CN106589030A - 一种环磷腺苷氧化杂质的制备方法 - Google Patents

一种环磷腺苷氧化杂质的制备方法 Download PDF

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陆誉升
王兴宝
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Abstract

本发明涉及一种环磷腺苷氧化杂质的制备方法，所述制备方法以环磷腺苷和间氯过氧苯甲酸为起始原料，在溶剂和试剂的作用下进行反应，反应后的产物再经纯化得到式环磷腺苷氧化杂质。本发明的优点在于：本发明制备方法操作简便、产物纯度较高，且适合于药物质量研究。

Description

一种环磷腺苷氧化杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种环磷腺苷特定氧化杂质及其制备的方法。
背景技术
下面显示的式II化合物：环磷腺苷,即:腺嘌呤核苷-3’,5’-环磷酸酯,简称cAMP,它是当前分子生物学研究的热点之一。
cAMP与牛皮癣、冠心病、气喘、高血压、糖尿病以及恶性肿瘤等疾病关系十分密切。在蛋白质的合成过程中,基因的转录和翻译都受到cAMP的影响。它控制遗传信息,起着“第二信使”的作用,并影响许多酶的活性和细胞的代谢过程。因此,研究工作和医学临床试验均需大量的cAMP。环磷腺苷是核苷酸类药物,在临床上,主要用于治疗心功能不全、心绞痛和心肌梗死,尤其适用于对洋地黄类强心药中毒或不敏感的患者。
但是随着国内对于仿制药质量的日渐重视，要求进行仿制药的质量一致性评价，与国外原研药物进行对比研究。尤其重要的是对药物的杂质谱进行系统、全面的研究分析，而药物研究过程中杂质标准品是必需具备的物质。因此杂质研究有利于提高对于药物质量，为人民群众的安全、有效的利用药物提供帮助。
上个世纪五、六十年代起，国外就陆续有文献报道环磷腺苷的合成。随后,一系列的工艺方法被逐渐用于生产环磷腺苷,主要有碱性氧化法、活性酯类法、DCC脱水法和三氯氧磷法等四种。但是对于环磷腺苷的氧化杂质，缺少有研究者。
药理研究表明，环磷腺苷做为一种最新的地平类抗高血压药物，能够选择性阻滞钙离子，诱发钙离子流动，降低细胞内钙离子浓度，减少血管平滑肌的张力及其对内源性加压物质的反应，从而舒张血管，降低血压。本品为注射用乳剂，用于降低不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压，起效快、作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多经肾和(或)肝代谢的静脉注射用抗高血压药不同，环磷腺苷在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。
国内对于环磷腺苷的合成方法研究较多，但是对其杂质的制备较少研究，而目前药物申报对于杂质研究的要求较高。
因此，研发一种操作简便、产物纯度较高，且适合于药物质量研究的环磷腺苷氧化杂质的制备方法是非常有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种环磷腺苷氧化杂质的制备方法，该制备方法操作简便、产物纯度较高，且适合于药物质量研究。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种如式(I)：
所示的环磷腺苷氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述制备方法以环磷腺苷和间氯过氧苯甲酸为起始原料，在溶剂和试剂的作用下进行反应，反应后的产物再经纯化得到式(I)所示的环磷腺苷氧化杂质；所述反应式为：
进一步地，所述的溶剂为四氢呋喃、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、丙酸，优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、丙酸中的一种或多种。
进一步地，所述的试剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水氧化剂或者其混合物，优选间氯过氧苯甲酸。
进一步地，所述的反应温度为-10～200℃，优选反应为40～50℃。
本发明的优点在于：本发明制备方法操作简便、产物纯度较高，且适合于药物质量研究。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明如式(I)：
所示的环磷腺苷氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述制备方法以环磷腺苷和间氯过氧苯甲酸为起始原料，在溶剂和试剂的作用下进行反应，反应后的产物再经纯化得到式(I)所示的环磷腺苷氧化杂质；所述反应式为：
作为本发明，更具体地实施方式为溶剂为四氢呋喃、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、丙酸，优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、丙酸中的一种或多种。
试剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水氧化剂或者其混合物，优选间氯过氧苯甲酸。
反应温度为-10～200℃，优选反应为40～50℃。
实施例
将环磷腺苷(3.29g,10mmol)和间氯过氧苯甲酸(2.03g,10mmol,85％)在圆底瓶充分搅拌混合，室温下加入N,N-二甲基甲酰胺(50ml),反应物在40-50℃下搅拌24小时。然后反应液在室温下搅拌4天后，反应液用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽干得粗产物。柱层析得化合物A为白色固体(1.7g,5mmol,50％yield)。谱图数据：
1H NMR(500MHz,D2O)δ11.98(s,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),4.35(d,1H),4.00(m,2H),3.20(m,1H),2.00-1.87(m,2H)；
MS(ESI):345.05
元素分析：C：34.79％，H:3.50％，N:20.29％，O:32.44％，P:8.97％谱图数据：
1H NMR(500MHz,D2O)δ8.58(s,1H),8.35(s,1H),6.99(s,2H),6.16(dd,1H),4.75(m,1H),4.51(m,1H),4.40(m,1H),4.28(m,2H),3.58(m,2H)；
MS(ESI):855.72。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种如式(I)：
所示的环磷腺苷氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述制备方法以环磷腺苷和间氯过氧苯甲酸为起始原料，在溶剂和试剂的作用下进行反应，反应后的产物再经纯化得到式(I)所示的环磷腺苷氧化杂质；所述反应式为：
2.根据权利要求1所述的环磷腺苷氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、丙酸，优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、丙酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的环磷腺苷氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的试剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水氧化剂或者其混合物，优选间氯过氧苯甲酸。
4.根据权利要求1所述的环磷腺苷氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为-10～200℃，优选反应为40～50℃。
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