CN114394904A - 三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种三亚乙基四胺四氯化物的新晶形，其具有优于已知形式和二氯化物盐的室温稳定性。新晶形的特征在于在XRPD光谱中具有在22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰和拉曼位移943、1173、1527和1612±5cm‑1。三亚乙基四胺四氯化物的晶形可用于治疗Wilson病。还公开了一种制备三亚乙基四胺四氯化物的晶形的方法，包括向化合物的水溶液中添加反溶剂。

Description

三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形及其医药用途
本申请是申请日为2019年5月3日，申请号为2019800064926，发明名称为“三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形及其医药用途”的分案申请。
技术领域
本发明涉及三亚乙基四胺四氯化物(TETA.4HCl)的晶形和制备该晶形的方法。本发明进一步涉及使用结晶的三亚乙基四胺四氯化物治疗Wilson病。
背景技术
三亚乙基四胺，或1,2-乙二胺、N,N’-双(2-氨乙基)(TETA)具有以下结构：
Figure BDA0003492188670000011
三亚乙基四胺
二氯化物盐(TETA.2HCl)是铜(II)的多胺螯合剂。它的铜螯合特性使其可用于治疗各种疾病，尤其是Wilson病。Wilson病是由Wilson病蛋白质(ATP7B基因)突变引起的遗传病。这种情况会导致体内铜堆积。TETA.2HCl的铜螯合能力也导致人们考虑将其用于治疗多种疾病，例如糖尿病患者的内脏器官损害、阿尔茨海默氏病和癌症(Henriet等人，International Journal of Pharmaceutics 511(2016)312-321)。
然而，尽管多年来已经知道TETA.2HCl可用于治疗Wilson病，但它并不是一种成功的治疗方法。这至少部分是因为已证明难以提供在室温下具有足够稳定性的合适形式的TETA.2HCl。因此，患者必须在较低的温度条件下储存片剂，这对于终生每餐都要服用的治疗是一个繁重的要求。
研究还表明，湿度变化会影响盐的稳定性。盐对水非常敏感，并根据湿度水平以不同的多晶形式存在。高湿度导致该化合物不稳定。这些稳定性影响导致在配制适合患者治疗的药物方面面临挑战，并且需要在特殊条件下(例如较低的温度)储存材料。因此，需要针对Wilson病的改进的治疗方法，其可以口服给药并且在长期的环境条件下是稳定的。
EP 1778618描述了用于生产TETA及其盐，包括.2HCl盐和.4HCl盐的合成技术。据说只有2HCl盐可用于治疗Wilson病。
WO 2006/027705描述了包括I型和II型的三亚乙基四胺二氯化物的三亚乙基四胺的合成。该文献没有提及三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形。
发明内容
本发明人惊奇地发现，TETA.4HCl的新晶形具有改善的处理性能和室温稳定性。因此，与二氯化物或已知形式的四氯化物盐相比，其更适合用于配制成药物。生产TETA.4HCl的先前已知技术(例如在室温下进行的反溶剂结晶过程以及包括高温干燥步骤的过程)导致本文所述的晶形为A型。然而，本发明人发现通过小心地控制制造条件，特别是温度和结晶速率，可以生产新的晶形，在本文中称为B型。这种新形式具有良好的处理性能，以及良好的稳定性和保质期特性，因此有利于生产用于治疗Wilson病的新制剂，例如片剂。
因此，本发明提供具有以下特征中的至少一种特征的三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形：
(i)具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰中选择的至少两个峰的XRPD图案；和/或
(ii)具有从943、1173、1527和1612±5cm-1的拉曼位移处的峰中选择的至少两个峰的拉曼光谱；其中，所述晶形包含不超过10wt％的三亚乙基四胺四盐酸盐A型，所述三亚乙基四胺四盐酸盐A型具有在25.2和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图，并且XRPD图的峰使用
Figure BDA0003492188670000021
的波长测量。
还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的晶形以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
还提供了一种生产本发明的所述三亚乙基四胺四氯化物的晶形的方法，包括向三亚乙基四胺四氯化物的水溶液中添加反溶剂并收集所获得的晶体，其中所述反溶剂的添加在约20℃或以下的温度下进行。
还提供了可通过本文所述的方法获得或通过本文所述的方法获得的三亚乙基四胺四氯化物的晶形或包含三亚乙基四胺四氯化物的药物组合物。
还提供了本文所述的晶形或药物组合物在通过疗法治疗人体或动物体中的用途，优选在预防或治疗Wilson病中的用途。
还提供了预防或治疗有需要的受试者的Wilson病的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的本文所述的晶形或药物组合物。
还提供了本文所述的晶形或药物组合物在制备用于预防或治疗Wilson病的药物中的用途。
本发明的特定方面阐述如下：
1.一种三亚乙基四胺四盐酸盐B型的晶形，具有以下至少一种特征：
(i)具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰中选择的至少两个峰的XRPD图；和
(ii)具有从943、1173、1527和1612±5cm-1的拉曼位移处的峰中选择的至少两个峰的拉曼光谱；其中，所述晶形包含不超过10wt％的三亚乙基四胺四盐酸盐A型，所述三亚乙基四胺四盐酸盐A型具有在25.2和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图，并且XRPD图的峰使用
Figure BDA0003492188670000022
的波长测量。
2.根据方面1所述的晶形，其具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰中选择的至少两个峰的XRPD图。
3.根据方面1或方面2所述的晶形，其具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰中选择的至少两个峰的XRPD图。
4.根据方面1-3中任一项所述的晶形，其具有在25.4、34.6和35.3±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。
5.根据方面1-4中任一项所述的晶形，其包含不超过5wt％的三亚乙基四胺四盐酸盐A型，所述三亚乙基四胺四盐酸盐A型具有在25.2和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。
6.根据前述方面中任一项所述的晶形，其基本上由三亚乙基四胺四盐酸盐B型组成，具有：
(i)方面1-4中任一项所限定的XRPD图；和/或
(ii)具有从943、1173、1527和1612±5cm-1的拉曼位移处的峰中选择的至少两个峰的拉曼光谱。
7.一种药物组合物，其包含根据方面1-6中任一项所述的晶形和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.根据方面7所述的药物组合物，其为包含根据方面1-6中任一项所述的晶形和药学上可接受的载体的固体口服剂型。
9.根据方面7或方面8所述的药物组合物，其包含不超过5wt％，更优选不超过2wt％的三亚乙基四胺四盐酸盐A型，所述三亚乙基四胺四盐酸盐A型具有在25.2处和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。
10.根据方面9所述的药物组合物，其基本上不含具有三亚乙基四胺四氯化物A型，所述三亚乙基四胺四氯化物A型具有在25.2处和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。
11.一种生产如方面1限定的所述三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形的方法，所述方法包括向三亚乙基四胺四盐酸盐的水溶液中添加反溶剂并收集所获得的晶体，其中所述反溶剂的添加在约20℃或以下的温度下进行。
12.根据方面11所述的方法，其中对每克溶解在水溶液中的TETA.4HCl，向所述溶液中添加所述反溶剂的速率为不超过0.5ml/min。
13.根据方面11或方面12所述的方法，所述方法包括：
(i)在时间段t1和/或以R1的添加速率在温度T1下向TETA.4HCl水溶液中添加反溶剂；
(ii)任选地添加TETA.4HCl晶种；
(iii)任选地在T1下将所得混合物再搅拌一段时间t1a；
(iv)任选地将温度降低至温度T2并将混合物再搅拌一段时间t2；和
(v)收集所得的晶体；
其中T1为约20℃或以下；T2比T1低至少5℃；t1为至少1小时，R1为0.5ml/min/g或更小，t1a为至少2小时，以及t2为至少30分钟。
14.根据方面13所述的方法，所述方法包括：
(i)在时间段t1和/或以R1的添加速率在温度T1下向TETA.4HCl水溶液中添加反溶剂；
(ii)任选地添加TETA.4HCl晶种；
(iii)任选地在T1下将所得混合物再搅拌一段时间t1a；
(iv)将温度降低至温度T2并将混合物再搅拌一段时间t2；和
(v)收集所得的晶体；
其中T1为约20℃或以下；T2约为10℃或以下；t1为至少1小时，R1为0.5ml/min/g或更小，t1a为至少3小时，以及t2为至少30分钟。
15.根据方面14所述的方法，该方法包括：
(i)在时间段t1和/或以R1的添加速率在温度T1下向TETA.4HCl水溶液中添加反溶剂；
(ii)添加TETA.4HCl晶种；
(iii)在T1下将所得混合物再搅拌一段时间t1a；
(iv)将温度降低至温度T2并将混合物再搅拌一段时间t2；和
(v)收集所得的晶体；
其中T1为约15℃或以下；T2约为5℃或以下；t1至少为1小时，R1为0.2ml/min/g或更小，t1a为至少4小时，以及t2为至少30分钟。
16.根据方面11-15中任一项所述的方法，其进一步包括在约40℃以下，优选约30℃以下的温度下干燥收集的晶体。
17.根据方面11-16中任一项的方法，其中将收集的晶体与药学上可接受的载体组合以制备药物组合物。
18.根据方面17所述的方法，其中所述方法还包括压缩所述晶体和药学上可接受的载体的混合物以形成片剂，以及任选地对所述片剂包裹糖包衣或膜包衣。
19.一种晶形或药物组合物，其是通过方面11-18中任一项所述的方法能够获得的。
20.根据前述方面中任一项所述的晶形或药物组合物在通过疗法治疗人或动物体的方法中的用途。
21.根据方面20所述的晶形或药物组合物在预防或治疗Wilson病中的用途。
附图说明
图1a和1b是示出生产粗制TETA.4HCl的方法的流程图。
图2是示出生产基本纯净形式的TETA.4HCl B型的方法的流程图。
图3描绘了TETA.4HCl B型的X射线衍射图。
图4示出了TETA.4HCl A型(下)和B型(上)的拉曼光谱。
图5上方的线示出了A型的光谱覆盖，下方的线示出了B型的光谱覆盖。B型峰突出显示。
图6描绘了TETA.4HCl A型和TETA.4HCl B型的Heckel图。
图7a示出了由TETA.4HCl A型形成的TETA.4HCl的片剂。图7b示出了该片剂在老化后的图像。图7c显示了老化片剂的拉曼分析，其中深色区域对应于片剂中TETA.4HCl A型的位置。
图8a和8b示出了TETA.4HCl B型的FTIR-ATR光谱。图8a示出了4000-525cm-1的全光谱。图8b示出了指纹区域1800-525cm-1。
图9a示出了在以不同速度手动添加乙醇之后，实施例7的样品的X射线粉末衍射分析，并且与A型和B型的参考图案进行比较。图9b示出了在2θ＝20-29°处图9a的放大。图9c示出了在2θ＝34-37°处图9a的放大。
图10a示出了在程序化添加乙醇之后，实施例7的样品的X射线粉末衍射分析，并且与A型和B型的参考图案进行比较。图10b示出了在2θ＝20-29°处图10a的放大。图10c示出了在2θ＝34-37°处图10a的放大。
图11a和11b分别示出了用于实施例2和参考例3的DVS分析的相对于相对湿度的质量变化。
图12a至12c示出了根据现有技术方法生产的产品的XRPD光谱分析。
具体实施方式
结晶的TETA.4HCl
本文所述的三亚乙基四胺四氯化物(TETA.4HCl)的晶形称为B型。该晶形可用其XRPD光谱、拉曼光谱、熔点、FTIR光谱和DVS行为中的一个或多个进行表征。在下面描述晶形的这些特征中的每一个特征的细节。通常，本发明的晶形由其XRPD光谱和/或其拉曼光谱，最优选由其XRPD光谱进行表征。因此，本发明的晶形通常具有以下特征中的至少一种特征：
(i)具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰中选择的至少两个峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图；和/或
(ii)具有从943、1173、1527和1612±5cm-1的拉曼位移处的峰中选择的至少两个峰的拉曼光谱。
通常，本发明的TETA.4HCl的晶形具有的这样的XRPD图：其具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰中选择的至少两个峰。优选地，XRPD图具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰中选择的至少三个峰，更优选地至少四个峰。更优选地，在XRPD图中观察到至少五个峰或所有这些峰。更优选地，本发明的TETA.4HCl的晶形的XRPD图，其具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.05°2θ处的峰中选择的至少两个峰，优选至少三个峰、四个峰、五个峰或所有峰。特别优选TETA.4HCl的晶形具有这样的XRPD图：其在25.4、34.6和35.3±0.1°2θ，更优选在25.4、34.6和35.3±0.05°2θ处具有峰。
通常，在25.4和35.3±0.1°2θ处的峰最为强烈，尤其是在25.4±0.1°2θ处的峰。优选地，在25.4±0.1°2θ处的峰的强度是下一个最强峰的强度的至少两倍，更优选为至少三倍。通常，在35.3±0.1°2θ处的峰的强度是下一个最强峰的强度的至少两倍。
通常，TETA.4HCl B型的XRPD图与图3中所示的XRPD图基本相似。
可以使用PANALYTICAL X’PERT PRO MPD衍射仪获得XRPD数据。衍射数据通常是通过将粉末样品暴露于特征波长(λ)为
Figure BDA0003492188670000051
的Cu-KαX射线辐射而获得。从供电40kV和40mA电流的Cu阳极产生X射线。用于获得XRPD数据的操作条件的更多细节在本文的实施例部分中列出。
典型地，本发明的TETA.4HCl的晶形具有拉曼光谱，该拉曼光谱具有在943、1173、1527和1612±5cm-1中的两个或多个处的位移。优选地，拉曼光谱在943、1173、1527和1612±5cm-1处显示至少两个峰，优选三个峰，更优选所有四个峰。特别优选的是，TETA.4HCl的晶形具有这样的拉曼光谱：其在943、1173、1527和1612±2cm-1的两个或多个，优选三个，更优选所有四个处具有位移。特别优选TETA.4HCl的晶形具有在943和1173±5cm-1，最优选为943和1173±2cm-1处具有位移的拉曼光谱。通常，拉曼光谱类似于图4中所示的光谱(上部光谱)。
拉曼光谱可以例如使用Renishaw RA802 Pharmaceutical Analyser获得。这可以在785nm的激光波长下操作。进一步的操作条件在本文的实施例部分中列出。
TETA.4HCl B型晶形是储存稳定的。因此，通常，已经在20℃下储存6个月，优选10个月，更优选12个月的本发明晶形样品的XRPD图和/或拉曼光谱与上述本发明的晶形的XRPD图和/或拉曼光谱相同或基本相同。优选地，至少90wt％，更优选地至少95wt％，更优选地至少98wt％的已经在20℃下储存了6个月，优选地10个月，更优选12个月的本发明的晶形样品保持了本文所述的晶形(B型)。
TETA.4HCl B型晶形在潮湿环境中稳定。因此，通常，已经在40℃和75％的湿度下储存了1个月，优选4个月，更优选6个月的本发明晶形样品的XRPD图和/或拉曼光谱与上述本发明的晶形的XRPD图和/或拉曼光谱相同或基本相同。优选地，至少90wt％，更优选至少95wt％，更优选至少98wt％的已经在40℃和75％湿度下储存1个月的本发明的晶形样品保持了本文所述的晶形(B型)。优选地，至少90wt％，更优选地至少95wt％，更优选地至少98wt％的已经在40℃和75％的湿度下储存了4个月，优选地6个月的本发明的晶形样品保持了本文所述的晶形(B型)。
优选地，本发明的晶形的储存稳定性由XRPD图确定。因此，优选地，已经在20℃下储存6个月，优选地10个月，更优选地12个月的本发明的晶形样品的XRPD图与上述本发明的晶形的XRPD图相同或基本相同。优选地，至少90wt％，更优选地至少95wt％，更优选地至少98wt％的已经在20℃下储存了6个月，优选地10个月，更优选地12个月的本发明的晶形样品保持了与本文所述的晶形(B型)相同或基本相同的XRPD图。此外，优选地，在40℃和75％的湿度下储存了1个月，优选地4个月，更优选地6个月的本发明的晶形样品的XRPD图与上述本发明的晶形的XRPD图相同或基本相同。优选至少90wt％，更优选至少95wt％，更优选至少98wt％的已经在40℃和75％的湿度下储存了1个月，优选4个月，更优选6个月的本发明的晶形样品，与本文所述的晶形(B型)保持了相同或基本相同的XRPD图。
或者，本发明的晶形的储存稳定性由拉曼光谱确定。因此，优选地，已经在20℃下储存6个月，优选地10个月，更优选地12个月的本发明的晶形样品的拉曼光谱与上述本发明的晶形的拉曼光谱相同或基本相同。优选地，至少90wt％，更优选地至少95wt％，更优选地至少98wt％的已经在20℃下储存了6个月，优选地10个月，更优选地12个月的本发明的晶形样品保持了与本文所述的晶形(B型)相同或基本相同的XRPD图。此外，优选地，已经在40℃和75％的湿度下储存了1个月，优选地4个月，更优选地6个月的本发明的晶形样品的拉曼光谱与如上所述的本发明的晶形的拉曼光谱相同或基本相同。优选至少90wt％，更优选至少95wt％，更优选至少98wt％的已经在40℃和75％的湿度下储存了1个月，优选4个月，更优选6个月的本发明的晶形样品保持了与本文所述的晶形(B型)相同或基本相同的拉曼光谱。
本发明的晶形的独特优势涉及其储存稳定性。在40℃和75％的湿度下储存六个月后，观察到从A型的TETA.4HCl获得的片剂的保存有变色斑块。图7b示出了从已经老化的TETA.4HCl A型获得的片剂。这显示了随时间的片剂变色。本发明以及提供TEA.4HCl B型，特别是基本上纯的TETA.4HCl B型，旨在解决这个问题。从TETA.4HCl B型获得的片剂被认为随时间有减少的变色趋势。
本发明的晶形通常具有FTIR光谱，该FTIR光谱具有在1475、1525、16010、2380、2435、2580、2830和2880±5cm-1中两个或更多个处，优选四个或更多个处，更优选五个或六个或更多个处，最优选所有处的峰。优选地，本发明的晶形具有这样的FTIR光谱：其在1525、2435和2675±5cm-1处，更优选在1526、2436和2674±2cm-1处具有峰。本发明的晶形包含不超过10wt％的在FTIR光谱中在943±2cm-1处具有峰的晶形。优选地，所述晶形基本上不含在943±2cm-1处具有峰的晶形。
FTIR光谱通常是FTIR-ATR光谱，可以使用Nicolet iS5 FT-IR光谱仪以ATR金刚石模式获得。适用于获得FTIR光谱的具体条件在实施例4中进一步详细列出。
本发明的晶形通常具有通过DSC测量的约260℃，通常约259℃的熔融温度。DSC分析可以按照实施例4所示进行。例如，可以使用Toledo DSC3+设备进行分析，并在40μL密封铝盘中提供样品，在分析前，在氮气冲洗下以50mL/min的速率刺穿盖子。
通过DVS分析本发明的晶形也可以用于区分本发明的晶形B型与A型。本发明的晶形通常显示在90％RH及以上处重量增加50-59％，通常54-57％。通常，在完成吸附和解吸循环(0％至95％RH)后，样品的重量增加不超过10％，优选不超过5％。这与TETA.4HCl A型相反，其在吸附/解吸(0-95％RH)之后显示14-15％的重量增加。
根据本发明的TETA.4HCl的晶形包含不超过10wt％的TETA.4HCl A型。根据本发明的TETA.4HCl的优选晶形基本上不含TETA.4HCl A型。如本文所述的基本不含A型是指晶形包含不超过5wt％的A型，优选不超过2wt％，更优选不超过1wt％，最优选不超过0.5wt％或不超过0.1wt％的A型。
TETA.4HCl A型是在标准结晶条件(例如本文参考实施例3中所述的那些结晶条件)下获得的晶形。A型的特征在于具有在25.2和35.7±0.1°2θ，通常在25.2和35.7±0.05°2θ处的峰的XRPD图。优选地，A型的XRPD谱在21.8、26.9和28.2±0.1°2θ处也具有峰，通常在21.8、26.9和28.2±0.05°2θ处具有峰。A型的特征还可以在于具有在933和/或1513±5cm-1处，通常在933和/或1513±2cm-1处的峰的拉曼光谱。特别地，A型的特征在于具有在933、1167、1513和1604±5cm-1处，通常在933、1167、1513和1604±2cm-1处的峰的拉曼光谱。通常，A型的特征在于如本文图4所示的拉曼光谱(下部光谱)。
根据本发明的晶形包含不超过10wt％的这样的TETA.4HCl晶形：其XRPD图在25.2和35.7±0.1°2θ处具有峰，或在21.8、25.2、26.9、28.2和35.7±0.1°2θ处具有峰。优选地，根据本发明的晶形包含不超过5wt％，不超过2wt％，不超过1wt％，最优选不超过小于0.5wt％或不超过0.1wt％的这样的TETA.4HCl晶形：其XRPD图在25.2和35.7±0.1°2θ处具有峰，或在21.8、25.2、26.9、28.2和35.7±0.1°2θ处具有峰。
根据本发明的晶形包含不超过不超过10wt％的这样的TETA.4HCl的晶形：其拉曼光谱在933和/或1513±5cm-1处，通常在933和/或1513±2cm-1处具有峰，或在933、1167、1513和1604cm-1±5cm-1处，通常在933、1167、1513和1604±2cm-1处具有峰。优选地，根据本发明的晶形包含不超过5wt％，不超过2wt％，不超过1wt％，最优选不超过0.5wt％或不超过0.1wt％的这样的TETA.4HCl的晶形：其拉曼光谱在933和/或1513±5cm-1处，通常在933和/或1513±2cm-1处具有峰，或在933、1167、1513和1604cm-1±5cm-1处，通常在933、1167、1513和1604±2cm-1处具有峰。
TETA.4HCl的晶形包含至少90wt％的B型。优选地，该晶形基本上由B型组成，即它是基本上纯的TETA.4HCl B型。其中，晶形基本上由B型组成，其通常包含至少95wt％的TETA.4HCl B型，更优选至少98wt％，更优选至少99wt％，最优选至少99.5wt％或99.9wt％的TETA.4HCl B型，其中TETA.3HCl B型的特征在于如本文所述的XRPD光谱和/或拉曼光谱，优选TETA.4HCl B型的特征在于如本文所述的XRPD光谱。
本文所述的TETA.4HCl晶体通常以干燥形式提供。因此，它们通常包含少于1wt％的水，优选少于0.5wt％的水，更优选少于0.1wt％或0.05wt％的水。总残余溶剂优选少于0.1wt％，更优选少于0.5wt％。
结晶的TETA.4HCl的生产方法
TETA.4HCl可以通过本领域已知的技术来制备。例如，TETA游离碱是可商购的，并且可以转化为结晶的TETA水合物并通过常规方法分离。TETA水合物可用含水HCl处理，以得到TETA.4HCl盐。通常，TETA.4HCl盐在重结晶前，以粗制形式分离为B型多晶形形式。
结晶形式的TETA.4HCl可以通过反溶剂结晶法获得，通常从水溶液中获得。该方法涉及向TETA.4HCl水溶液中添加反溶剂并收集所得晶体。当在标准结晶条件下进行时，例如通过在室温或更高温度下结晶，和/或通过包括在高温下干燥的方法，已发现这种方法可导致TETA.4HCl的单晶形式，本文称为A型。即使溶剂体系变化，也能得到A型晶体。
例如，本发明人已经使用WO 2006/027705中描述的方法制备了TETA.4HCl，并且发现这些方法能够制备A型晶体。本发明人从三亚乙基四胺的异构体的混合物开始，并且使用如WO 2006/027705的实施例17中所述的结晶条件，再现了WO 2006/027705的实施例17。通过XRPD分析产物，结果示于图12a-12c中。得到的产物含有TETA.4HCl A型的特征峰。但是，没有某些已知的TETA.4HCl B型的特征峰，特别是在35°2θ附近的那些峰和在25.4°2θ附近的峰，表明所制备的产品是TETA.4HCl A型，该形式已知是通过标准室温结晶来制备。
本发明人发现，使用相同的溶剂体系但改变结晶条件，特别是处理的时间和温度，可以获得B型晶体。
在约20℃或更低的温度下，尤其是在约15℃或更低的温度下，TETA.4HCl可以制备为B型。从约20℃到30℃，所产生的晶形可能取决于不仅仅是结晶温度的条件。因此，通常还需要控制高于约20℃的其他条件，以确保产生B型。特别地，产生的晶形可以取决于结晶速率。因此，缓慢的结晶有利于B型的形成，而更快的结晶则有利于A型。即使在15-20℃的温度下，除非缓慢进行结晶，否则仍会产生一些A型晶体。例如，在使用反溶剂添加以形成晶体的情况下，优选将反溶剂缓慢添加到溶液中，以确保生成B型而不是A型。
通常，本发明的晶形是在约20℃或更低，优选约15℃或更低，更优选约10℃或更低的温度下通过结晶生产的。在一实施方式中，结晶的优选温度为13℃或更低，更优选7-13℃。在约15℃或更低的温度下，特别是在13℃或更低的温度下，B型是热力学上有利的形式，并且结晶通常将导致基本上纯的B型。
优选地，结晶过程中的所有步骤均在低于30℃，优选约20℃或更低，优选约15℃或更低，更优选约10℃或更低的温度下进行。当温度高于约15℃时，可生成A型和B型的混合物。当温度高于约30℃时，只会生成A型。为了确保生成的产物基本上是纯的B型，优选在结晶期间始终将温度保持在约15℃或更低。在约15℃至20℃之间的温度下，可以通过以缓慢的反溶剂添加速率进行结晶来生成B型晶体。特别是，B型晶种的添加与缓慢的溶剂添加相结合，促进了基本上纯的B型的形成。以缓慢且受控的方式添加反溶剂确保了从晶种发展成结晶，并且不会发生A型的单独成核现象。
通常，通过以加入到TETA.4HCl的含水溶液的反溶剂为0.5mL/min或更少/每克溶解在水溶液中的TETA.4HCl的反溶剂添加速率进行结晶。因此，优选的添加速率是0.5ml反溶剂/每分钟/每克TETA.4HCl，或更小，即0.5ml/min/g或更小。反溶剂添加的优选速率为0.2ml/min/g或更小，更优选为约0.1ml/min/g或更小。优选的添加速率是0.01-0.2ml/min/g，最优选0.01-0.1ml/min/g。
因此，为了提供基本上纯的B型晶体，优选在约15℃或更低的温度并且优选以5ml/min/g或更小，更优选0.2ml/min/g或更小，例如约0.1ml/min/g的添加速率进行结晶。最优选地，在13℃或更低的温度(例如从7-13℃)下，并且优选以小于0.2ml/min/g，例如约0.1ml/min/g或更小的添加速度进行结晶。
优选添加TETA.4HCl B型的晶种。可以在反溶剂添加之前，期间或之后添加晶种，通常在反溶剂添加之前或期间，最优选在反溶剂添加之前添加晶种。如果在反溶剂添加期间或之后添加晶种，则优选在观察到晶体形成之前添加晶种。
优选的结晶方法使用TETA.4HCl，优选纯的TETA.4HCl作为起始原料。起始原料中杂质的存在会影响结晶所需多晶形物的能力。因此，TETA.4HCl优选为分离的形式，即，在开始结晶生成B型之前，将TETA.4HCl从在其中生成(通常纯化)它的任何反应混合物中分离。此外，在开始生成B型的过程之前将，粗制TETA.4HCl优选重结晶。这也提供了更高纯度的起始原料，并使得能够通过按照本文所述的方法可靠地生产B型晶体。
通常在结晶之前将TETA.4HCl溶解在水溶液中。通常，该溶液包含0.01-10gTETA.4HCl/每ml水。优选地，溶液包含0.1-5g TETA.4HCl/每ml水，最优选包含0.6-1.2gTETA.4HCl/每ml水。用于重结晶的反溶剂的体积通常为0.5ml或更少/每克溶解在水溶液中的TETA.4HCl。反溶剂的优选量为0.2ml/g TETA.4HCl或更少，更优选约0.1ml/g TETA.4HCl或更少。反溶剂的优选量为0.01-0.2ml/g TETA.4HCl，最优选为0.01-0.1ml/g TETA.4HCl。
B型的优选结晶方法包括：
(i)在时间段t1和/或以R1的添加速率在温度T1下向TETA.4HCl的水溶液中，优选搅拌的水溶液中添加反溶剂；
(ii)任选地添加TETA.4HCl晶种；
(iii)任选地在T1下将所得混合物再搅拌一段时间t1a；
(iv)可选地将温度降低至温度T2并将混合物再搅拌一段时间t2；以及
(v)收集所得的晶体。
T1为约20℃或更低，优选为约15℃或更低，更优选为约10℃或更低。为了生产基本上纯的B型，T1优选为约15℃或更低，更优选约10℃或更低。
反溶剂可以是TETA.4HCl基本上不溶于其中的任何溶剂。合适的反溶剂包括乙醇、甲醇、乙腈、丙-2-醇、丙酮和1,4-二恶烷及其混合物。甲醇和乙醇及其混合物是优选的，特别是乙醇。
通常在添加过程中通常通过搅动来搅拌或混合溶液。进一步搅拌混合物，例如搅动，可在步骤(iii)和(iv)中进行。
结晶过程通常在延长的时间段内进行。因此，t1通常为至少1小时，优选至少1.5小时。反溶剂R1的添加速率通常为0.5ml/min/g或更小。优选的速率R1为0.2ml/min/g或更小，更优选为约0.1ml/min/g或更小，例如0.01-0.2ml/min/g，最优选0.01-0.1ml/min/g。
如果添加晶种，则通常在进行步骤(i)之前、期间或之后添加晶种。优选地，在步骤(i)之前或在步骤(i)的反溶剂添加期间添加晶种。如果在添加反溶剂的期间或之后添加晶种，则通常将混合物再搅动延长的一段时间t1a，优选至少2小时，例如至少3小时或4小时，例如约5小时。优选地，在收集晶体之前还包括在较低温度下的进一步搅动时间段。该进一步的搅动步骤在t2期间(优选为至少30分钟)进行。进一步的搅动步骤在降低的温度T2下进行。T2通常小于T1，优选比T1低至少5℃，更优选至少10℃。T2通常为约10℃或更低，优选约5℃或更低，更优选约0℃。已经发现增加结晶的时间或速率并降低结晶的温度可以提供B型的更高纯度。引入晶种也有助于提高B型晶形的纯度。
在上述方法中，通常，T1为约20℃或更低；T2比T1低至少5℃；t1为至少1小时，R1为0.5ml/min/g或更小，t1a为至少2小时，t2为至少30分钟。优选地，T1为约20℃或更低，T2约为10℃或更低；t1为至少1小时，R1为0.5ml/min/g或更小，t1a为至少3小时，t2为至少30分钟。更优选T1为约15℃或更低，T2为约5℃或更低；t1为至少1小时，R1为0.2ml/min/g或更小，t1a为至少4小时，t2为至少30分钟。
结晶优选在惰性气氛下，例如在氮气下进行。
优选的结晶方法至少包括上述步骤(i)、(iv)和(v)。更优选的方法包括步骤(i)、(iii)、(iv)和(v)。最优选的方法包括步骤(i)至(v)的所有步骤。因此，制造TETA.4HCl的优选方法包括：
(i)在时间段t1和/或以R1的添加速率在温度T1下向TETA.4HCl的水溶液中，通常搅拌的水溶液中添加反溶剂；
(ii)任选地添加TETA.4HCl晶种；
(iii)任选地在T1下将所得混合物再搅拌一段时间t1a；
(iv)将温度降低至温度T2并将混合物搅拌再搅拌一段时间t2；以及
(v)收集所得的晶体。
其中T1为约20℃或更低；T2为约10℃或更低；t1为至少1小时，R1为0.5ml/min/g或更小，t1a为至少3小时，t2为至少30分钟。
适用于生产基本纯的TETA.4HCl B型的另一种优选方法包括：
(i)在时间段t1和/或以R1的添加速率在温度T1下向TETA.4HCl的水溶液中，通常搅拌的水溶液中添加反溶剂；
(ii)添加TETA.4HCl晶种；
(iii)在T1下将所得混合物再搅拌一段时间t1a；
(iv)将温度降低至温度T2并将混合物搅拌再搅拌一段时间t2；以及
(v)收集所得的晶体。
其中T1为约15℃或更低；T2为约5℃或更低；t1为至少1小时，R1为0.2ml/min/g或更小，t1a为至少4小时，t2为至少30分钟。
可以通过任何合适的方式来收集晶体，只要将收集步骤的温度保持在低于约40℃，优选地低于约30℃即可。发现在晶体完全干燥之前进行的较高温度步骤仅能形成A型晶体。最优选地，晶体的收集在低于约25℃，例如约20℃或更低的温度下进行。
收集晶体的合适方法包括过滤和离心。通常，通常在低于约40℃，优选低于约30℃的温度下干燥所得晶体。在干燥之前，可以用例如反溶剂洗涤晶体。用于洗涤的合适的反溶剂是上述那些，特别是甲醇或乙醇，最优选乙醇。干燥通常是真空干燥，因为加热将导致生成A型晶体。优选在低于约40℃下进行真空干燥。
如果需要，可以例如通过研磨或颗粒化对所得的干燥产物进行进一步处理。晶形B在研磨时基本上是稳定的。
适当时，收集和进一步的处理步骤，例如洗涤、干燥和研磨，通常在惰性气氛下，例如在氮气下进行。
药物组合物和剂型
本发明的药物组合物包含本文所述的结晶的TETA.4HCl B型以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。药物组合物可以采取任何合适的形式，但是优选为口服剂型。例如，组合物可以采取片剂、胶囊剂、散剂、半固体、缓释制剂、溶液剂、混悬剂或任何其他合适的组合物的形式。片剂、胶囊剂和散剂(特别是片剂)是优选的。
在替代实施方案中，组合物是肠胃外给药，例如皮下或静脉内给药。
可以通过对如本文所述产生的晶体进行进一步的处理步骤来制备药物剂型。因此，可以通过以下方式制备组合物(通常口服剂型)：(a)例如使用上述方法获得TETA.4HClB型，(b)任选地研磨和/或颗粒化所得到的晶体，(c)将TETA.4HCl B型与药学上可接受的载体混合，以及(d)任选地将TETA.4HCl B型与载体混合。合适的载体在下面进一步描述。当口服剂型是片剂时，该方法可进一步包括(e)压制混合物以形成片剂，并任选地对片剂进行糖包衣或膜包衣。或者，固体口服剂型可以是胶囊剂或散剂。在这种情况下，本发明的方法可以进一步包括(e)将得到的混合物包装在例如胶囊中。该方法中可以包括其他标准步骤，例如研磨、颗粒化、糖包衣或膜包衣。
药物组合物通常包含至多85wt％的TETA.4HCl，例如至多50wt％的TETA.4HCl。优选的组合物是无菌的且无热原。
用于制备口服剂型的合适的药学上可接受的载体包括例如溶解剂，例如环糊精或修饰的环糊精；稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、黄蓍胶、明胶、糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；分解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸盐；以及通常用于药物制剂的无毒且无药理活性的物质。这样的药物制剂可以已知方式生产，例如通过混合，
本发明的组合物通常包含高比例的TETA.4HCl B型和少量A型。本发明的药物组合物包含不超过10wt％的TETA.4HCl A型。优选地，本发明的组合物基本上不含三亚乙基四胺四氯化物A型。本文所用的基本上不含A型是指该组合物含有不超过5wt％，优选不超过2wt％，更优选不超过1wt％或0.5wt％，最优选不超过0.1wt％的TETA.4HCl A型。
医疗用途
将治疗有效量的本发明化合物给药受试者。将会理解，任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素：包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度。最佳剂量水平和给药频率通常将通过临床试验确定。
根据待治疗对象的年龄、体重和状况、疾病的类型和严重程度、给药频率和途径，通常的日剂量最高为50mg每kg体重，例如0.001-50mg每kg体重。优选地，日剂量水平为0.05mg-2g，优选0.1mg-10mg。本发明的化合物通常以无毒量给药患者。
本发明还提供了本文定义的晶形或本文定义的组合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。特别地，本发明的晶形和组合物可用于降低受试者的铜含量和/或降低受试者的铜残留的毒性作用。因此，它们可用于治疗与铜含量升高有关的失调症和疾病。特别地，它们可用于预防或治疗Wilson病。
TETA本身是Wilson病以及与铜含量升高相关的疾病和失调症的已知治疗方法。给药本发明的晶形后，化合物将在体内系统中溶解，并且预计该晶形的治疗效果与已知的TETA形式相同。
根据本发明治疗的受试者可以是人类或动物受试者，特别是人类或哺乳动物，通常是人类。
实施例
参考实施例1：粗制TETA.4HCl的合成
如图1a和1b所示，生产粗制TETA.4HCl。
实施例2：TETA.4HCl B型的合成
按照图2所示的步骤生产基本上纯的TETA.4HCl B型。
参考实施例3：TETA.4HCl A型的合成
将粗制TETA 4HCl在氮气下溶于2倍体积的纯水中，然后通过过滤将所得溶液澄清。将反应器加热至70℃(夹套反应器温度)，并且当反应混合物的温度介于55-60℃之间时，以使物质中的温度保持在55-65℃之间的速率添加7体积的甲醇以重结晶产物。
在65℃(夹套反应器温度)下搅拌至少30分钟后，将反应混合物在至少2小时30分钟的时间内缓慢冷却，同时考虑到每30分钟约5℃的冷却速度，从而获得物质中的温度在30℃-35℃之间。然后，在物质中的温度保持在30℃-35℃之间下将悬浮液搅拌至少1小时。
产物在具有10μm膜孔的搪瓷Nutsch过滤器上过滤，并用1.5体积的甲醇洗涤两次。最后一次洗涤后进行强制过滤以干燥产物。将产物在真空烘箱中在60℃下干燥至少14小时。
实施例4：TETA.4HCl晶形的分析
X射线粉末衍射
将上述实施例2中获得的几毫克样品置于三片聚合物箔之间(
Figure BDA0003492188670000121
和聚丙烯)。
Figure BDA0003492188670000122
在衍射图中显示出较宽的峰，且在2θ＝5.5°附近具有较弱的强度。
将样品放入配置为透射模式的PANALYTICAL X’PERT PRO MPD衍射仪中，并使用下表1中所示的条件进行分析。通过将粉末样品暴露于特征波长(λ)为
Figure BDA0003492188670000123
的Cu-KαX-射线辐射来获取衍射数据。从提供有40kV和40mA电流的Cu阳极产生X射线。在2°至50°之间进行分析(除非另有说明)。每次分析之前都要对衍射仪的校准进行验证。
图3示出了根据实施例2生产的晶体的XRPD图(基本上纯的B型)。
表1：XRPD分析条件
Figure BDA0003492188670000131
Figure BDA0003492188670000141
拉曼光谱
通过拉曼光谱法分析实施例2和参考实施例3的样品。在以下条件下使用RenishawRA802药物分析仪：
表2：
激光波长 785nm
光谱色散 2cm<sup>-1</sup>/pixel
物镜 Hi Mag(x50–1μm能力)
聚焦 自动(实时轨迹)
收集时间 1s
激光功率 50％
光谱在图4和5中示出。在图5中，下部的线代表实施例2(B型)，而上部的线代表参考实施例3(A型)。箭头描绘了B型特有的位移。实施例2的拉曼光谱显示了943、1173、1527和1612cm-1处的谱带。参考实施例3(A型)的拉曼光谱在933、1167、1513和1604cm-1处显示峰。
FTIR-ATR分析
在Nicolet iS5 FT-IR光谱仪上测量红外光谱，所述光谱仪配备有iS7ATR模块，并具有如下设置的参数：
表3：
模式 ATR Diamond
分辨率 4cm<sup>-1</sup>
扫描次数(测量) 32scans
扫描次数(背景) 32scans
光谱 4000cm<sup>-1</sup>至525cm<sup>-1</sup>吸光度
对于实施例2(B型)获得了红外光谱。光谱显示在图8a和b中。
DSC分析
在50mL/min的吹氮处理下，使用Mettler Toledo DSC3+(序号B531255222)在40μl密封铝盘中进行DSC分析，并在分析前将盖子打孔。
表4：
样品ID 实施例2
样品重量 0.360mg
扫描范围 20℃–300℃
扫描速率 10°/min
观察到对应于样品熔化的吸热事件。起始温度和峰值温度显示在下表中。
表5：
T开始 T峰值 焓 备注
(℃) (℃) (J/g)
252.1 259.2 232.1 熔融
开始温度、峰值温度和焓
热重分析(Thermogravimetric Analysis,TGA)
在20mL/min的吹氮处理下使用Pyris 1TGA分析仪(序号537N7052501)在密封的铝盘中进行热重分析，在分析前将所述铝盘打孔。
表6：
样品ID 实施例2
样品重量 5.100mg
开始温度 25℃
结束温度 300℃
扫描速率 10℃/min
热重分析显示重量损失始于225℃，其在289.5℃后增加。这可能是由于降解。重量损失为10.24％：225.0-289.5℃为2.64％，289.5-299.0℃为7.60％
动态蒸气吸附(Dynamic Vapour Sorption,DVS)分析
使用SMS DVS本征分析仪(序号PF 140088)在25℃下的开放铝盘中，以100ml/min的氮气吹扫气体进行DVS分析。稳定性标准是在5分钟的时间范围(最小10分钟，最大100分钟)重量变化低于0.002％。
表7：
Figure BDA0003492188670000161
图11a(实施例2)和11b(参考实施例3)提供了DVS等温线图。在这两个样品上进行的DVS分析显示，在高相对湿度值(90％RH及以上)下，重量显著增加：
-对于实施例2，至少+55.8％
-对于参考实施例3，至少+60.8％
解吸阶段对两种固体表现出不同的行为。实施例2在第二解吸阶段几乎达到其参考重量。对于参考例3，在第二个解吸阶段结束时，重量仍比参考重量高+14.4％(对于达到的最小值仍高7.9％)。值得注意的是，对于后者，这些步骤已经达到了时限标准(因此，样品的重量不稳定)。
实施例5：Heckel测试
Heckel测试的目的是在受控条件下压缩测试材料，以得出散装材料的屈服压力。将已知重量的材料在直径为10mm的模具中压缩，并以设定速度移动平面冲头。频繁间隔地精确测量冲头上的力，同时使用冲头的位移来计算粉末的体积。在低速和高速冲压速度下计算屈服压力，以评估材料变形的时间依赖性成分。将根据实施例2和参考实施例3生产的样品进行Heckel测试。
方法
用氦气比重法(helium pychnometry)测定真密度。
使用的设备：Micromeritics AccuPyc II 1340
测试参数：
杯子尺寸(Cup size)3.5cm3
吹扫次数5
吹扫压力19.5psig
运行次数10
运行填充压力19.5psig
平衡率0.02psig
运行精度是
满量程百分比0.05％
一式两份进行测试。(假设达到目标<2％的可变性)。
压缩
使用直径为10mm的平面冲头将已知重量的纯药物压块至理论零孔隙率。在以下条件下使用压块模拟器：
工具：10mm圆形平面
轮廓：V形轮廓
冲头速度–慢0.1mm/s
冲头速度–快300mm/s
模具润滑：是，使用丙酮中的硬脂酸镁
重复次数：3
弹性校正：是
在压缩过程中，通过测压元件可以精确地确定冲头的位置和测量力，从而产生主要压缩参数的记录。在测试过程中定期监测温度和湿度。数据由Compaction Analysis软件程序进行分析，以使用Heckel方程生成屈服压力(Py)值：
Figure BDA0003492188670000171
其中D＝压块的相对密度
P＝施加压力
K＝线性区域中直线的斜率
[参考：R.W.Heckel.Trans.Metall.Soc.AIME 221(1961)1001-1008]
应变率灵敏度(Strain Rate Sensitivity,SRS)
对于某些材料，变形特性会随施加力速率的变化而变化。这可以通过计算应变率灵敏度来估算。使用以下公式将高速压缩时的屈服压力与低速压缩时的屈服压力进行比较：
Figure BDA0003492188670000172
[参考：R.J.Roberts and R.C.Roe,Chem.Eng.Sci.42(1987)p903]。
结果
真密度
表8：
Figure BDA0003492188670000181
*运行1和2之间的差异超过2％。进行了第三次运行。来自运行2的数据假设为离群值，未用于平均值计算中。
表9：压块结果：参考实施例3
Figure BDA0003492188670000182
实验室条件：21.3℃/52.1％RH
表10：压块结果：参考实施例3
Figure BDA0003492188670000191
实验室条件：21.6℃/50.0％RH
表11：结果和观察总结
分批处理属性 参考实施例3
屈服压力慢(0.1mm/s) 98.17Mpa(±3.07)
屈服压力快(300mm/s) 127.42Mpa(±2.23)
应变率敏感性 29.8％
表12：压块结果：实施例2
慢速0.1mm/s 运行1 运行2 运行3 运行4
屈服压力(Mpa) 106.465 117.516 118.116 115.227
计算用线性区域范围(Mpa) 25-150 25-150 25-150 25-150
上冲头峰值力(kN) 20.211 24.088 24.175 23.906
脱模力(kN) 0.044 0.053 0.080 0.060
压块观察： 良好光泽片剂 良好光泽片剂 良好光泽片剂 良好光泽片剂
压块强度(Kiloponds) 12.07 7.52 9.64 9.19
实验室条件：21.7℃/51.1％RH
表13：压块结果：实施例2
Figure BDA0003492188670000201
实验室条件：21.7℃/51.2％RH
表14：结果和观察总结
分批处理属性 实施例2
屈服压力慢(0.1mm/s) 114.33Mpa(±5.39)
屈服压力快(300mm/s) 129.61Mpa(±0.44)
应变率敏感性 13.4％
Heckel测试是所形成的片剂变形的量度。压块强度是停留时间如何影响压块粘结的指示。发现参考实施例3在慢速生产的压块具有适度的拉伸强度(6-11千克力(kiloppond))。在快的速度下，强度降低到约4-6千克力。另一方面，实施例2在慢速下显示7-12千克力的强度，但是在快速下显示9-11千克力的强度，表明实施例2在快速压块过程下具有更高的压块产品抗张强度。图6示出了实施例2和参考实施例3在不同生产速度下的应变率敏感性。
实施例6：片剂的老化
将根据参考实施例3获得的TETA.4HCl压制成片。片剂的图像在图7a中提供。将片剂在40℃和75％的湿度下老化六个月。老化后，观察到该片剂具有许多变色的斑块。图7b中提供了老化的片剂的图像。
在与上述实施例4所述的相同条件下，通过拉曼光谱法分析片剂，并将结果与A型和B型的TETA.4HCl的拉曼光谱进行比较。图7c在较暗的区域中显示了这样的片剂区域：其显示了TETA.4HCl A型的存在。从图7b和图7c的比较可以明显看出，在片剂表面上TETA.4HCl A型的区域与变色区域的位置相关。
在片剂中检测到微量的TETA.4HCl B型，其可能是在形成片剂的TETA.4HCl的压缩下形成的。TETA.4HCl B型的区域与老化片剂中观察到的变色区域不相关。
实施例7：结晶过程
制备B型的结晶测试在20℃下进行。在乙醇/水的混合物中以(25：75)制备起始溶液，并添加乙醇直到达到(75：25)比率。通过手动添加乙醇进行首次测试。然后使用注射泵进行附加测试，以缓慢且受控的速度添加。
手动添加(逐滴)
在这些测试中，使用微量移液器手动进行添加。将TETA.4HCl在(25：75)乙醇/水混合物中的溶液搅动下放置，并恒温在20℃。表15列出了TETA.4HCl起始原料的量。
定期滴加反溶剂(乙醇)。测试了两个添加“速率”。加入反溶剂后，取样固相并通过X-射线衍射分析以确定固相的性质。X射线衍射的条件如实施例4中所述。最后的测试是在添加开始时，以较慢的添加速度出现B型种子的情况下进行的(PE1716E007-L-5)。该测试导致在衍射图上未观察到A型的信号的固相。
结果列于表15中，并且在乙醇添加结束时分析悬浮液中的固相后获得的衍射图示于图9a、b和c中。图9a-c示出了XRPD衍射图，从最下面的线开始依次为：
A型的参考(图9a-c中的底部的线)
B型的参考
PE1716E007-L-5
PE1716E007-L-4
PE1716E007-L-3
PE1716E007-L-2
PE1716E007-L-1
PE1716E007-R-1(图9a-c的顶部的线)
Figure BDA0003492188670000221
程序化添加(连续)
在这一系列测试中，反溶剂的添加是通过注射泵驱动的。这使得能够以非常低的速率连续添加。使用与上述相同的方案：如表16所示，在25:75的乙醇/水混合物中接近饱和地制备起始原料的溶液。然后将溶液用B型饱和直至固相保持在悬浮液中：这确保在反溶剂添加开始时存在晶形B的种子。
测试了两种添加速率：0.05mL/min和0.1mL/min(对于溶液中750mg的起始原料)。以这些选定的速率添加乙醇，直到获得75:25的乙醇/水比例。进行了两次额外的测试，添加达到82:18(相当于约12.5％的浓度)，添加达到87.5/12.5(相当于约9％的浓度)(起始原料/总重量)。
使用实施例4中列出的条件进行X射线衍射分析。结果示于下表16中，并且在乙醇添加结束时分析悬浮液中的固相后获得的衍射图示于图10a-10c中。这些显示了在最终乙醇/水比为75:25和87.5:12.5的两个测试中未观察到A型的信号的衍射曲线。对于以82：18进行的测试，在2θ＝25.4°(对应于A型)的峰左侧有一个小肩部。
图10a-c示出了XRPD衍射图，从最下面的线开始依次为：
A型的参考(图10a-c中底部的线)
B型的参考
PE1716E007-L-6
PE1716E007-L-7
PE1716E007-L-8
PE1716E007-L-9(图10a-c的顶部的线)
Figure BDA0003492188670000241
实施例8：结晶过程
以下流程显示了三亚乙基四胺(三乙撑四胺)四盐酸盐(TETA 4HCl)的合成概述。
Figure BDA0003492188670000251
在步骤I中，通过在水和TBME的存在下搅拌，将三亚乙基四胺(TETA)转化为相应的三亚乙基四胺水合物(TETA水合物)。加入异丙醇作为反溶剂，如果需要，用TETA水合物作为种子。将TETA水合物结晶，过滤并分离。通过使三亚乙基四胺水合物(TETA水合物)与盐酸水溶液在乙醇中反应，得到粗制三亚乙基四胺四盐酸盐(粗制TETA 4HCl)(步骤II)。从纯水和乙醇的混合物中重结晶粗制三亚乙基四胺四盐酸盐(粗制TETA4HCl)。在B型晶种存在下，通过从纯水和乙醇的混合物中重结晶来进一步纯化粗制三亚乙基四胺四盐酸盐(粗制TETA4HCl)，以得到三亚乙基四胺四盐酸盐(TETA 4HCl)(步骤III)。
该方法从125kg的TETA中批量生产110-130kg的TETA 4HCl。包括两次重结晶的粗制TETA 4HCl的合成的总收率为约50％。
如图1a、1b和2的流程图所示，进行重结晶以生成B型晶体，但是在步骤II(图1b)结束时和步骤Ⅲ(图2)之前，添加了对粗制TETA.4HCl进行进一步重结晶。该过程可以描述如下：
一旦完成设备的惰性化后，所有操作均在氮气流下进行。
步骤I：制造三亚乙基四胺水合物(TETA水合物)
·将三亚乙基四胺(标称量为125kg)装入反应器中，然后装入TBME(185±5kg)。添加水(约28kg)，搅动≥15分钟，同时将温度保持在≤30℃。
·如果需要，在25-35℃下搅拌的同时，在溶液中接种三亚乙基四胺水合物(约0.1kg)，以促进结晶。
·在25-35℃下添加异丙醇(64±1kg)。
·将悬浮液在30-40℃加热≥15分钟，然后在≥90分钟的时间内缓慢冷却至15-25℃。
·将悬浮液冷却至-5-5℃，并搅动≥30分钟
·将产品过滤并离心。然后，提取样品进行分析(GC测定)并确定杂质。
·如果样品足够纯，则将湿的TETA水合物装入干燥机中，并在≤25℃的温度下干燥，直到满足下一步骤规定的要求。
·通过GC分析干燥的产品的纯度，通过KF分析外观、残留的水，通过FTIR分析成分，通过GC分析硫酸灰分和残留溶剂。
步骤Ⅱ：生产粗制三亚乙基四胺四盐酸盐(粗制TETA.4HCl)
·将三亚乙基四胺水合物(TETA水合物)溶于水(85±1kg)中，并在≤40℃下，用历时≥1小时供料的浓盐酸水溶液(200±5kg)酸化。检查pH值(目标pH＝1.0)，并加入浓盐酸水溶液直至pH≤1.0。
·将反应混合物冷却至15-25℃，并搅拌≥10分钟。
·用乙醇(672±5kg)处理溶液≥1.5h，并保持温度在≤30℃。
·将悬浮液冷却至-5-5℃，并搅动≥30分钟。
·过滤产品，并依次用乙醇(1x20kg，然后3x25kg)洗涤固体。
·将粗制三亚乙基四胺四盐酸盐(粗制TETA.4HCl)溶于水(340±10kg)。
·用乙醇(909±10kg)处理溶液≥1.5小时，并将温度保持在≤30℃。
·将悬浮液冷却至-5-5℃，并搅拌≥30分钟。
·过滤产品，并依次用乙醇(1x14kg，然后3x15kg)洗涤固体。
步骤III：生产三亚乙基四胺四盐酸盐(TETA.4HCl)
·粗制三亚乙基四胺四盐酸盐(粗制TETA.4HCl)溶于水(340±10kg)。
·用乙醇(909±15kg)处理溶液，所述乙醇供料历时≥1.5小时，保持温度在7-13℃。
·在添加乙醇期间，将溶液用TETA.4HCl(2wt％)接种。
·将悬浮液搅拌≥5小时，然后冷却至-5℃并搅拌≥30分钟。
·过滤产品，并依次用乙醇(1x14kg，然后3x15kg)洗涤固体。
·通过GC分析产品样品的纯度。
·产品在≤40℃的温度下干燥，如果满足干燥失重的控制参数，则将产品研磨。
·研磨后的原料药在氮气下转移到双层食品级聚乙烯袋中，然后放入铝袋中并密封。铝袋插入HDPE鼓中。
再加工
通过GC测试重结晶后获得的TETA 4HCl的杂质。如果杂质水平太高，则可以重复步骤III。

Claims (10)

1.一种三亚乙基四胺四盐酸盐B型的晶形，具有以下特征中的至少一种特征：
(i)具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰中选择的至少两个峰的XRPD图；和
(ii)具有从943、1173、1527和1612±5cm-1的拉曼位移处的峰中选择的至少两个峰的拉曼光谱；
其中所述晶形包含不超过10wt％的三亚乙基四胺四盐酸盐A型，所述三亚乙基四胺四盐酸盐A型具有在25.2和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图，并且XRPD图的峰使用
Figure FDA0003492188660000011
的波长测量。
2.根据权利要求1所述的晶形，其具有在25.4、34.6和35.3±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。
3.根据权利要求1所述的晶形，其包含至少95wt％的三亚乙基四胺四盐酸盐B型，所述三亚乙基四胺四盐酸盐B型具有：
(i)根据权利要求1所限定的XRPD图；和/或
(ii)具有从943、1173、1527和1612±5cm-1的拉曼位移处的峰中选择的至少两个峰的拉曼光谱。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的晶形和药学上可接受的载体或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其包含不超过5wt％的三亚乙基四胺四盐酸盐A型，所述三亚乙基四胺四盐酸盐A型具有在25.2处和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其包含不超过2wt％的三亚乙基四胺四盐酸盐A型，所述三亚乙基四胺四盐酸盐A型具有在25.2处和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其包含不超过1wt％的三亚乙基四胺四盐酸盐A型，所述三亚乙基四胺四盐酸盐A型具有在25.2处和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。
8.一种固体口服剂型组合物，其包含根据权利要求1所述的晶形和药学上可接受的载体。
9.一种固体口服剂型组合物，其包含根据权利要求2所述的晶形和药学上可接受的载体。
10.一种固体口服剂型组合物，其包含根据权利要求3所述的晶形和药学上可接受的载体。
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FUJITO, H.等: "A Study of Efficient Preparation of Triethylenetetramine Dihydrochloride for the Treatment of Wilsons Disease and Hygroscopy of Its Capsule", 《YAKUZAIGAKU-JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY》 *
GEORGE THOMSON等: "A Chain Model for Polyelectrolytes. IX. The Effects of Chain Length and Charge on the Friction Constant", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
IVAN BERNAL等: "The Phenomenon of Conglomerate Crystallization. XII. Spontaneous Resolution in Coordination Compounds. IX. The Structure of Racemic [cis-α-Rh(trien)(NO2)2]Cl", 《INORGANICA CHIMICA ACTA》 *
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RANDALL C. BASELT等: "Comparisons of Antidotal Efficacy of Sodium Diethyldithiocarbamate, D-Penicillamine and Triethylenetetramine upon Acute Toxicity of Nickel Carbonyl in Rats", 《RESEARCH COMMUNICATIONS IN CHEMICAL PATHOLOGY AND PHARMACOLOGY》 *

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