KR20180035914A - 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물을 제조하기 위한 방법 및 HIV 인테그라제를 억제하고, HIV 또는 AIDS에 감염된 사람들을 치료하는데 있어서의 이들의 용도가 개시된다:
Description
관련 발명에 대한 교차 참조
본 출원은 2015년 8월 12일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/204,239호의 이점을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 HIV의 신규 억제제, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 HIV 감염의 치료에서 이들 화합물을 이용하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하기 기재되는 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 면역계의 파괴 및 생명을 위협하는 기회 감염에 대항할 수 없음을 특징으로 하는 치명적 질병인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인이 되는 병인학적 제제로서 확인되었다. 최근의 통계는 전세계적으로 추정되는 3,530만 명의 사람들이 바이러스에 감염된 것을 나타낸다(UNAIDS: Global HIV/AIDS Epidemic에 보고됨, 2013). 이미 많은 수의 감염된 개인에 더하여, 바이러스는 지속적으로 전염된다. 2013년 그 해에만 340만 건에 가까운 새로운 감염이 2013년 시점에서 추정되었다. 같은 해에, HIV 및 AIDS와 관련된 약 160만 명이 사망하였다.
HIV-감염된 개인에 대한 현재의 요법은 승인된 항-레트로바이러스 제제의 조합으로 구성된다. 24종 이상의 약물이 단일 제제 또는 고정 용량 조합 또는 단일 정제 요법으로서 현재 HIV 감염에 대해 승인되었으며, 후자의 둘은 2-4개의 승인된 제제를 함유한다. 이들 제제는 바이러스 복제 주기 동안 바이러스 효소 또는 바이러스 단백질의 기능을 표적으로 하는 다수의 상이한 부류에 속한다. 따라서, 제제는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제(PI), 인테그라제 억제제(INI), 또는 진입 억제제(하나는 숙주 CCR5 단백질을 표적으로 하는 마라비록(maraviroc)인 반면, 나머지인 엔푸버티드(enfuvirtide)는 바이러스 gp160 단백질의 gp41 영역을 표적으로 하는 펩티드임)로 분류된다. 또한, 항바이러스 활성을 갖지 않는 약동학적 향상제, 즉, 상표명 TYBOST™(코비시스타트(cobicistat)) 정제로 Gilead Sciences, Inc.로부터 이용가능한 코비시스타트는 최근에 부스팅으로부터 이익을 얻을 수 있는 특정한 항레트로바이러스 제제(ARV)와 조합하여 사용하도록 승인되었다.
조합 요법이 널리 이용되는 미국에서는, HIV-관련 사망자의 수가 급격히 감소되었다(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher,J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl . J. Med . 1998, 338, 853-860).
불행히도, 모든 환자가 반응하는 것은 아니며, 많은 수의 환자가 이러한 요법에 실패한다. 사실, 최초 연구는 환자의 약 30-50%가 억제 조합에서 적어도 1종의 약물에 궁극적으로 실패함을 암시한다. 대부분의 경우 치료 실패는 바이러스 내성의 출현에 의해 야기된다. 바이러스 내성은 차례로 바이러스 중합효소와 관련된 비교적 높은 바이러스 돌연변이율 및 HIV-감염된 개인이 이의 처방된 의약을 복용하는데 있어서의 준수의 결여와 조합된 감염 과정 동안 HIV-1의 복제율에 의해 야기된다. 명백히, 바람직하게는 현재 승인된 약물에 이미 내성인 바이러스에 대해 활성을 갖는 새로운 항바이러스제가 필요하다. 다른 중요한 요인은 많은 현재 승인된 약물보다 개선된 안전성 및 더욱 편리한 투여 요법을 포함한다.
HIV 복제를 억제하는 화합물이 개시되었다. 예를 들어, 다음의 특허 출원을 참조한다: WO2007131350호, WO2009062285호, WO2009062288호, WO2009062289호, WO2009062308호, WO2010130034호, WO2010130842호, WO2011015641호, WO2011076765호, WO2012033735호, WO2013123148호, WO2013134113호, WO2014164467호, WO2014159959호, 및 WO2015126726호.
당 분야에 현재 필요한 것은 HIV 치료에 신규하고 유용한 추가 화합물이다. 또한, 이들 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 이들의 작용 메커니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련하여 약학적 용도에 대한 이점을 제공할 수 있다. 또한, 이들 화합물을 사용하는 새로운 제형 및 치료 방법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 약학적 조성물, 및 HIV를 억제하고, HIV 또는 AIDS에 감염된 사람들을 치료하는데 있어서의 이들의 용도를 포함한다.
본 발명에 의해, 신규하고 HIV의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이 이제 가능하다. 추가로, 화합물은, 예를 들어, 이들의 작용 메커니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련된 약학적 용도에 이점을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 HIV 인테그라제를 억제하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법이 본 발명에 따라 또한 제공된다.
본 발명은 이들 뿐만 아니라 이후에 기재되는 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
발명의 설명
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 0-3개의 할로 또는 알콕시기로 선택적으로 치환되는 2 내지 10개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 0-3개의 할로 또는 알콕시기로 선택적으로 치환되는 2 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.
"아릴"은 융합되고/되거나 결합되고, 적어도 하나 또는 이의 조합이 방향족인 1-3개의 고리로 구성된 카르보사이클릭기를 의미한다. 비-방향족 카르보사이클릭 부분은 존재시 C3 내지 C7 알킬기로 구성될 것이다. 방향족기의 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸 및 사이클로프로필페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴기는 기 내의 임의의 치환 가능한 탄소 원자를 통해 모(parent) 구조에 부착될 수 있다.
"아릴알킬"은 1 내지 2개의 아릴기에 부착되고, 알킬 모이어티를 통해 모 구조에 연결된 C1-C5 알킬기이다. 예로는 n = 1-5인 -(CH2)nPh, -CH(CH3)Ph, -CH(Ph)2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴옥시"는 산소에 의해 모 구조에 부착된 아릴기이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노사이클릭 고리 시스템을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로에서 퍼할로까지 모든 할로겐화된 이성질체를 포함한다.
"헤테로아릴"은 하기에 정의되는 헤테로사이클릭기의 부분집합이며, 적어도 하나 또는 이의 조합이 방향족이며, 방향족 기가 산소, 질소 또는 황의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 원자를 함유하는 1-3개의 고리로 구성된다.
"헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭"은 탄소, 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 다른 원자로 구성된 1-3개의 고리의 사이클릭기를 의미한다. 상기 고리는 직접 또는 스피로 부착을 통해 브릿징되고/되거나, 융합되고/되거나, 결합될 수 있으며, 하나 또는 이의 조합이 방향족임을 옵션으로 한다. 예로는 아자인돌, 아자인돌린, 아제티딘, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔릴, 벤조이소티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 카르바졸, 크로만, 디할로벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조[1,4]옥사진, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜 2,2-디옥사이드, 2,3-디아히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체, 푸라닐페닐, 이미다졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀리논, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 모르폴린, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥사디아졸-페닐, 옥사졸, 페닐아즈티딘, 페닐인다졸, 페닐피페리딘, 페닐피페리진, 페닐옥사졸, 페닐피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 피리디닐페닐, 피리디닐피롤리딘, 피리미딘, 피리미디닐페닐, 피라졸-페닐, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 피롤, 5H-피롤로[2,3-b]피라진, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 이의 위치이성질체 변이체, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘, 테트라하이드로퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘, 1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥사이드, 티오펜, 티오페닐페닐, 트리아졸, 또는 트리아졸론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릭기는 기 내의 임의의 적합한 원자를 통해 모 구조에 부착되어 안정적인 화합물을 생성시킬 수 있다.
기재된 헤테로사이클릭 예의 부분집합이 위치이성질체를 포함하는 것이 이해된다. 예를 들어, "아자인돌"은 다음과 같은 위치이성질체 중 임의의 위치이성질체를 나타낸다: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘. 또한, 예를 들어, "5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체"에서와 같은 "위치이성질체 변이체" 표기법은 또한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-c]피리다진, 1H-피롤로[2,3-d]피리다진, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진, 및 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 포함할 것이다. 유사하게, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 이의 위치이성질체 변이체는 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진을 포함할 것이다. "위치이성질체 변이체" 표기법의 결여는 어떤 식으로든 청구 범위를 기재된 예로만 제한하지 않음이 또한 이해된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 C1-C5 알킬기를 통해 모 구조에 부착된 헤테로사이클릴 모이어티이다. 예로는 n이 1-5이고, RZ가 벤즈이미다졸, 이미다졸, 인다졸, 이소옥사졸, 페닐-피라졸, 피리딘, 퀴놀린, 티아졸, 트리아졸, 트리아졸론, 옥사디아졸로부터 선택되는 -(CH2)n-RZ 또는 -CH(CH3)-(RZ)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
탄화수소 모이어티(예를 들어, 알콕시)를 갖는 용어는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 부분에 대한 선형 및 분지형 이성질체를 포함한다.
결합 및 위치 결합 관계는 유기 화학 종사자가 이해하는 바와 같이 안정적인 관계이다.
괄호(Parenthetic) 및 다중괄호(multiparenthetic) 용어는 당업자에게 결합 상관관계를 명확하게 하기 위한 것이다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
다중 고리 시스템(예를 들어, 바이사이클릭 고리 시스템) 상의 변수 위치에서 결합하기 위해 화학 도면에 의해 예시되는 치환기는 첨부하기 위해 그려지는 고리에 결합하는 것으로 의도된다. 괄호 및 다중괄호 용어는 당업자에게 결합 상관관계를 명확하게 하기 위한 것이다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
화학식 I의 화합물과 적어도 하나의 항-HIV 제제의 투여에 대해 언급하는 "조합", "공동투여", "동시" 및 유사한 용어는 성분들이 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 항레트로바이러스 요법 또는 고강도 항레트로바이러스 요법("HAART")의 조합의 일부인 것을 의미한다.
"치료적으로 효과적인"은 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 환자에게 이점을 제공하는데 필요한 제제의 양을 의미한다. 일반적으로, 치료 목적은 바이러스 부하의 억제, 면역 기능의 회복 및 보존, 삶의 질 개선, 및 HIV-관련 이환률 및 사망률의 감소이다.
"환자"는 HIV 바이러스에 감염된 사람을 의미한다.
"치료", "요법", "섭생법", "HIV 감염", "ARC," "AIDS" 및 관련 용어는 AIDS 및 HIV 감염 분야의 종사자에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본원에서 구체적으로 기재되지 않은 용어는 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되고 받아들여지는 의미를 갖는다.
본 발명은 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 반대이온이 화합물의 생리 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 약리학적 등가물로 그대로 작용하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 이용 가능한 시약을 이용하는 일반 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 지노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐사이클로헥실아민, 피페라진, 포타슘, 소듐, 트로메타민, 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함하는 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체를 제조하고 분리하는 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 달리 사용되는 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 이용하는 본원에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어, 생물학적 활성을 결정하는데 있어서의 기준 및 시약으로 사용될 수 있다. 안정한 동위원소의 경우, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시킬 잠재성을 가질 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, R1은 수소이고, R5는 수소, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬이다.
본 발명의 일 양태에서, R1은 알킬이고, R5는 수소, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬이다.
본 발명의 일 양태에서, R2는 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이다.
본 발명의 일 양태에서, R2는 테트라하이드로이소퀴놀리닐이고, 1개의 R7 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 피페리디닐이다.
본 발명의 일 양태에서, R1 또는 R5 중 하나는 알킬이다.
본 발명의 일 양태에서, R2는 할로이다. R2가 할로인 본 발명의 일 양태에서, R1 또는 R5 중 하나는 알킬이다.
본 발명의 일 양태에서, R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택된다. R4가 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되는 본 발명의 일 양태에서, R1 또는 R5 중 하나는 알킬이다.
본 발명의 일 양태에서, R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, R9은 수소 또는 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3-7)스피로알킬에닐 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다.
화학식 I의 특정 화합물에 대해, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ar1 및 Ar2를 포함하는 변수 치환기의 임의의 예의 범위는 변수 치환기의 임의의 다른 예의 범위와 독립적으로 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 다양한 양태의 조합을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 치료량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 HIV 감염을 치료하는데 유용한 조성물이 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 조성물은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 돌루테그라버(dolutegravir)이다.
본 발명의 일 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 방법은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 돌루테그라버이다. 본 발명의 일 양태에서, 다른 제제는 화학식 I의 화합물 전에, 화학식 I의 화합물과 동시에, 또는 화학식 I의 화합물 이후에 환자에게 투여된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(디플루오로메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(플루오로메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4-클로로페녹시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(에톡시메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(이소프로폭시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((사이클로펜틸옥시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((사이클로펜틸메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥사졸-2-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((3-클로로페녹시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸티오)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸설포닐)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(((4,5-디메틸티아졸-2-일)메톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((1-(터트-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-((아제티딘-3-일메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((2-모르폴리노에톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((2-옥소피롤리딘-1-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((2-(피페리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((사이클로부틸메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸-5-페닐피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2,5-디메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-5-(터트-부톡시(카르복시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((2-메톡시에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바모일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((사이클로헥실메틸)(메틸)카르바모일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(부틸(메틸)카르바모일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(6-아세트아미도-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-하이드록시-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-클로로-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S,E)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S,Z)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로필)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S,E)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(2-메톡시비닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(2-메톡시에틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-비닐피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((디메틸아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((이소프로필아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((에틸아미노)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-((벤질아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((페닐아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((옥세탄-3-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((옥사졸-4-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(티오모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-(아제티딘-1-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시페닐)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-((비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((피리딘-2-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((1R,5S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-((벤질(메틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(2S)-2-(6-((3-벤질-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸-2-옥소아세트아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((N,5-디메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-(아세트아미도메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(포름아미도메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-2-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-((2-(2-에톡시에톡시)에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(2-((3-(벤질옥시)프로폭시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((디메틸아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-(아제티딘-1-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(티오모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-N-((5-(터트-부톡시(카르복시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-메틸피리딘-2-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((1R,5S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(6-(아세트아미도메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(1-(메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)에틸)피리딘-3-일)아세트산;
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(에톡시메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(이소프로폭시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-에티닐-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-아미노-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-아미노-5-(2-(벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(5-(2-(벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(4-플루오로벤질)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(사이클로헥실메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-((바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(6-(아제티딘-1-일메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-((6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(6-((7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산;
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)아세트산; 및
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(클로로메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산;
및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 통상적으로 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체로 구성되며, 통상적인 부형제 및/또는 희석제를 함유할 수 있다. 치료적 유효량은 의미 있는 환자 이익을 제공하기 위해 필요한 양이다. 약학적으로 허용되는 담체는 허용 가능한 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지, 및 분말뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭서, 및 용액을 포함하는 모든 일반적인 고체 및 액체 형태를 포함한다. 조성물은 이용 가능한 제형화 기술, 및 조성물에 일반적으로 사용되는 부형제(예를 들어, 결합제 및 습윤제) 및 비히클(예를 들어, 물 및 알콜)을 이용하여 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack PublishingCompany, Easton, PA (1985)]을 참조한다.
투여량 단위로 일반적으로 제형화되는 고체 조성물 및 용량 당 약 1 내지 1000 밀리그램("mg")의 활성 성분을 제공하는 조성물이 통상적이다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 해당 부류의 제제와 유사한 단위 범위 내로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 일반적으로 투여 단위 범위 내로 존재한다. 일반적으로, 액체 조성물은 밀리리터 당 약 1-100 밀리그램("mg/mL")의 단위 투여 범위 내로 존재할 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스 제제는 임상적으로 사용되는 해당 부류의 제제와 유사한 단위 범위 내로 존재할 것이다. 통상적으로, 이는 약 1-100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포함하며; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 항레트로바이러스 제제와 유사할 것이다. 통상적으로, 일일 용량은 매일 체중 킬로그램 당 약 1-100 밀리그램("mg/kg")일 것이다. 일반적으로, 더 많은 화합물이 경구적으로 필요하고, 비경구적으로 덜 필요하다. 그러나, 특정 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 이용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 HIV에 대한 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법이다.
본 발명은 또한 화합물이 조합 요법으로 제공되는 방법을 포함한다. 즉, 화합물은 AIDS 및 HIV 감염을 치료하는데 유용한 다른 제제와 함께, 그러나 별개로 사용될 수 있다. 화합물은 또한 화합물 및 하나 이상의 다른 제제가 물리적으로 고정-용량 조합(FDC)으로 함께 조합되는 조합 요법에서 사용될 수 있다. 이들 제제 중 일부는 HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 세포 융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 발아 및 성숙 억제제, HIV 캡시드 억제제, 항감염제, 및 면역조절물질, 예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 항체 등을 포함한다. 이들 조합 방법에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 다른 제제와 함께 매일 약 1-100 mg/kg 체중의 일일 용량으로 제공될 것이다. 다른 제제는 일반적으로 치료적으로 사용되는 양으로 제공될 것이다. 그러나, 특정 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 이용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 아바카버(abacavir), 디다노신(didanosine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 라미부딘(lamivudine), 스타부딘(stavudine), 테노포버(tenofovir), 잘시타빈(zalcitabine), 및 지도부딘(zidovudine)을 포함한다.
비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제의 예는 델라버딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 에트리비린(etrivirine), 네비라핀(nevirapine), 및 릴피비린(rilpivirine)을 포함한다.
HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나버(amprenavir), 아타자나버(atazanavir), 다루나버(darunavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 인디나버(indinavir), 로피나버(lopinavir), 넬피나버(nelfinavir), 리토나버(ritonavir), 사퀴나버(saquinavir) 및, 티프라나버(tipranavir)를 포함한다.
HIV 융합 억제제의 예는 엔푸버티드(enfuvirtide) 또는 T-1249이다.
HIV 진입 억제제의 예는 마라비록(maraviroc)이다.
HIV 인테그라제 억제제의 예는 돌루테그라버(dolutegravir), 엘비테그라버(elvitegravir), 또는 랄테그라버(raltegravir)를 포함한다.
HIV 부착 억제제의 예는 포스템사버(fostemsavir)이다.
HIV 성숙 억제제의 예는 하기 구조를 갖는 BMS-955176이다:
따라서, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 함께 AIDS의 치료에서 유용한 하나 이상의 제제의 조합이 본원에서 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절물질, 항감염제, 또는 백신, 예를 들어, 하기의 비제한적인 표 내의 것과 조합하여 노출 전 및/또는 노출 후 어느 기간에든지 효과적으로 투여될 수 있다:
항바이러스제
면역조절물질
항감염제
합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식의 것들을 포함하고, 특정 구현예 섹션 내에 있는 당 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 변수 넘버링은 청구항 또는 명세서의 나머지에서의 구조 또는 변수 넘버링과 구별되며, 이와 혼동되어선 안 된다. 반응식 내의 변수는 단지 본 발명의 화합물의 일부를 제조하는 방법을 예시하는 것을 의미한다. 본 개시는 전술한 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 상기 실시예는 모든 면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 하고, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구항을 참조하며, 따라서 청구항의 의미 및 균등 범위 내에 있는 모든 변화가 포함되는 것으로 의도된다.
반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 일반적으로 당 분야에서 사용되는 관례를 따른다. 본 명세서 및 실시예에서 사용되는 화학 약어는 다음과 같이 정의된다: "KHMDS"는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드이고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드이고; "HATU"는 O-(t-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; "MeOH"는 메탄올이고; "Ar"은 아릴이고; "TFA"는 트리플루오로아세트산이고; "DMSO"는 디메틸설폭시드이고; "h"는 시간이고; "rt"는 실온 또는 체류 시간(문맥이 지정함)이고; "min"은 분이고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트이고; "THF"는 테트라하이드로푸란이고; "Et2O"는 디에틸 에테르이고; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘이고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄이고; "ACN"은 아세토니트릴이고; "DME"는 1,2-디메톡시에탄이고; "HOBt"는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트이고; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민이다.
본원에서 사용되는 특정한 다른 약어는 다음과 같이 정의된다: "1 x"는 1회이고, "2 x"는 2회이고, "3 x"는 3회이고, "℃"는 섭씨 온도이고; "eq"는 당량 또는 당량들이고; "g"는 그램 또는 그램들이고, "mg"은 밀리그램 또는 밀리그램들이고, "L"은 리터 또는 리터들이고, "mL"는 밀리리터 또는 밀리리터들이고, "μL"는 마이크로리터 또는 마이크로리터들이고, "N"은 노르말이고, "M"은 몰이고, "mmol"은 밀리몰 또는 밀리몰들이고, "atm"은 대기이고, "psi"는 제곱 인치 당 파운드이고, "conc."는 농축물이고, "sat" 또는 "sat'd"는 포화이고, "MW"는 분자량이고, "mp"는 융점이고, "ee"는 거울상 초과량이고, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량분광법이고, "ESI"는 전기분무 이온화 질량분광법이고, "HR"은 고해상도이고, "HRMS"는 고해상도 질량분광법이고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량분광법이고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피이고, "RP HPLC"는 역상 HPLC이고, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피이고, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법이고, "1H"는 양성자이고, "δ"는 델타이고, "s"는 싱글렛(singlet)이고, "d"는 더블렛(doublet)이고, "t"는 트리플렛(triplet)이고, "q"는 쿼텟(quartet)이고, "m"은 멀티플렛(multiplet)이고, "br"은 브로드(broad)이고, "Hz"는 헤르츠이고, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
일부 화합물은 반응식 I에 따라 적절히 치환된 헤테로사이클 I-1로부터 합성될 수 있으며, 화합물 I-1 및 I- 6는 상업적으로 이용 가능하거나 당 분야에 널리 공지된 반응에 의해 합성된다. 화합물 I-1의 브롬을 이용한 처리는 디브로모 중간체 I-2를 생성시켰고, 이는 POCl3와의 반응에 의해 클로로피리딘 I-3으로 전환되었다. 촉매 구리(I) 브로마이드 디메틸설파이드 복합체의 존재하에서 중간체 I-3과 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 반응시킨 후 알킬 2-클로로-2-옥소아세테이트를 반응시키는 것을 포함하는 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 I- 3는 케토에스테르 I-5로 편리하게 전환되었다. 유기 염기, 예를 들어, 휘니그 염기(Hunig's base)의 존재하에서 아민 1-5과 중간체 1-6의 커플링은 중간체 I-7을 생성시켰다. 카테콜보란을 이용한 케토에스테르 I-7의 I-8과 같은 키랄 루이스산 매개 환원은 키랄 알콜 I- 9을 생성시켰다. 3차-부틸 아세테이트 및 과염소산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 널리 공지된 조건에 의한 알콜 I-9의 3차 부틸화는 중간체 I-10을 생성시켰다. 중간체 I-10은 중간체 I-10과 R6B(OR)2 사이의 스즈키 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 I-11로 편리하게 전환되었다. 당 분야에 널리 공지된 보로네이트 또는 보론산 커플링 시약은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 반응에 의해 제조된다. 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용한 중간체 I-11의 가수분해는 카르복실산 I-12을 생성시켰다.
반응식 I
중간체 I-10은 중간체 I-10과 II-1 사이의 스즈키 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 중간체 II-2로 편리하게 전환된다. II-2에서의 보호기의 분해는 페놀 II- 3를 생성시켰다. 페놀 II-3의 알킬화는 중간체 II-4를 제공하는 미츠노부 반응(Mitshunobu reaction)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용하여 달성되었다. 문헌에 널리 공지된 조건을 이용한 중간체 II-4의 가수분해로 카르복실산 II- 5을 생성시켰다.
반응식 II
또 다른 방법에서, 본 발명의 일부 화합물은 반응식 III에 따라 합성될 수 있다.
반응식 III
또 다른 방법에서, 본 발명의 일부 화합물은 반응식 IV에 따라 합성될 수 있다. 반응식 IV에서, 피리딘 IV-1은 이전 반응식에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 이러한 중간체는 다양한 경로에 따라 최종 생성물로 진행될 수 있다. 하나에서, C2 및 C6 알킬기는 산화되어 중간체 IV-3 및/또는 IV-4를 생성시킬 수 있고, 이는 여러 경로에 의해 최종 화합물 IV-9 또는 IV-10으로 추가로 변형될 수 있다.
반응식 IV
본원에 기재된 화합물은 기재된 적절한 용매 시스템을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서의 정상상 컬럼 크로마토그래피에 의해 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 정제되었다. 본 실험 섹션에서 언급된 분취용 HPLC 정제는 하기 이동상을 이용하여 Sunfire Prep C18 ODB 컬럼(5 μm; 19 또는 30 X 100 mm) 또는 Waters Xbridge C18 컬럼(5 μM; 19 X 200 또는 30 X 100 mm) 또는 Water Atlantis(5 μm; 19 또는 30 X 100 mm) 상에서의 구배 용리로 수행되었다. 이동상 A: 10 mM NH4OAc를 갖는 9:1의 H2O/아세토니트릴 및 이동상 B: A: 10 mM NH4OAc를 갖는 9:1의 아세토니트릴/H2O; 또는 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 9:1의 H2O/아세토니트릴 및 이동상 B: A: 0.1% TFA를 갖는 9:1의 아세토니트릴/H2O; 또는 이동상 A: 20 mM NH4OAc를 갖는 물/MeOH(9:1) 및 이동상 B: 20 mM NH4OAc를 갖는 95:5의 MeOH/H2O 또는 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 물/MeOH(9:1) 및 이동상 B: 0.1% TFA를 갖는 95:5의 MeOH/H2O 또는 이동상 A: 10-mM 암모늄 아세테이트를 갖는 5:95의 아세토니트릴:물; 이동상 B: 10-mM 암모늄 아세테이트를 갖는 95:5의 아세토니트릴:물.
모든 액체 크로마토그래피(LC) 데이터는 SPD-10AV 또는 SPD-20A UV-Vis 검출기를 이용하는 Shimadzu LC-10AS 또는 LC-20AS 액체 크로마토그래프에서 기록되었고, 질량분광법(MS) 데이터는 전기분무 방식의 LC에 대해 Micromass Platform으로 결정되었다.
분취용 HPLC에 의해 정제된 화합물을 메탄올(1.2 mL) 또는 DMF 중에서 희석시키고, Shimadzu LC-8A 또는 LC-10A 자동화 분취용 HPLC 시스템을 이용하여 정제하였다.
3,5- 디브로모 -2,6-디메틸피리딘-4-올: 기계 교반기, 투입 깔때기 및 응축기가 장착된 3-넥 R.B-플라스크에 2,6-디메틸피리딘-4-올(100 g, 812 mmol), CH2Cl2(1000 mL) 및 MeOH(120 mL)를 충전시켰다. 생성된 연한 갈색 또는 황갈색 용액에 터트-BuNH2(176 ml, 1665 mmol)를 첨가하고, 5-10℃(얼음-물)에서 유지되는 수조에서 냉각시키고, 70분에 걸쳐 Br2(84 ml, 1624 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 저온 배쓰를 제거하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 연한 오렌지색 슬러리를 여과시키고, 필터 케이크를 에테르(250 mL)로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올, 하이드로브로마이드(280.75 g, 776 mmol, 96% 수율)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H). LCMS (M+H) = 281.9.
대안적 절차: 브롬(72.8 mL, 1.4 mol)을 디클로로메탄(1 L) 및 메탄올(100 mL) 중 2,6-디메틸피리딘-4-올(87 g, 706 mmol) 및 4-메틸모르폴린(156 mL, 1.4 mol)의 기계적으로 교반된 저온(얼음-물 배쓰) 용액에 60분에 걸쳐 투입 깔때기를 통해 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 모니터링을 기초로 하여 추가 브롬(약 15 mL)을 첨가하였다. 생성물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올 176.8 g(88%)을 생성시켰다.
3,5- 디브로모 -4- 클로로 -2,6-디메틸-피리딘: 트리에틸아민(28.8 mL, 206 mmol)을 클로로포름(450 mL) 중 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-올(58 g, 206 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(57.7 mL, 619 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간, 그 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열로부터 분리시키고, 하우스 진공(house vacuum), 그 후 고진공 하에서 즉시 농축시켰다. 외형은 크림색 고체였고, 이를 톨루엔(2x100 mL)과 공비시키고, 10분 동안 얼음(200 g)을 처리하고, NaHCO3(분말), 및 1N NaOH 용액으로 조심스럽게 중화시키고, DCM(2 X 400 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 베이지색 고체를 획득하였고, 이를 헥산으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜, 3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸-피리딘 52.74 g(85.1%)을 생성시켰다. 헥산의 농축으로 3.5 g의 덜 순수한 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 6H). LCMS (M+H) = 300.0.
이소프로필 2- 클로로 -2- 옥소아세테이트: 프로판-2-올(38.2 mL, 499 mmol)을 옥살릴 디클로라이드(101 g, 799 mmol)의 저온(0℃)의 질소 퍼징된 용액에 15분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 환류 응축기를 장착하고, HCl 가스가 제거될 때까지 약 1시간 동안 약간의 진공을 적용하였다(HCl 가스는 NaHCO3의 포화 용액에 의해 포집되었다). 환류 응축기를 제거하고, 플라스크에 짧은 경로의 증류 헤드를 장착하였다. 과량의 시약을 하우스 진공(65℃까지 가열된 오일 배쓰) 하에서의 증류에 의해 제거한 후, 온도는 85-95℃로 상승되었고, 생성물을 증류(주: 약 5 mL의 첫번째 분획은 폐기함)시켜 이소프로필 2-클로로-2-옥소아세테이트 52.62 g(70%)을 생성시켰다.
이소프로필 2-(5- 브로모 -4- 클로로 -2,6-디메틸피리딘-3-일)-2- 옥소아세테이 트: 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드(84 mL, 168 mmol)의 용액을 THF(240 mL) 중 3,5-디브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘(48 g, 160 mmol) 및 구리(I)브로마이드-디메틸 설파이드 복합체(1.65 g, 8.02 mmol)의 저온(-70℃)의 질소 퍼징된 용액에 20분에 걸쳐 적가하였고, 이를 이후 60분에 걸쳐 -10℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 캐뉼라를 통해 -60℃에서 유지된 THF(160 mL) 중 이소프로필 2-클로로-2-옥소아세테이트(26.6 g, 176 mmol)를 함유하는 1 L RB-플라스크로 옮기고, 반응물을 -10℃로 가온시키면서 추가 2.5시간 동안 교반하였다. 에테르(320 mL) 중 10% NH4Cl 용액(80 mL)의 혼합물로 희석시 반응이 켄칭되었다. 유기층을 160 mL의 포화 NaHCO3/10% NH4Cl 용액(1:1), 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 미정제 생성물을 330 g의 ISCO 실리카 겔 카트리지에 충전(DCM 용액)시키고, Isolera 크로마토그래피 스테이션을 이용하여 구배 용리(5-20% EtOAc/헥산)시켜, 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 40.38 g(76%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04.
이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 무수 아세토니트릴(15 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(7.2 g, 21.52 mmol) 및 DIEA(4.13 mL, 23.67 mmol)의 교반된 용액에 아세토니트릴(15 mL) 중 4,4-디메틸피페리딘(2.68 g, 23.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 24시간 동안 가열(75-78℃) 후, 온도는 24시간 동안 85℃로 상승되었다. 아세토니트릴(3 mL) 중 DIEA(3.5 mL, 20.04 mmol) 및 4,4-디메틸피페리딘(0.27g, 2.4 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 하루 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(100mL)로 희석시키고, 물(100 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, ISCO 120 g 카트리지(EtOAc/hex: 0 내지 20%)로 정제하여, 이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(6.8 g, 16.53 mmol, 77% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.11 (m, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.00 (s, 6H). ). LCMS (M+H) = 413.3.
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 무수 톨루엔(100 mL) 중 이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(7.7 g, 18.72 mmol) 및 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(7.5 mL, 7.50 mmol)의 황색 용액에 -50℃에서 5분에 걸쳐 50% 카테콜보란/톨루엔(6 mL, 28.0 mmol)을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -30℃로 천천히 가온시키고, 3일 동안 냉장고(-20℃)에 두었다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 20 mL의 1M Na2CO3로 희석시키고, 30분 동안 강하게 교반하였다. 수성층을 분리시키고, 유기층을 각 횟수에서 15분 동안 강하게 교반하여 포화 Na2CO3(2 x 25 mL)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 연한 자주색 페이스트로서 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 0 내지 40% EtOAc/hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 진한 페이스트로서 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(6.7 g, 15.72 mmol, 84% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 (td, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 414.6.
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 디클로로메탄(400 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(6.7 g, 16.21 mmol) 및 70% HClO4(2.2 mL, 25.6 mmol)의 교반된 얼음 냉각된 황색 혼합물을 반응 혼합물을 통해 버블링(10분)시켜 이소부틸렌 가스로 포화시켰다. 반응 혼합물은 밀봉 튜브에서 흐리게 밀봉되었고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 배쓰에서 재냉각시키고, 추가 이소부틸렌(약 15분)으로 버블링시켰다. 반응 혼합물은 이 시점에서 흐린 용액이 되었다. 튜브를 밀봉하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시점에서의 LCM은 불완전한 반응을 나타내었다. 따라서, 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 이소부텐(약 15분)을 버블링시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3(20 mL)로 중화시키고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2(25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, ISCO 120 g 컬럼(EtOAc/hex: 0 내지 40%) 상에서 정제하여, 점성 오일로서 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(5.43 g, 9.83 mmol, 60.7% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.26 (br. s., 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.23 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.04 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 471.3.
실온에서 DCM(25 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(1.81 g, 3.86 mmol)의 교반된 용액에 mCPBA(1.296 g, 5.78 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3(3 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 엷은 황색 포움으로서 (S)-3-브로모-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘 1-옥사이드(1.854 g, 3.82 mmol, 99% 수율)를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (M+H) = 487.1.
실온에서 무수 DCM(20 mL) 중 (S)-3-브로모-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘 1-옥사이드(1.874 g, 3.86 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.090 ml, 7.72 mmol)을 첨가한 후, 2.5시간 동안 환류시켰다. 이후, MeOH(1 mL) 및 Et3N(0.7 mL, 5 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 포화 Na2CO3(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 5 및 10% EtOAc/hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2개의 화합물을 생성시켰다.
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-( 하이드록시메 틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 시간이 지남에 따라 백색 고체로 변하는 점성의 무색 오일, 1.3311 g (71%). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.06 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.02-4.12 (br. s., 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H), (1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.35 및 487.2.
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 엷은 황색 페이스트, 0.2762 g (15%). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.21 (br. s., 1H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=15.3, 5.0 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.57 (td, J=12.1, 2.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (dd, J=13.2, 2.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.2 및 487.05.
1- 브로모 -4-(4- 플루오로펜에톡시 )벤젠: 얼음-물 배쓰에서 냉각된 THF(100 mL) 중 4-브로모페놀(81.7 g, 472 mmol), 2-(4-플루오로페닐)에탄올(79 g, 567 mmol) 및 Ph3P(149 g, 567 mmol)의 교반된 용액에 20분에 걸쳐 DEAD(93 ml, 590 mmol)를 적가하였다. 주: 반응은 발열성이며, 대규모의 반응을 개시하기 전에 효율적인 냉각이 매우 권장된다. 1시간 후, 저온 배쓰를 제거하고, 실온에서 밤새(17시간) 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔여물을 헥산으로 분쇄시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 10% 에테르/헥산(2리터)으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 4리터의 헥산 및 2리터의 2% EtOAc/Hex를 이용한 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 컬럼 3" x 11")로 정제하여, 무색 액체로서 1-브로모-4-(4-플루오로펜에톡시)벤젠(142 g, 469 mmol, 99% 수율)을 생성시켰다(1HNMR에 의해 약 2.5% Ph3P로 오염됨). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H).
(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐) 보론산: -78℃에서 15분에 걸쳐 THF(1000 mL) 중 1-브로모-4-(4-플루오로펜에톡시)벤젠(142 g, 469 mmol)의 교반된 용액에 2M n-BuLi/사이클로헥산(293 ml, 586 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 트리이소프로필 보레이트(131 ml, 563 mmol)를 5분에 걸쳐 연한 분홍색 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응을 3M HCl(375 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭시키고, 저온 배쓰를 수조로 대체하고, 1시간 동안 교반하고, 에테르(500 mL)로 희석시키고, 수성층을 분리시키고, 유기층을 물(2 x 200 mL)로 세척하였다. 조합된 수성층을 에테르(200 mL)로 추출하고, 조합된 에테르층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 200 mL로 농축시켰다. 여기에 250 mL 헥산을 첨가하고, 약 300 mL로 농축시키고, 실온에서 방치하였다. 침전된 고체를 헥산으로 분쇄시키고, 여과시켜, 백색 고체를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H).
2-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6- 메틸 -1,3,6,2- 디옥사자보로칸 -4,8- 디온: 무수 톨루엔(500 mL) 및 DMSO(200 mL) 중 (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(122 g, 469 mmol) 및 2,2'-(메틸라잔디일)디아세트산(76 g, 516 mmol)의 슬러리를 4시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, EtOAc(500 mL)로 희석시키고, 물(5 x 200 mL), 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 연한 오렌지색 포움을 생성시키고, 이를 5-40% 아세톤/CH2Cl2(2리터 당 5% 증가)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온(131.38 g, 354 mmol, 75% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS (M+H) = 372.3.
실시예 1
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.274 g, 0.564 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(0.220 g, 0.847 mmol) 및 2M Na2CO3(0.706 ml, 1.411 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링시킴으로써 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph3P)4(0.033 g, 0.028 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 120℃에서 3시간 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0791 g, 0.137 mmol, 24.22% 수율), 엷은 자주색 고체를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 5.91 (br. s., 1H), 4.98 (d, J AB =14.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J AB =14.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.50 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.22 - 1.19 (m, 1H), 0.78 (br. s., 6H). 3 피페리딘 및 CO2H 양성자는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 579.5. 하기 제시된 하나의 추가 부산물이 또한 분리되었다.
(S)-5-( 터트 - 부톡시 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-5H-피라노[3,4-b]피리딘-6(8H)-온: 백색 고체(0.0445 g, 0.079 mmol, 14.06% 수율). 1H NMR (500MHz,CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.88 (d, J AB =13.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.16 (d, J AB =13.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.71 (br. s., 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 4H), 0.82 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 561.15.
대안적 절차: 1,4-디옥산(12 mL) 및 물(2.400 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(690 mg, 1.421 mmol), 2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온(580 mg, 1.563 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(117 mg, 0.284 mmol) 및 2M K3PO4(5.33 mL, 10.66 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(OAc)2(31.9 mg, 0.142 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이 시점에서, LCMS는 원하는 에스테르 대신 산으로서 주요 생성물 및 또한 고리화된 생성물을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(0-50% CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 회백색 고체로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산(300 mg, 0.518 mmol, 36.5% 수율)을 생성시켰다.
(S)-이소프로필 2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트: DMF(10 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(1.3 g, 2.68 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(1.045 g, 4.02 mmol) 및 2M Na2CO3(3.35 ml, 6.69 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링시킴으로써 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph3P)4(0.155 g, 0.134 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 110℃에서 h 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르(100 mL)로 희석시키고, 물(4 x 10 ml), 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, EtOAc/Hex를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(1.026 g, 1.653 mmol, 61.7% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.08 - 5.13 (m, 1H), 4.41 (d, J AB =15.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.07 (d, J AB =15.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 2.13 (t, J=11.0 Hz, 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.37 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.24 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.10 (d, J=11.5 Hz, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.68 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 621.55.
실시예 2
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 90% EtOH(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.045 g, 0.072 mmol) 및 KOH(0.092 g, 1.450 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0323 g, 0.056 mmol, 77% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 5.90 (br. s., 1H), 4.45 (d, J AB =15.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (d, J AB =15.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.31 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.79 (br. s., 6H). 3개의 피페리딘, OH 및 CO2H 양성자는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 579.35.
실시예 3
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: -78℃에서 건조 CH2Cl2(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.102 g, 0.164 mmol)의 교반된 용액에 데옥소플루오르(0.033 ml, 0.181 mmol)를 한번에 첨가하였다. 4시간 후, 반응을 MeOH(0.5 mL)로 켄칭시키고, 실온에서 15분 교반하고, 에테르(25 mL)로 희석시키고, 포화 Na2CO3(5 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (M+H) = 641.3. 9:1의 MeOH/H2O 중 상기 잔여물 및 KOH(0.092 g, 1.643 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 회백색 고체로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0331 g, 0.056 mmol, 34.0% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.54 (br. s., 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 1H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (br. s., 1H), 2.07 (br. s., 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.90 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 593.8
(S)-이소프로필 2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트: CH2Cl2(5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(1 g, 1.611 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(0.820 g, 1.933 mmol)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(10 ml), 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 황색 페이스트를 생성시키고, 이를 Biotage(5-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 포움으로서 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(900 mg, 1.454 mmol, 90% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.31 (br. s., 2H), 7.22 (t, J=9.1 Hz, 2H), 7.10 - 6.90 (m, 4H), 6.09 (br. s., 1H), 5.13 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.98 (br. s., 1H), 2.72 (s, 3H), 2.31 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 1H), 1.59 (s, 2H), 1.38 (br. s., 1H), 1.25 (dd, J=10.8, 6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H), 1.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.93 (br. s., 3H), 0.71 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 619.25.
실시예 4
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-( 디플루오로메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 실온에서 건조 CH2Cl2(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.124 g, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 데옥소플루오르(0.063 ml, 0.340 mmol)를 첨가하였다. EtOH(2.336 μl, 0.040 mmol)를 첨가하고, 황색 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 에테르(25 mL)로 희석시키고, 포화 Na2CO3(5 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 버건디색 페이스트로서 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-(디플루오로메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트를 생성시켰다. LCMS (M+H) = 641.3.
90% EtOH(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-(디플루오로메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트 및 고체 KOH(0.112 g, 2.000 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 연한 갈색 고체로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(디플루오로메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0897 g, 0.150 mmol, 74.9% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.41 - 6.17 (m, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.55 (br. s., 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.26 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS (M+H) = 599.7.
실시예 5 및 6
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-6-( 플루오로메틸 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산 및 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4-클로로페녹시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: -78℃에서 건조 CH2Cl2(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(75 mg, 0.121 mmol)의 교반된 용액에 데옥소플루오르(0.025 mL, 0.133 mmol)를 한번에 첨가하였다. 4시간 후, 4-클로로페놀(31.1 mg, 0.242 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 플루오르 화합물을 주요 생성물로 및 4-클로로페닐 유도체를 부수적 생성물로 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 EtOH(2 mL) 중 10N NaOH(0.121 mL, 1.208 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(플루오로메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(11.7 mg, 0.020 mmol, 16.68% 수율)을 생성시키고: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.10 (d, J=9.5 Hz, 0.5H), 4.99 (t, J=11.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J=9.9 Hz, 0.5H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.19 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.20 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.04 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 581.2; (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4-클로로페녹시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(4.9 mg, 7.11 μmol, 5.88% 수율)을 생성시켰다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 4.72 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 3.41 (br. s., 2H), 2.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 689.1.
(S)-이소프로필 2-(6-( 브로모메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플 루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: CH2Cl2(20 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(930 mg, 1.498 mmol)의 용액에 CBr4(546 mg, 1.648 mmol)를 첨가한 후, Ph3P(432 mg, 1.648 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(850 mg, 1.243 mmol, 83% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.11 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.18 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=14.5 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+2H) = 685.4.
실시예 7
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 옥세탄-3-일메탄올(10.31 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(20.4 mg, 0.031 mmol, 53.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.53 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 3H), 4.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.31 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.82 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 649.2.
실시예 8
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-6-( 에톡시메틸 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 에탄올(27.0 mg, 0.585 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(에톡시메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(23.7 mg, 0.039 mmol, 66.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.20 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 607.2.
실시예 9
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-6-(이소프로폭시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 프로판-2-올(35.2 mg, 0.585 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(이소프로폭시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(21 mg, 0.034 mmol, 57.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.24 (dt, J=12.0, 5.9 Hz, 2H), 3.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 621.2.
실시예 10
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2- 에톡시에톡시 )메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 2-에톡시에탄올(10.55 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(20.5 mg, 0.031 mmol, 53.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 3H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.07 - 1.02 (m, 4H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 651.2.
실시예 11
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-(( 사이클로펜틸옥시 ) 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 사이클로펜탄올(10.08 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((사이클로펜틸옥시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(12.5 mg, 0.019 mmol, 33.0% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.08 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.30 (br. s., 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 5H), 1.35 (br. s., 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 647.2.
실시예 12
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 테트라하이드로-2H-피란-4-올(11.95 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(24.9 mg, 0.038 mmol, 64.2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 4.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (br. s., 1H), 3.25 - 3.13 (m, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.97 (br. s., 1H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.18 (dt, J=8.8, 4.4 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 663.2.
실시예 13
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-(( 사이클로펜틸메톡시 ) 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 사이클로펜틸메탄올(11.72 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 EtOH(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((사이클로펜틸메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(17.1 mg, 0.026 mmol, 44.2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.11 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.09 - 2.99 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 4H), 1.30 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.10 - 0.98 (m, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 661.2.
실시예 14
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-((옥사졸-2-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 옥사졸-2-일메탄올(11.59 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥사졸-2-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(29.3 mg, 0.044 mmol, 76% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 3H), 4.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 2H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 660.1.
실시예 15
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-((3- 클로로페녹시 ) 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((3-클로로페녹시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(27.3 mg, 0.040 mmol, 67.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.3 Hz, 3H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 3H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 4.76 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.34 (br. s., 2H), 3.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.21 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.20 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 689.1.
실시예 16
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(27.5 mg, 0.039 mmol, 66.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.06 (m, 4H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.31 (s, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 3H), 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J=13.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 703.1.
(S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸티오)메틸)피리딘-3-일)아세테이트: DMF(1.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(100 mg, 0.146 mmol)의 용액에 소듐 티오메톡시드(12.30 mg, 0.176 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 회백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸티오)메틸)피리딘-3-일)아세테이트(92 mg, 0.141 mmol, 97% 수율)를 생성시켰고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.31 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.55 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.37 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.24 (dd, J=13.0, 6.2 Hz, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.08 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 651.5.
실시예 17
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-((메틸티오)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸티오)메틸)피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.038 mmol)의 용액에 10N NaOH(0.038 mL, 0.384 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸티오)메틸)피리딘-3-일)아세트산(15.3 mg, 0.025 mmol, 65.4% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.43 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 609.1.
실시예 18
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-((메틸설포닐)메틸)피리딘-3-일)아세트산: MeOH(2 mL) 및 물(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸티오)메틸)피리딘-3-일)아세테이트(70 mg, 0.108 mmol)의 용액에 옥손(198 mg, 0.323 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 X 20 mL)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1.5 mL) 중 10N NaOH(0.108 mL, 1.075 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸설포닐)메틸)피리딘-3-일)아세트산(39.6 mg, 0.062 mmol, 57.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (br. s., 3H), 5.85 (br. s., 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 3H), 3.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.16 (br. s., 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 641.2.
실시예 19
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(16.99 mg, 0.146 mmol)의 용액에 NaH(5.85 mg, 0.146 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.073 mL, 0.731 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(41 mg, 0.061 mmol, 83% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 3H), 5.70 (br. s., 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.76 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.42 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.08 - 0.96 (m, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 677.3.
실시예 20
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(((4,5-디메틸티아졸-2-일)메톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 (4,5-디메틸티아졸-2-일)메탄올(20.95 mg, 0.146 mmol)의 용액에 NaH(5.85 mg, 0.146 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(50 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.073 mL, 0.731 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(((4,5-디메틸티아졸-2-일)메톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(18.3 mg, 0.026 mmol, 35.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.54 - 4.35 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 4.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 704.2.
실시예 21
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((1-(터트-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 터트-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(21.91 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((1-(터트-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(30 mg, 0.040 mmol, 68.6% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 5H), 4.13 (d, J=10.3 Hz, 2H), 4.00 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.77 (br. s., 5H), 3.44 (br. s., 2H), 3.30 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.58 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.15 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.84 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+H) = 748.2.
실시예 22
(S)-2-(6-(( 아제티딘 -3-일메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 이후, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((1-(터트-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산을 1시간 동안 CH2Cl2(1 mL) 중 TFA(0.090 mL, 1.170 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-((아제티딘-3-일메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(16 mg, 0.025 mmol, 42.2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.68 (br. s., 1H), 4.29 - 4.17 (m, 3H), 4.09 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.45 (s., 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 648.2.
실시예 23
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-((2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 2-(디에틸아미노)에탄올(8.57 mg, 0.073 mmol)의 용액에 NaH(2.93 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.037 mL, 0.366 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디에틸아미노)에톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(18.5 mg, 0.027 mmol, 74.6% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.03 (br. s., 2H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 4.22 (dd, J=14.3, 6.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 2H), 3.25 - 3.18 (m, 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 9H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 678.2.
실시예 24
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-((2-모르폴리노에톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 2-모르폴리노에탄올(9.59 mg, 0.073 mmol)의 용액에 NaH(2.93 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.037 mL, 0.366 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((2-모르폴리노에톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(16.9 mg, 0.024 mmol, 66.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.13 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 2H), 3.29 (t, J=5.5 Hz, 3H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 6H), 2.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 692.4.
실시예 25
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메탄올(14.76 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(27.1 mg, 0.039 mmol, 67.4% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.23 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 2H), 4.10 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 3H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.13 (s, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (br. s., 1H), 1.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.00 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 687.2.
실시예 26
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(((2-옥소피롤리딘-1-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(13.47 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH(4.68 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.059 mL, 0.585 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((2-옥소피롤리딘-1-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(13 mg, 0.019 mmol, 32.9% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 4.52 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.32 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 676.2.
실시예 27
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-((2-(피페리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 2-(피페리딘-1-일)에탄올(9.45 mg, 0.073 mmol)의 용액에 NaH(2.93 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트 (25 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 16시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.037 mL, 0.366 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((2-(피페리딘-1-일)에톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(14.5 mg, 0.021 mmol, 57.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 2H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 6H), 2.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.32 (br. s., 3H), 1.18 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 690.3.
실시예 28
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 4-(2-하이드록시에틸)티오모르폴린 1,1-디옥사이드(13.11 mg, 0.073 mmol)의 용액에 NaH(2.93 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 16시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.037 mL, 0.366 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(19.3 mg, 0.026 mmol, 71.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 5.79 (br. s., 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 4H), 2.85 (br. s., 4H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 740.2.
실시예 29
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-(( 사이클로부틸메톡시 ) 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 사이클로부틸메탄올(6.30 mg, 0.073 mmol)의 용액에 NaH(2.93 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.037 mL, 0.366 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((사이클로부틸메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(19.9 mg, 0.031 mmol, 84% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.36 (br. s., 2H), 3.14 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (dt, J=14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 647.2.
실시예 30
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄올(8.93 mg, 0.073 mmol)의 용액에 NaH(2.93 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.037 mL, 0.366 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(21.7 mg, 0.032 mmol, 87% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 2H), 3.23 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+H) = 683.3.
실시예 31, 32 및 33
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산 & (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산 : 0℃에서 THF(2 mL) 중 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(45.6 mg, 0.548 mmol)의 용액에 NaH(21.94 mg, 0.548 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(75 mg, 0.110 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.110 mL, 1.097 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 3개의 화합물을 생성시켰다: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(8 mg, 0.012 mmol, 10.76% 수율). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 5.62 (br. s., 1H), 4.91 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.76 (br. s., 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (br.s, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS (M+H) = 644.2.
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)-페닐)-2-메틸-6-((5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(3.2 mg, 4.72 μmol, 4.30% 수율): 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.84 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.21 (d, J=14.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.27 (td, J=6.6, 2.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.79 (br. s., 6H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 644.2.
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)-페닐)-2-메틸-6-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(2.1 mg, 3.10 μmol, 2.82% 수율): 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.74 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.27 (td, J=6.6, 3.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.78 (br. s., 6H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 644.2.
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: CH2Cl2(10 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(500 mg, 1.030 mmol)의 용액에 CBr4(376 mg, 1.133 mmol)를 첨가한 후, Ph3P(297 mg, 1.133 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(350 mg, 0.638 mmol, 62.0% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.25 (br. s., 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.51 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 549.2.
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 0℃에서 THF(5 mL) 중 무수 2-에톡시에탄올(99 mg, 1.094 mmol)의 용액에 NaH(43.8 mg, 1.094 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(300 mg, 0.547 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-30% EtOAc/헥산)으로 정제하여, 점성 오일로서 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(200 mg, 0.359 mmol, 65.6% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.05 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.65 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.36 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 5H), 1.21 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 559.3.
실시예 34 및 35
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-6-((2- 에톡시에톡시 )메틸)-2-메틸-5-페닐피리딘-3-일)아세트산 & (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(30 mg, 0.054 mmol), 페닐보론산(19.68 mg, 0.161 mmol) 및 2M Na2CO3(0.081 mL, 0.161 mmol)의 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph3P)4(6.22 mg, 5.38 μmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 130℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에테르로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 EtOH(1 mL) 중 10N NaOH(0.054 mL, 0.538 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 2개의 화합물을 생성시켰다. (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸-5-페닐피리딘-3-일)아세트산(7.7 mg, 0.015 mmol, 27.9% 수율): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 4.15 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 6H), 3.28 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.85 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.09 - 1.03 (m, 3H), 0.99 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+H) = 513.1. 및 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(1.6 mg, 3.66 μmol, 6.81% 수율): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.62 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.46 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.36 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 2H), 2.66 (br. s., 2H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.00 (s, 6H). LCMS (M+H) = 437.1.
실시예 36 및 37
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-6-((2- 에톡시에톡시 )메틸)-2,5-디메틸피리딘-3-일)아세트산 & (S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: DMF(3 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(60 mg, 0.108 mmol), 메틸보론산(32.2 mg, 0.538 mmol) 및 2M Na2CO3(0.269 mL, 0.538 mmol)의 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이후, Pd(Ph3P)4(12.44 mg, 10.76 μmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 미리 가열된 오일 배쓰에 넣었다. 100℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 에탄올(2 mL) 중 10N NaOH(0.108 mL, 1.076 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 2개의 화합물을 생성시켰다. (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2,5-디메틸피리딘-3-일)아세트산(1.8 mg, 3.99 μmol, 3.71% 수율): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 5.93 (br. s., 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.49 (t, J=4.6 Hz, 3H), 3.45 - 3.28 (m, 3H), 3.16 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (br. s., 3H), 0.98 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 451.1. 및 (S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(1.6 mg, 3.10 μmol, 2.88% 수율): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 5.89 (br. s., 1H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 3.95 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.01 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.41 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). LCMS (M+H) = 515.0.
(S)-5-(1-( 터트 - 부톡시 )-2-이소프로폭시-2-옥소 에틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산: DMSO(25 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(900 mg, 1.454 mmol)의 용액에 물(10 mL) 중 KH2PO4(1386 mg, 10.18 mmol)를 첨가한 후, 물(10 mL) 중 소듐 클로라이트(1052 mg, 11.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 염수로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 회백색 고체로서 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(500 mg, 0.788 mmol, 54.2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.13 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 9H), 1.20 (s, 9H), 0.81 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 635.3.
실시예 38
(S)-5-( 터트 - 부톡시(카르복시)메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-3-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-메틸피콜린산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(20 mg, 0.032 mmol) 및 10N NaOH(0.032 mL, 0.315 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-5-(터트-부톡시(카르복시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(12.7 mg, 0.021 mmol, 68.0% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.48 (br. s., 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (br. s., 3H), 1.12 (s,9H), 0.74 (br. s., 6H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 593.2.
실시예 39
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-((2-메톡시에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(40 mg, 0.063 mmol) 및 2-메톡시에탄아민(9.47 mg, 0.126 mmol)의 용액에 DIEA(0.055 mL, 0.315 mmol)를 첨가한 후, HATU(47.9 mg, 0.126 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.063 mL, 0.630 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((2-메톡시에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(23.2 mg, 0.036 mmol, 56.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (br. s., 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.09 - 2.96 (m, 7H), 2.85 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.13 (br. s., 1H), 1.96 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 650.1.
실시예 40
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(20 mg, 0.032 mmol) 및 메탄아민(0.032 mL, 0.063 mmol)의 용액에 DIEA(0.028 mL, 0.158 mmol)를 첨가한 후, HATU(23.96 mg, 0.063 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.032 mL, 0.315 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)아세트산(7.2 mg, 0.012 mmol, 37.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.14 (q, J=9.2 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.13 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.27 - 1.15 (m, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 606.2.
실시예 41
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바모일)피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(40 mg, 0.063 mmol) 및 N-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(16.28 mg, 0.126 mmol)의 용액에 DIEA(0.055 mL, 0.315 mmol)를 첨가한 후, HATU(47.9 mg, 0.126 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.063 mL, 0.630 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바모일)피리딘-3-일)아세트산(13.2 mg, 0.019 mmol, 29.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 3.58 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 5H), 2.90 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 3H), 1.12 (s, 9H), 1.11 (s, 2H), 1.03 (br. s., 2H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 704.2.
실시예 42
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((사이클로헥실메틸)(메틸)카르바모일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(20 mg, 0.032 mmol) 및 1-사이클로헥실-N-메틸메탄아민(8.02 mg, 0.063 mmol)의 용액에 DIEA(0.028 mL, 0.158 mmol)를 첨가한 후, HATU(23.96 mg, 0.063 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.032 mL, 0.315 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((사이클로헥실메틸)(메틸)카르바모일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(7.4 mg, 10.54 μmol, 33.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 4H), 6.98 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85 (br. s., 1H), 2.53 (br. s., 1H), 2.47 (s, 2H), 2.15 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 3H), 1.23 (d, J=11.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.78 (m, 7H), 0.64 (br. s., 4H), 0.61 - 0.46 (m, 2H). 6 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 702.3.
실시예 43
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-(부틸 (메틸)카르바모일 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(20 mg, 0.032 mmol) 및 N-메틸부탄-1-아민(5.49 mg, 0.063 mmol)의 용액에 DIEA(0.028 mL, 0.158 mmol)를 첨가한 후, HATU(23.96 mg, 0.063 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.032 mL, 0.315 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(부틸(메틸)카르바모일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(11.9 mg, 0.018 mmol, 57.1% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 4H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.93 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.69 - 5.63 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.86 (br. s., 1H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.11 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 3H), 0.91 - 0.77 (m, 4H), 0.73 - 0.62 (m, 6H). 8 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 662.2.
실시예 44
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(2 mL) 중 ((S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(80 mg, 0.126 mmol) 및 4-클로로벤젠-1,2-디아민(25.2 mg, 0.176 mmol)의 용액에 DIEA(0.088 mL, 0.504 mmol)를 첨가한 후, HATU(67.1 mg, 0.176 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 미정제 아미드를 아세트산(3 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 EtOH(2 mL) 중 10N NaOH(0.126 mL, 1.260 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(42.1 mg, 0.060 mmol, 47.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 5H), 6.95 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 3.47 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 1H), 2.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (br. s., 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.32 (br. s., 1H), 1.22 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.04 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 699.1.
(S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트: CH2Cl2(2 mL) 중 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(100 mg, 0.158 mmol)의 용액에 2M 옥살릴 클로라이드(0.095 mL, 0.189 mmol)를 첨가한 후, 1 점적의 DMF를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이 시점에서, LCMS(메탄올 중)는 반응의 완료를 나타내었다(메틸 에스테르 질량, LCMS (M+H) = 649.4). 이후, 이러한 용액을 CH2Cl2(2 mL) 중 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판-2-온, 2 HCl(64.3 mg, 0.268 mmol) 및 TEA(0.110 mL, 0.788 mmol)의 미리 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 회백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(110 mg, 0.140 mmol, 89% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.31 (br. s., 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (q, J=8.6 Hz, 4H), 6.91 (t, J=9.1 Hz, 2H), 6.10 (br. s., 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (br. s., 1H), 2.07 (s, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.24 (dd, J=11.2, 6.5 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 784.5.
실시예 45
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-6-(5-(4- 플루오로벤질 ) 옥사졸 -2-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 25 mL 마이크로파 바이얼을 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.032 mmol), 버제스 시약(Burgess reagent)(15.20 mg, 0.064 mmol) 및 무수 THF(1 mL)로 충전시키고, 밀봉시키고, 115℃에서 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 2.5시간 후, 냉각시키고, 에테르(20mL)로 희석시키고, 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 생성된 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 EtOH(1 mL) 중 10N NaOH(0.032 mL, 0.319 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(5-(4-플루오로벤질)옥사졸-2-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(3.9 mg, 5.39 μmol, 16.90% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.0 Hz, 5H), 6.93 (t, J=9.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 2H), 3.03 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.14 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). 4 피페리딘 수소는 누락되었다. LCMS (M+H) = 724.1.
(S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 톨루엔(10 mL) 중 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피콜린산(400 mg, 0.630 mmol) 및 TEA(0.176 mL, 1.260 mmol)의 용액에 물(0.057 mL, 3.15 mmol)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴 아지드(0.272 mL, 1.260 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 90℃에서 가열한 후, DPPA의 추가 부분(0.07 mL)을 첨가하고, 가열을 또 다른 1시간 동안 지속시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-80% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(300 mg, 0.495 mmol, 79% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 4H), 5.92 (br. s., 1H), 5.08 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 3.27 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.07 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.56 (t, J=10.7 Hz, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.24 (dd, J=8.5, 6.6 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.08 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS (M+H) = 606.4.
실시예 46
(S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(13 mg, 0.021 mmol)의 용액에 10N NaOH(0.021 mL, 0.215 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(7.6 mg, 0.013 mmol, 62.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 5.71 (br. s., 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 3.25 (br. s., 1H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 564.2.
실시예 47
(S)-2-(6-아세트아미도-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 0℃에서 DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(20 mg, 0.035 mmol) 및 DIEA(0.019 mL, 0.106 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.77 μl, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-아세트아미도-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(3.4 mg, 5.61 μmol, 15.82% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br. s., 1H), 7.37 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 (br. s., 1H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.73 (s, 3H), 1.52 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). 2 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 606.2.
실시예 48
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 CH2Cl2(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(15 mg, 0.025 mmol) 및 TEA(6.90 μl, 0.050 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(3.83 μl, 0.050 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 EtOH(1 mL) 중 10N NaOH(0.025 mL, 0.248 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일)아세트산(13.8 mg, 0.022 mmol, 87% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.57 (br. s., 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H) 3.41 (br. s., 5H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.76 (br. s., 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 642.0.
실시예 49
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(2 mL) 중 (S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(23 mg, 0.041 mmol)의 용액에 NaH(6.53 mg, 0.163 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 요오도메탄(0.013 mL, 0.204 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 2시간 동안 70℃에서 MeOH(1 mL) 중 1N NaOH(0.408 mL, 0.408 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)아세트산을 생성시켰다; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.25 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 2.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 9H), 0.99 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS (M+H) = 578.2. 그리고, 하기 제시된 화합물을 부산물로서 분리하였다.
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-이미노-1,2-디메틸-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아세트산: (2.2 mg, 3.81 μmol, 9.33% 수율). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 5H), 7.04 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.21 (br. s., 3H), 1.11 - 1.02 (m, 11H), 0.73 (br. s., 6H). 8 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 578.2.
실시예 50, 51 및 52
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-하이드록시-2-메틸피리딘-3-일)아세트산, (S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아세트산 & (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-클로로-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: (S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.041 mmol) 및 CuCl2(16.65 mg, 0.124 mmol)를 37% HCl(0.5 mL) 및 MeOH(0.5 mL) 중에서 조합시켰다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.2 mL H2O 중 소듐 니트라이트(8.54 mg, 0.124 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 플라스크를 밀봉시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.041 mL, 0.413 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 3개의 화합물을 생성시켰다. 첫번째 용리: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-하이드록시-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(4.3 mg, 7.61 μmol, 18.45% 수율): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 3H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.28 (br. s., 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.71 (br. s., 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H). 2 피페리딘 수소, 산 및 페놀 양성자는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 565.2. 두번째 용리: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아세트산 (2.1 mg, 3.63 μmol, 8.79% 수율): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.98 (t, J=8.3 Hz, 3H), 5.66 (s, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). 5 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 579.2. 세번째 용리: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-클로로-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(1.8 mg, 3.09 μmol, 7.48% 수율): 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.23 (d, J=15.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). 2 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 584.2.
실시예 53
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산: NMP(0.25 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-클로로-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(10 mg, 0.016 mmol) 및 피페리딘(0.158 mL, 1.599 mmol)의 혼합물을 32시간 동안 150℃에서 마이크로파에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 4시간 동안 80℃에서 EtOH(0.5 mL) 중 10N NaOH(0.016 mL, 0.160 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산(1.8 mg, 2.85 μmol, 17.81% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.73 (br. s., 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.52 (br. s., 2H), 1.32 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.97 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 4H), 0.64 (s, 3H). LCMS (M+H) = 632.3.
(S,E)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트 & (S,Z)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트: 0℃에서 THF(1 ml) 중 (2-이소프로폭시에틸)트리페닐포스포늄, 브로마이드 염(69.4 mg, 0.162 mmol)의 현탁액에 NaH(6.63 mg, 0.166 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. THF(0.5 mL) THF(1 ml)에 용해된 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.081 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(Biotage; 0%-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 2개의 생성물을 생성시켰다. (S,E)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(33 mg, 0.048 mmol, 59.3% 수율). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (br. s., 2H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.10 (br. s., 1H), 6.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 5.10 (dt, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.69 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 22H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 689.5. 및 (S,Z)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(10 mg, 0.015 mmol, 17.96% 수율). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (br. s., 2H), 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.90 (dt, J=15.2, 5.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.05 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.57 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 19H), 1.08 (dd, J=9.1, 6.1 Hz, 6H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 689.5.
실시예 54
( S,E )-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S,E)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(33 mg, 0.048 mmol)의 용액에 10N NaOH(0.048 mL, 0.479 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S,E)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(5.5 mg, 8.50 μmol, 17.75% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 3H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.92 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.58 (d, J=2.9 Hz, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.59 (dt, J=11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.19 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.08 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.09 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 647.2.
실시예 55
( S,Z )-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(0.5 mL) 중 (S,Z)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(10 mg, 0.015 mmol)의 용액에 10N NaOH(0.015 mL, 0.145 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S,Z)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(1.7 mg, 2.63 μmol, 18.11% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (br. s., 2H), 7.14 (br. s., 3H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 6.70 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 4.23 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.94 (br. s., 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.05 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (br. s., 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.27 (d, J=18.3 Hz, 1H), 1.19 (br. s., 1H), 1.13 (br. s., 9H), 1.08 (br. s., 1H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 6H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 647.2.
실시예 56
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-(3-이소프로폭시프로필)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S,E)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(25 mg, 0.039 mmol)의 용액에 10% Pd-C(8.23 mg, 7.73 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 풍선 수소 대기하에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(3-이소프로폭시프로필)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(14.3 mg, 0.022 mmol, 57.0% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 4H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (br. s., 2H), 2.19 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.95 (t, J=5.5 Hz, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+H) = 649.2.
(S,E)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(2-메톡시비닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트: 0℃에서 THF(2 ml) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄, 클로라이드 염(78 mg, 0.226 mmol)의 현탁액에 NaH(9.28 mg, 0.232 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. THF(0.5 mL) THF(2 ml)에 용해된 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(70 mg, 0.113 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(Biotage; 0%-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, (S,E)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(2-메톡시비닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(40 mg, 0.062 mmol, 54.7% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.50 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.09 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.21 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.55 (br. s., 3H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 15H), 1.07 (d, J=9.1 Hz, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS (M+H) = 647.5.
실시예 57 및 58
( S,E )-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-(2-메톡시비닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산 & (S)-2-( 터트 - 부톡 시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(2-메톡시에틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S,E)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(2-메톡시비닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(30 mg, 0.046 mmol)의 용액에 10N NaOH(0.046 mL, 0.464 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S,E)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(2-메톡시비닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(20 mg, 0.033 mmol, 71.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 3H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.34 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (br. s., 7H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 605.2. 이후, 생성된 산을 에탄올(1 mL)로 희석시키고, 10% Pd-C(1.481 mg, 0.014 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 풍선 수소 대기하에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(2-메톡시에틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(15.7 mg, 0.026 mmol, 55.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+H) = 607.2.
실시예 59
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(2 ml) 중 (2-(디메틸아미노)에틸)트리페닐포스포늄, 브로마이드 염(67.0 mg, 0.162 mmol)의 현탁액에 NaH(6.63 mg, 0.166 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. THF(0.5 mL)에 용해된 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.081 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 4시간 동안 80℃에서 에탄올(2 mL) 중 10N NaOH(0.081 ml, 0.808 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 아세트산으로 중화시켰다. 이후, 10% Pd-C(17.20 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 풍선 수소 대기하에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(11.4 mg, 0.018 mmol, 22.26% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.07 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.51 (br. s., 2H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M+H) = 634.3.
실시예 60
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 디옥산(1 mL) 중 (4-메톡시페닐)보론산(0.007 g, 0.046 mmol), (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.01 g, 0.015 mmol), 소듐 카르보네이트(0.06 ml, 0.120 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 다시 재충전시켰다. Pd(Ph3P)4(0.004 g, 3.46 μmol)를 첨가하고, 탈기시키고, N2로 다시 재충전시켰다. 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 밀봉된 바이알에서 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOH에 용해시키고, 고체를 여과시켰다. 여과액을 4시간 동안 80℃에서 소듐 하이드록시드(0.01 g, 0.250 mmol)로 처리한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0012 g, 1.794 μmol, 12.27% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 669.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.78 (m, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 - 6.69 (m, J=8.4 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.74 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, J=11.4 Hz, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 11H), 1.00 (d, J=14.3 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
(S)-이소프로필 2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-비닐피리딘-3-일)아세테이트: 0℃에서 THF(1 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(90 mg, 0.323 mmol)의 현탁액에 소듐 하이드라이드(13 mg, 0.325 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. THF(0.5 mL)에 용해된 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(100 mg, 0.162 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산: 0%-30%)로 정제하여, (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-비닐피리딘-3-일)아세테이트(0.05 g, 0.081 mmol, 50.2% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.51 - 6.42 (m, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23 (dd, J=10.6, 2.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.24 (td, J=6.8, 3.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.42 (s, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS (M+H) = 617.4.
실시예 61
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-비닐피리딘-3-일)아세트산: (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-비닐피리딘-3-일)아세테이트(10 mg, 0.016 mmol)를 EtOH(1 ml)에 용해시키고, 소듐 하이드록시드(0.01 g, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-비닐피리딘-3-일)아세트산(0.0021 g, 3.65 μmol, 22.54% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 575.2.
이소프로필 (S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-포르필-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: CH2Cl2(19 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(1.0 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(1.3 g, 3.1 mmol)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 1M NaOH로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10 CV에 걸쳐 0-100%) 상에서 정제하여, (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(960 mg, 1.99 mmol, 96% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 10.29 (s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.54 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 1.59 (br s, 1H), 1.51 (br s, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 12H), 1.16 - 1.13 (m, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M+H) = 483.0, 485.0.
(S)-3-브로모-5-(1-( 터트 - 부톡시 )-2-이소프로폭시-2-옥소 에틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피콜린산: DMSO(41 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(2.0 g, 4.1 mmol)의 용액에 물(10 mL) 중 포타슘 포스페이트 일염기(1.69 g, 12.4 mmol)를 첨가한 후, 물(10 mL) 중 소듐 클로라이트(1.12 g, 12.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. ppt가 즉시 형성되었다. 반응물이 교반됨에 따라, 침전된 물질이 플라스크의 측면에 부착되었다. 밤새 교반 후, 용액을 붓고, 고체를 EtOAc 중에 취한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 예상 생성물을 생성시켰다. DMSO 용액은 또한 일부 생성물을 함유하였다. 이를 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, ppt로부터 분리된 물질과 조합시켰다. 조합된 물질은 정량적 양의 (S)-3-브로모-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피콜린산(정량적)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 499.04.
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 톨루엔(30 mL) 중 (S)-3-브로모-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피콜린산(1.3 g, 2.60 mmol)의 용액에 물(0.234 mL, 13.01 mmol)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴 아지드(1.125 mL, 5.21 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 회백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(800 mg, 1.757 mmol, 67.5% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDC3) δ 8.46 (s, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.03 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.45 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 457.4.
실시예 62
(S)-2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2- 메틸피리딘 -3-일)-2-( 터트 -부톡시)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.044 mmol) 및 10N NaOH(0.044 mL, 0.439 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(11.9 mg, 0.029 mmol, 65.6% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 3.91 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.97 (br. s., 1H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.42 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.32 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). 2 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 413.0.
실시예 63
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.600 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(80 mg, 0.176 mmol), 2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온(98 mg, 0.263 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(14.42 mg, 0.035 mmol) 및 2M K3PO4(0.659 mL, 1.317 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(OAc)2(3.94 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 5시간 동안 80℃에서 EtOH(3 mL) 중 10N NaOH(0.176 mL, 1.757 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(72 mg, 0.131 mmol, 74.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, J=8.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 2H), 1.11 (s, 9H), 0.86 (br. s., 3H), 0.73 (br. s., 3H). 6 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 549.4.
실시예 64
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 메탄아민(0.1 mL, 0.200 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0114 g, 0.019 mmol, 43.9% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 592. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H), 1.00 (d, J=9.9 Hz, 1H), 0.83 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).
실시예 65
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-((디메틸아미노) 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 디메틸아민/THF(0.2 mL, 0.400 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((디메틸아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0231g, 87%)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 606.2. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 5.83 (br. s., 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.59 - 3.26 (m, 7H), 3.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 2.07 (s, 6H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H).
실시예 66
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-((이소프로필아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 이소프로판아민(0.05 mL, 0.770 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((이소프로필아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0221 g, 0.036 mmol, 81% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 620.3.
실시예 67
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(0.5 mL) 중 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.1 g, 0.868 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.06 g, 0.088 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0342 g, 0.051 mmol, 57.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.47 (d, J=13.9 Hz, 2H), 3.31 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 3.05 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.13 (m, J=8.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.08 - 0.98 (m, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 676.2.
실시예 68
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(0.5 mL) 중 2-메톡시에탄아민(0.1 g, 1.331 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.06 g, 0.088 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.040 g, 0.063 mmol, 71.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.46 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, J=9.2 Hz, 3H), 3.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m, J=13.0, 13.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 636.3.
실시예 69
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 2-아미노에탄올(0.02 g, 0.327 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 80℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0116 g, 0.019 mmol, 42.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 5.69 (br. s., 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.60 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.24 (m, 7H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.64 (br. s., 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.14 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 1.01 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 622.2.
실시예 70
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 모르폴린(0.04 g, 0.459 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0232 g, 0.036 mmol, 82% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.63 - 3.27 (m, 4H), 3.21 - 2.99 (m, 5H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (br. s., 5H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.16 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS ((M+H) = 648.4.
실시예 71
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(( 에틸아미노 ) 메틸 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 에탄아민(0.04 g, 0.621 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((에틸아미노)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0202 g, 0.033 mmol, 74.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.65 (d, J=14.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.63 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 4H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 606.2.
실시예 72
(S)-2-(6-((벤질 아미노) 메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 페닐메탄아민(0.04 g, 0.373 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-((벤질아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.0157 g, 0.023 mmol, 52.0% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.11 (m, 8H), 7.04 (q, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.22 (dd, J=11.7, 6.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.46 - 3.25 (m, 5H), 3.05 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.49 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, J=12.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 668.2.
실시예 73
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-((페닐아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: THF(2 mL) 중 아닐린(0.025 g, 0.263 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.03 g, 0.267 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반한 후, (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.06 g, 0.088 mmol)를 첨가하고, 4일 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 8℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((페닐아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0207 g, 0.032 mmol, 36.1% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.35 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 6.99 (m, 4H), 6.55 - 6.48 (m, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.91 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, J=12.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.34 - 1.17 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H) 4 양성자는 누락되었다). LCMS (M+H) = 654.2.
실시예 74
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 피리딘-4-일메탄아민(20 mg, 0.185 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.025 g, 0.625 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 80℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0189g, 0.027 mmol, 62.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 5H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.37 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.22 - 2.14 (m, J=5.1 Hz, 1H), 2.02 - 2.00 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.19 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 669.2.
실시예 75
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 피롤리딘(0.020 g, 0.281 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.025 g, 0.625 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0176 g, 0.028 mmol, 63.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.46 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (br. s., 4H), 2.18 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 4H), 1.50 (br. s., 1H), 1.33 - 1.23 (m, J=5.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 632.2
실시예 76
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((옥세탄-3-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 옥세탄-3-일메탄아민(0.01 g, 0.115 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.025 g, 0.625 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((옥세탄-3-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0074 g, 0.011 mmol, 25.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.18 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.33 (m, 5H), 3.28 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, J=9.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, J=9.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 9H), 1.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 648.2 .
실시예 77
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 옥세탄-3-아민(0.03 g, 0.410 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.045 g, 0.066 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.050 g, 1.250 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열한 후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0049 g, 7.31 μmol, 11.11% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 634.2.
실시예 78
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((옥사졸-4-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 옥사졸-4-일메탄아민, HCl(0.02 g, 0.149 mmol) 및 TEA(0.05 ml, 0.359 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.025 g, 0.625 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((옥사졸-4-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0042 g, 6.38 μmol, 14.53% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 3.30 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.48 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=15.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 659.1
실시예 79
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(티오모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 티오모르폴린(0.03g, 0.291 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(티오모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0226 g, 0.034 mmol, 78% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J=7.7 Hz, 3H), 2.80 (br. s., 1H), 2.48 - 2.34 (m, 12H), 2.19 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.17 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (s., 3H), 0.60 (s., 3H). LCMS (M+H) = 664.2.
실시예 80
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 피페리딘(0.03g, 0.352 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0238 g, 0.037 mmol, 84% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.34 (br. s., 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (br. s., 3H), 2.14 (br. s., 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.34 (br. s., 4H), 1.30 (br. s., 3H), 1.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 646.2.
실시예 81
(S)-2-(6-( 아제티딘 -1- 일메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 아제티딘(0.03g, 0.525 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-(아제티딘-1-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.0179 g, 0.027 mmol, 62.1% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 5.75 (br. s., 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.44 (d, J=13.6 Hz, 3H), 3.29 (br. s., 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.76 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 1.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 9H), 1.03 (d, J=9.5 Hz, 4H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 618.2.
실시예 82
(S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 7-아자스피로[3.5]노난(0.05 g, 0.399 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.05 g, 0.073 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOH(1ml) 및 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.0465 g, 0.068 mmol, 93% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (br. s., 2H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 - 2.04 (m, 5H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.40 (br. s., 4H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 - 0.93 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 686.3.
실시예 83
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(2 mL) 중 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(0.03g, 0.222 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.03 g, 0.044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0117 g, 0.017 mmol, 38.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.38 (br. s., 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84 - 2.77 (m, J=12.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 696.1.
실시예 84
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(0.5 mL) 중 N-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.04 g, 0.310 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.05 g, 0.073 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 가열하고, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0477 g, 0.069 mmol, 95% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 690.3.
실시예 85
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol) 및 4-메톡시피페리딘(0.02 g, 0.174 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0116 g, 0.017 mmol, 78% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.68 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H); LCMS (M+H) =676.2.
실시예 86
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘, HCl(0.015 g, 0.095 mmol) 및 TEA(0.02 ml, 0.143 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0128 g, 0.019 mmol, 86% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.37 (br. s., 1H), 3.22 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 682.2.
실시예 87
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 피페리딘-4-올(0.02 g, 0.198 mmol) 및 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0133 g, 0.020 mmol, 91% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.47 (br. s., 5H), 3.34 (br. s., 2H), 3.09 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (br. s., 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.94 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.57 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.28 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 662.2.
실시예 88
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol) 및 4,4-디메틸피페리딘(0.02 g, 0.177 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0136 g, 0.019 mmol, 88% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dt, J=8.3, 5.8 Hz, 3H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 3.14 (s, 2H), 3.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 5H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 5H), 1.11 (s, 9H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.84 - 0.80 (m, 6H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 674.2.
실시예 89
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(0.02 g, 0.150 mmol)의 용액에 포타슘 터트-부톡시드(0.008 g, 0.071 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0084 g, 0.012 mmol, 55.2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.35 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.13 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, J=5.5 Hz, 1H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, J=4.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.97 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=11.4, 5.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 694.2.
실시예 90
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol), 4-플루오로피페리딘, HCl(0.015 g, 0.107 mmol) 및 TEA(0.02 ml, 0.143 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0115 g, 0.017 mmol, 77% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.66 - 4.44 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.03 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 664.2.
실시예 91
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시페닐)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol) 및 2-메톡시아닐린(0.02 g, 0.162 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.008 g, 0.071 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, NaOH(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(((2-메톡시페닐)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0088 g, 0.013 mmol, 58.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 3H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.70 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.98 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.81 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, J=1.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (d, J=11.7 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). Me 양성자는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 684.2.
실시예 92
(2S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-((2,6- 디메틸모르폴리노 ) 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol) 및 2,6-디메틸모르폴린(0.02 g, 0.174 mmol)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.015 g, 0.375 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0102 g, 0.015 mmol, 68.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (br. s., 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.50 - 3.26 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.33 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.59 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 676.2.
실시예 93
(S)-2-(6-((비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol) 및 비스(2-메톡시에틸)아민(0.02 g, 0.150 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-((비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.0127 g, 0.018 mmol, 83% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 694.2.
실시예 94
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 1-메틸피페라진(0.02 g, 0.200 mmol) 및 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0146 g, 0.021 mmol, 98% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.14 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.57 - 3.25 (m, 4H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (br. s., 4H), 2.09 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.05 - 0.97 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS (M+H) = 661.2.
실시예 95
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((피리딘-2-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.015 g, 0.022 mmol) 및 피리딘-2-일메탄아민(0.02 g, 0.185 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((피리딘-2-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0048 g, 32%)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 669.2.
실시예 96
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((1R,5S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.04 g, 0.059 mmol), (1R,5S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, HCl(0.04 g, 0.246 mmol) 및 트리에틸아민(0.04 ml, 0.287 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(((1R,5S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0394 g, 0.057 mmol, 98% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 687.3.
실시예 97
(S)-2-(6-((벤질 (메틸)아미노) 메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.012 g, 0.018 mmol) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민(0.02 g, 0.165 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, NaOH(0.01 g, 0.250 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-((벤질(메틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.0082 g, 0.012 mmol, 68.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, J=8.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 682.3.
실시예 98
(2S)-2-(6-((3-벤질-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.012 g, 0.018 mmol), (1R,5S)-3-벤질-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄(0.03 g, 0.159 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.01 g, 0.250 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (2S)-2-(6-((3-벤질-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.0059 g, 7.80 μmol, 44.4% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 749.3.
실시예 99
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.04 g, 0.059 mmol)의 교반되는 용액에 사이클로헥실메탄아민(0.05 g, 0.442 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0121 g, 0.018 mmol, 30.1% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.53 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 5H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.31 (br. s., 2H), 1.24 - 0.96 (m, 15H), 0.84 (br. s., 3H), 0.80 (d, J=11.0 Hz, 2H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 674.3.
실시예 100
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: MeOH(0.2 mL) 중 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0096 g, 0.014 mmol)의 용액에 수성 포름알데하이드(5 μl, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.015 g, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 미정제 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(((사이클로헥실메틸)(메틸)아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0090 g, 0.013 mmol, 92% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (br. s., 2H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (br. s., 6H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (br. s., 2H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (br. s., 4H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 5H). LCMS (M+H) = 688.3.
실시예 101
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 아세틸 클로라이드(0.005 mL, 0.070 mmol)를 DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.015 g, 0.025 mmol) 및 TEA(0.02 ml, 0.143 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 켄칭시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0098 g, 0.015 mmol, 61.0% 수율)을 생성시켰다. LCMS(M+H) = 534.2.
실시예 102
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸-2-옥소아세트아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DCM(0.5 mL) 중 2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트산(30 mg, 0.256 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.05 ml, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 THF(0.5 ml)에 용해시키고, THF(0.5 ml) 중 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.015 g, 0.025 mmol) 및 TEA(0.06 ml, 0.430 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸-2-옥소아세트아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0063 g, 9.12 μmol, 36.0% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 691.2.
실시예 103
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-(( N,5 -디메틸-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카르복스아미도 )메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DCM(0.5 mL) 중 포타슘 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(0.101 g, 0.608 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.190 ml, 0.380 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.09 g, 0.152 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((N,5-디메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0151 g, 0.021 mmol, 13.86% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 702.2.
실시예 104
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산: DCM(0.5 mL) 중 포타슘 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(30 mg, 0.181 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.05 ml, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 THF(0.5 mL)에 용해시키고, THF(0.5 mL) 중 (S)-2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.018 g, 0.031 mmol) 및 DIPEA(0.05 ml, 0.286 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 0.1 ml의 물을 첨가하고, 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0077 g, 0.011 mmol, 35.9% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 688.2.
실시예 105
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DCM(0.5 mL) 중 2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트산(30 mg, 0.256 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.05 ml, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 THF(0.5 ml)에 용해시키고, THF(0.5 ml) 중 (S)-2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.015 g, 0.026 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0119 g, 0.018 mmol, 67.7% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 677.3.
실시예 106
(S)-2-(6-(아세트아미도 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 아세틸 클로라이드(0.005 mL, 0.070 mmol)를 DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.015 g, 0.026 mmol) 및 DIPEA(0.01 ml, 0.057 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물의 첨가에 의해 켄칭시키고, 용매를 제거하고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-(아세트아미도메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.0122 g, 0.020 mmol, 76% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 620.3.
실시예 107
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-(포름아미도메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: (S)-2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(0.015 g, 0.026 mmol)을 포름산(0.15 ml, 3.98 mmol) 및 아세트산 무수물(0.3 mL, 3.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(포름아미도메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0077 g, 0.013 mmol, 49.0% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.38 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.14 (s, 10H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 606.2.
(S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)아세테이트: CH2Cl2(5 mL) 및 메탄올(0.5 mL) 중 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산(259 mg, 0.448 mmol)의 용액에 2M TMS-디아조메탄(0.246 mL, 0.492 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, Biotage(5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 점성 오일로서 (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)아세테이트(250 mg, 0.422 mmol, 94% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (br. s., 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.99 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.63 (dd, J=15.1, 4.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.85 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.12 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.72 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.10 (d, J=12.9 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 593.4.
(S)-메틸 2-(2-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: CH2Cl2(5 mL) 중 (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)아세테이트(250 mg, 0.422 mmol)의 용액에 CBr4(154 mg, 0.464 mmol)를 첨가한 후, Ph3P(122 mg, 0.464 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 점성 오일로서 (S)-메틸 2-(2-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(140 mg, 0.214 mmol, 50.6% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 6.99 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.27 (br. s., 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.09 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+2H) = 657.3.
실시예 108
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-2-((2- 에톡시에톡시 )메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 2-에톡시에탄올(5.50 mg, 0.061 mmol)의 용액에 NaH(2.440 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.031 mL, 0.305 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산(11.5 mg, 0.018 mmol, 57.9% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 5.82 (br. s., 1H), 4.68 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.78 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 651.2.
실시예 109
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-6-메틸-2-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 옥세탄-3-일메탄올(5.38 mg, 0.061 mmol)의 용액에 NaH(2.440 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.031 mL, 0.305 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-2-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(11.5 mg, 0.018 mmol, 58.1% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.32 (dt, J=15.2, 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 3.16 (dd, J=13.0, 6.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.17 (br. s.,1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 649.1.
실시예 110
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-((2-(2-에톡시에톡시)에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(8.19 mg, 0.061 mmol)의 용액에 NaH(2.440 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.031 mL, 0.305 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-((2-(2-에톡시에톡시)에톡시)메틸)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산(14.6 mg, 0.021 mmol, 68.9% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 5.87 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 6H), 3.49 - 3.33 (m, 5H), 3.28 (br. s., 1H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.79 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 1.11 - 1.06 (m, 3H), 1.01 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 695.2.
실시예 111
(S)-2-(2-((3-(벤질 옥시)프로폭시) 메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 0℃에서 THF(1) 중 무수 3-(벤질옥시)프로판-1-올(10.14 mg, 0.061 mmol)의 용액에 NaH(2.440 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, THF(0.5 mL) 중 (S)-메틸 2-(2-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.031 mL, 0.305 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(2-((3-(벤질옥시)프로폭시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(8.2 mg, 0.011 mmol, 37.0% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 5.76 (br. s., 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 5H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.16 (br. s., 1H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 727.2.
실시예 112
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(2-(( 디메틸아미노) 메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1.405 mg, 0.031 mmol) 중 디메틸아민(0.153 mL, 0.305 mmol)의 용액에 (S)-메틸 2-(2-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 에탄올(2 mL) 중 10N NaOH(0.031 mL, 0.305 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산(16.3 mg, 0.027 mmol, 88% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.71 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.09 (br. s., 1H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.21 (br. s., 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.16 (s, 9H), 1.05 (br. s., 2H), 0.86 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 606.2.
(S)- 벤질 6-(5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트: 1,4-디옥산(70 mL) 및 물(14.00 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(4 g, 8.24 mmol), 벤질 6-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(3.83 g, 9.06 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(0.677 g, 1.648 mmol) 및 2M K3PO4(30.9 mL, 61.8 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(OAc)2(0.185 g, 0.824 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 포움으로서 (S)-벤질 6-(5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(3.5 g, 5.21 mmol, 63.2% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.19 (br. s., 1H), 7.11 - 6.88 (m, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 5.24 (s, 2H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.78 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.44 (t, J=15.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.77 (br. s., 2H), 3.36 - 3.16 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 6H), 1.21 - 1.18 (m, 9H), 1.14 - 1.02 (m, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.72 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+H) = 672.5.
(S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl: EtOH(25 mL) 중 (S)-벤질 6-(5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(1.3 g, 1.935 mmol)의 용액에 1N HCl(3.87 mL, 3.87 mmol) 용액을 첨가한 후, 10% Pd-C(0.412 g, 0.387 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 풍선 수소 대기하에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트의 작은 패드를 통해 여과시키고, 농축시키고, 밤새 고진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl(1.1 g, 1.801 mmol, 93% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.41 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 1H), 5.58 (br. s., 1H), 5.15 (dt, J=12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.9 Hz, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 2H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.31 (t, J=6.5 Hz, 6H), 1.26 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.95 - 0.80 (m, 6H). LCMS (M+H) = 538.4.
(S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트: MeOH(10 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl(520 mg, 0.852 mmol)의 용액에 TEA(0.237 mL, 1.703 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, MeOH(1 mL) 중 4-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(235 mg, 1.703 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 이후, NaCNBH3(161 mg, 2.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(0-10% CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(480 mg, 0.727 mmol, 85% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 3H), 6.03 (br. s., 1H), 5.15 - 5.03 (m, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (br. s., 1H), 2.90 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.56 (br. s., 2H), 1.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 0.92 (br. s., 3H), 0.67 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 660.5.
실시예 113
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(40 mg, 0.061 mmol) 및 10M NaOH(0.061 mL, 0.606 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(23.9 mg, 0.039 mmol, 63.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.47 (br. s., 5H), 2.83 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.36 (br. s., 3H), 2.09 (br. s., 1H), 1.91 (br.s, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 618.2.
(S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: CH2Cl2(10 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(480 mg, 0.727 mmol)의 용액에 CBr4(265 mg, 0.800 mmol)를 첨가한 후, Ph3P(210 mg, 0.800 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, Biotage(5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(370 mg, 0.512 mmol, 70.4% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.36 (dd, J=13.0, 9.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.94 (dd, J=12.5, 5.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.24 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.93 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.25 (dt, J=10.6, 5.1 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+2H) = 724.4.
실시예 114
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4- 플루오로 -2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.1 g, 0.138 mmol)의 용액을 실온에서 메탄아민/THF 용액(2 mL, 4.00 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 3시간 동안 80℃에서 NaOH(0.1 g, 2.500 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 진한 페이스트로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(40 mg, 0.063 mmol, 45.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 4H), 2.85 - 2.74 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 5H), 2.43 (d, J=8.4 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.56 (br. s., 1H), 1.32 (br. s., 1H), 1.20 (s, 9H), 1.09 (d, J=11.3 Hz, 2H), 0.89 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (ESI) m/z (M+H) + = 631.2.
실시예 115
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((디메틸아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 디메틸아민(0.138 mL, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((디메틸아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(3.1 mg, 4.81 μmol, 17.37% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.57 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 4H), 3.27 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.81 (br. s., 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.11 (s, 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 645.2.
실시예 116
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 2-메톡시에탄아민(20.78 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(17.7 mg, 0.026 mmol, 95% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 4H), 6.87 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.24 (m, 12H), 2.83 (br. s., 3H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.08 (br. s., 1H), 1.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 675.2.
실시예 117
(S)-2-(6-(아제티딘-1-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 아제티딘(15.80 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-(아제티딘-1-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(13.9 mg, 0.021 mmol, 76% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 5.70 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 2H), 3.33 - 3.20 (m, 5H), 2.82 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.74 (s, 2H), 2.69 (br. s., 1H), 2.45 (s, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 2.05 (br. s., 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.97 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 657.2.
실시예 118
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 피롤리딘(19.68 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산(15.6 mg, 0.023 mmol, 84% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.43 (br. s., 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.82 (br. s., 2H), 2.64 (s, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 7H), 2.38 - 2.33 (m, 3H), 2.20 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 4H), 1.49 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.98 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 671.2.
실시예 119
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 피페리딘(23.56 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산(16.7 mg, 0.024 mmol, 88% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 6H), 3.02 (br. s., 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.27 (br. s., 1H), 2.20 (d, J=17.6 Hz, 2H), 2.12 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.30 (br. s., 3H), 1.24 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 1.03 (br. s., 1H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.66 - 0.52 (m, 3H). LCMS (M+H) = 685.2.
실시예 120
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 4,4-디메틸피페리딘(31.3 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(19.5 mg, 0.027 mmol, 99% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 3.42 (br. s., 7H), 3.22 (br. s., 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.25 (br. s., 3H), 2.10 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 6H), 1.11 (s, 9H), 0.97 (d, J=16.1 Hz, 1H), 0.84 (d, J=4.0 Hz, 9H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 713.2.
실시예 121
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 모르폴린(24.11 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산(12.1 mg, 0.018 mmol, 63.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 4H), 3.44 (d, J=13.9 Hz, 3H), 3.37 (br. s., 3H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.21 (br. s., 3H), 2.11 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 0.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.66 - 0.52 (m, 3H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 687.2.
실시예 122
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4- 플루오로 -2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(티오모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 티오모르폴린(28.6 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(티오모르폴리노메틸)피리딘-3-일)아세트산(14.9 mg, 0.021 mmol, 77% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 5.83 (br. s., 1H), 3.61 (d, J=4.4 Hz, 4H), 3.25 - 3.01 (m, 2H), 2.82 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.46 (br.s, 7H), 2.41 (br. s., 2H), 2.36 (br. s., 3H), 2.21 (br. s., 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 703.2.
실시예 123
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(37.4 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(15.8 mg, 0.021 mmol, 78% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 3H), 6.90 (br. s., 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 4H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.84 (d, J=9.9 Hz, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.06 - 0.91 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 735.1.
실시예 124
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4- 플루오로 -2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 피리딘-4-일메탄아민(29.9 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(8.6 mg, 0.012 mmol, 43.9% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.33 (br. s., 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 4H), 6.88 (br. s., 1H), 5.76 (br. s., 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.61 (d, J=13.9 Hz, 4H), 3.38-3.35 (m, 5H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.82 (br. s., 2H), 2.70 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.08 (br. s., 1H), 1.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 (br. s., 1H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 708.2.
실시예 125
(S)-N-((5-( 터트 - 부톡시(카르복시)메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-메틸피리딘-2-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄: 에탄올(1 mL) 중 피라진-2-일메탄아민(15.10 mg, 0.138 mmol)의 용액에 TEA(0.039 mL, 0.277 mmol)를 첨가한 후, 피라진-2-일메탄아민(15.10 mg, 0.138 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시점에서, LCMS는 원하는 생성물 대신 TEA 부가물을 나타내었다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-N-((5-(터트-부톡시(카르복시)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-메틸피리딘-2-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄(13.1 mg, 0.017 mmol, 62.2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.30 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J=14.7 Hz, 2H), 3.43 (dd, J=13.9, 7.0 Hz, 3H), 3.27 (td, J=13.2, 6.2 Hz, 3H), 2.86 (br. s., 2H), 2.71 (br. s., 3H), 2.53 (s, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.04 (br. s., 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.14 (br. s., 1H), 1.07 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 9H), 0.93 (d, J=13.9 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.73 (br. s., 1H), 0.62 (br. s., 3H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 702.3.
실시예 126
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4- 플루오로 -2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 피리딘-3-일메탄아민(29.9 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(8.8 mg, 0.012 mmol, 44.9% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br. s., 2H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 4.39 (br. s., 3H), 4.20 (br. s., 3H), 3.54 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 2H), 3.30 (br. s., 1H), 3.13 (br. s., 1H), 2.57 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (br. s., 3H), 2.22 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 2H), 1.14 (s, 9H), 1.01 (br. s., 1H), 0.88 (br. s., 3H), 0.65 (br. s., 3H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 708.3.
실시예 127
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4- 플루오로 -2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(31.9 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(5.0 mg, 6.99 μmol, 25.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.51 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J=13.2 Hz, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 3H), 2.82 (br. s., 2H), 2.71 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 5H), 2.08 (br. s., 1H), 1.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.26 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 715.2.
실시예 128
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘, HCl(21.80 mg, 0.138 mmol)의 용액에 TEA(0.023 mL, 0.166 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(17.4 mg, 0.024 mmol, 87% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 3.61 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.68 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 8H), 2.11 (br. s., 1H), 1.87 - 1.67 (m, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.64 - 0.55 (m, 3H). LCMS (M+H) = 721.4.
실시예 129
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol) 및 3,3-디플루오로피페리딘, HCl(21.80 mg, 0.138 mmol)의 용액에 TEA(0.023 mL, 0.166 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(12.9 mg, 0.018 mmol, 64.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 4H), 3.23 (s, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.81 (br. s., 3H), 2.68 (br. s., 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (d, J=3.7 Hz, 4H), 2.26 (br. s., 1H), 2.20 (br. s., 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.50 (br. s., 3H), 1.24 (br. s., 2H), 1.17 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 0.98 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.67 - 0.50 (m, 3H). LCMS (M+H) = 721.2.
실시예 130
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol) 및 4-플루오로피페리딘, HCl(19.31 mg, 0.138 mmol)의 용액에 TEA(0.023 mL, 0.166 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(11.2 mg, 0.016 mmol, 57.6% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 4H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (d, J=3.3 Hz, 4H), 2.21 (br. s., 1H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 1.82 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.71 (br. s., 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 2H), 1.25 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.18 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.65 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+H) = 703.3.
실시예 131
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol) 및 3-플루오로피페리딘, HCl(19.31 mg, 0.138 mmol)의 용액에 TEA(0.023 mL, 0.166 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(15.5 mg, 0.022 mmol, 80% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.45 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.46 (br. s., 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.82 (br. s., 3H), 2.69 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.25 (d, J=19.4 Hz, 1H), 2.18 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.77 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.58 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 2H), 1.17 (br. s., 1H), 1.10 (s, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.65 - 0.49 (m, 3H). LCMS (M+H) = 703.2.
실시예 132
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘, HCl(17.37 mg, 0.138 mmol)의 용액에 TEA(0.023 mL, 0.166 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(11 mg, 0.016 mmol, 57.7% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 5.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.37 (d, J=11.4 Hz, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (br. s., 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.78 (dt, J=15.3, 7.9 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=12.5 Hz, 1H) 0.85 (br. s., 3H), 0.66 - 0.54 (m, 3H). LCMS (M+H) = 689.4.
실시예 133
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4- 플루오로 -2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol) 및 (R)-3-플루오로피롤리딘, HCl(17.37 mg, 0.138 mmol)의 용액에 TEA(0.023 mL, 0.166 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(11.8 mg, 0.017 mmol, 61.9% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 5.76 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 3.43 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.64 - 0.57 (m, 3H). LCMS (M+H) = 689.2.
실시예 134
(S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol) 및 7-아자스피로[3.5]노난(17.32 mg, 0.138 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(14 mg, 0.019 mmol, 69.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (br. s., 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 1H), 6.82 (br. s., 1H), 5.78 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 5H), 3.09 (br. s., 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.80 (br. s., 3H), 2.74 (br. s., 3H), 2.45 (br. s., 3H), 2.36 (br. s., 3H), 2.19 (br. s., 2H), 2.11 (br. s., 4H), 1.78 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 3H), 1.48 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 3H), 1.23 (br. s., 1H), 1.11 (br. s., 9H), 0.99 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 725.3.
실시예 135
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol) 및 피페리딘-4-올(13.99 mg, 0.138 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(11.7 mg, 0.017 mmol, 60.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 6H), 3.12 (s, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.82 (br. s., 3H), 2.69 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (d, J=2.9 Hz, 4H), 2.20 (br. s., 1H), 2.11 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.99 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.19 (d, J=9.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.05 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.67 - 0.55 (m, 3H). LCMS (M+H) = 701.3.
실시예 136
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol) 및 1-메틸피페라진(13.86 mg, 0.138 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(17.4 mg, 0.025 mmol, 90% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.45 (br. s., 6H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (br. s., 7H), 2.09 (d, J=4.0 Hz, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.65 - 0.51 (m, 3H). LCMS (M+H) = 700.3.
실시예 137
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4- 플루오로 -2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 N-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(35.8 mg, 0.277 mmol)의 용액에 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(15 mg, 0.021 mmol, 74.4% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 5.78 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.61 (br. s., 3H), 3.57 (br. s., 1H), 3.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.80 (br. s., 3H), 2.69 (dd, J=16.1, 5.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 5H), 1.48 (br. s., 1H), 1.35 (d, J=7.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.98 (br. s., 1H), 0.89 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.81 - 0.71 (m, 1H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 729.3.
실시예 138
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4- 플루오로 -2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((1R,5S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.028 mmol), (1R,5S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, HCl(22.51 mg, 0.138 mmol) 및 트리에틸아민(0.027 mL, 0.194 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 10N NaOH(0.100 mL, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((1R,5S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(17.8 mg, 0.025 mmol, 89% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.24 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 5H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 3H), 1.87 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.67 - 0.57 (m, 3H). 6 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 726.3.
(S)-이소프로필 2-(6-(아지도메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: DMF(4 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(200 mg, 0.277 mmol)의 용액에 NaN3(27.0 mg, 0.415 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, (S)-이소프로필 2-(6-(아지도메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(180 mg, 0.263 mmol, 95% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.06 (br. s., 1H), 5.11 (dq, J=9.6, 6.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.93 (br.s., 2H), 83 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (d, J=6.1 Hz, 3H), 2.24 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.96 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (dt, J=10.9, 5.6 Hz, 7H), 1.20 (d, J=2.8 Hz, 9H), 1.08 (d, J=9.6 Hz, 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 685.5. 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(S)-이소프로필 2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 9:1의 THF/H2O(10 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(아지도메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(180 mg, 0.263 mmol) 및 Ph3P(103 mg, 0.394 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이후, 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(10-100% CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 진한 페이스트로서 (S)-이소프로필 2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(120 mg, 0.182 mmol, 69.3% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 3H), 6.07 (br. s., 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.63 - 3.43 (m, 1H), 3.23 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.29 (br. s., 1H), 2.22 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (ddd, J=9.9, 6.2, 3.9 Hz, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.91 (br. s., 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 659.7.
실시예 139
(S)-2-(6-( 아미노메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4- 플루오로 -2- 메틸벤질 )-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(15 mg, 0.023 mmol) 및 10N NaOH(0.028 mL, 0.277 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(7.7 mg, 0.012 mmol, 54.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.72 (br. s., 2H), 2.44 (br. s., 1H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.50 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 1.12 - 1.04 (m, 9H), 0.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H). 8 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 617.3.
실시예 140
(S)-2-(6-(아세트아미도메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(15 mg, 0.024 mmol)의 용액에 TEA(0.06 ml, 0.430 mmol)를 첨가한 후, 아세틸 클로라이드(1.902 μl, 0.027 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-(아세트아미도메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(10.4 mg, 0.016 mmol, 64.9% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (br. s., 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (td, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 2.83 (br. s., 3H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 3H), 2.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 3H), 1.49 (br. s., 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.14 (d, J=1.8 Hz, 9H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). 8 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 659.3.
실시예 141
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산: DCM(0.5 mL) 중 포타슘 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(4.45 mg, 0.027 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.013 mL, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(15 mg, 0.024 mmol) 및 TEA(10.17 μl, 0.073 mmol)의 미리 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산(1.5 mg, 2.064 μmol, 8.49% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.34 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.63 (br. s., 3H), 3.05 (br. s., 1H), 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 2.10 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.14 (br. s., 1H), 1.09 (s, 9H), 0.96 (br. s., 1H), 0.85 (br. s., 3H), 0.63 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 727.2.
실시예 142
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DCM(0.5 mL) 중 2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트산(3.13 mg, 0.027 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.013 ml, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-(6-(아미노메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(15 mg, 0.024 mmol) 및 TEA(0.06 ml, 0.430 mmol)의 미리 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((2-(디메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(5.1 mg, 7.12 μmol, 29.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (br. s., 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.76 - 2.67 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 4H), 2.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.17 (m, 2H), 1.13 (d, J=2.2 Hz, 9H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 716.3.
실시예 143
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산: DCM(0.5 mL) 중 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)아세트산(12 mg, 0.019 mmol)의 용액에 TEA(7.95 μl, 0.057 mmol)를 첨가한 후, 아세틸 클로라이드(1.488 μl, 0.021 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)피리딘-3-일)아세트산(6.2 mg, 9.21 μmol, 48.4% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 2.84 (br. s., 3H), 2.73 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.46 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.37 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.35 - 1.16 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.60 (br. s., 3H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 673.3.
실시예 144, 145 및 146
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산 및 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산: THF(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.030 g, 0.042 mmol) 및 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(0.02 g, 0.241 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.008 g, 0.071 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 하이드록시드(0.04 g, 1.000 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 3개의 생성물을 생성시켰다.
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0037 g, 5.31 μmol, 12.79% 수율). LCMS (M+H) =683.2.
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0086 g, 0.012 mmol, 29.1% 수율). (M+H) =683.2.
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0112 g, 0.016 mmol, 38.3% 수율). (M+H) =683.2.
(S)-벤질 6-(2-아미노-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트: 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.400 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(90 mg, 0.191 mmol), 벤질 6-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(97 mg, 0.230 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시페닐(15.71 mg, 0.038 mmol) 및 2M K3PO4(0.717 mL, 1.435 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 이후, Pd(OAc)2(4.30 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시키고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 포움으로서 (S)-벤질 6-(2-아미노-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(90 mg, 0.137 mmol, 71.6% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.34 (m, 5H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.24 (s, 2H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.87 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.32 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.84 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 7H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (br. s., 1H), 1.14 (s, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.68 - 0.58 (m, 3H). LCMS (M+H) = 657.6.
(S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트, 2 HCl: EtOH(2) 중 (S)-벤질 6-(2-아미노-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(90 mg, 0.137 mmol)의 용액에 1N HCl(0.274 mL, 0.274 mmol) 용액을 첨가한 후, 10% Pd-C(29.2 mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 풍선 수소 대기하에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트의 작은 패드를 통해 여과시키고, 농축시키고, 밤새 고진공하에서 건조시켜, 백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트, 2 HCl(80 mg, 0.134 mmol, 98% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37 (br. s., 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.55 (br. s., 1H), 5.49 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.11 (dt, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 4.48 (br. s., 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.21 (d, J=18.0 Hz, 2H), 2.66 (d, J=8.5 Hz, 3H), 1.91 (br. s., 1H), 1.80 (br. s., 2H), 1.35 - 1.26 (m, 9H), 1.19 (s, 9H), 0.84 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 523.5.
실시예 147
(S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: MeOH(1) 중 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트, 2 HCl(20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 TEA(0.00936 mL, 0.067 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, MeOH(1 mL) 중 4-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(9.28 mg, 0.067 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 이후, NaCNBH3(6.33 mg, 0.101 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.034 mL, 0.336 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(8.4 mg, 0.014 mmol, 41.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.69 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.93 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 3H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.36 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.18 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.98 (d, J=16.9 Hz, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.60 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 603.3.
실시예 148
(S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 디옥산(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트, 2 HCl(20 mg, 0.034 mmol), 4-클로로-6-메틸피리미딘(21.58 mg, 0.168 mmol), K2CO3(27.8 mg, 0.201 mmol) 및 NaI(10.07 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.034 mL, 0.336 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(9.1 mg, 0.016 mmol, 47.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.37 (dd, J=11.4, 7.7 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.69 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (br. s., 1H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.31 - 2.25 (m, 6H), 1.46 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.13 (s, 9H), 0.96 (br. s., 1H), 0.81 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 1.3H), 0.49 (br. s., 1.7H). 4 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 573.2.
실시예 149
(S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 디옥산(2 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트, 2 HCl(20 mg, 0.034 mmol), 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(28.3 mg, 0.168 mmol), K2CO3(32.5 mg, 0.235 mmol) 및 NaI(10.07 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 4시간 동안 80℃에서 에탄올(1 mL) 중 10N NaOH(0.034 mL, 0.336 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-아미노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(9.3 mg, 0.015 mmol, 45.2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 4.09 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.06 (br. s., 1H), 2.33 (s, 3H), 1.45 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 3H), 1.14 (d, J=2.6 Hz, 9H), 0.80 (br. s., 6H). 6 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 613.2.
(S)-벤질 6-(5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-포르밀-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트: 실온에서 CH2Cl2(5 mL) 중 (S)-벤질 6-(5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(1 g, 1.488 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.758 g, 1.786 mmol)을 한번에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(10 ml), 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 황색 페이스트를 생성시키고, 이를 Biotage(5-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 포움으로서 (S)-벤질 6-(5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-포르밀-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(750 mg, 1.120 mmol, 75% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.54 - 7.31 (m, 4H), 7.26 - 7.05 (m, 3H), 6.07 (br. s., 1H), 5.30 - 5.20 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.92 (br. s., 2H), 2.73 (s, 3H), 2.39 - 2.19 (m, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.34 (d, J=18.0 Hz, 1H), 1.25 (ddd, J=11.0, 6.4, 4.1 Hz, 6H), 1.19 (d, J=2.4 Hz, 9H), 1.15 - 1.09 (m, 1H), 1.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 0.93 (br. s., 3H), 0.88 (br. s., 1H), 0.70 (br. s., 1H), 0.66 (br. s., 2H). LCMS(M+H2O) = 688.7.
벤질 6-(5-((S)-1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(1-하이드록시에틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트: -78℃에서 THF(10 mL) 중 (S)-벤질 6-(5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-포르밀-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(650 mg, 0.970 mmol)의 용액에 3M 메틸마그네슘 브로마이드(0.356 mL, 1.067 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 벤질 6-(5-((S)-1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(1-하이드록시에틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(600 mg, 0.875 mmol, 90% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H) = 686.6.
(2S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl: EtOH(10 mL) 중 벤질 6-(5-((S)-1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(1-하이드록시에틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(650 mg, 0.948 mmol)의 용액에 1N HCl(1.895 mL, 1.895 mmol) 용액을 첨가한 후, 10% Pd-C(202 mg, 0.190 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 풍선 수소 대기하에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트의 작은 패드를 통해 여과시키고, 농축시키고, 밤새 고진공하에서 건조시켜, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (2S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl(590 mg, 0.944 mmol, 100% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 552.5.
(2S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트: MeOH(5 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)아세테이트, 2 HCl(300 mg, 0.480 mmol)의 용액에 TEA(0.134 mL, 0.960 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, MeOH(0.5 mL) 중 4-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(133 mg, 0.960 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(91 mg, 1.441 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(0-10% CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 부분입체 이성질체의 분리 불가능한 혼합물로서 (2S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(200 mg, 0.297 mmol, 61.8% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H) = 674.7.
(2S)-이소프로필 2-(6-(1-브로모에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: CH2Cl2(5 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(200 mg, 0.297 mmol)의 용액에 CBr4(128 mg, 0.386 mmol)를 첨가한 후, Ph3P(101 mg, 0.386 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(5-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (2S)-이소프로필 2-(6-(1-브로모에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(160 mg, 0.217 mmol, 73.2% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+2H) = 738.6.
실시예 150 및 151
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(1-(메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)에틸)피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 N-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(35.1 mg, 0.271 mmol)의 용액에 (2S)-이소프로필 2-(6-(1-브로모에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(40 mg, 0.054 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 10N NaOH(0.054 mL, 0.543 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체를 생성시켰다. 부분입체 이성질체 1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.76 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 5H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (d, J=2.6 Hz, 3H), 2.14 (d, J=3.3 Hz, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.47 (d, J=10.6 Hz, 3H), 1.34 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 12H), 0.97 (d, J=10.6 Hz, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.60 (br. s., 3H). 6 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 743.3 및 부분입체 이성질체 2: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 3.85 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 3H), 3.51 (br. s., 1H), 3.05 (q, J=11.0 Hz, 2H), 2.83 (br. s., 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 6H), 1.15 - 1.10 (m, 9H), 0.84 (br. s., 3H), 0.80 - 0.67 (m, 2H), 0.58 (br. s., 3H). 6 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 743.3.
실시예 152 및 153
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 에탄올(1 mL) 중 (2S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(40 mg, 0.059 mmol) 및 10N NaOH(0.059 mL, 0.594 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체를 생성시켰다.
부분입체 이성질체 1: 제1 용리, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.76 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.09 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.48 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.04 - 0.98 (m, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). 8 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 632.3. 부분입체 이성질체 2: 제2 용리, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 2.84 (br. s., 2H), 2.79 (br. s., 1H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.14 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.26 (dd, J=14.1, 6.1 Hz, 4H), 1.18 (br. s., 1H), 1.14 - 1.10 (m, 9H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). 8 피페리딘 수소는 분해되지 않았다. LCMS (M+H) = 632.3.
실시예 154
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: THF(0.6 mL) 중 옥세탄-3-일메탄올(0.03 g, 0.341 mmol) 및 THF(0.6 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.018 g, 0.025 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.015 g, 0.134 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, EtOH(0.5 ml) 및 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0146 g, 0.021 mmol, 83% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 688.4.
실시예 155
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 디옥산(0.5 mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-올(0.02 g, 0.196 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.015 g, 0.134 mmol)를 첨가한 후, (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.018 g, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOH(0.5 ml) 및 소듐 하이드록시드(0.02 g, 0.500 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0090 g, 0.013 mmol, 50.5% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 702.3.
실시예 156
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(에톡시메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 디옥산(0.5 mL) 중 에탄올(0.05 ml, 0.856 mmol) 및 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.018 g, 0.025 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.015 g, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, EtOH(0.5 ml) 및 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(에톡시메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0132 g, 0.020 mmol, 80% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 646.3.
실시예 157
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 디옥산(0.5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.018 g, 0.025 mmol) 및 메탄올(0.05 ml, 1.236 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.015 g, 0.134 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, EtOH(0.5 ml) 및 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하고, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0146 g, 0.022 mmol, 87% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 632.2.
실시예 158
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(이소프로폭시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: THF(0.6 mL) 중 2-프로판올(0.05 ml, 0.649 mmol) 및 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.018 g, 0.025 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.015 g, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOH(0.5 ml) 및 소듐 하이드록시드(0.03 g, 0.750 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 가열하고, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-(이소프로폭시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0066 g, 9.50 μmol, 38.2% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 660.2.
실시예 159
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산: 디옥산(0.5 mL) 중 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(0.02 g, 0.172 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.015 g, 0.134 mmol) 및 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.02 g, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOH(0.5 ml) 및 소듐 하이드록시드(0.2 g, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하고, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-6-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)메틸)피리딘-3-일)아세트산(0.0131 g, 0.018 mmol, 66.1% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 716.4.
실시예 160
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 디옥산(0.5 mL) 중 2-에톡시에탄올(0.1 g, 1.110 mmol)의 용액에 t-BuOK(0.015 g, 0.134 mmol) 및 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.02 g, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올(0.5 ml) 및 소듐 하이드록시드(0.2 g, 5.00 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 80℃에서 가열하고, 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((2-에톡시에톡시)메틸)-5-(2-(4-플루오로-2-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.0164 g, 0.024 mmol, 86% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H) = 690.3.
이소프로필 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-에티닐-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트: 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(109 mg, 0.57 mmol)를 실온에서 MeOH(5 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(310 mg, 0.501 mmol) 및 K2CO3(312 mg, 2.254 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 셀라이트에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, 10CV에 걸쳐 EtOAc/헥산 구배 0-100%) 상에서 정제하였다. (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-에티닐-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(275 mg, 0.447 mmol, 89% 수율). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.22 (qd, J=6.9, 2.3 Hz, 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.12 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (d, J=19.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 6H), 1.19 - 1.16 (m, 9H), 1.09 (d, J=10.1 Hz, 1H), 0.90 (br. s., 3H), 0.69 (br. s., 3H). LCMS (M+H): 615.30.
실시예 161
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-6-에티닐-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: NaOH(5M, aq)(27 μl, 0.14 mmol)를 80℃에서 EtOH(.2 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-에티닐-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(12 mg, 0.020 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반한 후, 미정제 물질을 분취용 LC/MS를 통해 정제하여, 원하는 생성물(7.0 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 7.01 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.13 (s, 9H), 0.74 (br. s., 6H). LCMS (M + H) = 573.16.
이소프로필 (S)-2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-에티닐-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(358 μl, 2.38 mmol)를 실온에서 MeOH(10 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-포르밀-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(960 mg, 1.99 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 8.9 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 셀라이트 상에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10CV에 걸쳐 0-100% 구배) 상에서 정제하여, 예상 생성물 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-에티닐-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(830 mg, 1.731 mmol, 87% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.24 (br. s., 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.57 (br. s., 3H), 1.23 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.18 (m, 12H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 6H). LCMS (M+H): 479.10, 481.05.
이소프로필 (S)-2-(5-브로모-6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: N2 하에서, 터트-부틸 니트라이트(412 μl, 3.46 mmol)를 N2 하에서 실온에서 THF(12 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-에티닐-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(830 mg, 1.73 mmol) 및 2-메틸피리딘 1-옥사이드(378 mg, 3.46 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. LCMS는 시작 물질과 생성물의 혼합물을 나타내었다. 반응물을 농축시키고, 셀라이트에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10CV에 걸쳐 0-100%) 상에서 정제하여, 예상 생성물 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(306 mg, 0.637 mmol, 36.8% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.20 (br. s., 1H), 5.06 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.59 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 2H), 1.39 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J=18.1 Hz, 6H). LCMS (M+H): 480.10, 482.05.
이소프로필 (S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6- 시아노 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트: (S)-이소프로필 2-(5-브로모-6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(18 mg, 0.037 mmol), 2-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온(21 mg, 0.056 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(3.1 mg, 7.5 μmol), Pd(OAc)2(0.841 mg, 3.75 μmol), 포타슘 포스페이트 삼염기(60 mg, 0.28 mmol)를 N2 하에서 조합하였다. 1,4-디옥산(0.6 ml), 물(0.1 ml)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 농축시키고, 셀라이트에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10 CV에 걸쳐 0-100%) 상에서 정제하여, 예상 생성물 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(10 mg, 0.016 mmol, 43% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H): 616.25.
실시예 162
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: 트리메틸스탄난올(21 mg, 0.11 mmol)을 80℃에서 DCE (909 μl) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(14 mg, 0.023 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 없음을 나타내었다. 반응물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 10:1의 EtOH/H2O 중에 취하고, 리튬 하이드록시드 하이드레이트(1M)(23 μl, 0.023 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 없음을 나타내었다. 반응물을 40℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 없음을 나타내었다. 반응물을 50℃로 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 없음을 나타내었다. 반응물을 70℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. LCMS는 예상 생성물이 형성된 것을 나타내었다. 미정제 물질을 분취용 LC/MS를 통해 정제하여, 원하는 생성물(4.5 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 7.38 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.21 - 7.04 (m, 5H), 5.64 - 5.48 (m, 1H), 4.28 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 8H), 1.91 (s, 1H), 1.25 (br. s., 2H), 1.10 (s, 9H), 0.77 (br. s., 6H), 0.33 (s, 1H). LCMS (M + H) = 574.16.
실시예 163
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4- 플루오로펜에톡시 )페닐)-2-메틸-6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)아세트산: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, (1M/THF, 98 μl, 0.098 mmol)를 -20℃에서 THF(1 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-에티닐-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.081 mmol)의 교반되는 용액에 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(15 μl, 0.24 mmol)를 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 예상 생성물 질량을 나타내었다. 반응물을 농축시키고, 셀라이트에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10 CV에 걸쳐 0-100%) 상에서 정제하여, (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.080 mmol)를 생성시키고, 이를 1 mL의 EtOH 중에 취하고, 0.1 ml의 5N 수성 NaOH로 처리하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 미정제 물질을 분취용 LC/MS를 통해 정제하여, 원하는 생성물(5.8 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.25 (br. s., 1H), 7.11 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.12 (s, 9H), 0.71 (br. s., 6H). LCMS (M + H) = 587.16.
6-브로모-2-(2- 클로로 -6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: DCM(25 mL) 중 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.25 g, 5.88 mmol)의 용액에 DCM(25 mL) 중 2-클로로-6-메틸벤즈알데하이드(1.0 g, 6.5 mmol) 및 아세트산(0.337 mL, 5.88 mmol)을 첨가하였다. 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.62 g, 7.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc를 이용한 재결정화로 정제하여, 6-브로모-2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.44 g, 4.11 mmol, 69.8% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H): 350.00, 352.00.
2-(2- 클로로 -6- 메틸벤질 )-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린: 6-브로모-2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.00 g, 2.85 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.09 g, 4.28 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.209 g, 0.285 mmol) 및 포타슘 아세테이트(0.840 g, 8.55 mmol)를 밀봉된 병에서 디옥산(10 mL) 중에서 조합하였다. 혼합물을 탈기시키고, 8시간 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(10CV에 걸쳐 EtOAc/헥산 구배 0-100%)로 정제하여, 2-(2-클로로-6-메틸벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.05 g, 2.64 mmol, 93% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). LCMS (M+H): 398.05.
이소프로필 (S)-2-(6-아미노-5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 물(18 μl, 1.0 mmol) 및 이후 디페닐포스포릴 아지드(87 μl, 0.40 mmol)를 실온에서 톨루엔(2 ml) 중 (S)-3-브로모-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피콜린산(100 mg, 0.200 mmol) 및 TEA(56 μl, 0.40 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 Biotage(EtOAc/헥산 구배, 10CV에 걸쳐 0-100%)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(80 mg, 0.170 mmol, 85% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.11 (br. s., 1H), 5.02 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.99 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.33 (dd, J=12.7, 2.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 13H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 6H). LCMS (M+H): 472.05, 470.10.
실시예 164
(S)-2-(6-아미노-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: N2 하에서의 1,4-디옥산(1 ml) 및 물(0.2 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(6-아미노-5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.053 mmol), 2-(2-클로로-6-메틸벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(32 mg, 0.080 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(4.4 mg, 11 μmol), Pd(OAc)2(1.2 mg, 5.3 μmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(85 mg, 0.40 mmol). 반응물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔여물을 EtOH(1mL) 중에 취한 후, NaOH(5 N aq)(106 μl, 0.531 mmol)로 처리하고, 밤새 80℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 미정제 물질을 분취용 LC/MS를 통해 정제하여, 생성물(3.0 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 0.6 H), 3.83 (br. s., 2H), 3.68 (br. s., 2H), 2.86 - 2.73 (m, 5H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 2.36 - 2.05 (m, 5H), 1.47 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 2H), 1.19 - 1.08 (m, 13H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.59 (br. s., 3H). LCMS (M + H) = 619.16.
실시예 165
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(34 mg, 0.070 mmol), 2-(2-클로로-6-메틸벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(42 mg, 0.11 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(5.8 mg, 0.014 mmol), Pd(OAc)2(1.6 mg, 7.0 μmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(111 mg, 0.525 mmol)를 N2 하에서 조합하였다. 1,4-디옥산(1.2 ml) 및 물(0.2 ml)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 셀라이트에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10 CV에 걸친 0-100%) 상에서 정제하여, (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(36 mg, 0.053 mmol)를 생성시키고, 이를 EtOH(1mL) 중에 취한 후, NaOH(5 N aq)(140 μl, 0.700 mmol)로 처리하고, 밤새 80℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 미정제 물질을 분취용 LC/MS를 통해 정제하여, 생성물(16.8 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 6H), 2.47 - 2.42 (m, 3H), 1.49 (br. s., 1H), 1.23 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 10H), 1.01 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 3H), 0.61 (br. s., 3H). LCMS (M + H) = 634.16.
실시예 166
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: (S)-이소프로필 2-(5-브로모-6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(34 mg, 0.071 mmol), 2-(2-클로로-6-메틸벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(42 mg, 0.11 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(5.8 mg, 0.014 mmol), Pd(OAc)2(1.6 mg, 7.1 μmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(113 mg, 0.531 mmol)를 N2 하에서 조합하였다. 1,4-디옥산(1.2 ml) 및 물(0.2 ml)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 셀라이트에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10 CV에 걸쳐 0-100%) 상에서 정제하여, (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(40 mg, 0.060 mmol, 84% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M+H): 671.35
3 mL의 물 중 리튬 하이드록시드 하이드레이트(7.9 mg, 0.19 mmol)를 70℃에서 에탄올(3 mL) 중 상기 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(115 mg, 0.171 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 이후, 추가 4 mg의 리튬 하이드록시드 하이드레이트 및 1 mL의 물을 반응물에 첨가하고, 이를 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 적합하게 완충된 H2O/CH3CN 구배를 이용한 C18 컬럼 상에서의 분취용 역상 HPLC로 정제하고, 농축시켜, 예상 생성물 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-6-시아노-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(15 mg, 0.023 mmol, 14% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.36 - 7.17 (m, 5H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.90 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 5H), 4.18 - 3.90 (m, 3H), 3.17 - 2.94 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.51 (d, J=4.9 Hz, 3H), 1.43 - 1.27 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 0.94 - 0.69 (m, 6H). LCMS (M+H): 629.35.
4-(6-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘: 디옥산(50 mL) 중 4-클로로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘(1.06 g, 5.19 mmol), 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.0 g, 4.7 mmol), 포타슘 카르보네이트(1.95 g, 14.1 mmol) 및 소듐 요오다이드(0.71 g, 4.7 mmol)를 6시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc를 이용한 재결정화로 정제하여, 4-(6-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘(1.2 g, 3.16 mmol, 66.9% 수율)을 생성시켰다. LCMS (M+H): 379.90, 381.90.
4-(6-(4,4,5,5-베트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘: 4-(6-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘(1.4 g, 3.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.4 g, 5.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.269 g, 0.368 mmol) 및 포타슘 아세테이트(1.08 g, 11.1 mmol)를 밀봉된 마이크로파 바이알에서 디옥산(15 mL) 중에서 조합하였다. 혼합물을 탈기시키고, 8시간 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(10CV에 걸쳐 EtOAc/헥산 구배 0-100%)으로 정제하여, 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘(1.2 g, 2.8 mmol, 76% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 5H), 7.45 (ddd, J=7.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H). LCMS (M+H): 428.10.
실시예 167
(S)-2-(6-아미노-5-(2-(벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: (S)-이소프로필 2-(6-아미노-5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.043 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘(27 mg, 0.064 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(4.2 mg, 10 μmol), Pd(OAc)2(1.1 mg, 5.1 μmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(68 mg, 0.32 mmol)를 N2 하에서 조합 건조시키고, N2 하에서 1,4-디옥산(1 ml) 및 물(0.14 ml) 중에 취하였다. 반응물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 농축시키고, EtOH(1 mL) 중에 취하고, NaOH(0.1 ml, 0.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 물질을 분취용 LC/MS를 통해 정제하여, 생성물(12.6 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 2.28 (s, 4H), 1.50 (br. s., 1H), 1.23 (s, 9H), 1.11 (s, 10H), 0.94 - 0.68 (m, 6H). LCMS (M + H) = 649.15.
실시예 168
(S)-2-(5-(2-( 벤조푸로[3,2-d]피리미딘 -4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: 자기 교반 막대가 장착된 압력 바이알 내에 디옥산(1 mL) 및 물(0.200 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(30 mg, 0.062 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조푸로[3,2-d]피리미딘(39.6 mg, 0.093 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트(1.734 mg, 7.72 μmol), S-Phos(7.92 mg, 0.015 mmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(98 mg, 0.463 mmol)를 첨가하였다. 아르곤을 음파처리하면서 5분 동안 혼합물을 통해 버블링시켰다. 플라스크를 캡핑시키고, 미리가열된 알루미늄 블록 내에서 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. LC/MS는 주요 피크로서 원하는 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에탄올(1 mL) 중에 취한 후, NaOH(10N, 0.062 mL, 0.618 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고, 혼합물을 미리 가열된 알루미늄 블록 내에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. LC/MS는 반응이 완료되고, 시작 물질이 소모된 것을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 미정제 물질을 분취용 LC/MS를 통해 정제하여, 생성물(12.0 mg, 28%)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.50 (m, 1H), 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.82 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.23 (m, 1H), 5.14 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 4.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.08 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.55 (s, 5H), 2.10 (br. s., 1H), 1.77 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.21 (s, 4H), 1.17 (br. s., 1H), 1.12 (d, J=2.9 Hz, 11H), 0.99 (br. s., 1H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.84 - 0.71 (m, 3H), 0.53 (br. s., 1H), 0.39 (br. s., 2H). LCMS (M + H) = 706.45.
실시예 169
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)아세트산: 소듐 아지드(7.9 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(1 ml) 중 메틸 요오다이드(6.1 μl, 0.098 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(9.3 mg, 0.049 mmol) 및 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-에티닐-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(30 mg, 0.049 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 1.5 mL의 EtOH 중에 취하고, 0.1 mL의 5 N 수성 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 미정제 물질을 분취용 LC/MS를 통해 정제하여, 생성물(15.1 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.99 (ddd, J=18.1, 8.5, 2.4 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.19 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.27 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 10H), 1.01 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS (M + H) = 630.16.
실시예 170
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-6-(4- 플루오로벤질 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(23 mg, 0.034 mmol), DPPF(3.73 mg, 6.73 μmol), (4-플루오로페닐)보론산(14.1 mg, 0.101 mmol) 및 Cs2CO3(22 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 충전시켰다. 혼합물을 미리 가열된 오일 배쓰 90℃에 두고, 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트에 흡착시키고, 실리카 겔의 컬럼(EtOAc/Hex: 12 CV에 걸쳐 0 내지 100%) 상에서 정제하여, 무색 오일로서 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(4-플루오로벤질)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(4-플루오로벤질)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(10 mg, 0.014 mmol, 43% 수율) (S)-이소프로필을 생성시켰다. 이후, 이러한 오일을 EtOH(1 mL) 중에 취하고, NaOH(5 M, 0.067 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반과 함께 80℃로 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물로의 전환을 나타낸다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(4-플루오로벤질)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(8.0 mg, 0.012 mmol, 36% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 7.04 - 6.84 (m, 7H), 5.80 (s, 1H), 3.79 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (br s, 1H), 1.50 (br s, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (br s, 1H), 0.85 (d, J=11.7 Hz, 3H), 0.59 (br s, 3H). LCMS (M+H) = 657.3.
실시예 171
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-( 사이클로헥스 -1-엔-1- 일메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(25 mg, 0.037 mmol), 사이클로헥스-1-엔-1-일보론산(18.4 mg, 0.146 mmol), DPPF(4.05 mg, 7.31 μmol) 및 Cs2CO3(24 mg, 0.073 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 충전하였다. 혼합물을 미리 가열된 오일 배쓰 90℃에 두고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 셀라이트에 흡착시키고, 실리카 컬럼(EtOAc/Hex: 0 내지 50%) 상에서 정제하여, 무색 오일로서 원하는 커플링된 생성물을 생성시켰다. 이후, 상기 오일을 EtOH(1 mL) 중에 취하고, NaOH(5 M, 0.067 mL)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물로의 전환을 나타낸다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(7.3 mg, 0.011 mmol, 31% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.92 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.79 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.81 (br s, 2H), 1.66 (br s, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 4H), 1.25 (s, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (br s, 1H), 0.85 (br s, 3H), 0.59 (br s, 3H). LCMS (M+H) = 643.3.
실시예 172
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-(사이클로헥실 메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1- 일 )-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(22 mg, 0.031 mmol), 사이클로헥스-1-엔-1-일보론산(15.8 mg, 0.126 mmol), DPPF(3.49 mg, 6.29 μmol) 및 Cs2CO3(21 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 충전시켰다. 혼합물을 미리 가열된 오일 배쓰 90℃에 두고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 셀라이트 상에 흡착시키고, 실리카 컬럼(EtOAc/Hex: 0 내지 50%) 상에서 정제하여, 무색 오일로서 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(7 mg, 10 μmol, 33% 수율)를 생성시켰다. (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(7 mg, 10.22 μmol)를 에탄올(1 mL) 중에 취하고, Pd-C(1.09 mg, 10.2 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 비우고, H2(3x)로 충전시켰다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 H2 풍선 하에서 교반하였다. LCMS는 환원된 생성물의 전환을 나타낸다. 혼합물을 여과시키고, (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-(사이클로헥실메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트를 함유하는 용액에 NaOH(5 M)(0.020 mL, 102 μmol)를 첨가하였다. 이후, 용액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물로의 전환을 나타낸다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(사이클로헥실메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(2.7 mg, 4.19 μmol, 41% 수율(최종 2 단계에 대함))을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.64 (br s, 1H), 1.56 (br s, 1H), 1.49 (br s, 4H), 1.36 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.07 - 0.98 (m, 3H), 0.88 - 0.72 (m, 4H), 0.67 - 0.52 (m, 4H). LCMS (M+H) = 645.3.
실시예 173
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(37 mg, 0.055 mmol), 2-(4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(51.7 mg, 0.219 mmol), DPPF(6.07 mg, 10.9 μmol) 및 Cs2CO3(35.6 mg, 0.109 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 충전시켰다. 혼합물을 미리 가열된 오일 배쓰 90℃에 두고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 셀라이트 상에 흡착시키고, 실리카 컬럼(EtOAc/Hex: 0 내지 50%) 상에서 정제하여, 무색 오일로서 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(9 mg, 0.013 mmol, 23% 수율)를 생성시켰다. (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트를 에탄올(1 mL) 중에 취하고, Pd-C(1.34 mg, 12.6 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 비우고, H2(3x)로 충전시켰다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 H2 풍선 하에서 교반하였다. LCMS는 환원된 생성물 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트로의 전환을 나타낸다. 용액을 여과시키고, 여과액에 NaOH(5 M)(0.02 mL, 100 μmol)를 첨가하였다. 이후, 용액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LCMS는 원하는 산으로의 전환을 나타낸다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-((4,4-디메틸사이클로헥실)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(4.4 mg, 6.5 μmol, 52% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.24 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.21 (dd, J=13.4, 6.4 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 5H), 1.12 (s, 9H), 1.08 - 0.92 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.81 (s, 4H), 0.75 (s, 4H), 0.58 (br s, 2H). LCMS (M+H) = 673.3.
실시예 174
(S)-2-(6-((바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(11 mg, 0.016 mmol), 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민(6.7 mg, 0.080 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(16.6 mg, 0.129 mmol)의 용액을 48시간 동안 교반하였다. 다음으로, NaOH(5 M)(0.032 mL, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열한 후, 밤새 상기 온도에서 교반하였다. LCMS는 원하는 산으로의 전환을 나타낸다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(6-((바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(2.7 mg, 4.2 μmol, 26% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.81 (br s, 1H), 4.23 (dt, J=13.5, 6.6 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 4H), 1.23 (s, 5H), 1.18 (br s, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 9H), 0.84 (br s, 3H), 0.60 (br s, 3H). LCMS (M+H) = 644.3.
이소프로필 (S)-2-(6-(브로모메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(0.50 g, 1.0 mmol), 2-(2-클로로-6-메틸벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.41 g, 1.0 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(0.085 g, 0.21 mmol), Pd(OAc)2(0.023 g, 0.10 mmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기(1.64 g, 7.72 mmol)를 N2 하에서 조합하였다. 1,4-디옥산(17.1 ml) 및 물(3.43 ml)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반과 함께 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 셀라이트 상에 흡착시키고, 실리카 겔(Biotage, EtOAc/헥산 구배, 10 CV에 걸쳐 0-100%) 상에서 정제하여, (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(0.420 g, 0.621 mmol, 60% 수율)를 생성시켰다. CH2Cl2(5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세테이트(400 mg, 0.591 mmol)의 용액에 CBr4(255 mg, 0.769 mmol)를 첨가한 후, Ph3P(202 mg, 0.769 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔여물을 셀라이트 상에 흡착시킨 후, Biotage(5-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(135 mg, 0.183 mmol, 31% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.04 (m, 5H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.04 (br s, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 4H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 3H), 2.21 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.89 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.59 (br s, 3H), 1.52 (br s, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 7H), 1.18 (d, J=2.7 Hz, 9H), 0.89 (br s, 3H), 0.69 - 0.58 (m, 3H). LCMS (M+H) = 738.1, 740.1.
실시예 175
(S)-2-(6-(아제티딘-1-일메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.027 mmol), 아제티딘(15.5 mg, 0.271 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(28 mg, 0.22 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. NaOH(5 M)(0.054 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (S)-2-(6-(아제티딘-1-일메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(12.5 mg, 0.0190 mmol, 69% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 5.63 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 2.79 (br s, 3H), 2.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 8H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.89 (s, 7H), 1.48 (br s, 2H), 1.22 (s, 8H), 1.07 (s, 11H), 0.86 - 0.79 (m, 3H), 0.58 (br s, 3H). LCMS (M+H) = 673.3.
실시예 176
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.027 mmol), 피롤리딘(19.2 mg, 0.271 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(28.0 mg, 0.216 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음으로, NaOH(5 M)(0.054 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산(12 mg, 0.017 mmol, 63% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 5.71 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 5H), 2.59 (br. s., 2H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 4H), 2.06 (br. s., 1H), 1.90 (s, 2H), 1.65 (d, J=4.8 Hz, 5H), 1.47 (br. s., 1H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.08 (s, 10H), 0.96 (br s, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 3H), 0.64 - 0.55 (m, 3H). LCMS (M+H) = 687.3.
실시예 177
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.027 mmol), 피페리딘(23.0 mg, 0.271 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(28.0 mg, 0.216 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음으로, NaOH(5 M)(0.054 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸-6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)아세트산(12 mg, 0.018 mmol, 65% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.46 - 2.36 (m, 7H), 2.34 - 2.22 (m, 3H), 2.18 (br s, 1H), 2.05 (br s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.47 (br s, 1H), 1.38 (br s, 4H), 1.29 (br s, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (br s, 1H), 1.09 (s, 10H), 0.96 (d, J=10.3 Hz, 1H), 0.82 (br s, 3H), 0.57 (br s, 3H). LCMS (M+H) = 701.3.
실시예 178
(S)-2-(6-((6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.027 mmol), 6-아자스피로[2.5]옥탄(30 mg, 0.27 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(28 mg, 0.22 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음으로, NaOH(0.054 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 분취용 HPLC로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (S)-2-(6-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산(12 mg, 0.016 mmol, 61% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 6H), 2.36 (br s, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.47 (br s, 1H), 1.22 (s, 5H), 1.18 (br s, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.83 (br. s., 3H), 0.64 - 0.55 (m, 3H), 0.17 (s, 4H). LCMS (M+H) = 727.3.
실시예 179
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.027 mmol), 4,4-디메틸피페리딘(30 mg, 0.27 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(28 mg, 0.22 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음으로, NaOH(5 M)(0.054 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 최종적으로, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 분취용 HPLC로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-일)아세트산(8.2 mg, 0.011 mmol, 42% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.14 (m, 4H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 5.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 5H), 2.46 - 2.40 (m, 5H), 2.40 - 2.16 (m, 5H), 2.06 (br s, 1H), 1.46 (br s, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 9H), 1.08 (s, 11H), 0.95 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.82 (s, 11H), 0.64 - 0.54 (m, 3H). LCMS (M+H) = 729.3.
실시예 180
(S)-2-(6-((7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산: EtOH(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(6-(브로모메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(20 mg, 0.027 mmol), 7-아자스피로[3.5]노난(33.9 mg, 0.271 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(28 mg, 0.22 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음으로, NaOH(5 M)(0.054 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (S)-2-(6-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-5-(2-(2-클로로-6-메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세트산을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 5H), 2.45 - 2.39 (m, 7H), 2.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.16 (br s, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.41 (br s, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (br s, 1H), 1.09 (s, 10H), 0.95 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.85 - 0.80 (m, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 3H). LCMS (M+H) = 741.3.
3,5- 바이브로모 -2- 메틸피리딘 -4-올: DCM(56.4 ml) 및 MeOH(6.80 ml) 중 2-메틸피리딘-4-올(5 g, 45.8 mmol)의 교반된 용액에 터트-부틸아민(9.81 ml, 93 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 브롬(4.72 ml, 92 mmol)을 60분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 미세 프릿 필터를 통해 여과시키고, 백색 고체 물질을 18시간 동안 진공하에서 건조시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). LCMS (M + H) = 267.7.
3,5- 디브로모 -4- 클로로 -2- 메틸피리딘: 0℃에서 80분에 걸쳐 천천히 POCl3(13.74 ml, 147 mmol) 중 3,5-디브로모-2-메틸피리딘-4-올(13.12 g, 49.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민(6.85 ml, 49.2 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 이를 분쇄된 얼음에 첨가하여 천천히 켄칭시켰다. 생성된 현탁액을 DCM(250ml)으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액(250 mL) 및 이후 물(250 mL) 및 염수(250mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 회백색 고체로서 3,5-디브로모-4-클로로-2-메틸피리딘(14.7 g, 51.5 mmol, 105% 수율)을 획득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 2.72 (s, 3H). LCMS (M + H) = 285.7.
이소프로필 2-(5- 브로모 -4- 클로로 -6- 메틸피리딘 -3-일)-2- 옥소아세테이트: THF(75 mL) 중 3,5-디브로모-4-클로로-2-메틸피리딘(9.42 g, 33.0 mmol) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸 설파이드 복합체(0.339 g, 1.651 mmol)의 -78℃ 용액에 20분에 걸쳐 이소프로필마그네슘 클로라이드(17.33 mL, 34.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 60분 동안 -10℃로 가온시켰다. 이후, 반응 혼합물을 -60℃에서 캐뉼라를 통해 THF(75 ml) 중 이소프로필 2-클로로-2-옥소아세테이트(4.97 g, 33.0 mmol)의 용액을 함유하는 또 다른 플라스크로 옮기고, 2.5시간 동안 -10℃로 가온시켰다. 이후, 반응물을 암모늄 클로라이드 및 디에틸 에테르의 10% 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 수거하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜, 미정제 물질을 생성시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔(330g 컬럼, 10-40% EtOAc:Hex)을 통해 정제하여, 이후에 고형화되는 황색 오일로서 생성물 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(3.45 g, 9.15 mmol, 27.7% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (s, 1H), 5.09 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (M + H) = 321.8.
이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트: 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 이소프로필 2-(5-브로모-4-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(5 g, 15.60 mmol), DIPEA(3.00 ml, 17.16 mmol) 및 아세토니트릴(10.40 ml), 및 이후 4,4-디메틸피페리딘(1.942 g, 17.16 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑한 후, 교반과 함께 85℃에서 가열 블록에 두었다. 18시간 후의 LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 Et2O(100 mL) 및 물(100 mL)에 용해시키고, 500 mL 분액 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 진탕시키고, 상을 분리시켰다. 수성상을 Et2O(100 mL)로 역 추출하였다. 조합된 유기물을 염수(50 mL)로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 정제(120 g 컬럼, 0-30% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여, 부분적으로 고형화되는 황색 오일로서 생성물 이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(4.56 g, 11.48 mmol, 73.6% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 5.26 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H). LCMS (M + H) = 399.0.
(S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트: 교반 막대가 장착된 100 mL r.b. 플라스크에 이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(2.5 g, 6.29 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 고무 격막을 장착한 후, N2 atm(vac/fill x 3) 하에 두었다. 플라스크에 톨루엔(17.98 ml)을 첨가하였다. 플라스크를 -35℃ 배쓰(디클로로에탄/드라이아이스)에 두었다. 내부 온도를 모니터하기 위해 온도계를 사용하였다. 내부 온도가 -30℃인 경우, 플라스크에 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(0.944 ml, 0.944 mmol)를 첨가하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 교반된 용액에 2분에 걸쳐 카테콜보란(1.886 ml, 8.81 mmol)을 첨가하였다. 첨가 동안, 온도는 2℃만큼 상승하였다. 첨가 후 5분 이내에 온도는 -25℃로 상승한 후, -30℃로 떨어졌다. 용액을 3시간 동안 -30℃에서 교반하였다. 플라스크를 -15 내지 -12℃ 저온 배쓰(냉각시/순환기)로 옮겼다. 황색 용액을 -15 내지 -12℃에서 1일 동안 교반하였다. 1일 후, 용액은 색이 황색이 된 것을 관찰하였고; LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었고, 여기서 주요 피크는 원하는 생성물에 해당하였다. 이온화가 잘되지 않는 2개의 추가의 유의한 피크의 존재는 CBS 촉매 및 카테콜의 존재와 일치한다. 반응을 5 mL의 2M 수성 소듐 카르보네이트로 켄칭시켰다. 이후, 반응물을 100 mL의 EtOAc 및 100 mL의 2M 수성 소듐 카르보네이트로 희석시키고, 2시간 동안 강하게 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 수거하고, 추가 1시간 동안 강하게 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼, 10-40% EtOAc:Hex) 상에서 정제하여, 실온에서 고체화되는 황색 오일로서 생성물 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(2 g, 5.01 mmol, 80% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 5.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J=14.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS (M + H) = 399.0.
(S)-이소프로필 2-(5- 브로모 -4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6- 메틸피리딘 -3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트: 고무 격막을 갖는 쉬렝크 어댑터(shlenk adaptor)(빈 풍선이 부착됨)가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 이소부틸렌 가스를 부피가 두배가 되고, 풍선이 견고하게 충전될 때까지 DCM(100 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(2 g, 5.01 mmol) 및 과염소산(0.861 mL, 10.02 mmol)의 0℃ 용액에 30분 동안 강하게 버블링시켰다. 2시간 후, 이소부틸렌 라인을 분리하고, 바늘을 용액 라인 바로 위까지 당긴 후, 버블러에 연결하여 이소부틸렌 가스 배출을 모니터하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 전환에 대해 모니터하면서 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 반응은 LCMS에 따라 완전히 전환되는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 1L 에를렌마이어 플라스크(Erlenmeyer flask)에 붓고, 강하게 교반하면서 2M 소듐 카르보네이트로 염기성으로 만들었다. 유기층을 분리시키고, 물 및 이후 염수로 세척하고, 수거하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(40 g 컬럼, 5-40% EtOAc:Hex) 상에서 정제하여, 이후에 백색 고체로 결정화되는 투명한 오일로서 생성물 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(1.95 g, 4.28 mmol, 85% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.01 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 12H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M + H) = 457.1.
(S)-이소프로필 2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세테이트: N2 하에서 1,4-디옥산(36.6 ml) 및 물(7.32 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(5-브로모-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(터트-부톡시)아세테이트(1 g, 2.196 mmol), (4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)보론산(0.857 g, 3.29 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(0.180 g, 0.439 mmol), 및 포타슘 포스페이트 삼염기(3.50 g, 16.47 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(0.049 g, 0.220 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 수거하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(40 g 컬럼, 5-50% EtOAc:Hex) 상에서 정제하여, 갈색 오일로서 생성물 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세테이트(1.15 g, 1.947 mmol, 89% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.04 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.51 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.23 (s, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 4H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (br. s., 3H), 0.72 (br. s., 3H). LCMS (M + H) = 591.4.
(S)-5-(1-( 터트 - 부톡시 )-2- 이소프로폭시 -2- 옥소에틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘 1- 옥사이드: DCM(10 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세테이트(1.15 g, 1.947 mmol)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 실온에서 77% mCPBA(0.654 g, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 수성 포화 Na2CO3(3 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘 1-옥사이드(1.1 g, 1.813 mmol, 93% 수율)를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 6H), 5.40 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.24 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (br. s., 3H), 0.64 (br. s., 3H). LCMS (M + H) = 607.4.
(S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)아세테이트: 실온에서 무수 DMF(2 ml) 중 (S)-5-(1-(터트-부톡시)-2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-2-메틸피리딘 1-옥사이드(75 mg, 0.124 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.070 ml, 0.494 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 포화 NaHCO3(5 mL)를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물(2X) 및 이후 염수로 세척하고, 수거하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 실리카 겔(12 g 컬럼, 5-60% EtOAc:Hex) 상에서 정제하여, 오렌지색 오일로서 생성물 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)아세테이트(39 mg, 0.064 mmol, 52.0% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M + H) = 607.4.
실시예 181
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1mL) 및 물(0.111 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)아세테이트(39 mg, 0.064 mmol)의 용액에 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(10.79 mg, 0.257 mmol)를 첨가하고, 60분 동안 75℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 나일론 0.45 μ 프릿 필터를 통해 여과시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 옅은 색깔이 있는 오일로서 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)아세트산(18 mg, 0.032 mmol, 49.6% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.60 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 5H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.05 (br. s., 2H), 2.85 (br. s., 2H), 1.44 - 1.27 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 0.85 (s, 6H). LCMS (M + H) = 565.3.
실시예 182
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산: EtOH(1 mL) 및 물(0.1 ml) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세테이트(26 mg, 0.044 mmol)의 용액에 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(3.69 mg, 0.088 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 75℃에서 가열하였다. 30분 후, LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 생성물 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리딘-3-일)아세트산(15.7 mg, 0.029 mmol, 65% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (br. s., 3H), 1.20 (s, 9H), 0.73 (br. s., 6H) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (br. s., 3H), 1.20 (s, 9H), 0.73 (br. s., 6H); 피페리딘 고리 상의 1개의 양성자 및 4-플루오로펜에톡시 상의 메틸렌의 4개의 양성자는 실험에서 물 억제로 인해 1HNMR을 통해 분해되지 않았다. LCMS (M + H) = 549.3.
실시예 183
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4- 플루오로펜에 톡시)페닐)-6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)아세트산: DMF(1 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)아세테이트(29 mg, 0.048 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.026 mL, 0.053 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(2.103 mg, 0.053 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 2시간 후, LCMS는 시작 물질의 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 수거하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜, 미정제 생성물 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)아세테이트(30 mg, 0.048 mmol, 100% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M + H) = 621.4.
상기 물질을 EtOH(1 ml) 및 물(0.100 ml) 중에 취하고, 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(3.46 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 60분 동안 75℃에서 가열하였다. 1시간 후, LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 0.45 μ 나일론 필터를 통해 여과시킨 후, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)아세트산(7.4 mg, 0.013 mmol, 2단계에 걸쳐 31% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.32 (br. s., 3H), 1.20 (s, 9H), 0.74 (br. s., 6H); 피페리딘 고리 상의 3개의 양성자 및 4-플루오로펜에톡시 상의 메틸렌의 4개의 양성자는 실험에서 물 억제로 인해 1HNMR을 통해 분해되지 않았다. LCMS (M + H) = 579.3.
실시예 184
(S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(6-( 클로로메틸 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산: 1 드램(dram) 바이알 내의 DCM(5 mL) 중 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.041 mmol)의 용액에 POCl3(0.012 mL, 0.124 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 분액 깔때기로 옮기고, 얼음 저온 2 M 소듐 카르보네이트 수용액으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 수거하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발성 물질을 증발시켜, 미정제 생성물 (S)-이소프로필 2-(터트-부톡시)-2-(6-(클로로메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세테이트(25 mg, 0.040 mmol, 97% 수율)를 생성시켰다. LCMS (M + H) = 625.3.
상기 물질을 EtOH(1 ml) 및 물(0.1 ml) 중에 취하고, 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(3.36 mg, 0.080 mmol)를 첨가하고, 60분 동안 75℃에서 가열하였다. 1시간 후, LCMS는 반응이 완료되지 않은 것을 나타내었다. 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(3.36 mg, 0.080 mmol)를 다시 반응물에 첨가하고, 1시간 더 가열하였다. 이 기간 후, LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. Cl의 일부 EtOH 대체가 관찰되었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 0.45 μ 나일론 필터를 통해 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-2-(터트-부톡시)-2-(6-(클로로메틸)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-5-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)피리딘-3-일)아세트산(0.8 mg, 0.0014 mmol, 2단계에 걸쳐 3.4% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.41 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.22 - 1.19 (m, 9H), 0.74 (br. s., 6H); 피페리딘 고리 상의 3개의 양성자 및 4-플루오로펜에톡시 상의 메틸렌의 4개의 양성자는 실험에서 물 억제로 인해 1HNMR을 통해 분해되지 않았다. LCMS (M + H) = 583.3.
생물학적 방법
HIV 복제의 억제: NL4-3로부터의 nef 유전자의 섹션이 레닐라(Renilla) 루시페라제 유전자로 대체된 재조합 NL-RLuc 프로바이러스 클론을 작제하였다. 이러한 바이러스는 충분히 감염성이 있으며, 세포 배양에서 다수 주기의 복제를 겪을 수 있다. 또한, 루시퍼러스(luciferous) 리포터는 바이러스 성장 및 결과로서 시험 화합물의 항바이러스 활성의 정도를 정량하기 위한 간단하고 용이한 방법을 제공한다. 플라스미드 pNLRLuc는 PvuII 부위에서 pUC18로 클로닝된 프로바이러스 NL-Rluc DNA를 함유한다. NL-RLuc 바이러스를 플라스미드 pNLRLuc를 이용한 293T 세포의 형질감염에 의해 제조하였다. 형질감염을 제조업체에 따라 Invitrogen(Carlsbad, CA)으로부터의 LipofectAMINE PLUS 키트를 이용하여 수행하고, 생성된 바이러스를 MT-2 세포에서 적정하였다. 감수성 분석을 위해, 적정된 바이러스를 이용하여 화합물의 존재하에서 MT-2 세포를 감염시키고, 인큐베이션 5일 후, 세포를 가공하고, 발현된 루시페라제의 양에 의해 바이러스 성장에 대해 정량하였다. 검정 매질은 10% 가열 비활성화된 우 태아 혈청(FBS), 100 유닛/ml의 페니실린 G/100 유닛/ml의 스트렙토마이신, 10 mM HEPES 완충액 pH 7.55 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 RPMI 1640이었다. 적어도 2회의 실험으로부터의 결과를 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 루시페라제를 Promega(Madison, WI)로부터의 Dual Luciferase 키트를 이용하여 정량하였다. 화합물에 대한 바이러스의 감수성을 화합물의 연속 희석액의 존재하에서의 인큐베이션에 의해 결정하였다. 50% 유효 농도(EC50)를 중간 유효 방정식의 지수 형태를 이용하여 계산하였다((Fa) = 1/[1+ (ED50/약물 농도)m])(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990). 결과는 표 1에 제시된다. A와 동등한 활성은 EC50 ≤ 100 nM를 갖는 화합물을 나타내는 반면, B 및 C는 100 nM 내지 1uM(B)또는 >1uM(C)의 EC50을 갖는 화합물을 나타낸다.
표 1
본 발명의 개시는 전술한 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 이의 본질적 특성에서 벗어남이 없이 다른 특정 형태로 구체화될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주되고, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구항을 참조하는 것이 바람직하며, 따라서 청구항의 의미 및 균등한 범위 내에 있는 모든 변화가 청구항에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다. - 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R5가 수소, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 알킬이고, R5가 수소, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 테트라하이드로이소퀴놀리닐이고, 1개의 R7 치환기로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3가 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 피페리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 또는 R5 중 하나가 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 할로인 화합물.
- 제8항에 있어서, R1 또는 R5 중 하나가 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되는 화합물.
- 제10항에 있어서, R1 또는 R5 중 하나가 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R7이 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R7이 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R9이 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 함께 취해지는 (R8)(R9)N이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R11이 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 함께 취해지는 (R10)(R11)N이 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되는 화합물.
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
R10은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, (((Ar1)알킬)카르보닐)알킬, 옥세타닐, Ar1, 포르밀, 알킬카르보닐, (Ar2)카르보닐, (디알킬아미노)옥소아세틸 또는 알킬설포닐로부터 선택되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다. - 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, ((사이클로알킬)알콕시)알킬, (사이클로알콕시)알킬, 할로알콕시알킬, (할로알콕시)알콕시알킬, ((할로사이클로알킬)알콕시)알킬, (할로사이클로알콕시)알킬, (할로페녹시)알킬, (Ar1)알킬, (Ar2)알킬, ((R10)(R11)N)알킬, (트리알킬암모늄)알킬, (R6)알킬, 알케닐, (알콕시)알케닐, 하이드록시, 알콕시, (Ar1)알콕시, (R10)(R11)N, CO2R10, CON(R10)(R11), ((Ar1)알킬)이미다졸릴 또는 할로벤즈이미다졸릴로부터 선택되고;
단, R1이 수소인 경우, R5는 알킬이 아니고;
R2는 할로, 페닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 1개의 R7 치환기, 및 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
단, R2가 할로인 경우, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R3는 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, (((알콕시)알콕시)알콕시)알킬, ((벤질옥시)알콕시)알킬, ((R10)(R11)N)알킬 또는 (R6)알킬로부터 선택되고;
단, R1 및 R5는 동시에 알킬이 아니고;
R6는 (옥세타닐)알킬, ((옥세타닐)알콕시)알킬, (테트라하이드로피라닐옥시)알킬, (테트라하이드로피라닐)알콕시)알킬, ((피롤리디노닐)알콕시)알킬, (Ar1O)알킬, ((Ar1)알콕시)알킬, ((Ar2)알콕시)알킬, (옥세타닐)옥시, ((R8)(R9)N)알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 (R8)(R9)N으로부터 선택되고;
R7은 (Ar1)알킬, (Ar1)알콕시, N-알콕시카르보닐 또는 ((Ar1)알킬)HNCO로부터 선택되거나;
R7은 0-1개의 알킬 치환기로 치환되는 피리미디닐, 벤조푸로피리미디닐 또는 피라졸로피리미디닐로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, (사이클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (테트라하이드로피아닐)알킬, 테트라하이드로피아닐 또는 알콕시페닐로부터 선택되고;
R9은 수소 또는 알킬로부터 선택되거나;
함께 취해지는 (R8)(R9)N은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (스피로사이클로부틸)피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택되고, 0-3개의 알킬 또는 알콕시카르보닐 치환기로 치환되고;
함께 취해지는 (R10)(R11)N은 아제티디닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, [3.1.1]디아자바이사이클로헵타닐, [3.2.1]디아자바이사이클로옥타닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시 치환기, 및 0-1개의 (C3- 7)스피로알킬에닐 치환기로 치환되고;
Ar1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
Ar2는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리디닐로부터 선택되고, 0-3개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환된다. - 치료량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 HIV 감염을 치료하는데 유용한 조성물.
- 제24항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 제25항에 있어서, 다른 제제가 돌루테그라버(dolutegravir)인 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하기 위한 방법.
- 제27항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 발아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 다른 제제가 돌루테그라버인 방법.
- 제28항에 있어서, 다른 제제가 제1항의 화합물 전에, 제1항의 화합물과 동시에, 또는 제1항의 화합물 이후에 환자에게 투여되는 방법.
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