基甲酰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（20毫克，0.032毫摩尔）和N-甲基丁-1-胺（5.49毫克，0.063毫摩尔）在DMF（1毫升）中的溶液中添加DIEA（0.028毫升，0.158毫摩尔），接着添加HATU（23.96毫克，0.063毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。随后加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.032毫升，0.315毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(丁基(甲基)氨基甲酰基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（11.9毫克，0.018毫摩尔，57.1%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.30(m, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 4H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.93 (dd, J=8.3, 2.8 Hz,1H), 5.69 - 5.63 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.86 (br.s., 1H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.24 (br.s., 2H), 1.11 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 3H), 0.91 - 0.77 (m,4H), 0.73 - 0.62 (m, 6H) 。未解析八个哌啶氢。LCMS (M+H) = 662.2。
实施例44
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)- 5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（80毫克，0.126毫摩尔）和4-氯苯-1,2-二胺（25.2毫克，0.176毫摩尔）在DMF（2毫升）中的溶液中添加DIEA（0.088毫升，0.504毫摩尔），接着添加HATU（67.1毫克，0.176毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌2小时。随后加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。粗酰胺随后溶解在乙酸（3毫升）中并在80℃下加热1小时。随后将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将层分离，将有机层干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在EtOH（2毫升）中的10N NaOH（0.126毫升，1.260毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（42.1毫克，0.060毫摩尔，47.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.43 (s,1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 5H), 6.95(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.24 - 4.03 (m,2H), 3.47 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 1H), 2.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s,2H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (br. s., 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 1.54 (br. s., 1H),1.32 (br. s., 1H), 1.22 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.04 (d, J=11.4 Hz,1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 699.1。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 6-((3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：向(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（100毫克，0.158毫摩尔）在CH2Cl2（2毫升）中的溶液中添加2M乙二酰氯（0.095毫升，0.189毫摩尔），接着添加1滴DMF，所得混合物在室温下搅拌15分钟。此时LCMS（在甲醇中）显示反应完全（甲基酯质量，LCMS (M+H) = 649.4）。该溶液随后添加到1-氨基-3-(4-氟苯基)丙-2-酮、2 HCl（64.3毫克，0.268毫摩尔）和TEA（0.110毫升，0.788毫摩尔）在CH2Cl2（2毫升）中的预先搅拌的溶液中，该混合物搅拌1小时。随后加入水，该混合物用DCM萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-40% EtOAc/己烷）纯化以获得灰白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（110毫克，0.140毫摩尔，89%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.31 (br. s., 1H),7.26 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (q, J=8.6 Hz, 4H), 6.91 (t, J=9.1 Hz, 2H), 6.10 (br. s.,1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m,3H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (br. s., 1H), 2.07 (s, 1H), 2.05- 1.93 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.24 (dd, J=11.2, 6.5 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H),0.67 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 784.5。
实施例45
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)-5- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向25毫升微波小瓶中装入(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（25毫克，0.032毫摩尔）、Burgess试剂（15.20毫克，0.064毫摩尔）和无水THF（1毫升），密封并放置在115℃下的预热的油浴中。在2.5小时后，冷却，用乙醚（20毫升）稀释，用水（5毫升）、盐水（5毫升）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，所得残余物用在EtOH（1毫升）中的10N NaOH（0.032毫升，0.319毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（3.9毫克，5.39微摩尔，16.90%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 -7.30 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.0 Hz, 5H), 6.93 (t, J=9.4Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 4.22 - 4.05(m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 2H), 3.03 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.14 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.30 (br.s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (br. s.,1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H)。4个缺失的哌啶氢。LCMS (M+H) = 724.1。
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基 吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶甲酸（400毫克，0.630毫摩尔）和TEA（0.176毫升，1.260毫摩尔）在甲苯（10毫升）中的溶液中添加水（0.057毫升，3.15毫摩尔），接着添加叠氮磷酸二苯酯（0.272毫升，1.260毫摩尔），所得混合物在90℃下加热30分钟，随后加入另一部分DPPA（0.07毫升），加热再持续1小时。随后将混合物冷却至室温，用EtOAc（100毫升）稀释，用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。随后将有机层干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-80% EtOAc/己烷）纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（300毫克，0.495毫摩尔，79%产率）。1H NMR (500MHz,CDCl3) 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 4H), 5.92(br. s., 1H), 5.08 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.16 (br.s., 2H), 3.27 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J=12.2 Hz,1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.07 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.71(br. s., 1H), 1.56 (t, J=10.7 Hz, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.24 (dd, J=8.5,6.6 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.08 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.67 (s,3H). LCMS (M+H) = 606.4。
实施例46
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡 啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（13毫克，0.021毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加10N NaOH（0.021毫升，0.215毫摩尔），所得混合物在80℃下加热4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（7.6毫克，0.013毫摩尔，62.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.22 -7.10 (m, 3H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 5.71 (br. s., 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.31- 4.13 (m, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 3.25 (br. s., 1H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H),2.77 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.87(m, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.13 (s,9H), 1.01 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 564.2。
实施例47
(S)-2-(6-乙酰胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基 吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：在0℃下向(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（20毫克，0.035毫摩尔）和DIEA（0.019毫升，0.106毫摩尔） 在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加乙酰氯（2.77微升，0.039毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-乙酰胺基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（3.4毫克，5.61微摩尔，15.82%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 9.08 (br. s., 1H), 7.37 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m,3H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.85 (br. s., 1H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.73 (s, 3H),1.52 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H),1.03 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H)。未解析2个哌啶氢。LCMS (M+H) = 606.2。
实施例48
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(甲基磺酰胺基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（15毫克，0.025毫摩尔）和TEA（6.90微升，0.050毫摩尔）在CH2Cl2（0.5毫升）中的溶液中添加甲磺酰氯（3.83微升，0.050毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后浓缩并用在EtOH（1毫升）中的10N NaOH（0.025毫升，0.248毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(甲基磺酰胺基)吡啶-3-基)乙酸（13.8毫克，0.022毫摩尔，87%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.57 (br. s., 1H), 4.31- 4.18 (m, 2H) 3.41 (br. s., 5H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.76 (br. s., 1H),2.43 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20(br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63(br. s., 3H). LCMS (M+H) = 642.0。
实施例49
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（23毫克，0.041毫摩尔）在THF（2毫升）中的溶液中添加NaH（6.53毫克，0.163毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌30分钟。随后加入碘甲烷（0.013毫升，0.204毫摩尔），该混合物在60℃下加热6小时。随后将混合物浓缩，并用在MeOH（1毫升）中的1N NaOH（0.408毫升，0.408毫摩尔）在70℃下处理2小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙酸； 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 -6.95 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.25 (d, J=11.4 Hz, 1H),3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.55 (s,2H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 2.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.52- 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 9H), 0.99 (d, J=11.4 Hz,1H), 0.83 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+H) = 578.2。分离下示化合物作为副产物。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 6-亚氨基-1,2-二甲基-1,6-二氢吡啶-3-基)乙酸：(2.2毫克，3.81微摩尔，9.33%产率）。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) 7.35 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.4, 2.2 Hz,1H), 7.15 - 7.07 (m, 5H), 7.04 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.31 -4.17 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.21 (br. s., 3H),1.11 - 1.02 (m, 11H), 0.73 (br. s., 6H)。未解析8个哌啶氢。LCMS (M+H) = 578.2。
实施例50、51和52
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-羟 基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸、(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4- 氟苯乙氧基)苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸 & (S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-氯-4- (4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在37% HCl（0.5毫升）和MeOH（0.5毫升）中混合(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（25毫克，0.041毫摩尔）和CuCl2（16.65毫克，0.124毫摩尔）。混合物随后冷却至0℃并添加在0.2毫升H2O中的亚硝酸钠（8.54毫克，0.124毫摩尔）的溶液。随后将烧瓶密封，随后令该混合物升温至室温并搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.041毫升，0.413毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得三种化合物。第一洗脱：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-羟基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（4.3毫克，7.61微摩尔，18.45%产率）：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz,2H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 3H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.28 (br. s., 1H), 4.28- 4.12 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.71 (br. s., 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07(br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.12(s, 9H), 1.00 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H)。未解析2个哌啶氢、酸和酚质子。LCMS (M+H) = 565.2。第二洗脱：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（2.1毫克，3.63微摩尔，8.79%产率）：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz,2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.98 (t, J=8.3 Hz, 3H), 5.66 (s, 1H), 4.30 - 4.13(m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14(br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=14.3 Hz, 1H),1.12 (s, 9H), 1.03 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。未解析5个哌啶氢。LCMS (M+H) = 579.2。第三洗脱：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（1.8毫克，3.09微摩尔，7.48%产率）：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.22 (m,1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 4.29 - 4.16 (m,2H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (br. s.,1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.23 (d, J=15.8 Hz, 1H), 1.12 (s,9H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H)。未解析2个哌啶氢。LCMS (M+H) = 584.2。
实施例53
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（10毫克，0.016毫摩尔）和哌啶（0.158毫升，1.599毫摩尔）在NMP（0.25毫升）中的混合物在微波中150℃下加热32小时。混合物随后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在EtOH（0.5毫升）中的10N NaOH（0.016毫升，0.160毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸（1.8毫克，2.85微摩尔，17.81%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.36 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.25-7.13(m, 4H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.73 (br. s., 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.94- 3.77 (m, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.79(m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.52(br. s., 2H), 1.32 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.97 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 4H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+H) = 632.3。
(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯 基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯 &(S,Z)-2-(叔丁氧 基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯- 1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：在0℃下向(2-异丙氧基乙基)三苯基溴化鏻盐（69.4毫克，0.162毫摩尔）在THF（1毫升）中的悬浮液中添加NaH（6.63毫克，0.166毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌45分钟。逐滴添加溶解在THF（0.5毫升）THF（1毫升）中的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（50毫克，0.081毫摩尔），该混合物在0℃下搅拌1小时，随后升温至室温并搅拌2小时。该反应用水淬灭，产物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法（Biotage；0%-30% EtOAc/己烷）纯化以获得两种产物。(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（33毫克，0.048毫摩尔，59.3%产率）。1HNMR (500MHz, CDCl3) 7.31 (br. s., 2H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01(m, 3H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.10 (br. s., 1H), 6.06 (d, J=12.1 Hz, 1H),5.81 - 5.74 (m, 1H), 5.10 (dt, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 4.28- 4.18 (m, 2H), 3.69 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.13(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (d, J=11.0 Hz,1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 22H), 1.13 -1.05 (m, 2H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).LCMS (M+H) = 689.5。和(S,Z)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（10毫克，0.015毫摩尔，17.96%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.31 (br. s., 2H), 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.90 (dt, J=15.2,5.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J=12.4,6.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.05 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.57 (dt, J=12.1,6.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J=12.5Hz, 1H), 2.28 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 3H),1.26 - 1.16 (m, 19H), 1.08 (dd, J=9.1, 6.1 Hz, 6H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66(br. s., 3H). LCMS (M+H) = 689.5。
实施例54
(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（33毫克，0.048毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加10N NaOH（0.048毫升，0.479毫摩尔），所得混合物在80℃下加热3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（5.5毫克，8.50微摩尔，17.75%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.6Hz, 3H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.92 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H),5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.58 (d, J=2.9 Hz, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.59 (dt, J=11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.19 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.85 (m,1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.13(s, 9H), 1.08 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.09 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=12.5 Hz,1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 647.2。
实施例55
(S,Z)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S,Z)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（10毫克，0.015毫摩尔）在乙醇（0.5毫升）中的溶液中添加10N NaOH（0.015毫升，0.145毫摩尔），所得混合物在80℃下加热3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S,Z)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（1.7毫克，2.63微摩尔，18.11%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 (br. s., 2H), 7.14 (br. s., 3H),7.09 - 6.95 (m, 3H), 6.70 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.86(br. s., 1H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.94 (br. s., 2H), 3.24 (br. s., 1H),3.05 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (br. s., 1H), 1.93(br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.27 (d, J=18.3 Hz, 1H), 1.19 (br. s., 1H),1.13 (br. s., 9H), 1.08 (br. s., 1H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.96 (t, J=7.0Hz, 6H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 647.2。
实施例56
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (3-异丙氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（25毫克，0.039毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加10% Pd-C（8.23毫克，7.73微摩尔），所得混合物在气球氢气氛下搅拌2小时。混合物随后过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(3-异丙氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（14.3毫克，0.022毫摩尔，57.0%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.37 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H),3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 4H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (br. s., 2H), 2.19 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.72- 1.57 (m, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz,1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.95 (t, J=5.5 Hz, 6H), 0.84 (s,3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+H) = 649.2。
(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯 基)-6-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：在0℃下向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻盐（78毫克，0.226毫摩尔）在THF（2毫升）中的悬浮液中添加NaH（9.28毫克，0.232毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌45分钟。逐滴添加溶解在THF（0.5毫升）THF（2毫升）中的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（70毫克，0.113毫摩尔），该混合物在0℃下搅拌1小时，随后升温至室温并搅拌16小时。该反应用水淬灭，产物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法（Biotage；0%-30% EtOAc/己烷）纯化以获得(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（40毫克，0.062毫摩尔，54.7%产率）。1H NMR(500MHz, CDCl3) 7.58 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.50(d, J=12.1 Hz, 1H), 5.09 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.52(s, 3H), 3.21 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=11.7 Hz,1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.55 (br.s., 3H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 15H), 1.07 (d, J=9.1 Hz, 1H),0.90 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS (M+H) = 647.5。
实施例57和58
(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (2-甲氧基乙烯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸 & (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌 啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（30毫克，0.046毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加10N NaOH（0.046毫升，0.464毫摩尔），所得混合物在80℃下加热5小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（20毫克，0.033毫摩尔，71.3%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.44 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.41 -7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 3H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.34(d, J=12.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (br. s., 7H),3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.84(s, 3H), 0.60 (s, 3H).LCMS (M+H) = 605.2。所得酸随后用乙醇（1毫升）稀释并用10%Pd-C（1.481毫克，0.014毫摩尔）处理，在气球氢气氛下搅拌3小时。混合物随后过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（15.7毫克，0.026毫摩尔，55.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H),7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 3H), 2.85- 2.74 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.48(br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+H) = 607.2。
实施例59
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4- (4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向(2-(二甲基氨基)乙基)三苯基溴化鏻盐（67.0毫克，0.162毫摩尔）在THF（2毫升）中的悬浮液中添加NaH（6.63毫克，0.166毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌45分钟。逐滴添加溶解在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（50毫克，0.081毫摩尔），该混合物在0℃下搅拌1小时，随后升温至室温并搅拌2小时。该反应用水淬灭，产物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（2毫升）中的10N NaOH（0.081毫升，0.808毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并用乙酸中和。随后添加10% Pd-C（17.20毫克，0.016毫摩尔），该混合物在气球氢气氛下搅拌3小时。混合物随后过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（11.4毫克，0.018毫摩尔，22.26%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=9.0Hz, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.91 (s,1H), 3.18 (s, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.33 -2.22 (m, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.07 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.91(s, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.51 (br. s., 2H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (d, J=11.7 Hz,1H), 0.85 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+H) = 634.3。
实施例60
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (4-甲氧基苄基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(4-甲氧基苯基)硼酸（0.007克，0.046毫摩尔）、(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.01克，0.015毫摩尔）、碳酸钠（0.06毫升，0.120毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的混合物脱气并重新回填N2。添加Pd(Ph3P)4（0.004克，3.46微摩尔）并脱气，重新回填N2。该混合物在密封的小瓶中在80℃下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，残余物溶解在EtOH中并滤去固体。滤液用氢氧化钠（0.01克，0.250毫摩尔）在80℃下处理4小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0012克，1.794微摩尔，12.27%产率）。LCMS (M+H) = 669.2.1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.78 (m, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 - 6.69 (m, J=8.4 Hz,2H), 5.77 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.74 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.66 (s,3H), 3.56 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J=11.9 Hz,1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.52 - 1.45(m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, J=11.4 Hz, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 11H), 1.00 (d, J=14.3 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 2-甲基-6-乙烯基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：在0℃下向甲基三苯基溴化鏻（90毫克，0.323毫摩尔）在THF（1毫升）中的悬浮液中添加氢化钠（13毫克，0.325毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌45分钟。逐滴添加溶解在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（100毫克，0.162毫摩尔），该混合物在0℃下搅拌1小时，随后升温至室温并搅拌2小时。该反应用水淬灭，产物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法（EtOAc/己烷：0%-30%）纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-乙烯基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.05克，0.081毫摩尔，50.2%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.6,2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.94(m, 2H), 6.51 - 6.42 (m, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23 (dd, J=10.6, 2.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.24 (td, J=6.8, 3.5 Hz, 2H), 3.26 -3.18 (m, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.34- 2.24 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.42 (s, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 7H), 1.20 (s,9H), 1.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS (M+H) = 617.4。
实施例61
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-乙烯基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-乙烯基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（10毫克，0.016毫摩尔）溶解在EtOH（1毫升）中，并添加氢氧化钠（0.01克，0.250毫摩尔）。该混合物在80℃下加热18小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-乙烯基吡啶-3-基)乙酸（0.0021克，3.65微摩尔，22.54%产率）。LCMS (M+H) = 575.2。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁 氧基)乙酸异丙酯：在室温下向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（1.0克，2.1毫摩尔）在CH2Cl2（19毫升）中的搅拌溶液中一次性添加戴斯-马丁氧化剂（1.3克，3.1毫摩尔）。在16小时后，该反应混合物用乙醚稀释，用1M NaOH洗涤并接着用盐水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4），浓缩并在硅胶（Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%经10个CV）上纯化以获得(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（960毫克，1.99毫摩尔，96%产率）。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) 10.29(s,1H),6.26(brs,1H),5.12-4.97(m,1H), 4.15 -4.05 (m, 1H), 3.54 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 1.59 (br s, 1H), 1.51 (br s, 1H), 1.41 -1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 12H), 1.16 - 1.13 (m, 3H),1.11 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M+H) = 483.0, 485.0。
(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1- 基)-6-甲基吡啶甲酸：向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（2.0克，4.1毫摩尔）在DMSO（41毫升）中的溶液中添加在水（10毫升）中的磷酸二氢钾（1.69克，12.4毫摩尔），接着添加在水（10毫升）中的亚氯酸钠（1.12克，12.4毫摩尔），该混合物搅拌整夜。立即形成沉淀物。在搅拌该反应时，沉淀材料粘附在烧瓶侧壁上。在搅拌整夜后，倾去该溶液，固体吸收在EtOAc中并随后用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以获得预期产物。该DMSO溶液也含有一些产物。将其用EtOAc稀释和用盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥并浓缩，与分离自该沉淀物的材料混合。合并的材料提供定量的量的(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶甲酸（定量）。LCMS (M+H) = 499.04。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 异丙酯：向(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶甲酸（1.3克，2.60毫摩尔） 在甲苯（30毫升）中的溶液中添加水（0.234毫升，13.01毫摩尔），接着添加叠氮磷酸二苯酯（1.125毫升，5.21毫摩尔），所得混合物在90℃下加热2小时。随后，将该混合物冷却至室温，用EtOAc（100毫升）稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机层干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-50% EtOAc/己烷）纯化以获得灰白色固体形式的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（800毫克，1.757毫摩尔，67.5%产率）。1H NMR (500MHz,CDC3) 8.46 (s, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.03 (t, J=10.6Hz, 1H), 3.45 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m,3H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J=13.1 Hz, 1H),1.25 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).LCMS (M+2H) = 457.4。
实施例62
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.044毫摩尔）和在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.044毫升，0.439毫摩尔）的混合物在80℃下加热5小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（11.9毫克，0.029毫摩尔，65.6%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.42 (s, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 3.91 (t,J=11.6 Hz, 1H), 2.97 (br. s., 1H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H),1.42 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.32 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (s, 3H),0.99 (s, 3H)。未解析2个哌啶氢。LCMS (M+H) = 413.0。
实施例63
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（80毫克，0.176毫摩尔）、2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（98毫克，0.263毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（14.42毫克，0.035毫摩尔）和2M K3PO4 (0.659毫升，1.317毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（3毫升）与水（0.600毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加Pd(OAc)2（3.94毫克，0.018毫摩尔），脱气5分钟，该混合物在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在EtOH（3毫升）中的10N NaOH（0.176毫升，1.757毫摩尔）在80℃下处理5小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（72毫克，0.131毫摩尔，74.7%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.99 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m,J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, J=8.8 Hz, 2H), 5.82(s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.54 (br.s., 1H), 1.30 (br. s., 2H), 1.11 (s, 9H), 0.86 (br. s., 3H), 0.73 (br. s.,3H)。未解析6个哌啶氢。LCMS (M+H) = 549.4。
实施例64
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向甲胺（0.1毫升，0.200毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热4小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0114克，0.019毫摩尔，43.9%产率）。LCMS (M+H) =592.1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H),7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 5.59 (s,1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H),2.74 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (br. s., 1H),1.49 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H),1.00 (d, J=9.9 Hz, 1H), 0.83 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H)。
实施例65
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4- 氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向二甲胺/THF（0.2毫升，0.400毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔），该混合物在室温下搅拌3小时。添加氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0231克，87%）。LCMS (M+H) = 606.2.1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.14 (t,J=8.6 Hz, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H),3.59 - 3.26 (m, 7H), 3.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.85 -2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 2.07 (s, 6H), 1.50 (br. s.,1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H)。
实施例66
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- ((异丙基氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向异丙胺（0.05毫升，0.770毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。添加氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((异丙基氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0221克，0.036毫摩尔，81%产率）。LCMS (M+H) = 620.3。
实施例67
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸:向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺（0.1克，0.868毫摩尔）在乙醇（0.5毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.06克，0.088毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0342克，0.051毫摩尔，57.7%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz,1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.74 (br.s., 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.47 (d, J=13.9 Hz, 2H),3.31 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 3.05 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.79(t, J=8.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.13 (m, J=8.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.35 - 1.23 (m, 1H),1.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.08 - 0.98 (m, 3H), 0.85 (br. s.,3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) =676.2。
实施例68
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-甲氧基乙胺（0.1克，1.331毫摩尔）在乙醇（0.5毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.06克，0.088毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.040克，0.063毫摩尔，71.7%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 -7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H),7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.46 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, J=9.2 Hz, 3H), 3.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H),3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m, J=13.0, 13.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m,2H), 2.48 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m,1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.05 - 0.98(m, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 636.3。
实施例69
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (((2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-氨基乙醇（0.02克，0.327毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热4小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0116克，0.019毫摩尔，42.5%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.43 - 7.34 (m,2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 3H),5.69 (br. s., 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.60 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.24 (m, 7H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m,2H), 2.64 (br. s., 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H),1.28 (br. s., 1H), 1.14 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 1.01 (d, J=10.6 Hz, 1H),0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 622.2。
实施例70
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸：向吗啉（0.04克，0.459毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0232克，0.036毫摩尔，82%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.06- 6.93 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.63 - 3.27 (m, 4H),3.21 - 2.99 (m, 5H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (br. s., 5H),1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.16 (br. s.,1H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s.,3H). LCMS ((M+H) = 648.4。
实施例71
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((乙基氨基)甲基)-5-(4-(4-氟 苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向乙胺（0.04克，0.621毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热4小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((乙基氨基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0202克，0.033毫摩尔，74.5%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 4.30 - 4.18(m, 2H), 3.65 (d, J=14.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74(s, 2H), 2.63 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.50 (br.s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.01 (t, J=7.2Hz, 4H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 606.2。
实施例72
(S)-2-(6-((苄基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯 基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向苯基甲胺（0.04克，0.373毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-((苄基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0157克，0.023毫摩尔，52.0%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 -7.11 (m, 8H), 7.04 (q, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.82 (br. s.,1H), 4.22 (dd, J=11.7, 6.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.46 - 3.25 (m, 5H),3.05 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.49 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, J=12.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H),1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s.,3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 668.2。
实施例73
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向苯胺（0.025克，0.263毫摩尔）在THF（2毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.03克，0.267毫摩尔），该混合物在室温下搅拌5分钟，随后添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.06克，0.088毫摩尔）并在室温下搅拌4天。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔）并在80℃下加热4小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0207克，0.032毫摩尔，36.1 % yield.1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.45 - 7.35 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H),7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 6.55 - 6.48 (m, J=7.3, 7.3 Hz, 1H),6.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.91 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.79(m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, J=12.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H),1.51 (br. s., 1H), 1.34 - 1.17 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.04 (d, J=12.5 Hz,1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H)。缺失4个质子。LCMS (M+H) = 654.2。
实施例74
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向吡啶-4-基甲胺（20毫克，0.185毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.025克，0.625毫摩尔）并在80℃下加热4小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0189克，0.027毫摩尔，62.5%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.39(d, J=5.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 5H), 7.08 - 6.98 (m,2H), 6.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.37 (d,J=13.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.80 (br.s., 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.22 - 2.14 (m, J=5.1 Hz, 1H), 2.02 - 2.00 (m,1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.19 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H),1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) =669.2。
实施例75
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸：向吡咯烷（0.020克，0.281毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.025克，0.625毫摩尔）并在80℃下加热3小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0176克，0.028毫摩尔，63.5%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz,1H), 5.80 (s, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.46 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43(br. s., 4H), 2.18 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 4H), 1.50 (br. s., 1H), 1.33 -1.23 (m, J=5.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 9H), 1.02(d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 632.2。
实施例76
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(((氧杂环丁-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向氧杂环丁-3-基甲胺（0.01克，0.115毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.025克，0.625毫摩尔）并在80℃下加热3小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((氧杂环丁-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0074克，0.011毫摩尔，25.8%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.58 - 4.47 (m,2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.18 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J=13.9 Hz, 1H),3.65 - 3.33 (m, 5H), 3.28 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 -2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, J=9.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, J=9.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H),1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 9H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.85(br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 648.2。
实施例77
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向氧杂环丁-3-胺（0.03克，0.410毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.045克，0.066毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.050克，1.250毫摩尔）并在80℃下加热3小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0049克，7.31微摩尔，11.11%产率）。LCMS (M+H) = 634.2。
实施例78
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(((噁唑-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向噁唑-4-基甲胺盐酸盐（0.02克，0.149毫摩尔）和TEA（0.05毫升，0.359毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.025克，0.625毫摩尔）并在80℃下加热4小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((噁唑-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0042克，6.38微摩尔，14.53%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H),7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (d,J=8.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (d, J=13.6 Hz,2H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 3.30 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H),2.80 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29(br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=15.4 Hz, 1H),0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 659.1。
实施例79
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(硫代吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸：向硫代吗啉（0.03克，0.291毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌18小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(硫代吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0226克，0.034毫摩尔，78%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.82 (br.s., 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J=7.7 Hz,3H), 2.80 (br. s., 1H), 2.48 - 2.34 (m, 12H), 2.19 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.01 -1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.17 (d, J=13.6 Hz,1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s., 3H), 0.60 (s., 3H).LCMS (M+H) = 664.2。
实施例80
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸：向哌啶（0.03克，0.352毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔），该混合物在室温下搅拌18小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔），该混合物在80℃下加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0238克，0.037毫摩尔，84%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 4.33 -4.18 (m, 2H), 3.34 (br. s., 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46(s, 3H), 2.18 (br. s., 3H), 2.14 (br. s., 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.50 (br.s., 1H), 1.34 (br. s., 4H), 1.30 (br. s., 3H), 1.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.12(s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS(M+H) = 646.2。
实施例81
(S)-2-(6-(吖丁啶-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯 基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向吖丁啶（0.03克，0.525毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔），该混合物在室温下搅拌18小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-(吖丁啶-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0179克，0.027毫摩尔，62.1%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 5.75 (br. s., 1H),4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.44 (d, J=13.6 Hz, 3H), 3.29 (br. s., 1H), 3.08 - 2.99(m, 2H), 2.76 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 1.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=9.9 Hz, 1H),1.12 - 1.07 (m, 9H), 1.03 (d, J=9.5 Hz, 4H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s.,3H). LCMS (M+H) = 618.2。
实施例82
(S)-2-(6-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯 乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向7-氮杂螺[3.5]壬烷（0.05克，0.399毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.05克，0.073毫摩尔），该混合物在室温下搅拌18小时。加入EtOH（1毫升）和氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔），该混合物在80℃下加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0465克，0.068毫摩尔，93%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H),6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m,1H), 3.09 (br. s., 2H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (s,3H), 2.23 - 2.04 (m, 5H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.67 -1.59 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.40 (br. s., 4H), 1.34 - 1.23 (m, 1H),1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 - 0.93 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H),0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 686.3。
实施例83
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲 基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向硫代吗啉1,1-二氧化物（0.03克，0.222毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.044毫摩尔），该混合物在室温下搅拌18小时。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0117克，0.017毫摩尔，38.3%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 3H),5.84 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.38 (br. s., 1H), 3.26 - 3.20 (m,1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84 - 2.77(m, J=12.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H),2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s.,3H). LCMS (M+H) = 696.1。
实施例84
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺（0.04克，0.310毫摩尔）在乙醇（0.5毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.05克，0.073毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时，并加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔）。随后，该反应混合物在80℃下加热2.5小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0477克，0.069毫摩尔，95%产率）。LCMS (M+H) = 690.3。
实施例85
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- ((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）和4-甲氧基哌啶（0.02克，0.174毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔）并在80℃下搅拌2小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0116克，0.017毫摩尔，78%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H),7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.16 (s,3H), 3.13 - 3.00 (m, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.43 - 2.32 (m,2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.68 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.54- 1.44 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.84(br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H); LCMS (M+H)=676.2。
实施例86
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)- 5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）、4,4-二氟哌啶盐酸盐（0.015克，0.095毫摩尔）和TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0128克，0.019毫摩尔，86%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H),5.80 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.37 (br. s., 1H), 3.22 (d, J=12.4 Hz,1H), 3.13 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46(s, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.87- 1.70 (m, 4H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m,1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s.,3H). LCMS (M+H) = 682.2。
实施例87
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- ((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将哌啶-4-醇（0.02克，0.198毫摩尔）和(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0133克，0.020毫摩尔，91%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.31 - 4.13(m, 2H), 3.47 (br. s., 5H), 3.34 (br. s., 2H), 3.09 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.05(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (br. s., 1H), 2.22- 2.11 (m, 1H), 1.94 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.57 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.42(m, 1H), 1.28 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (br.s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 662.2。
实施例88
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲 基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）和4,4-二甲基哌啶（0.02克，0.177毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0136克，0.019毫摩尔，88%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.36 (dt, J=8.3,5.8 Hz, 3H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H),5.80 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 3.14 (s, 2H), 3.04 (t,J=6.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 5H), 1.96 -1.91 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 5H),1.11 (s, 9H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.84 - 0.80 (m, 6H),0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 674.2。
实施例89
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1- 基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）和1,2,3,4-四氢喹啉（0.02克，0.150毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中添加叔丁醇钾（0.008克，0.071毫摩尔）并在室温下搅拌18小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0084克，0.012毫摩尔，55.2%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.36 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.4,2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.35 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.13 (d,J=16.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m,J=5.5 Hz, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.57(m, J=4.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.97 (t, J=12.1 Hz,1H), 1.77 (dd, J=11.4, 5.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H),1.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H),0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 694.2。
实施例90
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- ((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）、4-氟哌啶盐酸盐（0.015克，0.107毫摩尔）和TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0115克，0.017毫摩尔，77%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)7.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.85 (s,1H), 4.66 - 4.44 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.18 -3.12 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 -2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 2H),1.60 - 1.44 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.12 (s, 9H),1.03 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 664.2。
实施例91
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (((2-甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）和2-甲氧基苯胺（0.02克，0.162毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.008克，0.071毫摩尔）并在室温下搅拌4小时。随后加入NaOH（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(((2-甲氧基苯基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0088克，0.013毫摩尔，58.7%产率）。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 3H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.70 (t, J=7.7 Hz,1H), 6.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 4.30- 4.21 (m, 2H), 3.98 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, J=15.4 Hz,1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.81 (m, 1H), 2.88 -2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, J=1.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.47(m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (d,J=11.7 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。未解析Me质子。LCMS (M+H) = 684.2。
实施例92
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)- 5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）和2,6-二甲基吗啉（0.02克，0.174毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌18小时。加入氢氧化钠（0.015克，0.375毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0102克，0.015毫摩尔，68.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 (dd, J=8.3,5.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (br. s.,2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.50 -3.26 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (d,J=10.6 Hz, 1H), 2.33 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.91 (s,1H), 1.59 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.17(d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.2 Hz,3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 676.2。
实施例93
(S)-2-(6-((双(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟 苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）和双(2-甲氧基乙基)胺（0.02克，0.150毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-((双(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0127克，0.018毫摩尔，83%产率）。LCMS (M+H) = 694.2。
实施例94
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：将1-甲基哌嗪（0.02克，0.200毫摩尔）和(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0146克，0.021毫摩尔，98%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.31 - 4.15(m, 2H), 3.57 - 3.25 (m, 4H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.55(s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (br. s., 4H), 2.09 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 1H),1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.12 (s, 9H),1.05 - 0.97 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 661.2。
实施例95
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(((吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.015克，0.022毫摩尔）和吡啶-2-基甲胺（0.02克，0.185毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌2小时。随后，加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌5小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0048克，32%）。LCMS (M+H) = 669.2。
实施例96
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.04克，0.059毫摩尔）、(1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐（0.04克，0.246毫摩尔）和三乙胺（0.04毫升，0.287毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0394克，0.057毫摩尔，98%产率）。LCMS (M+H) =687.3。
实施例97
(S)-2-(6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧 基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.012克，0.018毫摩尔）和N-甲基-1-苯基甲胺（0.02克，0.165毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌2小时。随后，加入NaOH（0.01克，0.250毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-((苄基(甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0082克，0.012毫摩尔，68.5%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.33 (m,3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m,2H), 6.99 - 6.94 (m, J=8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.35 -3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m,1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.90 (s, 3H),1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.11 (s, 9H),1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) =682.3。
实施例98
(2S)-2-(6-((3-苄基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶- 1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.012克，0.018毫摩尔）、(1R,5S)-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷（0.03克，0.159毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。加入氢氧化钠（0.01克，0.250毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(6-((3-苄基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0059克，7.80微摩尔，44.4%产率）。LCMS (M+H) = 749.3。
实施例99
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((环己基甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.04克，0.059毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的搅拌溶液中添加环己基甲胺（0.05克，0.442毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时。随后，加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下搅拌3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((环己基甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0121克，0.018毫摩尔，30.1%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (s,2H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.53 (d,J=13.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.75(m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.99 -1.91 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 5H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.31 (br. s., 2H),1.24 - 0.96 (m, 15H), 0.84 (br. s., 3H), 0.80 (d, J=11.0 Hz, 2H), 0.61 (br.s., 3H). LCMS (M+H) = 674.3。
实施例100
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((环己基甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1- 基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((环己基甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0096克，0.014毫摩尔）在MeOH（0.2毫升）中的溶液中添加含水甲醛（5微升，0.067毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并随后添加三乙酰氧基硼氢化钠（0.015克，0.071毫摩尔）。在3小时后，粗混合物通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(((环己基甲基)(甲基)氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0090克，0.013毫摩尔，92%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.93(m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 3.00(m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (br. s., 2H), 1.98 (s, 3H),1.50 (br. s., 6H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (br. s., 2H), 1.09 (s, 9H), 1.03(br. s., 4H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 5H). LCMS (M+H) = 688.3。
实施例101
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：将乙酰氯（0.005毫升，0.070毫摩尔）添加到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.015克，0.025毫摩尔）和TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中。该混合物在室温下搅拌0.5小时，用水淬灭，浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0098克，0.015毫摩尔，61.0%产率）。LCMS(M+H) = 534.2。
实施例102
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4-(4, 4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸（30毫克，0.256毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加乙二酰氯（0.05毫升，0.100毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时，在真空下浓缩至干燥。残余物溶解在THF（0.5毫升）中并添加到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.015克，0.025毫摩尔）和TEA（0.06毫升，0.430毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中。该混合物在室温下搅拌2小时，除去溶剂并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0063克，9.12微摩尔，36.0%产率）。LCMS (M+H) = 691.2。
实施例103
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((N,5-二甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4-(4,4- 二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸钾（0.101克，0.608毫摩尔） 在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加乙二酰氯（0.190毫升，0.380毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时，在真空下浓缩至干燥。残余物溶解在DCM（0.5毫升）中并添加到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.09克，0.152毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中。该混合物在室温下搅拌2小时，随后除去溶剂并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((N,5-二甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0151克，0.021毫摩尔，13.86%产率）。LCMS (M+H) = 702.2。
实施例104
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸钾（30毫克，0.181毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加乙二酰氯（0.05毫升，0.100毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时，在真空下浓缩至干燥。残余物溶解在THF（0.5毫升）中并添加到(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.018克，0.031毫摩尔）和DIPEA (0.05毫升，0.286毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中。该混合物在室温下搅拌1小时并加入0.1毫升的水，在室温下搅拌0.5小时。随后在真空中除去溶剂，通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0077克，0.011毫摩尔，35.9%产率）。LCMS (M+H) = 688.2。
实施例105
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基 哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸（30毫克，0.256毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加乙二酰氯（0.05毫升，0.100毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时，在真空下浓缩至干燥。残余物溶解在THF（0.5毫升）中并添加到(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.015克，0.026毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中。该混合物在室温下搅拌，随后除去溶剂并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0119克，0.018毫摩尔，67.7%产率）。LCMS (M+H) = 677.3。
实施例106
(S)-2-(6-(乙酰胺基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将乙酰氯（0.005毫升，0.070毫摩尔）添加到(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.015克，0.026毫摩尔）和DIPEA（0.01毫升，0.057毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中。该混合物在室温下搅拌1小时并通过添加水来淬灭，除去溶剂并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-(乙酰胺基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0122克，0.020毫摩尔，76%产率）。LCMS (M+H) = 620.3。
实施例107
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (甲酰胺基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.015克，0.026毫摩尔）添加到甲酸（0.15毫升，3.98毫摩尔）和乙酸酐（0.3毫升，3.18毫摩尔）的溶液中。该反应混合物在50℃下搅拌48小时。该反应混合物用水淬灭，并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(甲酰胺基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0077克，0.013毫摩尔，49.0%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.26 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 5.89 (s, 1H),4.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H),1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.14 (s, 10H),1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 606.2。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸（259毫克，0.448毫摩尔）在CH2Cl2（5毫升）和甲醇（0.5毫升）中的溶液中添加2M TMS-重氮甲烷（0.246毫升，0.492毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物随后浓缩并通过Biotage（5-40%EtOAc/己烷）纯化以获得粘稠油状的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯（250毫克，0.422毫摩尔，94%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.31 (br. s., 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H),7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.99 (d, J=14.7Hz, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.63 (dd, J=15.1, 4.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m,2H), 3.75 (s, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.85 (t,J=12.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.12 (t, J=11.6 Hz,1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.72 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.40 -1.31 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.10 (d, J=12.9 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66(br. s., 3H). LCMS (M+H) = 593.4。
(S)-2-(2-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- 甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯（250毫克，0.422毫摩尔）在CH2Cl2（5毫升）中的溶液中添加CBr4 (154毫克，0.464毫摩尔），接着添加Ph3P（122毫克，0.464毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌3小时。随后加入水（2毫升），该混合物用二氯甲烷（10毫升）萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-30%EtOAc/己烷）纯化以获得粘稠油状的(S)-2-(2-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯（140毫克，0.214毫摩尔，50.6%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.31 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=7.1 Hz,1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 6.99 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.21(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.27(br. s., 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.31- 1.25 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.09 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H),0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+2H) = 657.3。
实施例108
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水2-乙氧基乙醇（5.50毫克，0.061毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.440毫克，0.061毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(2-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯（20毫克，0.031毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.031毫升，0.305毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸（11.5毫克，0.018毫摩尔，57.9%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 5.82 (br. s., 1H), 4.68 (d,J=11.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m,2H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H),2.78 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30(br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H),0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 651.2。
实施例109
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲 基-2-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水氧杂环丁-3-基甲醇（5.38毫克，0.061毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.440毫克，0.061毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(2-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯（20毫克，0.031毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.031毫升，0.305毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-2-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（11.5毫克，0.018毫摩尔，58.1%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 5.84 (br. s.,1H), 4.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J=11.4 Hz,1H), 4.32 (dt, J=15.2, 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 3H),3.16 (dd, J=13.0, 6.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J=12.5 Hz,1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H),1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (br. s.,1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H),0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 649.1。
实施例110
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基) 甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸：在0℃下向无水2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇（8.19毫克，0.061毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.440毫克，0.061毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(2-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯（20毫克，0.031毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.031毫升，0.305毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸（14.6毫克，0.021毫摩尔，68.9%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.33(m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 3H),5.87 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.32 -4.14 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 6H), 3.49 - 3.33 (m, 5H), 3.28 (br. s., 1H),3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.79 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H),1.95 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.11 -1.06 (m, 3H), 1.01 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS(M+H) = 695.2。
实施例111
(S)-2-(2-((3-(苄氧基)丙氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙 氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：在0℃下向无水3-(苄氧基)丙-1-醇（10.14毫克，0.061毫摩尔）在THF（1）中的溶液中添加NaH（2.440毫克，0.061毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在THF（0.5毫升）中的(S)-2-(2-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯（20毫克，0.031毫摩尔），该混合物搅拌4小时。此时LCMS显示反应完全。混合物随后浓缩并用在乙醇（1毫升）中的 10N NaOH（0.031毫升，0.305毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(2-((3-(苄氧基)丙氧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（8.2毫克，0.011毫摩尔，37.0%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 -7.24 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m,3H), 5.76 (br. s., 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.30 - 4.14 (m,2H), 3.57 - 3.47 (m, 5H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.16 (br. s., 1H), 2.08 (s,3H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.11 (s,9H), 1.02 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 3H). LCMS (M+H) =727.2。
实施例112
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4- 氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸：向二甲胺（0.153毫升，0.305毫摩尔）在乙醇（1.405毫克，0.031毫摩尔）中的溶液中添加(S)-2-(2-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯（20毫克，0.031毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用在乙醇（2毫升）中的10NNaOH（0.031毫升，0.305毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸（16.3毫克，0.027毫摩尔，88%产率）。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.29 -4.18 (m, 2H), 3.71 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.09 (br. s., 1H), 3.05 (t, J=6.4 Hz,2H), 2.66 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.21 (br. s., 1H), 2.11 (s, 3H),2.00 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (s, 9H),1.05 (br. s., 2H), 0.86 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 606.2。
(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1- 基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（4克，8.24毫摩尔）、6-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（3.83克，9.06毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.677克，1.648毫摩尔）和2M K3PO4（30.9毫升，61.8毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（70毫升）和水（14.00毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加Pd(OAc)2（0.185克，0.824毫摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-40% EtOAc/己烷）纯化以获得白色泡沫形式的(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（3.5克，5.21毫摩尔，63.2%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.19 (br.s., 1H), 7.11 - 6.88 (m, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 5.24 (s, 2H), 5.16 - 5.07(m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.78 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H),4.44 (t, J=15.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.77 (br.s., 2H), 3.36 - 3.16 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 2.01 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 1H),1.28 - 1.22 (m, 6H), 1.21 - 1.18 (m, 9H), 1.14 - 1.02 (m, 1H), 0.92 (br. s.,3H), 0.72 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+H) = 672.5。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基-5-(1,2, 3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl：向(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（1.3克，1.935毫摩尔）在EtOH（25毫升）中的溶液中添加1N HCl（3.87毫升，3.87毫摩尔）溶液，接着添加10% Pd-C（0.412克，0.387毫摩尔），所得混合物在气球氢气氛下搅拌5小时。混合物随后经小的硅藻土垫过滤，浓缩并在高真空下干燥整夜以获得白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2HCl（1.1克，1.801毫摩尔，93%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 10.41 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.25- 7.10 (m, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 1H), 5.58 (br. s., 1H), 5.15 (dt, J=12.2, 6.0Hz, 1H), 4.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.9 Hz, 3H), 3.79 - 3.69 (m,1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 2H), 2.97 (s, 3H),2.72 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.31 (t, J=6.5 Hz,6H), 1.26 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.95 - 0.80 (m, 6H). LCMS (M+H) =538.4。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1, 2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2HCl（520毫克，0.852毫摩尔）在MeOH（10毫升）中的溶液中添加TEA（0.237毫升，1.703毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后，添加在MeOH（1毫升）中的4-氟-2-甲基苯甲醛（235毫克，1.703毫摩尔），该混合物搅拌额外的2小时。随后添加NaCNBH3（161毫克，2.55毫摩尔），该混合物在室温下搅拌16小时。用乙醚（10毫升）稀释，该混合物用乙酸乙酯（50毫升）萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（0-10% CH2Cl2/MeOH）纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（480毫克，0.727毫摩尔，85%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.37 -7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 3H),6.03 (br. s., 1H), 5.15 - 5.03 (m, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.17 - 3.99 (m,1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (br. s., 1H), 2.90 (d, J=5.2 Hz,3H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.28 - 2.11 (m,1H), 1.56 (br. s., 2H), 1.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 7H), 1.20(s, 9H), 0.92 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 660.5。
实施例113
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（40毫克，0.061毫摩尔）和10M NaOH（0.061毫升，0.606毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的混合物在80℃下加热4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（23.9毫克，0.039毫摩尔，63.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (s, 2H),7.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.47 (br. s.,5H), 2.83 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 2H),2.36 (br. s., 3H), 2.09 (br. s.,1H), 1.91 (br.s, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 1.11 (s, 9H),0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 618.2。
(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2, 3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（480毫克，0.727毫摩尔）在CH2Cl2（10毫升）中的溶液中添加CBr4（265毫克，0.800毫摩尔），接着添加Ph3P（210毫克，0.800毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌2小时。随后将混合物浓缩并通过Biotage（5-40% EtOAc/己烷）纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（370毫克，0.512毫摩尔，70.4%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.24(br. s., 1H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.95 - 6.80 (m, 2H),6.06 (br. s., 1H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.36 (dd, J=13.0, 9.5 Hz, 1H), 4.23(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H),2.94 (dd, J=12.5, 5.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.43 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.24 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.93 (t, J=10.5 Hz,1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.25 (dt, J=10.6, 5.1 Hz, 6H),1.20 (s, 9H), 1.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H).LCMS (M+2H) = 724.4。
实施例114
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：在室温下将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.1克，0.138毫摩尔）的溶液逐滴添加到甲胺/THF溶液（2毫升，4.00毫摩尔）中。该混合物在室温下搅拌2小时，在减压下除去该溶剂。该残余物用NaOH（0.1克，2.500毫摩尔）在80℃下处理3小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得稠厚糊状物形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（40毫克，0.063毫摩尔，45.8%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.38 -7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H),3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 4H), 2.85 - 2.74(m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 5H), 2.43 (d, J=8.4 Hz, 3H), 2.06 (s,3H), 1.56 (br. s., 1H), 1.32 (br. s., 1H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=11.3 Hz,2H), 0.89 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (ESI) m/z(M+H) + = 631.2。
实施例115
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4- 氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向二甲胺（0.138毫升，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（3.1毫克，4.81微摩尔，17.37%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.29 (m, 1H),7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.78 (d, J=7.7 Hz,1H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.57 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 4H), 3.27 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.81 (br. s., 2H),2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.11 (s, 4H), 1.48 (br.s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (br.s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 645.2。
实施例116
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-甲氧基乙胺（20.78毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（17.7毫克，0.026毫摩尔，95%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)7.41 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 4H), 6.87 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=11.4Hz, 1H), 3.55 - 3.24 (m, 12H), 2.83 (br. s., 3H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.65 -2.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.08 (br. s., 1H), 1.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.9 Hz, 1H),1.11 (s, 9H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS(M+H) = 675.2。
实施例117
(S)-2-(6-(吖丁啶-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向吖丁啶（15.80毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-(吖丁啶-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（13.9毫克，0.021毫摩尔，76%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.39 - 7.24 (m, 1H),7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 5.70 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 2H), 3.33 - 3.20 (m, 5H), 2.82(br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.74 (s, 2H), 2.69 (br. s., 1H), 2.45 (s,2H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 2.05 (br. s., 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 1.10(s, 9H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.97 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br.s., 3H). LCMS (M+H) = 657.2。
实施例118
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸：向吡咯烷（19.68毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸（15.6毫克，0.023毫摩尔，84%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.27 (m, 1H),7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.75 (d, J=8.4 Hz,1H), 3.52 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.43 (br. s., 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.82(br. s., 2H), 2.64 (s, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 7H), 2.38 - 2.33 (m, 3H), 2.20(br. s., 1H), 2.08 (br. s., 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 4H), 1.49(br. s., 1H), 1.26 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.98 (br.s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 671.2。
实施例119
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸：向哌啶（23.56毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸（16.7毫克，0.024毫摩尔，88%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.39 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.79(br. s., 1H), 3.37 (br. s., 6H), 3.02 (br. s., 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.73 -2.67 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.27 (br. s., 1H), 2.20 (d, J=17.6 Hz, 2H), 2.12 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.30(br. s., 3H), 1.24 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 1.03 (br.s., 1H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.66 - 0.52 (m, 3H). LCMS (M+H) = 685.2。
实施例120
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲 基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向4,4-二甲基哌啶（31.3毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（19.5毫克，0.027毫摩尔，99%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1H),6.87 - 6.75 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 3.42 (br. s., 7H), 3.22 (br. s., 1H),3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36(br. s., 3H), 2.25 (br. s., 3H), 2.10 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.20(br. s., 6H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (d, J=16.1 Hz, 1H), 0.84 (d, J=4.0 Hz, 9H),0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 713.2。
实施例121
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸：向吗啉（24.11毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10NNaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸（12.1毫克，0.018毫摩尔，63.7%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz,1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.83(br. s., 1H), 3.62 (br. s., 4H), 3.44 (d, J=13.9 Hz, 3H), 3.37 (br. s., 3H),3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.21(br. s., 3H), 2.11 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=12.5 Hz, 1H),1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 0.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H),0.66 - 0.52 (m, 3H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H) = 687.2。
实施例122
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(硫代吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸：向硫代吗啉（28.6毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(硫代吗啉代甲基)吡啶-3-基)乙酸（14.9毫克，0.021毫摩尔，77%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.26 -7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H),5.83 (br. s., 1H), 3.61 (d, J=4.4 Hz, 4H), 3.25 - 3.01 (m, 2H), 2.82 (br. s.,3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.46 (br.s, 7H), 2.41 (br. s., 2H), 2.36 (br. s.,3H), 2.21 (br. s., 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.49 (br. s.,1H), 1.25 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H).LCMS (M+H) = 703.2。
实施例123
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲 基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向硫代吗啉 1,1-二氧化物（37.4毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（15.8毫克，0.021毫摩尔，78%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 6.96 (m,3H), 6.90 (br. s., 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 4H), 3.47 - 3.34 (m,3H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.84 (d, J=9.9 Hz, 3H), 2.77 -2.68 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.89 - 1.79(m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.06 - 0.91(m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 735.1。
实施例124
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向吡啶-4-基甲胺（29.9毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（8.6毫克，0.012毫摩尔，43.9%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)8.40 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.33 (br. s., 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.94(m, 4H), 6.88 (br. s., 1H), 5.76 (br. s., 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.61 (d, J=13.9 Hz, 4H), 3.38-3.35 (m, 5H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.82 (br. s., 2H), 2.70(d, J=12.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.08 (br. s., 1H), 1.77 (d, J=12.1Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.12 (s,9H), 1.04 (br. s., 1H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s.,3H). LCMS (M+H) = 708.2。
实施例125
(S)-N-((5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-(4-氟-2-甲基 苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵：向吡嗪-2-基甲胺（15.10毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加TEA（0.039毫升，0.277毫摩尔），接着添加吡嗪-2-基甲胺（15.10毫克，0.138毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。此时LCMS显示TEA加合物而不是所需产物。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-N-((5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵（13.1毫克，0.017毫摩尔，62.2%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.06(d, J=9.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.30(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J=14.7 Hz, 2H), 3.43(dd, J=13.9, 7.0 Hz, 3H), 3.27 (td, J=13.2, 6.2 Hz, 3H), 2.86 (br. s., 2H),2.71 (br. s., 3H), 2.53 (s, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.04 (br. s., 1H), 1.63(br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.14 (br. s., 1H), 1.07(s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 9H), 0.93 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H),0.73 (br. s., 1H), 0.62 (br. s., 3H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H) = 702.3。
实施例126
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向吡啶-3-基甲胺（29.9毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（8.8毫克，0.012毫摩尔，44.9%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)8.59 (br. s., 2H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.48 - 7.42 (m,1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d,J=6.6 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 4.39 (br. s., 3H), 4.20 (br. s., 3H), 3.54(br. s., 1H), 3.43 (br. s., 2H), 3.30 (br. s., 1H), 3.13 (br. s., 1H),2.57(s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (br. s., 3H), 2.22 (br. s., 1H), 1.53 (br. s.,1H), 1.26 (br. s., 2H), 1.14 (s, 9H), 1.01 (br. s., 1H), 0.88 (br. s., 3H),0.65 (br. s., 3H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H) = 708.3。
实施例127
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙 酸：向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺（31.9毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（5.0毫克，6.99微摩尔，25.3%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.98(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=9.9Hz, 2H), 3.51 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J=13.2 Hz, 3H), 3.24 - 3.13 (m,3H), 2.82 (br. s., 2H), 2.71 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 5H),2.08 (br. s., 1H), 1.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.48 - 1.41(m, 1H), 1.26 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H) = 715.2。
实施例128
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)- 5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）和4,4-二氟哌啶盐酸盐（21.80毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加TEA（0.023毫升，0.166毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（17.4毫克，0.024毫摩尔，87%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H),7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 1H), 5.80 (br.s., 1H), 3.61 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 3H),2.68 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 8H), 2.11 (br. s., 1H), 1.87- 1.67 (m, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J=12.1Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.85(br. s., 3H), 0.64 - 0.55 (m, 3H). LCMS (M+H) = 721.4。
实施例129
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)- 5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）和3,3-二氟哌啶盐酸盐（21.80毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加TEA（0.023毫升，0.166毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（12.9毫克，0.018毫摩尔，64.7%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m,1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.72 (br.s., 1H), 3.40 (br. s., 4H), 3.23 (s, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.81 (br. s.,3H), 2.68 (br. s., 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (d, J=3.7 Hz, 4H), 2.26 (br. s.,1H), 2.20 (br. s., 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.50 (br.s., 3H), 1.24 (br. s., 2H), 1.17 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.67 - 0.50 (m, 3H). LCMS (M+H) = 721.2。
实施例130
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）和4-氟哌啶盐酸盐（19.31毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加TEA（0.023毫升，0.166毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（11.2毫克，0.016毫摩尔，57.6%产率）。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 -7.03 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.76 (br. s., 1H),4.62 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 4H), 3.20 - 3.05 (m, 3H),2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (d, J=3.3 Hz,4H), 2.21 (br. s., 1H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 1.82 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.71(br. s., 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 2H), 1.25 (d, J=16.1 Hz, 1H),1.18 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s.,3H), 0.65 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+H) = 703.3。
实施例131
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2, 3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）和3-氟哌啶盐酸盐（19.31毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加TEA（0.023毫升，0.166毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-((3-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（15.5毫克，0.022毫摩尔，80%产率）。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 -7.01 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.74 (br. s., 1H),4.45 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.46 (br. s., 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H),3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.82 (br. s., 3H), 2.69 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H),2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.25 (d, J=19.4 Hz, 1H), 2.18 (br. s., 1H), 2.13 (br.s., 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.77 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.58 (br. s., 1H), 1.49(br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 2H), 1.17 (br. s., 1H), 1.10(s, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.65 - 0.49 (m, 3H). LCMS (M+H) = 703.2。
实施例132
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-6-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）和(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐（17.37毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加TEA（0.023毫升，0.166毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（11毫克，0.016毫摩尔，57.7%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz,1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 5.75 (d,J=5.1 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.37 (d, J=11.4 Hz,3H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.72 (br.s., 2H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.31 -2.21 (m, 1H), 2.08 (br. s., 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.78 (dt, J=15.3, 7.9Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J=8.8 Hz, 1H),1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H) 0.85 (br. s., 3H), 0.66 - 0.54 (m, 3H).LCMS (M+H) = 689.4。
实施例133
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-6-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐（17.37毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的的溶液中添加TEA（0.023毫升，0.166毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（11.8毫克，0.017毫摩尔，61.9%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m,1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 5.76(d, J=5.9 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 3.43 (d, J=12.5 Hz,2H), 3.35 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.72- 2.58 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.14- 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=11.0 Hz,1H), 1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 0.85 (br.s., 3H), 0.64 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+H) = 689.2。
实施例134
(S)-2-(6-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2- 甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）和7-氮杂螺[3.5]壬烷（17.32毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（14毫克，0.019毫摩尔，69.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.32 (br.s., 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 1H),6.82 (br. s., 1H), 5.78 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 5H), 3.09 (br. s., 1H),3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.80 (br. s., 3H), 2.74 (br. s., 3H), 2.45(br. s., 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.19 (br. s., 2H), 2.11 (br. s., 4H), 1.78(br. s., 2H), 1.63 (br. s., 3H), 1.48 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 3H), 1.23(br. s., 1H), 1.11 (br. s., 9H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60(br. s., 3H). LCMS (M+H) = 725.3。
实施例135
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-6-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）和哌啶-4-醇（13.99毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（11.7毫克，0.017毫摩尔，60.3%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.29 (m, 1H),7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 -6.76 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 6H), 3.12 (s, 1H), 3.08 - 2.97(m, 1H), 2.82 (br. s., 3H), 2.69 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (d, J=2.9 Hz, 4H), 2.20 (br. s., 1H), 2.11 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.99 (d, J=10.6 Hz,1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.19 (d, J=9.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.05 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.67 - 0.55(m, 3H). LCMS (M+H) = 701.3。
实施例136
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）和1-甲基哌嗪（13.86毫克，0.138毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（17.4毫克，0.025毫摩尔，90%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.37 - 7.29 (m, 1H),7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 -6.79 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.45 (br. s., 6H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.08- 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.22 (br. s., 7H), 2.09 (d, J=4.0 Hz, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.49(br. s., 1H), 1.25 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.98(d, J=6.2 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.65 - 0.51 (m, 3H). LCMS (M+H) =700.3。
实施例137
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3- 基)乙酸：向N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺（35.8毫克，0.277毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后用10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（15毫克，0.021毫摩尔，74.4%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.26 (m, 1H), 7.24- 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m,1H), 5.78 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.61 (br. s., 3H), 3.57(br. s., 1H), 3.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.80 (br. s.,3H), 2.69 (dd, J=16.1, 5.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 2.23 -2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 5H), 1.48 (br. s., 1H),1.35 (d, J=7.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.98 (br. s., 1H),0.89 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.81 - 0.71 (m, 1H), 0.60 (br. s., 3H).LCMS (M+H) = 729.3。
实施例138
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲 基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.028毫摩尔）、(1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐（22.51毫克，0.138毫摩尔）和三乙胺（0.027毫升，0.194毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌2小时。随后，添加10N NaOH（0.100毫升，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。该反应混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（17.8毫克，0.025毫摩尔，89%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 7.01- 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H),3.24 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J=12.5 Hz, 1H),2.91 (br. s., 1H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m,3H), 2.42 - 2.30 (m, 5H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 3H), 1.87 (d,J=9.9 Hz, 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H),1.50 (br. s., 1H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.99 (d, J=8.4 Hz, 1H),0.86 (br. s., 3H), 0.67 - 0.57 (m, 3H)。未解析6个哌啶氢。LCMS (M+H) = 726.3。
(S)-2-(6-(叠氮甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1, 2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（200毫克，0.277毫摩尔）在DMF（4毫升）中的溶液中添加NaN3（27.0毫克，0.415毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌3小时。随后加入水（10毫升），该混合物用乙酸乙酯（25毫升）萃取，用盐水（20毫升）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以获得(S)-2-(6-(叠氮甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（180毫克，0.263毫摩尔，95%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 6.99(m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.06 (br. s., 1H), 5.11 (dq, J=9.6, 6.3 Hz,1H), 4.23 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (d, J=12.3Hz, 1H), 2.93 (br.s., 2H), 83 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (d, J=6.1Hz, 3H), 2.24 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.96 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.55 (br. s., 1H),1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (dt, J=10.9, 5.6 Hz, 7H), 1.20 (d, J=2.8 Hz, 9H),1.08 (d, J=9.6 Hz, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) =685.5。不经进一步纯化用于下一步骤。
(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1, 2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(6-(叠氮甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（180毫克，0.263毫摩尔）和Ph3P (103毫克，0.394毫摩尔）在9:1 THF/H2O (10毫升）中的混合物回流2小时。随后冷却，用乙酸乙酯（50毫升）稀释并用水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（10-100%CH2Cl2/MeOH）纯化以获得稠厚糊状物形式的(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（120毫克，0.182毫摩尔，69.3%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.38 -7.29 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 3H), 6.07 (br. s., 1H),5.16 - 5.04 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.63 - 3.43 (m, 1H),3.23 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 -2.59 (m, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.29 (br. s., 1H), 2.22 (d, J=6.6 Hz, 1H),2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.43 - 1.30 (m,1H), 1.24 (ddd, J=9.9, 6.2, 3.9 Hz, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.10 - 1.00 (m, 1H),0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 659.7。
实施例139
(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（15毫克，0.023毫摩尔）在乙醇（1毫升）和10N NaOH（0.028毫升，0.277毫摩尔）中的混合物在80℃下加热4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（7.7毫克，0.012毫摩尔，54.8%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07(m, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 3.85- 3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.72 (br.s., 2H), 2.44 (br. s., 1H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.50 (br. s.,1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 1.12 - 1.04 (m, 9H), 0.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H)。未解析8个哌啶氢。LCMS (M+H)= 617.3。
实施例140
(S)-2-(6-(乙酰胺基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1, 2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（15毫克，0.024毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加TEA（0.06毫升，0.430毫摩尔），接着添加乙酰氯（1.902微升，0.027毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物随后浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-(乙酰胺基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（10.4毫克，0.016毫摩尔，64.9%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.86 (br. s., 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m,3H), 6.98 (td, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.84 (d, J=11.0 Hz,1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 2.83 (br. s., 3H), 2.76 - 2.66(m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 3H), 2.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 3H),1.49 (br. s., 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.14 (d, J=1.8 Hz, 9H), 1.07 - 0.95(m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。未解析8个哌啶氢。LCMS (M+H) = 659.3。
实施例141
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基) 乙酸：向5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸钾（4.45毫克，0.027毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加乙二酰氯（0.013毫升，0.027毫摩尔）。在1小时后，将该混合物添加到(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（15毫克，0.024毫摩尔）和TEA（10.17微升，0.073毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的预先搅拌的溶液中。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（1.5毫克，2.064微摩尔，8.49%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.34(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.63 (br. s., 3H), 3.05 (br. s.,1H), 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m,3H), 2.10 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.14 (br. s.,1H), 1.09 (s, 9H), 0.96 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H).LCMS (M+H) = 727.2。
实施例142
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基 哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙 酸：向2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸（3.13毫克，0.027毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加乙二酰氯（0.013毫升，0.027毫摩尔）。在1小时后，将该混合物添加到(S)-2-(6-(氨基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（15毫克，0.024毫摩尔）和TEA（0.06毫升，0.430毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的预先搅拌的溶液中。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（5.1毫克，7.12微摩尔，29.3%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 8.70 (br. s., 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.04(d, J=10.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H),3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.76 - 2.67 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 -2.30 (m, 4H), 2.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.17 (m,2H), 1.13 (d, J=2.2 Hz, 9H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。未解析4个哌啶氢。 LCMS (M+H) = 716.3。
实施例143
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（12毫克，0.019毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加TEA（7.95微升，0.057毫摩尔），接着添加乙酰氯（1.488微升，0.021毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物随后浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((N-甲基乙酰胺基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（6.2毫克，9.21微摩尔，48.4%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H),6.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44- 4.27 (m, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 2.84 (br. s., 3H),2.73 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.46 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.37(d, J=3.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H),1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.16 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.08 - 0.95 (m, 1H),0.86 (s, 3H), 0.60 (br. s., 3H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H) = 673.3。
实施例144、145和146
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸、 (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸和(S)- 2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-6-基)-2-甲基-6-((3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.030克，0.042毫摩尔）和3-甲基-1H-1,2,4-三唑（0.02克，0.241毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.008克，0.071毫摩尔）并在室温下搅拌4小时。加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该反应混合物在80℃下搅拌2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得三种产物。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0037克，5.31微摩尔，12.79%产率）。LCMS (M+H) =683.2。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0086克，0.012毫摩尔，29.1%产率）。(M+H) =683.2。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0112克，0.016毫摩尔，38.3%产率）。(M+H) =683.2。
(S)-6-(2-氨基-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌 啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(S)-2-(6-氨基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（90毫克，0.191毫摩尔）、6-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（97毫克，0.230毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基苯基 (15.71毫克，0.038毫摩尔）和2M K3PO4（0.717毫升，1.435毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（2毫升）和水（0.400毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(OAc)2（4.30毫克，0.019毫摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-40% EtOAc/己烷）纯化以获得白色泡沫形式的(S)-6-(2-氨基-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（90毫克，0.137毫摩尔，71.6%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.49 - 7.34 (m, 5H), 7.26 - 7.13(m, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.24 (s, 2H), 5.14 - 5.02(m, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.87(d, J=12.1 Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.32 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.91 (br. s.,1H), 2.84 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.01 - 1.90(m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (br.s., 1H), 1.14 (s, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.68 - 0.58 (m,3H). LCMS (M+H) = 657.6。
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl：向(S)-6-(2-氨基-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（90毫克，0.137毫摩尔）在EtOH（2）中的溶液中添加1N HCl（0.274毫升，0.274毫摩尔）溶液，接着添加10% Pd-C（29.2毫克，0.027毫摩尔），所得混合物在气球氢气氛下搅拌5小时。混合物随后通过小的硅藻土垫过滤，浓缩并在高真空下干燥整夜以获得白色固体形式的(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（80毫克，0.134毫摩尔，98%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.37 (br. s., 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.00 (br. s.,1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.55 (br. s., 1H), 5.49 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.11 (dt,J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 4.48 (br. s., 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H),3.33 (br. s., 1H), 3.21 (d, J=18.0 Hz, 2H), 2.66 (d, J=8.5 Hz, 3H), 1.91 (br.s., 1H), 1.80 (br. s., 2H), 1.35 - 1.26 (m, 9H), 1.19 (s, 9H), 0.84 (br. s.,6H). LCMS (M+H) = 523.5。
实施例147
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（20毫克，0.034毫摩尔）在MeOH（1）中的溶液中添加TEA（0.00936毫升，0.067毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后，加入在MeOH（1毫升）中的4-氟-2-甲基苯甲醛（9.28毫克，0.067毫摩尔），该混合物搅拌额外的2小时。随后加入NaCNBH3（6.33毫克，0.101毫摩尔），该混合物在室温下搅拌16小时。用水（10毫升）稀释，该混合物用乙酸乙酯（50毫升）萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.034毫升，0.336毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（8.4毫克，0.014毫摩尔，41.5%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.07 -7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.69 (d, J=6.6 Hz,1H), 4.93 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 3H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.72 (br. s.,2H), 2.36 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (br. s., 1H), 2.08 (br. s.,1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.13 (s,9H), 0.98 (d, J=16.9 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 603.3。
实施例148
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2, 3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（20毫克，0.034毫摩尔）、4-氯-6-甲基嘧啶（21.58毫克，0.168毫摩尔）、K2CO3（27.8毫克，0.201毫摩尔）和NaI（10.07毫克，0.067毫摩尔）在二氧杂环己烷（2毫升）中的混合物在85℃下加热48小时。该混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.034毫升，0.336毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得 (S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（9.1毫克，0.016毫摩尔，47.3%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.42 (s, 1H), 7.37(dd, J=11.4, 7.7 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s,1H), 5.69 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.80(br. s., 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (br. s., 1H),2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.31 - 2.25 (m, 6H), 1.46 (br. s.,1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 0.96 (br. s., 1H),0.81 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 1.3H), 0.49 (br. s., 1.7H)。未解析4个哌啶氢。LCMS (M+H) = 573.2。
实施例149
(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（20毫克，0.034毫摩尔）、4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（28.3毫克，0.168毫摩尔）、K2CO3（32.5毫克，0.235毫摩尔）和NaI（10.07毫克，0.067毫摩尔）在二氧杂环己烷（2毫升）中的混合物在85℃下加热48小时。该混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后用在乙醇（1毫升）中的10N NaOH（0.034毫升，0.336毫摩尔）在80℃下处理4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（9.3毫克，0.015毫摩尔，45.2%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.43 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 (br.s., 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.24 - 5.11(m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 4.09 (d, J=19.8 Hz, 1H),3.94 (s, 3H), 3.06 (br. s., 1H), 2.33 (s, 3H), 1.45 (br. s., 1H), 1.24 (br.s., 3H), 1.14 (d, J=2.6 Hz, 9H), 0.80 (br. s., 6H)。未解析6个哌啶氢。LCMS (M+H)= 613.2。
(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1- 基)-2-甲酰基-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：在室温下向(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（1克，1.488毫摩尔）在CH2Cl2（5毫升）中的搅拌溶液中一次性添加戴斯-马丁氧化剂（0.758克，1.786毫摩尔）。在2小时后，该反应混合物用乙酸乙酯（50毫升）稀释，用饱和NaHCO3（10毫升）、盐水（10毫升）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以获得黄色糊状物，其通过Biotage（5-30% EtOAc/己烷）纯化以获得白色泡沫形式的(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲酰基-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（750毫克，1.120毫摩尔，75%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 9.88 (s, 1H), 7.54 - 7.31 (m, 4H), 7.26 - 7.05(m, 3H), 6.07 (br. s., 1H), 5.30 - 5.20 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.83(br. s., 1H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.77(br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.92 (br. s., 2H), 2.73 (s, 3H), 2.39 - 2.19(m, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.34 (d, J=18.0 Hz, 1H), 1.25(ddd, J=11.0, 6.4, 4.1 Hz, 6H), 1.19 (d, J=2.4 Hz, 9H), 1.15 - 1.09 (m, 1H),1.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 0.93 (br. s., 3H), 0.88 (br. s., 1H), 0.70 (br. s.,1H), 0.66 (br. s., 2H). LCMS(M+H2O) = 688.7。
6-(5-((S)-1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1- 基)-2-(1-羟基乙基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：在-78℃下向(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲酰基-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（650毫克，0.970毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液中添加3M甲基溴化镁（0.356毫升，1.067毫摩尔），所得混合物搅拌1小时。随后加入饱和NH4Cl，该混合物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-100% EtOAc/己烷）纯化以获得作为非对映异构体的混合物的6-(5-((S)-1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-羟基乙基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（600毫克，0.875毫摩尔，90%产率）。LCMS (M+H) = 686.6。
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-羟基乙基)-2-甲基-5- (1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl：向6-(5-((S)-1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-羟基乙基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（650毫克，0.948毫摩尔）在EtOH（10毫升）中的溶液中添加1N HCl（1.895毫升，1.895毫摩尔）溶液，接着添加10% Pd-C（202毫克，0.190毫摩尔），所得混合物在气球氢气氛下搅拌5小时。混合物随后通过小的硅藻土垫过滤，浓缩并在高真空下干燥整夜以获得作为非对映异构体的混合物的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-羟基乙基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（590毫克，0.944毫摩尔，100%产率）。LCMS (M+H) = 552.5。
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)- 1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(1-羟基乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-羟基乙基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（300毫克，0.480毫摩尔）在MeOH（5毫升）中的溶液中添加TEA（0.134毫升，0.960毫摩尔），所得混合物搅拌10分钟。随后添加在MeOH（0.5毫升）中的4-氟-2-甲基苯甲醛（133毫克，0.960毫摩尔），该混合物搅拌额外的2小时。加入氰基硼氢化钠（91毫克，1.441毫摩尔），该混合物在室温下搅拌16小时。随后加入水（10毫升），该混合物用乙酸乙酯（50毫升）萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（0-10% CH2Cl2/MeOH）纯化以获得作为非对映异构体的不可分离混合物的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(1-羟基乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（200毫克，0.297毫摩尔，61.8%产率）。LCMS (M+H) = 674.7。
(2S)-2-(6-(1-溴乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)- 1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(1-羟基乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（200毫克，0.297毫摩尔）在CH2Cl2（5毫升）中的溶液中添加CBr4（128毫克，0.386毫摩尔），接着添加Ph3P（101毫克，0.386毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌2小时。加入水（2毫升），该混合物用二氯甲烷（10毫升）萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（5-30% EtOAc/己烷）纯化以获得作为非对映异构体的混合物的(2S)-2-(6-(1-溴乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（160毫克，0.217毫摩尔，73.2%产率）。LCMS (M+2H) = 738.6。
实施例150和151
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2, 3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(1-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)吡 啶-3-基)乙酸：向N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺（35.1毫克，0.271毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(2S)-2-(6-(1-溴乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（40毫克，0.054毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。随后，加入10N NaOH（0.054毫升，0.543毫摩尔），该混合物在80℃下加热4小时。混合物冷却并通过制备型HPLC纯化以获得两种非对映异构体。非对映异构体1：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.39 - 7.24 (m, 2H),7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.84 -6.76 (m, 1H), 5.76 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.52(m, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 5H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.36 (d, J=2.6 Hz, 3H), 2.14 (d, J=3.3 Hz, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H),1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.47 (d, J=10.6 Hz, 3H), 1.34 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.26(d, J=13.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 12H), 0.97 (d, J=10.6 Hz, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (br. s., 3H)。未解析6个哌啶氢。LCMS (M+H) =743.3；和非对映异构体2：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.15 -7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m,1H), 5.86 (br. s., 1H), 3.85 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 3H), 3.51(br. s., 1H), 3.05 (q, J=11.0 Hz, 2H), 2.83 (br. s., 3H), 2.74 - 2.67 (m,2H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s,2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 6H), 1.15 -1.10 (m, 9H), 0.84 (br. s., 3H), 0.80 - 0.67 (m, 2H), 0.58 (br. s., 3H)。未解析6个哌啶氢。LCMS (M+H) = 743.3。
实施例152和153
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2, 3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(1-羟基乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(1-羟基乙基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（40毫克，0.059毫摩尔）和10N NaOH（0.059毫升，0.594毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的混合物在80℃下加热4小时。混合物随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得两种非对映异构体。
非对映异构体1：第一洗脱，1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.27 (m, 1H),7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H),6.88 (s, 1H), 5.76 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m,3H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.09 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.48(d, J=9.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s,9H), 1.04 - 0.98 (m, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。未解析8个哌啶氢。LCMS (M+H) = 632.3。非对映异构体2：第二洗脱，1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.27 (m,1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 5.80 -5.72 (m, 1H), 2.84 (br. s., 2H), 2.79 (br. s., 1H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.39- 2.33 (m, 3H), 2.14 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.26 (dd, J=14.1,6.1 Hz, 4H), 1.18 (br. s., 1H), 1.14 - 1.10 (m, 9H), 1.05 - 0.90 (m, 2H),0.85 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)。未解析8个哌啶氢。LCMS (M+H) = 632.3。
实施例154
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向氧杂环丁-3-基甲醇（0.03克，0.341毫摩尔）在THF（0.6毫升）中和(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.018克，0.025毫摩尔）在THF（0.6毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.015克，0.134毫摩尔），该混合物在室温下搅拌1小时。随后，加入EtOH（0.5毫升）和氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0146克，0.021毫摩尔，83%产率）。LCMS (M+H) = 688.4。
实施例155
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向四氢-2H-吡喃-4-醇（0.02克，0.196毫摩尔）在二氧杂环己烷（0.5毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.015克，0.134毫摩尔），随后添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.018克，0.025毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时，随后加入EtOH（0.5毫升）和氢氧化钠（0.02克，0.500毫摩尔）并在80℃下加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0090克，0.013毫摩尔，50.5%产率）。LCMS (M+H) = 702.3。
实施例156
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(乙氧基甲基)-5-(2-(4-氟-2- 甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向乙醇（0.05毫升，0.856毫摩尔）和(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.018克，0.025毫摩尔）在二氧杂环己烷（0.5毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.015克，0.134毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时。随后加入EtOH（0.5毫升）和氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔），并在80℃下加热2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(乙氧基甲基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0132克，0.020毫摩尔，80%产率）。LCMS (M+H) = 646.3。
实施例157
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.018克，0.025毫摩尔）和甲醇（0.05毫升，1.236毫摩尔）在二氧杂环己烷（0.5毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.015克，0.134毫摩尔）并使该混合物在室温下搅拌2小时。随后添加EtOH（0.5毫升）和氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔），该混合物在80℃下加热2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0146克，0.022毫摩尔，87%产率）。LCMS (M+H) =632.2。
实施例158
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-6-(异丙氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-丙醇（0.05毫升，0.649毫摩尔）和(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.018克，0.025毫摩尔）在THF（0.6毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.015克，0.134毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时，随后添加EtOH（0.5毫升）和氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(异丙氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0066克，9.50微摩尔，38.2%产率）。LCMS (M+H) = 660.2。
实施例159
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇（0.02克，0.172毫摩尔）在二氧杂环己烷（0.5毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.015克，0.134毫摩尔）和(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.02克，0.028毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时，随后加入EtOH（0.5毫升）和氢氧化钠（0.2克，5.00毫摩尔）。该混合物在80℃下加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0131克，0.018毫摩尔，66.1%产率）。LCMS (M+H) = 716.4。
实施例160
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5- (2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-乙氧基乙醇（0.1克，1.110毫摩尔）在二氧杂环己烷（0.5毫升）中的溶液中添加t-BuOK（0.015克，0.134毫摩尔）和(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.02克，0.028毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时。加入乙醇（0.5毫升）和氢氧化钠（0.2克，5.00毫摩尔）并在80℃下加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0164克，0.024毫摩尔，86%产率）。LCMS(M+H) = 690.3。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-5-(4-(4-氟苯乙氧 基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：在室温下将(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯（109毫克，0.57毫摩尔）添加到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（310毫克，0.501毫摩尔）和K2CO3（312毫克，2.254毫摩尔）在MeOH（5毫升）中的搅拌溶液中。该反应搅拌1小时。将反应浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶上纯化（Biotage，EtOAc/己烷梯度0-100%，经10个CV）。(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（275毫克，0.447毫摩尔，89%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.22 (qd, J=6.9,2.3 Hz, 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.12 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.63 -2.58 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (d, J=19.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m,1H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 6H), 1.19 - 1.16 (m, 9H), 1.09 (d,J=10.1 Hz, 1H), 0.90 (br. s., 3H), 0.69 (br. s., 3H). LCMS (M+H): 615.30。
实施例161
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-5-(4-(4-氟苯乙氧基) 苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在80℃下将NaOH（5M，水溶液）（27微升，0.14毫摩尔）添加到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（12毫克，0.020毫摩尔）在EtOH（.2毫升）中的搅拌溶液中。该反应搅拌5小时，随后粗材料经由制备型LC/MS纯化以获得所需产物（7.0毫克）。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.0 Hz, 1H),7.14 - 7.04 (m, 3H), 7.01 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m,2H), 3.80 (s, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.25(br. s., 2H), 1.13 (s, 9H), 0.74 (br. s., 6H). LCMS (M + H) = 573.16。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁 氧基)乙酸异丙酯：在室温下将(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯（358微升，2.38毫摩尔）添加到(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（960毫克，1.99毫摩尔）和K2CO3 (1.2克，8.9毫摩尔）在MeOH（10毫升）中的搅拌溶液中。该反应搅拌1小时。将反应浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶上纯化（Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%梯度，经10个CV）以获得预期产物(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（830毫克，1.731毫摩尔，87%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.24 (br. s., 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H),4.03 (br. s., 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H),2.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.57 (br. s., 3H), 1.23 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.18(m, 12H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 6H). LCMS (M+H): 479.10,481.05。
(S)-2-(5-溴-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧 基)乙酸异丙酯：在N2下，在室温下在N2下将亚硝酸叔丁酯（412微升，3.46毫摩尔）添加到(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（830毫克，1.73毫摩尔）和2-甲基吡啶1-氧化物（378毫克，3.46毫摩尔）在THF（12毫升）中的搅拌溶液中。该反应升温至70℃并搅拌整夜。LCMS显示为原材料和产物的混合物。将反应浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶上纯化（Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%经10个CV）以获得预期产物(S)-2-(5-溴-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（306毫克，0.637毫摩尔，36.8%产率）。1H NMR (500MHz,CDCl3) δ 6.20 (br. s., 1H), 5.06 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H),3.50 - 3.33 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.58 (s, 3H),1.59 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 2H), 1.39 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J=18.1 Hz, 6H). LCMS(M+H): 480.10, 482.05。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧 基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（18毫克，0.037毫摩尔）、2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（21毫克，0.056毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（3.1毫克，7.5微摩尔）、Pd(OAc)2（0.841毫克，3.75微摩尔）、磷酸三钾（60毫克，0.28毫摩尔）在N2下混合。加入1,4-二氧杂环己烷（0.6毫升）、水（0.1毫升），该反应在80℃下搅拌。在3小时后，将反应浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶上纯化（Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，经10个CV）以获得预期产物(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（10毫克，0.016毫摩尔，43%产率）。LCMS (M+H): 616.25。
实施例162
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯 基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：在80℃下将三甲基锡醇（21毫克，0.11毫摩尔）添加到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（14毫克，0.023毫摩尔）在DCE（909微升）的搅拌溶液中。该反应搅拌5小时。LCMS显示无rxn。将该反应过滤并浓缩。残余物吸收在10:1 EtOH/H2O中并在室温下添加水合氢氧化锂（1M）（23微升，0.023毫摩尔），该反应搅拌整夜。LCMS显示无rxn。将该反应升温至40℃并搅拌整夜。LCMS显示无rxn。将该反应升温至50℃并搅拌6小时。LCMS显示无rxn。将该反应升温至70℃并搅拌整夜。LCMS显示形成预期产物。粗材料经由制备型LC/MS纯化获得所需产物（4.5毫克）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 7.38 (d, J=8.4 Hz, 3H),7.21 - 7.04 (m, 5H), 5.64 - 5.48 (m, 1H), 4.28 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.00(m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 8H), 1.91 (s, 1H), 1.25 (br. s., 2H), 1.10 (s, 9H),0.77 (br. s., 6H), 0.33 (s, 1H). LCMS (M + H) = 574.16。
实施例163
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)乙酸：在-20℃下将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠（1M/THF，98微升，0.098毫摩尔）逐滴添加到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（50毫克，0.081毫摩尔）在THF（1毫升）中的搅拌溶液中。令该反应搅拌15分钟。逐滴添加碘甲烷（15微升，0.24毫摩尔）。该反应搅拌15分钟，随后升温至室温并搅拌1小时。LCMS显示预期产物质量。将反应浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶上纯化（Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，经10个CV）以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（50毫克，0.080毫摩尔），其吸收在1毫升EtOH中并用0.1毫升5N NaOH水溶液处理。该混合物在80℃下搅拌整夜。粗材料经由制备型LC/MS纯化以获得所需产物（5.8毫克）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.9 Hz,2H), 7.25 (br. s., 1H), 7.11 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 5.80 (s,1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.45 (s, 3H),1.76 (s, 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.12 (s, 9H), 0.71 (br. s., 6H). LCMS (M +H) = 587.16。
6-溴-2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉：向6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉（1.25克，5.88毫摩尔）在DCM（25毫升）中的溶液中添加在DCM（25毫升）中的2-氯-6-甲基苯甲醛（1.0克，6.5毫摩尔）和乙酸（0.337毫升，5.88毫摩尔）。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠（1.62克，7.64毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌16小时。该混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc重结晶来纯化以获得6-溴-2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（1.44克，4.11毫摩尔，69.8%产率）。LCMS (M+H): 350.00, 352.00。
2-(2-氯-6-甲基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉：在密封瓶中将6-溴-2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（1.00克，2.85毫摩尔）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)（1.09克，4.28毫摩尔）、Pd(dppf)Cl2（0.209克，0.285毫摩尔）和乙酸钾（0.840克，8.55毫摩尔）在二氧杂环己烷中（10毫升）混合。将该混合物脱气并在85℃下加热8小时。该混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱（EtOAc/己烷梯度0-100%，经10个CV）纯化以获得2-(2-氯-6-甲基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（1.05克，2.64毫摩尔，93%产率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 4H), 2.46 (s, 3H),1.34 (s, 12H). LCMS (M+H): 398.05。
(S)-2-(6-氨基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧 基)乙酸异丙酯：在室温下将水（18微升，1.0毫摩尔）添加到(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶甲酸（100毫克，0.200毫摩尔）和TEA（56微升，0.40毫摩尔）在甲苯（ 2毫升）中的搅拌溶液中，接着添加叠氮磷酸二苯酯（87微升，0.40毫摩尔）。该反应在90℃下搅拌2小时。该混合物随后冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。有机层随后干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage（EtOAc/己烷梯度，0-100%，经10个CV）纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(6-氨基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（80毫克，0.170毫摩尔，85%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.11 (br. s., 1H), 5.02(spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.99 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m,1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 3H),1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.33 (dd, J=12.7, 2.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.21- 1.16 (m, 13H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 6H). LCMS (M+H):472.05, 470.10。
实施例164
(S)-2-(6-氨基-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲 基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：(S)-2-(6-氨基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（25毫克，0.053毫摩尔）、2-(2-氯-6-甲基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（32毫克，0.080毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（4.4毫克，11微摩尔）、Pd(OAc)2（1.2毫克，5.3微摩尔）和磷酸三钾（85毫克，0.40毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（1毫升）和水（0.2毫升）中在氮气N2下。该反应在80℃下加热1小时。将该反应浓缩，残余物吸收在EtOH（1毫升）中并随后用NaOH（5 N，水溶液）（106微升，0.531毫摩尔）处理，并在80℃下搅拌整夜。该混合物随后冷却，粗材料经由制备型LC/MS纯化以获得该产物（3.0毫克）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.08(m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.82- 4.73 (m, 0.6 H), 3.83 (br. s., 2H), 3.68 (br. s., 2H), 2.86 - 2.73 (m, 5H),2.47 - 2.41 (m, 3H), 2.36 - 2.05 (m, 5H), 1.47 (br. s., 1H), 1.25 (br. s.,2H), 1.19 - 1.08 (m, 13H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.59 (br.s., 3H). LCMS (M + H) = 619.16。
实施例165
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4, 4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（34毫克，0.070毫摩尔）、2-(2-氯-6-甲基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（42毫克，0.11毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（5.8毫克，0.014毫摩尔）、Pd(OAc)2（1.6毫克，7.0微摩尔）和磷酸三钾（111毫克，0.525毫摩尔）在N2下混合。在N2下加入1,4-二氧杂环己烷（1.2毫升）和水（0.2毫升）。该反应在80℃下加热2小时。将反应浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶上纯化（Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，经10个CV）以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（36毫克，0.053毫摩尔），其吸收在EtOH（1毫升）中并随后用NaOH（5 N水溶液）（140微升，0.700毫摩尔）处理并在80℃下搅拌整夜。该混合物随后冷却至室温，粗材料经由制备型LC/MS纯化以获得该产物（16.8毫克）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24- 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.86 (d, J=9.2 Hz,1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.76 -3.62 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 6H), 2.47 - 2.42 (m, 3H),1.49 (br. s., 1H), 1.23 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 10H), 1.01 (br.s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M + H) = 634.16。
实施例166
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-氰 基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：(S)-2-(5-溴-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（34毫克，0.071毫摩尔）、2-(2-氯-6-甲基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（42毫克，0.11毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（5.8毫克，0.014毫摩尔）、Pd(OAc)2（1.6毫克，7.1微摩尔）和磷酸三钾（113毫克，0.531毫摩尔）在N2下混合。在N2下加入1,4-二氧杂环己烷（1.2毫升）和水（0.2毫升）。该反应在80℃下加热2小时。将反应浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶上纯化（Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，经10个CV）以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（40毫克，0.060毫摩尔，84%产率）。LCMS (M+H): 671.35。
在70℃下将3毫升水中的水合氢氧化锂（7.9毫克，0.19毫摩尔）添加到上述(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（115毫克，0.171毫摩尔）在乙醇（3毫升）中的搅拌溶液中。该反应搅拌整夜。随后向反应中添加额外的4毫克水合氢氧化锂和1毫升水，令其搅拌5小时。该反应通过制备型反相HPLC在C18柱上使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度纯化，并浓缩以获得预期产物 (S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-氰基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（15毫克，0.023毫摩尔，14%产率）。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ 7.36 - 7.17 (m, 5H), 7.13 -7.05 (m, 1H), 5.90 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 5H), 4.18 - 3.90 (m,3H), 3.17 - 2.94 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.51 (d, J=4.9 Hz, 3H), 1.43 - 1.27(m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.94 - 0.69 (m, 6H). LCMS (M+H): 629.35。
4-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶：将4-氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶（1.06克，5.19毫摩尔）、6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉（1.0克，4.7毫摩尔）、碳酸钾（1.95克，14.1毫摩尔）和碘化钠（0.71克，4.7毫摩尔）在二氧杂环己烷（50毫升）中的混合物在90℃下加热6小时。该混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc重结晶来纯化以获得4-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶（1.2克，3.16毫摩尔，66.9%产率）。LCMS (M+H): 379.90, 381.90。
4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶：在密封的微波小瓶中将4-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶（1.4克，3.7毫摩尔）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)（1.4克，5.5毫摩尔）、Pd(dppf)Cl2（0.269克，0.368毫摩尔）和乙酸钾（1.08克，11.1毫摩尔）在二氧杂环己烷（15毫升）中混合。将该混合物脱气并在85℃下加热8小时。该混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱（EtOAc/己烷梯度0-100%，经10个CV）纯化以获得4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶（1.2克，2.8毫摩尔，76%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 -7.59 (m, 5H), 7.45 (ddd, J=7.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H),5.25 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).LCMS (M+H): 428.10。
实施例167
(S)-2-(6-氨基-5-(2-(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)- 4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：(S)-2-(6-氨基-5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.043毫摩尔）、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶（27毫克，0.064毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（4.2毫克，10微摩尔）、Pd(OAc)2（1.1毫克，5.1微摩尔）和磷酸三钾（68毫克，0.32毫摩尔）在N2下干混合，并在N2下吸收在1,4-二氧杂环己烷（1毫升）和水（0.14毫升）中。该反应在80℃下加热1小时。浓缩的该反应吸收在EtOH（1毫升）中并用NaOH（0.1毫升，0.4毫摩尔）处理。该混合物在80℃下搅拌整夜。粗材料经由制备型LC/MS纯化以获得产物（12.6毫克）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40(m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.30 -5.13 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 2.28 (s, 4H), 1.50 (br.s., 1H), 1.23 (s, 9H), 1.11 (s, 10H), 0.94 - 0.68 (m, 6H). LCMS (M + H) =649.15。
实施例168
(S)-2-(5-(2-(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4- 二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：在装有磁力搅拌棒的的压力小瓶中加入在二氧杂环己烷（1毫升）和水（0.200毫升）中的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（30毫克，0.062毫摩尔）、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶（39.6毫克，0.093毫摩尔）、乙酸钯(II)（1.734毫克，7.72微摩尔）、S-Phos（7.92毫克，0.015毫摩尔）和磷酸三钾（98毫克，0.463毫摩尔）。在超声处理的同时，氩气鼓泡穿过该混合物5分钟。将该烧瓶加盖并在预热的铝块中加热至80℃，并令其搅拌2小时。LC/MS显示所需产物为主要峰。该反应混合物在真空下浓缩并吸收在乙醇（1毫升）中，随后添加NaOH（10N，0.062毫升，0.618毫摩尔）。将该小瓶密封，该混合物在预热的铝块中在80℃下加热16小时。LC/MS显示反应完全，原材料被消耗。将该反应冷却至室温并过滤。粗材料经由制备型LC/MS纯化以获得产物（12.0毫克，28%）。1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) 8.63 - 8.50 (m, 1H), 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.19(m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.82 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.23 (m, 1H),5.14 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 4.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.26 -4.16 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.08 (br. s.,2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.55 (s, 5H), 2.10 (br. s., 1H), 1.77 (br. s., 1H),1.44 (br. s., 1H), 1.21 (s, 4H), 1.17 (br. s., 1H), 1.12 (d, J=2.9 Hz, 11H),0.99 (br. s., 1H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.84 - 0.71 (m, 3H), 0.53 (br. s.,1H), 0.39 (br. s., 2H). LCMS (M + H) = 706.45。
实施例169
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲 基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙酸：在室温下将叠氮化钠（7.9毫克，0.12毫摩尔）添加到碘甲烷（6.1微升，0.098毫摩尔）和碘化铜(I)（9.3毫克，0.049毫摩尔）以及(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-乙炔基-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（30毫克，0.049毫摩尔）在乙腈（ 1毫升）中的搅拌溶液中。将该反应升温至80℃并令其搅拌1小时。将该反应浓缩，并吸收在1.5毫升的EtOH中，并添加0.1毫升的5 N NaOH水溶液。该混合物在80℃下搅拌整夜。粗材料经由制备型LC/MS纯化以获得该产物（15.1毫克）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.34 (dd,J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.99 (ddd, J=18.1, 8.5, 2.4 Hz, 2H),6.83 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 3.90 -3.83 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.19(d, J=11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.27 (d, J=16.1Hz, 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 10H), 1.01 (d, J=12.8 Hz,1H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M + H) = 630.16。
实施例170
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(4-氟苄基)-5-(4-(4-氟苯乙氧 基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（23毫克，0.034毫摩尔）、DPPF（3.73毫克，6.73微摩尔）、(4-氟苯基)硼酸（14.1毫克，0.101毫摩尔）和Cs2CO3（22毫克，0.067毫摩尔）在DMF（1毫升）中的混合物脱气并充以N2（3×）。该混合物放置在90℃的预热油浴中并令其在该温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，吸附到硅藻土上并在硅胶柱上纯化（EtOAc/己烷：0至100%经12个CV）以获得无色油状的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(4-氟苄基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（10毫克，0.014毫摩尔，43%产率）。该油随后吸收在EtOH（1毫升）中并加入NaOH（5 M，0.067毫升）。所得溶液在搅拌下加热至80℃。LCMS显示转化为所需产物。将该溶液冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(4-氟苄基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（8.0毫克，0.012毫摩尔，36%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.19 -7.07 (m, 3H), 7.04 - 6.84 (m, 7H), 5.80 (s, 1H), 3.79 (d, J=13.9 Hz, 1H),3.64 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.76 (br s,1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (br s, 1H), 1.50 (br s, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (brs, 1H), 0.85 (d, J=11.7 Hz, 3H), 0.59 (br s, 3H). LCMS (M+H) = 657.3。
实施例171
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(环己-1-烯-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4- (4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（25毫克，0.037毫摩尔）、环己-1-烯-1-基硼酸（18.4毫克，0.146毫摩尔）、DPPF（4.05毫克，7.31微摩尔）和Cs2CO3（24毫克，0.073毫摩尔）在DMF（1毫升）中的的混合物脱气并充以N2（3×）。该混合物放置在90℃的预热油浴中并令其在该温度下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶柱上纯化（EtOAc/己烷：0至50 %）以获得无色油状的所需偶联产物。该油随后吸收在EtOH（1毫升）中并加入NaOH（5 M，0.067毫升），将该溶液在搅拌下加热至80℃下2小时。LCMS显示转化为所需产物。将该溶液冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(环己-1-烯-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（7.3毫克，0.011毫摩尔，31%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.35(dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 5.86 (s,1H), 4.82 (br s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.92 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.79 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.81 (br s,2H), 1.66 (br s, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 4H), 1.25 (s, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.01(br s, 1H), 0.85 (br s, 3H), 0.59 (br s, 3H). LCMS (M+H) = 643.3。
实施例172
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(环己基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙 氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（22毫克，0.031毫摩尔）、环己-1-烯-1-基硼酸（15.8毫克，0.126毫摩尔）、DPPF（3.49毫克，6.29微摩尔）和Cs2CO3（21毫克，0.063毫摩尔）在DMF（1毫升）中的混合物脱气并充以N2（3×）。该混合物放置在90℃的预热油浴中并令其在该温度下搅拌2小时。将该反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶柱上纯化（EtOAc/己烷：0至50%）以获得无色油状的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(环己-1-烯-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（7毫克，10微摩尔，33%产率）。(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(环己-1-烯-1-基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（7毫克，10.22微摩尔）吸收在乙醇（1毫升）中并添加Pd-C（1.09毫克，10.2微摩尔）。将该混合物抽气并充以H2（3×）。该混合物随后在H2气球下搅拌2小时。LCMS显示转化为还原产物。将该混合物过滤，并向含有(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(环己基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯的溶液中添加NaOH（5 M）（0.020毫升，102微摩尔）。该溶液随后加热至80℃并搅拌整夜。LCMS显示转化为所需产物。该溶液冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(环己基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（2.7毫克，4.19微摩尔，41%产率(对最后两个步骤)）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.34 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H),7.20 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H),3.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1H), 2.18(dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.64 (br s, 1H), 1.56 (br s, 1H), 1.49 (br s, 4H),1.36 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.07 - 0.98 (m, 3H), 0.88 - 0.72 (m,4H), 0.67 - 0.52 (m, 4H). LCMS (M+H) = 645.3。
实施例173
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二甲基环己基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（37毫克，0.055毫摩尔）、2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（51.7毫克，0.219毫摩尔）、DPPF（6.07毫克，10.9微摩尔）和Cs2CO3（35.6毫克，0.109毫摩尔）在DMF（1毫升）中的混合物脱气并充以N2（3×）。该混合物放置在90℃的预热油浴中并令其在该温度下搅拌2小时。将该反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶柱上纯化（EtOAc/己烷：0至50%）以获得无色油状的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（9毫克，0.013毫摩尔，23%产率）。将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯吸收在乙醇（1毫升）中并加入Pd-C（1.34毫克，12.6微摩尔）。将该混合物抽气并充以H2（3×）。该混合物随后在H2气球下搅拌2小时。LCMS显示转化为还原产物(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二甲基环己基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯。将该溶液过滤并向滤液中添加NaOH（5M）（0.02毫升，100微摩尔）。该溶液随后加热至80℃并搅拌整夜。LCMS显示转化为所需酸。将该溶液冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-((4,4-二甲基环己基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（4.4毫克，6.5微摩尔，52%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.34 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.07(m, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.24 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.04 (t,J=6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.21 (dd, J=13.4,6.4 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.28 -1.14 (m, 5H), 1.12 (s, 9H), 1.08 - 0.92 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.81(s, 4H), 0.75 (s, 4H), 0.58 (br s, 2H). LCMS (M+H) = 673.3。
实施例174
(S)-2-(6-((双环[1.1.1]戊-1-基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4- 氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（11毫克，0.016毫摩尔）、双环[1.1.1]戊-1-胺（6.7毫克，0.080毫摩尔）和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（16.6毫克，0.129毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液搅拌48小时。接着，加入NaOH（5 M）（0.032毫升，0.161毫摩尔）。将该反应混合物加热至80℃并随后在该温度下搅拌整夜。LCMS显示转化为所需酸。将该溶液冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-((双环[1.1.1]戊-1-基氨基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（2.7毫克，4.2微摩尔，26%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.81 (br s, 1H), 4.23 (dt, J=13.5, 6.6 Hz, 2H),3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 4H),1.23 (s, 5H), 1.18 (br s, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 9H), 0.84 (br s, 3H), 0.60 (brs, 3H). LCMS (M+H) = 644.3。
(S)-2-(6-(溴甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4- (4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.50克，1.0毫摩尔）、2-(2-氯-6-甲基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（0.41克，1.0毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.085克，0.21毫摩尔）、Pd(OAc)2（0.023克，0.10毫摩尔）和磷酸三钾（1.64克，7.72毫摩尔）在N2下混合。在N2下加入1,4-二氧杂环己烷（17.1毫升）并在N2下加入水（3.43毫升）。该反应在搅拌下在80℃下加热2小时。将该反应混合物浓缩，吸附到硅藻土上并在硅胶上纯化（Biotage，EtOAc/己烷梯度，0-100%，经10个CV）以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.420克，0.621毫摩尔，60%产率）。向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（400毫克，0.591毫摩尔）在CH2Cl2（5毫升）中的溶液中加入CBr4（255毫克，0.769毫摩尔），接着添加Ph3P（202毫克，0.769毫摩尔）。所得混合物在室温下搅拌2小时。随后加入水（20毫升），该混合物用二氯甲烷（2×20毫升）萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。该残余物随后吸附到硅藻土上并随后通过Biotage（5-30% EtOAc/己烷）纯化以获得作为非对映异构体的混合物的(S)-2-(6-(溴甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（135毫克，0.183毫摩尔，31%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.26 - 7.04(m, 5H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.04 (br s, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.41 -4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m,1H), 2.93 - 2.76 (m, 4H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 3H), 2.21 (d,J=11.0 Hz, 1H), 1.89 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.59 (br s, 3H), 1.52 (br s, 1H),1.28 - 1.20 (m, 7H), 1.18 (d, J=2.7 Hz, 9H), 0.89 (br s, 3H), 0.69 - 0.58 (m,3H). LCMS (M+H) = 738.1, 740.1。
实施例175
(S)-2-(6-(吖丁啶-1-基甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.027毫摩尔）、吖丁啶（15.5毫克，0.271毫摩尔）和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（28毫克，0.22毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌整夜。加入NaOH（5 M）（0.054毫升，0.27毫摩尔）。随后将该反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌2小时。随后将该混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以获得作为非对映异构体的混合物的(S)-2-(6-(吖丁啶-1-基甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（12.5毫克，0.0190毫摩尔，69%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 1H),5.63 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.50 (brs, 1H), 2.79 (br s, 3H), 2.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 8H), 2.08 -1.99 (m, 3H), 1.89 (s, 7H), 1.48 (br s, 2H), 1.22 (s, 8H), 1.07 (s, 11H),0.86 - 0.79 (m, 3H), 0.58 (br s, 3H). LCMS (M+H) = 673.3。
实施例176
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4, 4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.027毫摩尔）、吡咯烷（19.2毫克，0.271毫摩尔）和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（28.0毫克，0.216毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌整夜。接着添加NaOH（5 M）（0.054毫升，0.27毫摩尔）。将该反应混合物加热至80℃并令其在该温度下搅拌2小时。随后将该反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以获得作为非对映异构体的混合物的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸（12毫克，0.017毫摩尔，63%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.29(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.88 - 6.75 (m,1H), 5.71 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.84- 2.70 (m, 5H), 2.59 (br. s., 2H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 4H),2.06 (br. s., 1H), 1.90 (s, 2H), 1.65 (d, J=4.8 Hz, 5H), 1.47 (br. s., 1H),1.22 (s, 3H), 1.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.08 (s, 10H), 0.96 (br s, 1H), 0.88 -0.80 (m, 3H), 0.64 - 0.55 (m, 3H). LCMS (M+H) = 687.3。
实施例177
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4, 4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.027毫摩尔）、哌啶（23.0毫克，0.271毫摩尔）和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（28.0毫克，0.216毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌整夜。接着加入NaOH（5 M）（0.054毫升，0.27毫摩尔）。将该反应混合物加热至80℃并令其在该温度下搅拌2小时。随后将该反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以获得作为非对映异构体的混合物的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙酸（12毫克，0.018毫摩尔，65%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.29 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H),5.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 4H),2.46 - 2.36 (m, 7H), 2.34 - 2.22 (m, 3H), 2.18 (br s, 1H), 2.05 (br s, 1H),1.90 (s, 1H), 1.47 (br s, 1H), 1.38 (br s, 4H), 1.29 (br s, 2H), 1.22 (s,3H), 1.17 (br s, 1H), 1.09 (s, 10H), 0.96 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.82 (br s,3H), 0.57 (br s, 3H). LCMS (M+H) = 701.3。
实施例178
(S)-2-(6-((6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.027毫摩尔）、6-氮杂螺[2.5]辛烷（30毫克，0.27毫摩尔）和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（28毫克，0.22毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌整夜。接着加入NaOH（0.054毫升，0.27毫摩尔）。将该反应混合物加热至80℃并令其在该温度下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温并随后通过制备型HPLC纯化以获得作为非对映异构体的混合物的(S)-2-(6-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（12毫克，0.016毫摩尔，61%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.85- 6.78 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H),3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m,4H), 2.46 - 2.39 (m, 6H), 2.36 (br s, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.20 (br s,1H), 2.08 (br s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.47 (br s, 1H), 1.22 (s, 5H), 1.18 (brs, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.83 (br. s., 3H), 0.64 - 0.55(m, 3H), 0.17 (s, 4H). LCMS (M+H) = 727.3。
实施例179
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4, 4-二甲基哌啶-1-基)-6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.027毫摩尔）、4,4-二甲基哌啶（30毫克，0.27毫摩尔）和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（28毫克，0.22毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌整夜。接着加入NaOH（5 M）（0.054毫升，0.27毫摩尔）。将该反应混合物加热至80℃并令其在该温度下搅拌2小时。最后将该混合物冷却至室温并随后通过制备型HPLC纯化以获得作为非对映异构体的混合物的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（8.2毫克，0.011毫摩尔，42%产率）。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 7.31 - 7.14 (m, 4H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m,1H), 5.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.41 -3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 5H), 2.46 - 2.40 (m, 5H),2.40 - 2.16 (m, 5H), 2.06 (br s, 1H), 1.46 (br s, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 9H),1.08 (s, 11H), 0.95 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.82 (s, 11H), 0.64 - 0.54 (m, 3H).LCMS (M+H) = 729.3。
实施例180
(S)-2-(6-((7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-(溴甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（20毫克，0.027毫摩尔）、7-氮杂螺[3.5]壬烷（33.9毫克，0.271毫摩尔）和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺（28毫克，0.22毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌整夜。接着加入NaOH（5 M）（0.054毫升，0.27毫摩尔）。将该反应混合物加热至80℃并令其在该温度下搅拌2小时。随后将该反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以获得作为非对映异构体的混合物的(S)-2-(6-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.29 (d,J=7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H),5.77 (br s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m,1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 5H), 2.45 - 2.39 (m, 7H), 2.26 (d,J=7.3 Hz, 1H), 2.16 (br s, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 3H), 1.64 -1.56 (m, 4H), 1.41 (br s, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (br s, 1H), 1.09 (s, 10H),0.95 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.85 - 0.80 (m, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 3H). LCMS (M+H)= 741.3。
3,5-二溴-2-甲基吡啶-4-醇：向2-甲基吡啶-4-醇（5克，45.8毫摩尔） 在DCM（56.4毫升）和MeOH（6.80毫升）中的搅拌溶液中添加叔丁胺（9.81毫升，93毫摩尔）并冷却至0℃。经60分钟逐滴加入溴（4.72毫升，92毫摩尔）。该反应混合物在室温下搅拌3小时。该反应混合物经细玻璃料过滤器过滤，固体白色材料在真空下干燥18小时。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 12.32 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). LCMS (M + H) = 267.7。
3,5-二溴-4-氯-2-甲基吡啶：在0℃下经80分钟向3,5-二溴-2-甲基吡啶-4-醇（13.12克，49.2毫摩尔）在POCl3（13.74毫升，147毫摩尔）中的溶液中缓慢地添加三乙胺（6.85毫升，49.2毫摩尔）。在添加后，移除冰浴，将该反应加热至80℃并搅拌3小时。该反应混合物随后冷却并向其中加入碎冰缓慢使其淬灭。所得悬浮液用DCM（250毫升）萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液（250毫升）洗涤，接着用水（250毫升）和盐水（250毫升）洗涤。将有机层干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得灰白色固体形式的3,5-二溴-4-氯-2-甲基吡啶（14.7克，51.5毫摩尔，105%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.55 (s, 1H), 2.72 (s, 3H). LCMS(M + H) = 285.7。
2-(5-溴-4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯：经20分钟向3,5-二溴-4-氯-2-甲基吡啶（9.42克，33.0毫摩尔）和溴化铜(I)-二甲硫醚配合物（0.339克，1.651毫摩尔）在THF（75毫升）中的-78℃溶液中逐滴添加异丙基氯化镁（17.33毫升，34.7毫摩尔）。令该反应升温至-10℃下60分钟。随后经由套管将该反应混合物转移到在60℃下含有THF（75毫升）中的2-氯-2-氧代乙酸异丙酯（4.97克，33.0毫摩尔）溶液的另一烧瓶中，并令其升温至-10℃下2.5小时。该反应随后用10%的氯化铵溶液和二乙醚淬灭。有机层用盐水洗涤，收集，干燥（MgSO4），过滤并蒸发挥发性成分以获得粗材料。粗材料经由硅胶纯化（330克柱，10-40% EtOAc:己烷）以获得黄色油状（随后凝固）的产物2-(5-溴-4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯（3.45克，9.15毫摩尔，27.7%产率）。1H NMR (500MHz, METHANOL-d4)8.79 (s, 1H), 5.09 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (m,3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (M + H) = 321.8。
2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯：向装有搅拌棒的40毫升小瓶中加入2-(5-溴-4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯（5克，15.60毫摩尔）、DIPEA（3.00毫升，17.16毫摩尔）和乙腈（10.40毫升），随后加入4,4-二甲基哌啶（1.942克，17.16毫摩尔）。将该小瓶加盖并随后在搅拌的情况下放置在85℃下的加热块中。18小时后的LCMS分析发现完全转化。该反应混合物溶解在Et2O（100毫升）和水（100毫升）中，并转移到500毫升分液漏斗中。搅拌该混合物，相分离。水相用Et2O（100毫升）反萃。合并的有机物用盐水（50毫升）洗涤。该溶液在MgSO4上干燥；过滤；随后在真空中浓缩。粗产物经由硅胶纯化法（120克柱，0-30% EtOAc:己烷）纯化以获得黄色油状（部分凝固）的产物2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯（4.56克，11.48毫摩尔，73.6%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 5.26 (dt, J=12.5,6.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (d,J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H). LCMS (M + H) = 399.0。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙 酯：向装有搅拌棒的100毫升圆底烧瓶中添加2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯（2.5克，6.29毫摩尔）。该烧瓶装有橡胶隔膜，随后放置在N2气氛下（真空/充气×3）。向该烧瓶中添加甲苯（17.98毫升）。该烧瓶放置在-35℃的浴中（二氯乙烷/干冰）。用热电偶监测内部温度。当内部温度为-30℃时，向该烧瓶中添加(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷（0.944毫升，0.944毫摩尔）。并未注意到放热。经2分钟向搅拌的溶液中添加儿茶酚硼烷（1.886毫升，8.81毫摩尔）。在添加过程中，温度升高2℃。在添加后5分钟内，温度升高至-25℃，随后降至-30℃。该溶液在-30℃下搅拌3小时。将该烧瓶转移到-15至-12℃的冷浴（冷冻机/循环机）中。该黄色溶液在-15至-12℃下搅拌1天。在1天后，观察到溶液为黄色；LCMS分析显示完全转化，其中主要峰对应于所需产物。存在两个未能很好电离的附加的明显峰与CBS催化剂和儿茶酚的存在一致。该反应用5毫升2M碳酸钠水溶液淬灭。该反应随后用100毫升EtOAc和100毫升2M碳酸钠水溶液稀释，并剧烈搅拌2小时。将层分离，收集有机层并剧烈搅拌额外的1小时。有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发以获得粗产物。该粗产物在硅胶色谱法（80克柱，10-40%EtOAc:己烷）上纯化以获得黄色油状（其在室温下凝固）的产物(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯（2克，5.01毫摩尔，80%产率）。1H NMR(500MHz, CDCl3) 8.33 (s, 1H), 5.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H),3.80 (br. s., 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H),1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J=14.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.16(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS (M + H) = 399.0。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 异丙酯：在配备具有橡胶隔膜的Shlenk接头（连接空的气球）的250毫升圆底烧瓶中，将异丁烯气体剧烈鼓泡到(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯（2克，5.01毫摩尔）和高氯酸（0.861毫升，10.02毫摩尔）在DCM（100毫升）中的0℃溶液中30分钟，直到体积翻倍，且气球充满至坚硬。在2小时后，断开异丁烯管线，将针头拉至刚好在液面线上方，随后连接到鼓泡器以监控异丁烯气体排出。移除冰浴，并升温至室温，同时监控转化率。在2小时后，根据LCMS，反应似乎达到完全转化。将反应混合物倾入1升锥形烧瓶中，并在剧烈搅拌的同时用2M碳酸钠碱化。将有机层分离并用水洗涤，接着用盐水洗涤，收集，干燥（MgSO4），过滤并蒸发挥发物以获得粗产物。粗产物在硅胶（40克柱，5-40%EtOAc/己烷）上纯化以获得透明油状（随后结晶成白色固体）的产物(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（1.95克，4.28毫摩尔，85%产率）。1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.61 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.01 (dt, J=12.5,6.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H),1.46 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 12H), 1.20(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M + H) = 457.1。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 6-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：在N2下向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（1克，2.196毫摩尔）、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（0.857克，3.29毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.180克，0.439毫摩尔）和磷酸三钾（3.50克，16.47毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（36.6毫升）和水（7.32毫升）中的溶液中添加Pd(OAc)2（0.049克，0.220毫摩尔）。该反应在80℃下加热2小时。将该反应冷却，用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，收集，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发挥发物以获得粗产物。粗产物在硅胶上纯化（40克柱，5-50% EtOAc:己烷）以获得棕色油状的产物(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（1.15克，1.947毫摩尔，89%产率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.68 (s,1H), 7.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 -7.01 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.04 (dt, J=12.6, 6.2 Hz,1H), 4.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.65(br. s., 1H), 2.51 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.23 (s, 3H), 1.41 -1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 4H),1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.72 (br. s., 3H). LCMS (M + H) =591.4。
(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3- (4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物：在室温下经5分钟向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（1.15克，1.947毫摩尔）在DCM（10毫升）中的搅拌溶液中添加77% mCPBA（0.654克，2.92毫摩尔）。在4小时后，该反应混合物用饱和Na2CO3水溶液（3×25毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物（1.1克，1.813毫摩尔，93%产率），其不经纯化用于下一步骤。1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.55 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H),7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 6H), 5.40 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H),4.24 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.58 -2.44 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.27(s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (br. s., 3H),0.64 (br. s., 3H). LCMS (M + H) = 607.4。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)- 6-(羟甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯：在室温下向(S)-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物（75毫克，0.124毫摩尔）在无水DMF（2毫升）中的搅拌溶液中添加三氟乙酸酐（0.070毫升，0.494毫摩尔）。在3小时后，加入饱和NaHCO3（5毫升），并用EtOAc萃取。有机层用水（2×）洗涤，接着用盐水洗涤，收集，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发挥发物以获得粗产物，其在硅胶上纯化（12克柱，5-60% EtOAc:己烷）以获得橙色油状的产物(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（39毫克，0.064毫摩尔，52.0%产率）。LCMS (M + H) = 607.4。
实施例181
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (羟甲基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（39毫克，0.064毫摩尔）在EtOH（1毫升）和水（0.111毫升）中的溶液中添加一水合氢氧化锂（10.79毫克，0.257毫摩尔）并在75℃下加热60分钟。将该反应冷却至室温，经尼龙0.45 μ玻璃料过滤器过滤，经由制备型HPLC纯化以获得浅色油状的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)吡啶-3-基)乙酸（18毫克，0.032毫摩尔，49.6%产率）。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) 8.60 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m,1H), 7.17 - 7.01 (m, 5H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.05 (br. s., 2H),2.85 (br. s., 2H), 1.44 - 1.27 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 0.85 (s, 6H). LCMS (M +H) = 565.3。
实施例182
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲 基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（26毫克，0.044毫摩尔）在EtOH（1毫升）和水（0.1毫升）中的溶液中添加一水合氢氧化锂（3.69毫克，0.088毫摩尔）并在75℃下加热30分钟。在30分钟后，LCMS显示反应完全。将该反应冷却至室温并经由制备型HPLC纯化以获得产物(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-基)乙酸（15.7毫克，0.029毫摩尔，65%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.44 (s,1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H),7.04 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (br. s., 3H), 1.20 (s, 9H), 0.73 (br. s., 6H) 1HNMR (500MHz, DMSO-d6)8.44 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.18(m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.26 (t,J=6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (br. s., 3H), 1.20(s, 9H), 0.73 (br. s., 6H)；由于试验中的水抑制，未能经由1HNMR解析在哌啶环上的1个质子和在4-氟苯乙氧基上的亚甲基的4个质子。LCMS (M + H) = 549.3。
实施例183
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6- (甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（29毫克，0.048毫摩尔）和碘甲烷（0.026毫升，0.053毫摩尔）在DMF（1毫升）中的溶液中添加氢化钠（2.103毫克，0.053毫摩尔）并在室温下搅拌2小时。在2小时后，LCMS显示原材料完全转化成产物。该反应用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，收集，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发挥发物以获得粗产物(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（30毫克，0.048毫摩尔，100%产率）。LCMS (M + H) =621.4。
上述物质吸收在EtOH（1毫升）和水（0.100毫升）中并添加一水合氢氧化锂（3.46毫克，0.082毫摩尔）。将该反应搅拌并在75℃下加热60分钟。在1小时后，LCMS显示反应完全。将该反应冷却至室温并随后经0.45 μ尼龙过滤器过滤，随后在制备型HPLC上纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙酸（7.4毫克，0.013毫摩尔，在2个步骤中31%产率）。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) 8.55 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H),7.16 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H),4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.32 (br. s., 3H),1.20 (s, 9H), 0.74 (br. s., 6H) ；由于试验中的水抑制，未能经由1HNMR解析在哌啶环上的3个质子和在4-氟苯乙氧基上的亚甲基的4个质子。LCMS (M + H) = 579.3。
实施例184
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(氯甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧 基)苯基)吡啶-3-基)乙酸：在1个打兰小瓶中向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（25毫克，0.041毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加POCl3 (0.012毫升，0.124毫摩尔）并在50℃下搅拌24小时。将该反应材料转移到分液漏斗中，并用冰冷的2M碳酸钠水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，收集，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发挥发物以获得粗产物(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(氯甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（25毫克，0.040毫摩尔，97%产率）。LCMS (M + H) = 625.3。
向吸收在EtOH（1毫升）和水（0.1毫升）中的上述物质中加入一水合氢氧化锂（3.36毫克，0.080毫摩尔）并在75℃下加热60分钟。在1小时后，LCMS显示该反应未完全。再次向反应中加入一水合氢氧化锂（3.36毫克，0.080毫摩尔）并再加热1小时。该段时间后，LCMS显示反应完全。观察到Cl的一些EtOH置换。将该反应冷却至室温，随后经0.45 μ尼龙过滤器过滤并经由制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(6-(氯甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸（0.8毫克，0.0014毫摩尔，在2个步骤中3.4%产率）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.63 - 8.55 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H),7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.41 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J=10.6 Hz, 1H),4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.22 - 1.19(m, 9H), 0.74 (br. s., 6H)；由于试验中的水抑制，未能经由1HNMR解析在哌啶环上的3个质子和在4-氟苯乙氧基上的亚甲基的4个质子。LCMS (M + H) = 583.3。
生物学方法
抑制HIV复制：构建重组NL-RLuc原病毒克隆体，其中用Renilla荧光素酶基因替代NL4-3的nef基因的片段。这种病毒是完全感染性的，并可以在细胞培养物中进行多次复制循环。此外，荧光素酶报告基因为量化病毒生长程度提供了简单和容易的方法，并因此可以对受试化合物的抗病毒活性进行量化。质粒pNLRLuc含有原病毒NL-Rluc DNA，其在PvuII位点处克隆到pUC18中。通过用质粒pNLRLuc转染293T细胞来制备NL-RLuc病毒。使用来自Invitrogen（Carlsbad，CA）的LipofectAMINE PLUS试剂盒按照制造商的说明进行转染，并在MT-2细胞中滴定生成的病毒。对于敏感性分析，在化合物的存在下，滴定的病毒用于感染MT-2细胞，培养5天后，处理细胞，并通过表达的荧光素酶的量来量化病毒生长。试验培养基是补充有10%的热失活胎牛血清（FBS）、100单位/毫升青霉素G/100单位/毫升链霉素、10 mMHEPES缓冲液（pH7.55）和2 mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640。来自至少2次试验的结果用于计算EC50值。使用来自Promega（Madison，WI）的Dual Luciferase试剂盒来量化荧光素酶。通过在系列稀释化合物的存在下进行培养来测定病毒对化合物的敏感性。通过使用中值效应方程式的指数形式计算50%有效浓度（EC50），其中(Fa)=1/[1+(ED50/药物浓度)m]（Johnson VA,Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. 编辑AldoviniA, Walker BD.71-76. New York: Stockton Press.1990）。结果显示在表1中。活性等于A是指化合物的EC50 ≤ 100 nM，而B和C表示化合物的EC50在100 nM和1μM之间（B）或是>1 μM（C）。
表1
实施例 活性 EC50 μM
1 A 0.003
2 A
3 A
4 A
5 A
6 A 0.020
7 A
8 A
9 A
10 A
11 A
12 A
13 A
14 A
15 A 0.051
16 A
17 A
18 A
19 A
20 A
21 A
22 A
23 A
24 A 0.001
25 A
26 A
27 A
28 A
29 A
30 A
31 A 0.009
32 A
33 A
34 A
35 B 0.316
36 A
37 A
38 B
39 A
40 A
41 A
42 A 0.004
43 A
44 A
45 A
46 A
47 A
48 A
49 A 0.001
50 A
51 A
52 A
53 A
54 A
55 A
56 A
57 A 0.012
58 A
59 A
60 A
61 A
62 A
63 A
64 A
65 A
66 A
67 A
68 A
69 A
70 A
71 A 0.002
72 A
73 A
74 A
75 A
76 A
77 A 0.067
78 A
79 A
80 A
81 A
82 A
83 A
84 A
85 A 0.001
86 A
87 A
88 A
89 A
90 A
91 A 0.018
92 A
93 A
94 A
95 A
96 A
97 A
98 A
99 A
100 A 0.003
101 A
102 A
103 A
104 A
105 A
106 A
107 A
108 A
109 A 0.005
110 A
111 A
112 A
113 A
114 A
115 A
116 A
117 A
118 A 0.002
119 A
120 A
121 A
122 A
123 A
124 A
125 A 0.016
126 A
127 A
128 A
129 A
130 A
131 A
132 A
133 A
134 A 0.001
135 A
136 A
137 A
138 A
139 A
140 A
141 A
142 A
143 A
144 A 0.025
145 A
146 A
147 A
148 A
149 A
150 A
151 A
152 A
153 A
154 A
155 A 0.001
156 A
157 A
158 A
159 A
160 A
161 A
162 A 0.008
163 A
164 A
165 A
166 A
167 A
168 A 0.001
169 A
170 A
171 A
172 A
173 A 0.035
174 A
175 A
176 A
177 A
178 A
179 A 0.005
180 A
181 A
182 A
183 A
184 A 0.040
对本领域技术人员显而易见的是，本公开不限于前述说明性实施例，并且其可以在不离开其本质属性的情况下以其它具体形式实施。因此理想的是，在所有方面将实施例视为说明性的而非限制性的，参考所附权利要求，而非前述实施例，并且落在与权利要求等效的含义和范围内的所有变化因此旨在涵盖于其中。

Claims (30)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢，且R5是氢、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是烷基，且R5是氢、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是四氢异喹啉基并被1个R7取代基取代。
6.权利要求1的化合物，其中R3是被0-3个卤素或烷基取代基取代的哌啶基。
7.权利要求1的化合物，其中R1或R5之一是烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R2是卤素。
9.权利要求8的化合物，其中R1或R5之一是烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R4选自烷基或卤代烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R1或R5之一是烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO。
13.权利要求1的化合物，其中R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基。
14.权利要求1的化合物，其中R9选自氢或烷基。
15.权利要求1的化合物，其中(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代。
16.权利要求1的化合物，其中R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基。
17.权利要求1的化合物，其中(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代。
18.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基，并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
19.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基;
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
20.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7 取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
21.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
或(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基，并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
22.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
R10选自氢、烷基或烷氧基烷基；
R11选自氢、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、(((Ar1)烷基)羰基)烷基、氧杂环丁烷基、Ar1、甲酰基、烷基羰基、(Ar2)羰基、(二烷基氨基)氧代乙酰基或烷基磺酰基；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基，并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
23.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((环烷基)烷氧基)烷基、(环烷氧基)烷基、卤代烷氧基烷基、(卤代烷氧基)烷氧基烷基、((卤代环烷基)烷氧基)烷基、(卤代环烷氧基)烷基、(卤代苯氧基)烷基、(Ar1)烷基、(Ar2)烷基、((R10)(R11)N)烷基、(三烷基铵)烷基、(R6)烷基、链烯基、(烷氧基)链烯基、羟基、烷氧基、(Ar1)烷氧基、(R10)(R11)N、CO2R10、CON(R10)(R11)、((Ar1)烷基)咪唑基或卤代苯并咪唑基；
条件是当R1为氢时，R5不为烷基；
R2选自卤素、苯基或四氢异喹啉基并被1个R7取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
条件是当R2为卤素时，R1和R5不同时为烷基；
R3选自被0-3个卤素或烷基取代基取代的吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、(((烷氧基)烷氧基)烷氧基)烷基、((苄氧基)烷氧基)烷基、((R10)(R11)N)烷基或(R6)烷基；
条件是R1和R5不同时为烷基；
R6选自(氧杂环丁烷基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、(四氢吡喃氧基)烷基、(四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((吡咯烷酮基)烷氧基)烷基、(Ar1O)烷基、((Ar1)烷氧基)烷基、((Ar2)烷氧基)烷基、(氧杂环丁烷基)氧基、((R8)(R9)N)烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或(R8)(R9)N；
R7选自(Ar1)烷基、(Ar1)烷氧基、N-烷氧基羰基或((Ar1)烷基)HNCO；
或R7选自被0-1个烷基取代基取代的嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；
R8选自氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(四氢吡喃基)烷基、四氢吡喃基或烷氧基苯基；
R9选自氢或烷基；
或(R8)(R9)N一起选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、(螺环丁基)哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧化硫代吗啉基，并被0-3个烷基或烷氧基羰基取代基取代；
(R10)(R11)N一起选自吖丁啶基、双环[1.1.1]戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、[3.1.1]二氮杂双环庚基、[3.2.1]二氮杂双环辛基或四氢喹啉基，并被0-3个卤素、烷基、卤代烷基、苄基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基取代基以及被0-1个(C3-7)螺烯基取代基取代；
Ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和
Ar2选自吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或吡啶基，并被0-3个卤素或烷基取代基取代。
24.可用于治疗HIV感染的组合物，包含治疗量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
25.权利要求24的组合物，包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂以及药学上可接受的载体，所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
26.权利要求25的组合物，其中所述其它药剂是度鲁特韦。
27.用于治疗HIV感染的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
28.权利要求27的方法，进一步包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
29.权利要求28的方法，其中所述其它药剂是度鲁特韦。
30.权利要求28的方法，其中所述其它药剂在权利要求1的化合物之前、同时或之后给药至患者。
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