JPS636558B2

JPS636558B2 -

Info

Publication number: JPS636558B2
Application number: JP10880083A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Sato; Osamu Maruyama; Takeshi Kawashima; Nobuyuki Watamori
Original assignee: Kojin Co Ltd
Current assignee: Kojin Co Ltd
Priority date: 1983-06-16
Filing date: 1983-06-16
Publication date: 1988-02-10
Also published as: JPS601199A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、シチジン−5′−ジリン酸コリン（以
下CDP−コリンと略す）を工業的に製造する方
法に関する。

CDP−コリンは脳外傷時の意識障害および機
能障害の回復に用いられている重要な医薬であ
り、その製造方法も各種知られている。例えば(1)
シチジン−5′−モノリン酸（以下5′−CMPと略
す）とホスホリルコリンを縮合せしめる方法（特
公昭35−13024号、同46−37594号、同46−21588
号など）(2)5′−CMPの活性化誘導体とホスホリ
ルコリンを反応させる方法（特公昭42−1384号、
同46−2101号など）(3)ホスホリルコリンの活性化
誘導体と5′−CMPを反応させる方法（特公昭45
−4747号、同52−16115号など）(4)シチジン−
5′−ジリン酸エタノールアミンを経由する方法
（特公昭39−6541号など）などが知られている。
しかしながらこれらの方法は、高価な試薬の使
用、反応操作、収率のいずれか、または２つ以上
の点で不利な点があり、工業的に必ずしも有利な
方法ではない。

本発明者らは、かかる従来法の欠点をなくし、
安価で反応操作が簡単で、工業的に有利なCDP
−コリンの製造方法を確立する目的で鋭意研究の
結果、２−モルホリノ−２−オキソ−１・３・２
−ジオキサホスホランとトリメチルアミンと金属
ハライドとを反応させることにより室温短時間で
反応が進行し、ほぼ定量的に高収率で中間体を生
成させこれに5′−CMPまたはその塩と緩和な条
件下反応させ好収率で確実に目的とするCDP−
コリンがえられることを見出し、さらに前記の新
規中間体、ホスホリルコリンモルホリデート金属
ハライド錯体を水または極性有機溶媒−水混合系
に酸存在下で5′−CMPと緩和な条件下反応させ
ることにより高収率で確実に目的とするCDP−
コリンがえられることを見出し本発明を完成する
に至つた。

本発明をさらに詳しく説明する。出発物質２−
モルホリノ−２−オキソ−１・３・２−ジオキサ
ホスホラン（文献例Zh.Obshch..Khim.36、923
（1966）などにより公知）を有機溶媒中、金属ハ
ライド存在下トリメチルアミンと反応させること
により高収率で中間生成物がえられる。使用され
る金属ハライドはフリーデルクラフツ型触媒とし
て知られる塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化
チタニウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛などが挙げ
られ、有利には塩化アルミニウム、塩化亜鉛が選
ばれる。これら金属ハライドは出発原料ホスホラ
ンに対して等モルから若干過剰モル（1.2倍モル
程度）必要で、使用量が少ないと目的物の収率の
低下をきたす。反応溶媒としては、好適な例とし
てアセトン・アセトニトリル・エーテルなどが挙
げられる。反応温度は０〜50℃程度、反応時間は
１〜３時間で充分である。反応生成物は、反応後
析出した沈殿物を取し、適当な溶媒、例えばメ
タノール−エーテルなどより結晶化することによ
り単離できるが、引き続き5′−CMPとの反応に
供すばあい、沈殿物を取することで充分であ
り、結晶化をとくに必要としない。

この中間体はホスホリルコリンモルホリデート
金属ハライド錯体であり、ホスホリルコリンモル
ホリデートとはその分析値はもとより物性の面で
も異なる全く別種の本発明者らの見いだした新規
化合物である。該錯体はホスホリルコリンモルホ
リデートと金属ハライドとの単なる混合物ないし
は塩とも異なるものであり、成分としてはホスホ
リルコリンモルホリデートと金属ハライドのモル
比がほぼ１に相当するものである。

ついで、CDP−コリンへの変換は、該中間体
を溶媒中5′−CMPと縮合することによりえられ
るが、使用される5′−CMPとしてはそのアルカ
リ、アルカリ土類その他の無機塩、あるいはトリ
ｎ−ブチルアミンなどの有機塩基の塩のみならず
5′−CMP自体も反応に供することができる。溶
媒としては反応を阻害しない溶媒であればよく、
好適な例としてピリジン・ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサン、エタノール、メ
タノールなどの極性有機溶媒があり、これらから
選ばれる１種または２種以上の混合溶媒あるいは
それと水との混合溶媒があげられる。あるいは単
に水が溶媒として用いられるばあいもある。極性
有機溶媒と水との混合比率は反応物であるホスホ
リルコリンモルホリデート金属ハライド錯体と
5′−CMPを溶解するに適当な割合であればよく、
また混合溶媒として均一であれば混合比率をとく
に限定するものではない。

本発明では反応条件をさらに緩和にする目的で
酸を併用してもよい。使用する酸としては、塩
酸、硫酸、硝酸などの無機酸、ギ酸、モノクロル
酢酸、トリクロル酢酸などの有機酸があげられる
が、無機酸が好ましい。その量は使用する溶媒に
より若干異なるが5′−CMPを溶解するに充分な
量であればよく、5′−CMPが溶解しないばあい
は収率の低下をきたす。反応温度としては室温か
ら溶媒の沸点まで実施されるが、酸を用いないば
あいは80〜140℃が好ましく、酸を用いるばあい
は０〜50℃が好ましい。反応時間は１〜５時間で
充分である。

反応混合物から目的物の単離は特別な方法に限
定されない。例えば反応終了後溶媒を留去し、残
渣を水に溶解し、アニオン交換樹脂に通し目的物
を吸着せしめ、ついで希ギ酸水溶液で溶出し
CDP−コリン区分を集め、濃縮乾燥することに
より容易に目的物を取得することができる。

本発明の特徴は、活性の高い文献未記載の中間
体を経由してCDP−コリンを合成する点にある。
また、アミン塩でない5′−CMPそのものでも反
応に供しうる点、とくに酸存在下で室温短時間程
度の緩和な条件で高収率で目的物をうる点にあ
る。

すなわち、本発明の方法によれば、特公昭45−
4747号に示される従来技術における限定的なオル
トクロロフエノールを溶媒に用いる必要もなく、
5′−CMPもこれを有機アミン塩とする必要もな
い。さらに反応条件としても100℃、18時間とい
つた苛酷な条件を必要としない。

本発明の方法はジメチルホルムアミド−水系な
ど扱いやすい溶媒が選択でき、5′−CMPを何ら
前処理することなくそのまま反応に供することが
できる。また室温１〜５時間と非常に緩和な反応
条件で、しかも後処理も溶媒の抽出、濃縮などの
操作が全く必要でなく、このことは工業的に著し
く有利な方法である。

なお、本発明においてホスホリルコリンモルホ
リデート金属ハライド錯体が反応条件下ホスホリ
ルコリンモルホリデートに変換して反応するので
はないことは参考例で示されるごとく、一方の原
料をホスホリルコリンモルホリデートに代えて本
発明の条件下5′−CMPと反応させても、非常に
低い収率しか与えないこと、さらに5′−CMPの
存在しない反応条件での薄層クロマトグラムによ
るホスホリルコリンモルホリデート金属ハライド
錯体とホスホリルコリンモルホリデートそのもの
のスポツトの位置の違いからも容易に推測され
る。これらのことは本発明の中間体の反応におけ
る優位性を示すと共に反応性の違いを示すものと
いえる。

つぎに実施例をあげて本発明を詳細に説明する
が、本発明はかかる実施例のみに限定されるもの
ではない。

実施例１ 30％（重量％、以下同様）トリメチルアミンア
セトニトリル溶液25mlに６ｇの２−モルホリノ−
２−オキソ−１・３・２−ジオキサホスホランを
溶解し、ついで4.2ｇの塩化アルミニウムを加え
室温で２時間撹拌した。反応終了後少量のエーテ
ルを加え沈殿物を取し、これをクロロホルム、
エーテルの順で洗浄した。ついでメタノール−エ
ーテルより結晶化することにより、中間生成物
11.1ｇをえた。

融点280℃以上（198℃頃から徐々に着色）ペー
パークロマトグラフイー（エタノール：0.5M酢
酸アンモン＝10：１、HI試薬で検出）Rf値0.28
（モノスポツト）この中間生成物6.9ｇと5′−CMPトリｎ−ブチ
ルアミン塩5.1ｇとをピリジン40ml、水５mlの混
合溶媒に加え、100℃で５時間撹拌した。反応終
了後減圧下濃縮し、残渣を水に溶解し、アンモニ
ア水でPH9.5に調整し、ダイアイオンSA11B（ギ酸
型）カラムにかけた。水洗後0.01Mギ酸で溶出す
るとはじめCDP−コリンが溶出してくるのでこ
の区分を集め濃縮し、残渣にエタノールを加える
ことにより、CDP−コリン4.6ｇ（収率82％）を
えた。

本化合物は、紙電気泳動で標品のCDP−コ
リンと同じ位置に単一な紫外線吸収像を与え、赤
外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルは標
品と完全に一致した。

実施例２ジメチルホルムアミド10ml、水１mlの混合溶媒
に、5′−CMP−トリ−ｎ−ブチルアミン塩1.7ｇ
と実施例１の前半でえた沈殿物結晶2.3ｇとを加
え100℃で５時間反応させ、以下実施例１と同様
に処理することによりCDP−コリン1.5ｇ（収率
80％）をえた。

実施例３ 30％トリメチルアミン−アセトニトリル溶液25
mlに６ｇの２−モルホリノ−２−オキソ１・３・
２−ジオキサホスホランを溶解し、ついで4.2ｇ
の塩化アルミニウムを加え室温で２時間撹拌し
た。反応終了後少量のエーテルを加え沈殿物を
取しこれをエーテルで洗浄した。

一方ピリジン50ml水５mlの混合溶媒に5′−
CMP5.5ｇを加え、100℃で30分間撹拌し、ここ
に上記沈殿物を加えさらに100℃で５時間撹拌し
た。以下実施例１と同様にしてCDP−コリン3.8
ｇ（収率40％）をえた。

実施例４ 30％トリメチルアミンアセトニトリル溶液12.5
mlに３ｇの２−モルホリノ−２−オキソ−１・
３・２−ジオキサホスホランを溶解し、ついで
2.1ｇの塩化亜鉛を加え室温で２時間撹拌した。
以下実施例１と同様に処理して沈殿物3.9ｇをえ
た。

これをピリジン20ml水３mlの混合溶媒に加え、
これに5′−CMP−トリ−ｎ−ブチルアミン塩3.1
ｇを加え100℃で５時間反応し以下実施例１と同
様に処理してCDP−コリン2.6ｇ（収率76％）を
えた。

実施例５ 30％トリメチルアミンアセトニトリル溶液25ml
に６ｇの２−モルホリノ−２−オキソ−１・３・
２−ジオキサホスホランを溶解し、ついで4.2ｇ
の塩化アルミニウムを加え室温で２時間撹拌し
た。反応終了後少量のエーテルを加え沈殿物を
取し、これをクロロホルムで洗浄し、ついでメタ
ノール−エーテルより結晶化することにより、ホ
スホリルコリンモルホリデート塩化アルミニウム
錯体11.1ｇをえた。

融点280℃以上（198℃頃から徐々に着色）ペー
パークロマトグラフイー（エタノール：0.5M酢
酸アンモン＝10：１、HI試薬で検出）：Rf値0.28
（モノスポツト）この中間生成物1.7ｇと5′−CMP1ｇとをジメチ
ルホルムアミド６ml、塩酸１ml、水２mlの混合溶
媒に加え、室温３時間撹拌した。反応終了後水を
加え、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした
のちダイアイオンSA11B（OH型）カラムにかけ
た。水洗後0.02Mギ酸アンモニアで溶出するとは
じめにCDP−コリンが溶出しているのでこの区
分を集め濃縮し、残渣にエタノールを加えること
によりCDP−コリン1.55ｇ（収率89％）をえた。

本化合物は、紙電気泳動で標品と同じ位置に
単一な紫外線吸収像を与え、赤外線吸収スペクト
ル、核磁気共鳴スペクトルは標品と完全に一致し
た。

実施例６ジメチルスルホキシド６ml、塩酸１ml、水２ml
の混合溶媒に、ホスホリルコリンモルホリデート
塩化アルミニウム錯体1.7ｇと5′−CMP1ｇとを加
え、室温で３時間撹拌した。以下実施例５と同様
に処理することにより、CDP−コリン1.4ｇ（収
率80％）をえた。

実施例７実施例６においてジメチルスルホキシドをジメ
チルアセトアミド６mlに代えたほかは実施例６と
同様にしてCDP−コリン1.4ｇ（収率80％）をえ
た。

実施例８実施例６において、ジメチルスルホキシドをメ
タノール６mlに代えたほかは実施例２と同様にし
てCDP−コリン0.8ｇ（収率69％）をえた。

実施例９ジメチルホルムアミド６ml、水２mlの混合溶媒
にトリクロロ酢酸２ｇ、ホスホリルコリンモルホ
リデート塩化アルミニウム錯体1.7ｇ、5′−CMP1
ｇを加え室温２時間撹拌した。以下実施例５と同
様にしてCDP−コリン1.2ｇ（収率46％）をえた。

実施例 10 実施例９において、トリクロロ酢酸をモノクロ
ロ酢酸1.5ｇに代えたほかは実施例９と同様にし
てCDP−コリン0.7ｇ（収率40％）をえた。

実施例 11 1N塩酸10mlに、ホスホリルコリンモルホリデ
ート塩化アルミニウム錯体1.7ｇ、5′−CMP1ｇを
加え、０℃で2.5時間撹拌した。以下実施例５と
同様にしてCDP−コリン1.0ｇ（収率57％）をえ
た。

実施例 11 30％トリメチルアミンアセトニトリル溶液６ml
に、1.5ｇの２−モルホリノ−２−オキソ−１・
３・２−ジオキサホスホランを加え、ついで1.1
ｇの塩化亜鉛を加え室温で２時間撹拌した。以下
実施例５と同様に処理して沈殿物1.9ｇをえた。

これと5′−CMP1ｇとをジメチルホルムアミド
６ml、塩酸１ml、水２mlの混合溶媒に加え室温で
３時間反応し、以下実施例５と同様に処理して
CDP−コリン1.3ｇ（収率44％）をえた。

参考例ジメチルホルムアミド６ml、塩酸１ml、水２ml
の混合溶媒に、ホスホリルコリンモルホリデート
1.7ｇ、5′−CMP1ｇを加え室温で撹拌した。えら
れた反応液を高速液体クロマトグラフイーにより
CDP−コリンの生成率を測定したところ、２時
間後10.6％、５時間後10.8％であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１２−モルホリノ−２−オキソ−１・３・２−
ジオキサホスホランを金属ハライドおよびトリメ
チルアミンと反応させ、ついでシチジン−5′−リ
ン酸と反応させることを特徴とするシチジン−
5′−ジリン酸コリンの製造方法。２ホスホリルコリンモルホリデート金属ハライ
ド錯体とシチジン−5′−リン酸を反応させるシチ
ジン−5′−ジリン酸コリンの製造方法。３反応系の溶媒が水または極性有機溶媒−水混
合系である特許請求の範囲第２項記載のシチジン
−5′−ジリン酸コリンの製造方法。４反応系に塩酸を共存させることを特徴とする
特許請求の範囲第３項記載のシチジン−5′−ジリ
ン酸コリンの製造方法。