BR112020018451A2 - Forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina, composição farmacêutica, método de produção de formas cristalinas de tetracloreto de trietilenotetra-amina e forma cristalina ou composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetraamina, composição farmacêutica, método de produção de formas cristalinas de tetracloreto de trietilenotetraamina e forma cristalina ou composição farmacêutica. a presente invenção descreve uma nova forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina que possui estabilidade aprimorada à temperatura ambiente com relação às formas conhecidas e ao sal de dicloreto. a nova forma cristalina é caracterizada por ter picos em espectro de xrpd a 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2¿ e alterações de raman 943, 1173, 1527 e 1612 ± 5 cm-1. a forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina é útil no tratamento de mal de wilson. é também descrito um método de preparação de uma forma cristalina de tetracloreto de trietienotetra-amina que compreende a adição de antissolvente a uma solução aquosa do composto.

Description

“FORMA CRISTALINA DE TETRACLORETO DE TRIETILENOTETRA- AMINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE PRODUÇÃO DE FORMAS CRISTALINAS DE TETRACLORETO DE TRIETILENOTETRA- AMINA E FORMA CRISTALINA OU COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina (TETA.4HCl) e métodos de produção da forma cristalina. A presente invenção também se refere ao tratamento de mal de Wilson, utilizando o tetracloreto de trietilenotetra-amina cristalino.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Trietilenotetra-amina, ou 1,2-etanodiamina, N,N’-bis(2- aminoetila) (TETA) possui a estrutura: Trietilenotetra-amina

[003] O sal de dicloreto (TETA.2HCl) é um quelante de poliamina de cobre (II). Suas propriedades quelantes de cobre tornam-no útil no tratamento de diversas condições, particularmente mal de Wilson. Mal de Wilson é um distúrbio genético causado por uma mutação na proteína de mal de Wilson (gene ATP7B). A condição gera acúmulo de cobre no corpo. A capacidade quelante de cobre de TETA.2HCl também causou sua consideração para o tratamento de diversas condições, tais como danos a órgãos internos em pacientes com diabete, mal de Alzheimer e câncer (Henriet et al, International Journal of Pharmaceutics 511 (2016) 312-321).

[004] Apesar dos muitos anos em que TETA.2HCl foi conhecidamente útil para o tratamento de mal de Wilson, entretanto, esse tratamento não foi bem sucedido. Isso ocorre, pelo menos em parte, porque se comprovou ser difícil fornecer formas apropriadas de TETA.2HCl que possuam estabilidade suficiente à temperatura ambiente. É, portanto, necessário que os pacientes armazenem pastilhas sob condições de temperatura reduzida, uma exigência onerosa para um tratamento que necessita ser administrado pela vida inteira, em todas as refeições.

[005] Estudos também demonstraram que variações da umidade podem afetar a estabilidade do sal. O sal é muito sensível à água e existe em diferentes formas polimórficas, dependendo dos níveis de umidade. Alta umidade resulta em instabilidade do composto. Esses efeitos de estabilidade geram desafios na formulação de remédios apropriados para o tratamento de pacientes e a necessidade de armazenar materiais sob condições especiais, tais como temperatura reduzida. Existe, portanto, a necessidade de tratamentos aprimorados para mal de Wilson que possam ser administrados oralmente e que sejam estáveis sob condições ambiente por longos períodos de tempo.

[006] EP 1778618 descreve métodos sintéticos de produção de TETA e seus sais, incluindo o sal de 2HCl e o sal de 4HCl. Afirma-se que somente o sal de 2HCl é útil no tratamento de mal de Wilson.

[007] WO 2006/027705 descreve a síntese de trietilenotetra- aminas, incluindo dicloridrato de trietilenotetra-amina da Forma I e da Forma II.

Esse documento não menciona as formas cristalinas de tetracloridrato de trietilenotetra-amina.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[008] Os inventores do presente descobriram, surpreendentemente, que uma nova forma cristalina de TETA.4HCl possui propriedades aprimoradas de manuseio e estabilidade à temperatura ambiente.

Ela é, portanto, mais útil para formulação em droga que o dicloreto ou as formas conhecidas do sal de tetracloreto. Métodos anteriormente conhecidos de produção de TETA.4HCl (tais como processos de cristalização antissolvente conduzidos à temperatura ambiente e processos que incluem etapas de secagem sob alta temperatura) geram uma forma cristalina descrita no presente como Forma A. Os inventores do presente descobriram, entretanto, que, controlando-se cuidadosamente as condições de fabricação, particularmente a temperatura e a velocidade de cristalização, pode ser produzida uma nova forma cristalina, conhecida no presente como Forma B.

Esta nova forma possui boas propriedades de manuseio e também boas características de estabilidade e vida útil e, portanto, é benéfica na produção de novas formulações, tais como pastilhas, para o tratamento de mal de Wilson.

[009] A presente invenção fornece, portanto, uma forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina que possui pelo menos uma das características a seguir: i. padrão de XRPD que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ; e/ou ii. espectro de Raman que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em alteração de Raman de 943, 1173, 1527 e 1612 ± 5 cm-1.

[0010] É também fornecida uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina descrita no presente, em conjunto com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0011] É também fornecido um método de produção de formas cristalinas de tetracloreto de trietilenotetra-amina, que compreende a adição de um antissolvente a uma solução aquosa de tetracloreto de trietilenotetra-amina e coleta dos cristais obtidos, em que a adição de antissolvente é conduzida sob temperatura de cerca de 20 °C ou menos.

[0012] É também fornecida uma forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina ou composição farmacêutica que contém tetracloreto de trietilenotetra-amina, que é ou pode ser obtida por meio dos métodos de acordo com a presente invenção.

[0013] É também fornecida uma forma cristalina ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para uso no tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapia, preferencialmente para uso na prevenção ou tratamento de mal de Wilson.

[0014] É também fornecido um método de prevenção ou tratamento de mal de Wilson em pacientes dele necessitados, em que o método compreende a administração ao paciente de quantidade eficaz da forma cristalina ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

[0015] É também fornecido o uso de uma forma cristalina ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção na fabricação de medicamentos de prevenção ou tratamento de mal de Wilson.

[0016] Aspectos específicos da presente invenção são descritos abaixo:

1. Forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina que possui pelo menos uma das características a seguir: i. padrão de XRPD que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ; e/ou ii. espectro de Raman que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em alteração de Raman de 943, 1173, 1527 e 1612 ± 5 cm-1;

2. Forma cristalina de acordo com o aspecto 1, que possui padrão de XRPD que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ;

3. Forma cristalina de acordo com qualquer dos aspectos 1 ou

2, que possui padrão de XRPD que possui pelo menos três picos selecionados a partir dos picos em 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ;

4. Forma cristalina de acordo com qualquer dos aspectos 1 a 3, que possui padrão de XRPD que possui picos em 25,4, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ;

5. Forma cristalina de acordo com qualquer dos aspectos 1 a 4, que contém não mais de 10% em peso de tetracloreto de trietilenotetra- amina Forma A que possui padrão de XRPD com picos em 25,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ;

6. Forma cristalina de acordo com o aspecto 5, que contém não mais de 5% em peso de tetracloreto de trietilenotetra-amina Forma A que possui padrão de XRPD com picos em 25,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ;

7. Forma cristalina de acordo com qualquer dos aspectos anteriores, que consiste essencialmente de tetracloreto de trietilenotetra-amina Forma B que possui: i. padrão de XRPD conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 4; e/ou ii. espectro de Raman que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em alteração de Raman de 943, 1173, 1527 e 1612 ± 5 cm-1;

8. Composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina conforme definido em qualquer dos aspectos 1 a 7 e diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável;

9. Composição farmacêutica de acordo com o aspecto 8, que é uma forma de dosagem oral sólida que compreende uma forma cristalina conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 7 e um veículo farmaceuticamente aceitável;

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer dos aspectos 8 ou 9, que contém não mais de 10% em peso, preferencialmente não mais de 5% em peso, de maior preferência não mais de 2% em peso de tetracloreto de trietilenotetra-amina Forma A que possui padrão de XRPD com picos em 25,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ;

11. Composição farmacêutica de acordo com o aspecto 10 que é substancialmente livre de tetracloreto de trietilenotetra-amina Forma A que possui padrão de XRPD com picos em 25,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ;

12. Método de produção de formas cristalinas de tetracloreto de trietilenotetra-amina, que compreende a adição de um antissolvente a uma solução aquosa de tetracloreto de trietilenotetra-amina e coleta dos cristais obtidos, em que a adição de antissolvente é conduzida sob temperatura de cerca de 20 °C ou menos;

13. Método de acordo com o aspecto 12, em que a velocidade de adição de antissolvente à solução é de não mais de 0,5 ml/min por grama de TETA.4HCl dissolvido na solução aquosa;

14. Método de acordo com qualquer dos aspectos 12 ou 13, em que o método compreende: i. adição de antissolvente a uma solução aquosa de TETA.4HCl à temperatura T1 ao longo de um período de tempo t1 e/ou velocidade de adição R1; ii. adição opcional de cristais de semente de TETA.4HCl; iii. agitação opcional da mistura resultante a T1 por um período adicional t1a; iv. redução opcional da temperatura à temperatura T2 e agitação da mistura por um período adicional t2; e v. coleta dos cristais resultantes; em que T1 é cerca de 20 °C ou menos; T2 é pelo menos 5 °C menor que T1; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,5 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 2 horas e t2 é pelo menos 30 minutos;

15. Método de acordo com o aspecto 14, em que o método compreende: i. adição de antissolvente a uma solução aquosa de TETA.4HCl à temperatura T1 ao longo de um período de tempo t1 e/ou velocidade R1; ii. adição opcional de cristais de semente de TETA.4HCl; iii. agitação opcional da mistura resultante a T1 por um período adicional t1a; iv. redução da temperatura à temperatura T2 e agitação da mistura por um período adicional t2; e v. coleta dos cristais resultantes; em que T1 é cerca de 20 °C ou menos; T2 é cerca de 10 °C ou menos; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,5 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 3 horas e t2 é pelo menos 30 minutos;

16. Método de acordo com o aspecto 15, em que o método compreende: i. adição de antissolvente a uma solução aquosa de TETA.4HCl à temperatura T1 ao longo de um período de tempo t1 e/ou velocidade R1; ii. adição de cristais de semente de TETA.4HCl; iii. agitação da mistura resultante a T1 por um período adicional t1a; iv. redução da temperatura à temperatura T2 e agitação da mistura por um período adicional t2; e v. coleta dos cristais resultantes; em que T1 é cerca de 15 °C ou menos; T2 é cerca de 5 °C ou menos; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,2 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 4 horas e t2 é pelo menos 30 minutos;

17. Método de acordo com qualquer dos aspectos 12 a 16, que compreende adicionalmente a secagem dos cristais coletados sob temperatura abaixo de cerca de 40 °C, preferencialmente abaixo de cerca de 30 °C;

18. Método de acordo com qualquer dos aspectos 12 a 17, em que os cristais coletados são combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável para produzir uma composição farmacêutica;

19. Método de acordo com o aspecto 18, em que o método compreende adicionalmente a compressão da mistura de cristais e veículo farmaceuticamente aceitável para formar uma pastilha e, opcionalmente, revestimento da pastilha com açúcar ou com filme;

20. Forma cristalina ou composição farmacêutica que pode ser obtida por meio do método conforme definido em qualquer dos aspectos 12 a 19;

21. Forma cristalina ou composição farmacêutica de acordo com qualquer dos aspectos anteriores, para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapia;

22. Forma cristalina ou composição farmacêutica para uso de acordo com o aspecto 21, que se destina a uso na prevenção ou tratamento de mal de Wilson.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0017] As Figuras 1a e 1b são fluxogramas que exibem um método de produção de TETA.4HCl em forma bruta.

[0018] A Figura 2 é um fluxograma que exibe um método de produção de TETA.4HCl Forma B em forma substancialmente pura.

[0019] A Figura 3 ilustra o padrão de difração de pó de raio X de TETA.4HCl Forma A (“Perfil 1”) e de uma mistura de TETA.4HCl Formas A e B (“Perfis 1+2”). As setas destacam os picos característicos de TETA.4HCl Forma

B.

[0020] A Figura 4 ilustra o padrão de difração de raio X de TETA.4HCl Forma B.

[0021] A Figura 5a exibe os espectros de Raman de TETA.4HCl Forma A (abaixo) e Forma B (acima). A Figura 5b exibe os espectros sobrepostos à Forma A na linha superior e à Forma B na linha inferior. Os picos das Forma B são destacados.

[0022] A Figura 6 ilustra plotagem de Heckel de TETA.4HCl Forma A e TETA.4HCl Forma B.

[0023] A Figura 7a exibe uma pastilha de TETA.4HCl formada a partir de TETA.4HCl Forma A. A Figura 7b exibe uma imagem da mesma pastilha após envelhecimento. A Figura 7c exibe análise Raman da pastilha envelhecida, em que as regiões escurecidas correspondem à localização de TETA.4HCl Forma A na pastilha.

[0024] As Figuras 8a e 8b exibem os espectros FTIR-ATR de TETA.4HCl Forma B. A Figura 8a exibe o espectro total de 4000 – 525 cm-1. A Figura 8b exibe a região de impressão digital de 1800 – 525 cm-1.

[0025] A Figura 9a exibe análises de difração de pó de raio X sobre as amostras do Exemplo 7 após adição manual de etanol em diferentes velocidades e comparação com os padrões de referência da Forma A e da Forma B. A Figura 9b exibe ampliação da Fig. 9a sobre 2θ = 20 – 29°. A Figura 9c exibe ampliação da Fig. 9a sobre 2θ = 34-37°.

[0026] A Figura 10a exibe análises de difração de pó de raio X sobre as amostras do Exemplo 7 após adição programada de etanol e comparação com os padrões de referência da Forma A e da Forma B. A Figura 10b exibe ampliação da Fig. 10a sobre 2θ = 20 – 29°. A Figura 10c exibe ampliação da Fig. 10a sobre 2θ = 34-37°.

[0027] As Figuras 11a e 11b demonstram alteração de massa com relação à umidade relativa para análise DVS do Exemplo 2 e Exemplo de Referência 3, respectivamente.

[0028] As Figuras 12a a 12c exibem análise de espectro XRPD de um produto elaborado segundo um processo de acordo com o estado da técnica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0029] TETA.4HCl cristalino: A forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina (TETA.4HCl) descrita no presente é conhecida como Forma B. Esta forma cristalina pode ser caracterizada por um ou mais dentre o seu espectro de XRPD, espectro de Raman, ponto de fusão, espectro de FTIR e seu comportamento de DVS. Detalhes de cada uma dessas características da forma cristalina são descritos abaixo. Tipicamente, a forma cristalina da presente invenção é caracterizada pelo seu espectro de XRPD e/ou seu espectro de Raman, de preferência superior seu espectro de XRPD. A forma cristalina de acordo com a presente invenção possui tipicamente, portanto, pelo menos uma das características a seguir: i. padrão de difração de pó de raio X (XRPD) que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ; e/ou ii. espectro de Raman que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em alteração de Raman de 943, 1173, 1527 e 1612 ± 5 cm-1.

[0030] Tipicamente, a forma cristalina de TETA.4HCl de acordo com a presente invenção possui padrão de XRPD que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ. Preferencialmente, o padrão de XRPD possui pelo menos três picos, de maior preferência pelo menos quatro picos selecionados a partir dos picos em 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ. De maior preferência, pelo menos cinco ou todos esses picos são observados no padrão de XRPD. De maior preferência, a forma cristalina de TETA.4HCl de acordo com a presente invenção possui padrão de XRPD que possui pelo menos dois picos, preferencialmente pelo menos três, quatro, cinco ou todos os picos, selecionados a partir dos picos em 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,05 °2θ. Prefere-se especificamente que a forma cristalina de TETA.4HCl possua padrão de XRPD com picos em 25,4, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ, de maior preferência 25,4, 34,6 e 35,3 ± 0,05 °2θ.

[0031] Tipicamente, os picos em 25,4 e 35,3 ± 0,1 °2θ são os mais intensos, particularmente o pico em 25,4 ± 0,1 °2θ. Preferencialmente, o pico em 25,4 ± 0,1 °2θ é pelo menos duas vezes mais intenso que o segundo pico mais intenso, de maior preferência pelo menos três vezes mais intenso.

Tipicamente, o pico em 35,3 ± 0,1 °2θ é pelo menos duas vezes mais intenso que o segundo pico mais intenso.

[0032] Tipicamente, o padrão de XRPD de TETA.4HCl Forma B é substancialmente similar ao ilustrado na Figura 4.

[0033] Dados de XRPD podem ser obtidos utilizando-se o difratômetro PANALYTICAL X’PERT PRO MPD. Dados de difração são tipicamente obtidos por meio da exposição de amostras de pó a radiação de raio X Cu-Kα, que possui comprimento de onda característico (λ) de 1,5418 Å.

Raios X foram gerados a partir de um ânodo de Cu que recebeu 40 kV e corrente de 40 mA. Detalhes adicionais de condições de operação para obtenção de dados de XRPD são definidos no capítulo de Exemplos do presente.

[0034] Tipicamente, a forma cristalina de TETA.4HCl de acordo com a presente invenção possui espectro de Raman com alterações de mais de 943, 1173, 1527 e 1612 ± 5 cm -1. Preferencialmente, o espectro de Raman exibe pelo menos dois, preferencialmente três e, de maior preferência, todos os quatro picos a 943, 1173, 1527 e 1612 ± 5 cm-1. Prefere-se particularmente que a forma cristalina de TETA.4HCl possua espectro de Raman com alterações em dois ou mais, preferencialmente três e, de maior preferência, todos os quatro dentre 943, 1173, 1527 e 1612 ± 2 cm-1. Prefere-se particularmente que a forma cristalina de TETA.4HCl possua espectro de Raman com alterações a 943 e 1173 ± 5 cm-1 e, de maior preferência, 943 e 1173 ± 2 cm -1. Tipicamente, o espectro de Raman é similar ao exibido na Figura 5a (espectro superior).

[0035] Espectros de Raman podem ser obtidos, por exemplo, utilizando-se um Analisador Farmacêutico Renishaw RA802. Este pode ser operado em comprimento de onda a laser de 785 nm. Condições de operação adicionais são definidas no capítulo de Exemplos do presente.

[0036] A forma cristalina de TETA.4HCl Forma B é estável na armazenagem. Tipicamente, portanto, o padrão de XRPD e/ou o espectro de Raman de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 20 °C por seis meses, preferencialmente dez meses, de maior preferência doze meses, é idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina da presente invenção descrita acima. Preferencialmente, pelo menos 90% em peso, de maior preferência pelo menos 95% em peso, de maior preferência pelo menos 98% em peso de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 20 °C por seis meses, preferencialmente dez meses, de maior preferência doze meses mantêm a forma cristalina, Forma B, descrita no presente.

[0037] A forma cristalina TETA.4HCl Forma B é estável em ambientes úmidos. Tipicamente, portanto, o padrão de XRPD e/ou o espectro de Raman de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 40 °C e umidade de 75% por um mês, preferencialmente por quatro meses, de maior preferência por seis meses, é idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina da presente invenção descrita acima. Preferencialmente, pelo menos 90% em peso, de maior preferência pelo menos 95% em peso, de maior preferência pelo menos 98% em peso de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 40 °C e umidade de 75% por um mês mantém a forma cristalina, Forma B, descrita no presente. Preferencialmente, pelo menos 90% em peso, de maior preferência pelo menos 95% em peso, de maior preferência pelo menos 98% em peso de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 40 °C e umidade de 75% por quatro meses, preferencialmente por seis meses, mantêm a forma cristalina, Forma B, descrita no presente.

[0038] Preferencialmente, a estabilidade de armazenagem da forma cristalina da presente invenção é determinada pelo padrão de XRPD.

Preferencialmente, portanto, o padrão de XRPD de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 20 °C por seis meses, preferencialmente dez meses, de maior preferência doze meses, é idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina da presente invenção descrita acima. Preferencialmente, pelo menos 90% em peso, de maior preferência pelo menos 95% em peso, de maior preferência pelo menos 98% em peso de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 20 °C por seis meses, preferencialmente dez meses, de maior preferência doze meses mantêm padrão de XRPD idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina, Forma B, descrita no presente. Além disso, preferencialmente, o padrão de XRPD de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 40 °C e 75% de umidade por um mês, preferencialmente quatro meses, de maior preferência seis meses, é idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina da presente invenção descrita acima. Preferencialmente, pelo menos 90% em peso, de maior preferência pelo menos 95% em peso, de maior preferência pelo menos 98% em peso de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 40 °C e umidade de 75% por um mês, preferencialmente quatro meses, de maior preferência seis meses, mantêm padrão de XRPD idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina, Forma B, descrita no presente.

[0039] Alternativamente, a estabilidade de armazenagem da forma cristalina da presente invenção é determinada pelo espectro de Raman.

Preferencialmente, portanto, o espectro de Raman de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 20 °C por seis meses, preferencialmente dez meses, de maior preferência doze meses, é idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina da presente invenção descrita acima. Preferencialmente, pelo menos 90% em peso, de maior preferência pelo menos 95% em peso, de maior preferência pelo menos 98% em peso de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 20 °C por seis meses, preferencialmente dez meses, de maior preferência doze meses mantêm padrão de XRPD idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina, Forma B, descrita no presente. Além disso, preferencialmente, o espectro de Raman de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 40 °C e umidade de 75% por um mês, preferencialmente quatro meses, de maior preferência seis meses, é idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina da presente invenção descrita acima.

Preferencialmente, pelo menos 90% em peso, de maior preferência pelo menos 95% em peso, de maior preferência pelo menos 98% em peso de uma amostra da forma cristalina da presente invenção que foi armazenada a 40 °C e umidade de 75% por um mês, preferencialmente quatro meses, de maior preferência seis meses, mantêm espectro de Raman idêntico ou substancialmente idêntico ao da forma cristalina, Forma B, descrita no presente.

[0040] Vantagens específicas da forma cristalina da presente invenção referem-se à sua estabilidade em armazenagem. Observou-se que a armazenagem de pastilhas obtidas a partir de TETA.4HCl Forma A possui manchas descoloridas após armazenagem por seis meses a 40 °C e umidade de 75%. Uma pastilha obtida a partir de TETA.4HCl Forma A que foi envelhecida é ilustrada na Figura 7b. Ela ilustra a descoloração da pastilha ao longo do tempo. A presente invenção e o fornecimento de TETA.4HCl Forma B, particularmente TETA.4HCl Forma B substancialmente puro, destina-se a abordar esta questão. Acredita-se que pastilhas obtidas a partir de TETA.4HCl Forma B apresentem tendência reduzida à descoloração ao longo do tempo.

[0041] A forma cristalina da presente invenção possui tipicamente espectro de FTIR com picos em dois ou mais, preferencialmente quatro ou mais, de maior preferência cinco, seis ou mais, de preferência superior todos dentre 1475, 1525, 16010, 2380, 2435, 2580, 2830 e 2880 ± 5 cm-1.

Preferencialmente, a forma cristalina da presente invenção possui espectro de FTIR com picos em 1525, 2435 e 2675 ± 5 cm-1, de preferência superior em 1526, 2436 e 2674 ± 2 cm-1. Preferencialmente, a forma cristalina da presente invenção contém não mais de 50% em peso, por exemplo não mais de 40% em peso, preferencialmente não mais de 20% em peso, de maior preferência não mais de 10% em peso de uma forma cristalina que possui pico de 943 ± 2 cm -1 no espectro de FTIR. De preferência superior, a forma cristalina é substancialmente livre de forma cristalina que possui pico a 943 ± 2 cm -1.

[0042] Os espectros de FTIR são tipicamente espectros de FTIR- ATR e podem ser obtidos utilizando-se um espectrômetro Nicolet iS5 FT-IR em ATR modo diamante. Condições específicas apropriadas para a obtenção de espectros de FTIR são definidas com mais detalhes no Exemplo 4.

[0043] A forma cristalina da presente invenção possui tipicamente temperatura de fusão de cerca de 260 °C, tipicamente cerca de 259 °C conforme medido por meio de DSC. Pode-se realizar análise de DSC conforme descrito no Exemplo 4. A análise pode ser realizada, por exemplo, utilizando-se um dispositivo Toledo DSC3+ e fornecendo-se amostras em uma panela de alumínio vedada de 40 µl com a tampa puncionada antes da análise, sob fluxo de nitrogênio, a 50 ml/min.

[0044] Análise da forma cristalina da presente invenção por meio de DVS pode ser também utilizada para diferenciar a Forma B cristalina do presente da Forma A. A forma cristalina da presente invenção exibe tipicamente ganho de peso sob umidade relativa maior ou igual a 90% de 50- 59%, tipicamente 54-57%. Tipicamente, após o término de um ciclo de sorção e dessorção (umidade relativa de 0% a 95%), o ganho de peso da amostra é de não mais de 10%, preferencialmente não mais de 5%. Isso contrasta com TETA.4HCl Forma A, que exibe ganho de peso após sorção/dessorção (umidade relativa de 0-95%) de 14-15%.

[0045] Tipicamente, a forma cristalina de TETA.4HCl de acordo com a presente invenção contém não mais de 50% em peso, por exemplo não mais de 40% em peso, preferencialmente não mais de 20% em peso, de maior preferência não mais de 10% em peso de TETA.4HCl Forma A. Formas cristalinas preferidas de TETA.4HCl de acordo com a presente invenção são substancialmente livres de TETA.4HCl Forma A. Substancialmente livre de Forma A, da forma utilizada no presente, indica que a forma cristalina contém não mais de 5% em peso de Forma A, preferencialmente não mais de 2% em peso, de maior preferência não mais de 1% em peso e, de preferência superior, não mais de 0,5% em peso ou não mais de 0,1% em peso de Forma A.

[0046] TETA.4HCl Forma A é a forma cristalina obtida sob condições de cristalização padrão, tais como as descritas no Exemplo de Referência 3 do presente. A Forma A é caracterizada por padrão de XRPD que possui picos a 25,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ, tipicamente a 25,2 e 35,7 ± 0,05 °2θ.

Preferencialmente, o espectro de XRPD da Forma A também possui picos em 21,8, 26,9 e 28,2 ± 0,1 °2θ, tipicamente em 21,8, 26,9 e 28,2 ± 0,05 °2θ.

Particularmente, a Forma A é caracterizada por padrão de XRPD conforme descrito na Figura 3 (“Perfil 1”). A Forma A pode ser também caracterizada por espectro de Raman que possui picos a 933 e/ou 1513 ± 5 cm -1, tipicamente a 933 e/ou 1513 ± 2 cm-1. Particularmente, a Forma A é caracterizada por espectro de Raman que possui picos em 933, 1167, 1513 e 1604 ± 5 cm -1, tipicamente em 933, 1167, 1513 e 1604 ± 2 cm -1. Tipicamente, a Forma A é caracterizada por espectro de Raman conforme descrito na Figura 5a (espectro inferior) do presente.

[0047] Preferencialmente, a forma cristalina da presente invenção contém não mais de 50% em peso, tal como não mais de 40% em peso, preferencialmente não mais de 20% em peso, de maior preferência não mais de 10% em peso, de maior preferência não mais de 5% em peso, não mais de 2% em peso, não mais de 1% em peso e, de preferência superior, não mais de 0,5% em peso ou não mais de 0,1% em peso de uma forma cristalina de TETA.4HCl que possui padrão de XRPD com picos em 25,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ, ou com picos em 21,8, 25,2, 26,9, 28,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ.

[0048] Preferencialmente, a forma cristalina da presente invenção contém não mais de 50% em peso, tal como não mais de 40% em peso, preferencialmente não mais de 20% em peso, de maior preferência não mais de 10% em peso, de maior preferência não mais de 5% em peso, não mais de 2% em peso, não mais de 1% em peso e, de preferência superior, não mais de 0,5% em peso ou não mais de 0,1% em peso de uma forma cristalina de TETA.4HCl que possui espectro de Raman com picos em 933 e/ou 1513 ± 5 cm-1, tipicamente em 933 e/ou 1513 ± 2 cm-1 ou com picos em 933, 1167, 1513 e 1604 cm-1 ± 5 cm-1, tipicamente em 933, 1167, 1513 e 1604 ± 2 cm-1.

[0049] Preferencialmente, a forma cristalina de TETA.4HCl contém pelo menos 90% em peso de Forma B. De maior preferência, a forma cristalina consiste essencialmente de Forma B, ou seja, é TETA.4HCl Forma B substancialmente puro. Quando uma forma cristalina consistir essencialmente da Forma B, ela contém tipicamente pelo menos 95% em peso de TETA.4HCl Forma B, de maior preferência pelo menos 98% em peso, de maior preferência pelo menos 99% em peso e, de preferência superior, pelo menos 99,5% em peso ou 99,9% em peso de TETA.4HCl Forma B, em que TETA.3HCl Forma B é caracterizado por espectro de XRPD e/ou espectro de Raman conforme descrito no presente e, preferencialmente, TETA.4HCl Forma B é caracterizado por espectro de XRPD conforme descrito no presente.

[0050] Os cristais de TETA.4HCl descritos no presente são tipicamente fornecidos em forma seca. Eles contêm tipicamente, portanto, menos de 1% em peso de água, preferencialmente menos de 0,5% em peso de água e, de maior preferência, menos de 0,1% em peso ou 0,05% em peso de água. O solvente residual total é preferencialmente de menos de 0,1% em peso, de maior preferência menos de 0,5% em peso.

[0051] Métodos de fabricação de TETA.4HCl cristalino: TETA.4HCl pode ser produzido por meio de métodos conhecidos na técnica. Base livre de TETA é disponível comercialmente, por exemplo, e pode ser convertida no hidrato de TETA cristalino e isolada por meio de métodos rotineiros. O hidrato de TETA pode ser tratado com HCl aquoso para fornecer o sal de TETA.4HCl. Tipicamente, o sal de TETA.4HCl é isolado em forma bruta antes da recristalização como a forma polimórfica da Forma B.

[0052] TETA.4HCl em forma cristalina pode ser obtido por meio de processos de cristalização antissolventes, tipicamente a partir da solução aquosa. Esse processo envolve a adição de antissolvente a uma solução aquosa de TETA.4HCl e coleta dos cristais resultantes. Quando conduzidos sob condições de cristalização padrão, tais como por cristalização à temperatura ambiente ou superior, e/ou por um método que inclui secagem sob temperatura elevada, concluiu-se que esses métodos geram uma única forma cristalina de TETA.4HCl, conhecida no presente como Forma A. Cristais da forma A foram obtidos mesmo com variação do sistema de solvente.

[0053] Os inventores do presente produziram TETA.4HCl, por exemplo, utilizando os métodos descritos em WO 2006/027705 e concluíram que esses métodos geram produção de cristais da Forma A. Os inventores reproduziram o Exemplo 17 de WO 2006/027705, a partir de uma mistura de isômeros de trietilenotetra-amina e utilizando as condições de cristalização descritas no Exemplo 17 de WO 2006/027705. O produto foi analisado por meio de XRPD e os resultados são descritos nas Figuras 12a a 12c. O produto obtido continha os picos característicos de TETA.4HCl Forma A. Certos picos conhecidos como sendo característicos de TETA.4HCl Forma B, entretanto, foram ausentes, particularmente aqueles a cerca de 35 °2θ e a 25,4 °2θ, o que sugere que o produto gerado foi TETA.4HCl Forma A, a forma que é conhecidamente produzida por meio de cristalização padrão à temperatura ambiente.

[0054] Os inventores do presente concluíram que, utilizando o mesmo sistema de solvente, mas variando as condições de cristalização, particularmente o tempo e a temperatura de processamento, podem ser obtidos cristais da Forma B.

[0055] Sob temperaturas de cerca de 20 °C ou menos, particularmente cerca de 15 °C ou menos, TETA.4HCl pode ser produzido como Forma B. A cerca de 20 °C até 30 °C, a forma cristalina produzida pode depender de outras condições além de simplesmente a temperatura de cristalização. Desta forma, acima de cerca de 20 °C, outras condições também necessitam ser tipicamente controladas para garantir a produção de Forma B.

Particularmente, a forma cristalina produzida pode depender da velocidade de cristalização. Cristalização lenta, portanto, favorece a formação da Forma B, enquanto cristalização mais rápida favorece a Forma A. Mesmo sob temperaturas de 15-20 °C, alguns cristais da Forma A podem ser produzidos, a menos que a cristalização seja conduzida lentamente. Ao utilizar-se adição de antissolventes para formar cristais, por exemplo, antissolvente deverá ser preferencialmente adicionado lentamente à solução, a fim de garantir que seja produzida a Forma B, e não a Forma A.

[0056] Tipicamente, a forma cristalina da presente invenção é produzida por meio de cristalização sob temperatura de cerca de 20 °C ou menos, preferencialmente cerca de 15 °C ou menos e, de maior preferência, cerca de 10 °C ou menos. Em uma realização, as temperaturas preferidas para cristalização são de 13 °C ou menos, de maior preferência 7-13 °C. Sob temperaturas de cerca de 15 °C ou menos, particularmente 13 °C ou menos, a Forma B é a forma termodinamicamente favorecida e cristalização geralmente resultará em forma B substancialmente pura.

[0057] Preferencialmente, todas as etapas do processo de cristalização são conduzidas a menos de 30 °C, preferencialmente cerca de 20 °C ou menos, preferencialmente cerca de 15 °C ou menos e, de maior preferência, cerca de 10 °C ou menos. Quando a temperatura for de mais de cerca de 15 °C, pode ser produzida uma mistura de Forma A e Forma B.

Quando a temperatura for de mais de cerca de 30 °C, somente resultará a Forma A. Para garantir que o produto gerado seja Forma B substancialmente pura, a temperatura é preferencialmente mantida a cerca de 15 °C ou menos a todo momento durante a cristalização. Sob temperaturas de cerca de 15 °C a 20 °C, cristais da Forma B podem ser produzidos conduzindo-se cristalização sob baixa velocidade de adição de antissolvente. Particularmente, a adição de cristais de semente de Forma B combinada com lenta adição de solvente incentiva a formação de Forma B substancialmente pura. A adição de antissolvente de forma lenta e controlada garante que a cristalização se desenvolva a partir do cristal de semente e não ocorra nucleação separada de Forma A.

[0058] Tipicamente, a cristalização é conduzida por meio da adição de antissolvente sob velocidade de 0,5 ml/min ou menos de antissolvente adicionado a uma solução aquosa de TETA.4HCl por grama de TETA.4HCl dissolvido na solução aquosa. A velocidade de adição preferida é, portanto, de 0,5 ml de antissolvente por minuto, por grama de TETA.4HCl ou menos, ou seja, 0,5 ml/min/g ou menos. Velocidades preferidas de adição de antissolvente são de 0,2 ml/min/g ou menos e, de maior preferência, cerca de 0,1 ml/min/g ou menos. Velocidades de adição preferidas são de 0,01 a 0,2 ml/min/g, de maior preferência de 0,01 a 0,1 ml/min/g.

[0059] Para fornecer cristais da Forma B substancialmente puros, portanto, a cristalização é preferencialmente conduzida a cerca de 15 °C ou menos, preferencialmente em velocidade de adição de 5 ml/min/g ou menos, de maior preferência 0,2 ml/min/g ou menos, tal como cerca de 0,1 ml/min/g.

De preferência superior, a cristalização é conduzida a 13 °C ou menos, tal como de 7 a 13 °C, preferencialmente em velocidade de adição de menos de 0,2 ml/min/g, tal como cerca de 0,1 ml/min/g ou menos.

[0060] São preferencialmente adicionados cristais de semente de TETA.4HCl Forma B. Cristais de semente podem ser adicionados antes, durante ou depois da adição de antissolvente, tipicamente antes ou durante a adição de antissolvente e, de preferência superior, antes da adição de antissolvente. Caso cristais de semente sejam adicionados durante ou após a adição de antissolvente, eles são preferencialmente adicionados antes da observação de formação de cristais.

[0061] Um método preferido de cristalização utiliza TETA.4HCl, preferencialmente TETA.4HCl purificado como material de partida. A presença de impurezas no material de partida pode apresentar impactos sobre a capacidade de cristalização do polimorfo desejado. TETA.4HCl encontra-se preferencialmente, portanto, em forma isolada, ou seja, ele é isolado de qualquer mistura de reação na qual foi produzido (e tipicamente purificado) antes de iniciar-se a cristalização para produzir a Forma B. Além disso, o TETA.4HCl bruto é preferencialmente recristalizado antes de iniciar-se o processo de produção de Forma B. Isso também fornece um material de partida com pureza mais alta e permite a produção confiável de cristais da Forma B seguindo-se os métodos descritos no presente.

[0062] TETA.4HCl é tipicamente dissolvido em solução aquosa antes da cristalização. Tipicamente, a solução compreende 0,01 a 10 g de TETA.4HCl por ml de água. Preferencialmente, a solução compreende 0,1 a 5 g de TETA.4HCl por ml de água, de preferência superior 0,6 a 1,2 g de TETA.4HCl por ml de água. O volume de antissolvente utilizado para recristalização é tipicamente de 0,5 ml ou menos por grama de TETA.4HCl dissolvido na solução aquosa. Quantidades preferidas de antissolvente são 0,2 ml/g de TETA.4HCl ou menos, de maior preferência cerca de 0,1 ml/g de TETA.4HCl ou menos. Quantidades preferidas de antissolvente são de 0,01 a 0,2 ml/g de TETA.4HCl, de preferência superior de 0,01 a 0,1 ml/g de TETA.4HCl.

[0063] Métodos preferidos de cristalização da Forma B compreendem: i. adição de antissolvente a uma solução aquosa, preferencialmente solução aquosa agitada, de TETA.4HCl à temperatura T1 ao longo de um período de tempo t1 e/ou velocidade de adição R1; ii. adição opcional de cristais de semente de TETA.4HCl; iii. agitação opcional da mistura resultante a T1 por um período adicional t1a;

iv. redução opcional da temperatura à temperatura T2 e agitação da mistura por um período adicional t2; e v. coleta dos cristais resultantes.

[0064] T1 é cerca de 20 °C ou menos, preferencialmente cerca de 15 °C ou menos e, de maior preferência, cerca de 10 °C ou menos. A fim de produzir Forma B substancialmente pura, T1 é preferencialmente cerca de 15 °C ou menos, de maior preferência cerca de 10 °C ou menos.

[0065] O antissolvente pode ser qualquer solvente no qual TETA.4HCl seja substancialmente insolúvel. Antissolventes apropriados incluem etanol, metanol, acetonitrila, propan-2-ol, acetona, 1,4-dioxano e suas misturas. Metanol, etanol e suas misturas são preferidos, particularmente etanol.

[0066] A solução é tipicamente agitada ou misturada durante a adição, tipicamente por meio de agitação. Pode-se aplicar agitação adicional da mistura durante as etapas (iii) e (iv).

[0067] O processo de cristalização é tipicamente conduzido ao longo de extenso período de tempo. t1 é, portanto, tipicamente pelo menos uma hora, preferencialmente pelo menos 1,5 hora. A velocidade de adição de antissolvente R1 é tipicamente de 0,5 ml/min/g ou menos. As velocidades R1 preferidas são 0,2 ml/min/g ou menos, de maior preferência cerca de 0,1 ml/min/g ou menos, tal como 0,01 a 0,2 ml/min/g e, de preferência superior, 0,01 a 0,1 ml/min/g.

[0068] Caso sejam adicionados cristais de semente, estes são tipicamente adicionados antes, durante ou depois da condução da etapa (i).

Preferencialmente, cristais de semente são adicionados antes da etapa (i) ou durante a adição de antissolvente da etapa (i). Caso cristais de semente sejam adicionados durante ou após a adição de antissolvente, a mistura é tipicamente adicionada por período prolongado adicional, t1a, que é preferencialmente de pelo menos duas horas, tal como pelo menos três horas ou quatro horas, por exemplo cerca de cinco horas. Preferencialmente, é também incluído um período de agitação adicional sob temperatura inferior antes da coleta de cristais. Esta etapa de agitação adicional é conduzida por um período t2 que é preferencialmente de pelo menos trinta minutos. A etapa de agitação adicional é conduzida sob temperatura reduzida, T2. T2 é tipicamente menor que T1, preferencialmente pelo menos 5 °C, de maior preferência pelo menos 10 °C menor que T1. T2 é tipicamente cerca de 10 °C ou menos, preferencialmente cerca de 5 °C ou menos, de maior preferência cerca de 0 °C. Concluiu-se que o aumento do tempo ou da velocidade de cristalização e a redução da temperatura de cristalização fornecem maior pureza de Forma B. A introdução de cristais de semente também ajuda a aumentar a pureza da forma cristalina da Forma B.

[0069] No método acima, tipicamente, T1 é cerca de 20 °C ou menos; T2 é menos de 5 °C menor que T1; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,5 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 2 horas e t2 é pelo menos 30 minutos. Preferencialmente, T1 é cerca de 20 °C ou menos; T2 é cerca de 10 °C ou menos; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,5 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 3 horas e t2 é pelo menos 30 minutos. De maior preferência, T1 é cerca de 15 °C ou menos; T2 é cerca de 5 °C ou menos; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,2 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 4 horas e t2 é pelo menos 30 minutos.

[0070] A cristalização é preferencialmente conduzida sob atmosfera inerte, tal como sob nitrogênio.

[0071] Métodos de cristalização preferidos incluem pelo menos as etapas (i), (iv) e (v) acima. Métodos de maior preferência incluem as etapas (i), (iii), (iv) e (v). Os métodos de preferência superior incluem todas as etapas (i) a (v). Um método preferido de fabricação de TETA.4HCl compreende, portanto:

i. adição de antissolvente a uma solução aquosa, tipicamente solução aquosa agitada, de TETA.4HCl à temperatura T1 ao longo de um período de tempo t1 e/ou velocidade R1; ii. adição opcional de cristais de semente de TETA.4HCl; iii. agitação opcional da mistura resultante a T1 por um período adicional t1a; iv. redução da temperatura à temperatura T2 e agitação da mistura por um período adicional t2; e v. coleta dos cristais resultantes; em que T1 é cerca de 20 °C ou menos; T2 é cerca de 10 °C ou menos; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,5 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 3 horas e t2 é pelo menos 30 minutos.

[0072] Um método preferido adicional que é apropriado para a produção de TETA.4HCl Forma B substancialmente puro compreende: i. adição de antissolvente a uma solução aquosa, tipicamente solução aquosa agitada, de TETA.4HCl à temperatura T1 ao longo de um período de tempo t1 e/ou sob velocidade R1; ii. adição de cristais de semente de TETA.4HCl; iii. agitação da mistura resultante a T1 por um período adicional t1a; iv. redução da temperatura à temperatura T2 e agitação da mistura por um período adicional t2; e v. coleta dos cristais resultantes; em que T1 é cerca de 15 °C ou menos; T2 é cerca de 5 °C ou menos; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,2 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 4 horas e t2 é pelo menos 30 minutos.

[0073] Cristais podem ser coletados por qualquer meio apropriado, desde que a temperatura das etapas de coleta seja mantida abaixo de cerca de

40 °C, preferencialmente abaixo de cerca de 30 °C. Concluiu-se que etapas de temperatura mais alta conduzidas antes da secagem completa dos cristais geram apenas cristais da Forma A. De preferência superior, a coleta dos cristais é conduzida a menos de cerca de 25 °C, tal como cerca de 20 °C ou menos.

[0074] Métodos apropriados de coleta de cristais incluem filtragem e centrifugação. Tipicamente, os cristais resultantes são então secos, tipicamente sob temperatura de menos de cerca de 40 °C, preferencialmente menos de cerca de 30 °C. Cristais podem ser lavados, por exemplo, com antissolvente antes da secagem. Antissolventes apropriados para lavagem são os mencionados acima, particularmente metanol ou etanol e, de preferência superior, etanol. A secagem é tipicamente secagem a vácuo, pois aquecimento gerará a produção de cristais da Forma A. Prefere-se secagem a vácuo a menos de cerca de 40 °C.

[0075] O produto seco resultante pode ser adicionalmente processado, por exemplo, por meio de moagem ou granulação, se desejado. A Forma B do cristal é substancialmente estável mediante moagem.

[0076] Quando relevante, a coleta e etapas de processamento adicionais, tais como lavagem, secagem e moagem, são tipicamente conduzidas sob atmosfera inerte, por exemplo, sob nitrogênio.

[0077] Composições farmacêuticas e formas de dosagem: As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem TETA.4HCl Forma B cristalino conforme descrito no presente, em conjunto com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode assumir qualquer forma apropriada, mas é preferencialmente forma de dosagem oral. A composição pode assumir, por exemplo, a forma de pastilhas, cápsulas, pós, semissólidos, formulações de liberação prolongada, soluções, suspensões ou quaisquer outras composições apropriadas. São preferidas pastilhas, cápsulas e pós, particularmente pastilhas.

[0078] Em realizações alternativas, as composições são administradas por via parenteral, tal como subcutânea ou intravenosa.

[0079] A forma de dosagem farmacêutica pode ser produzida por meio de condução de etapas de processamento adicionais sobre os cristais produzidos conforme descrito no presente. Composições, tipicamente formas de dosagem oral, podem, portanto, ser produzidas por meio de (a) obtenção de TETA.4HCl Forma B, utilizando, por exemplo, o método descrito acima; (b) opcionalmente, moagem e/ou granulação dos cristais obtidos; (c) combinação do TETA.4HCl Forma B com veículo farmaceuticamente aceitável; e (d) opcionalmente, mistura de TETA.4HCl Forma B e do veículo. Veículos apropriados são adicionalmente descritos abaixo. Quando a forma de dosagem oral for uma pastilha, o processo pode compreender adicionalmente (e) compressão da mistura para formar pastilhas e, opcionalmente, revestimento da pastilha com açúcar ou filme. Alternativamente, a forma de dosagem oral sólida pode ser pó ou cápsula. Neste caso, o método de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente (e) embalagem da mistura resultante, por exemplo, em cápsulas. Etapas padrão adicionais podem ser incluídas no processo, tais como moagem, granulação, revestimento com açúcar ou revestimento com filme.

[0080] A composição farmacêutica compreende tipicamente até 85% em peso de TETA.4HCl, tal como até 50% em peso de TETA.4HCl.

Composições preferidas são estéreis e livres de pirogênio.

[0081] Veículos farmaceuticamente aceitáveis apropriados para preparação de formas de dosagem oral incluem, por exemplo, agentes solubilizantes, tais como ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas; diluentes, tais como lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, tais como sílica, talco, ácido esteárico, estearato de cálcio ou magnésio e/ou polietileno glicóis; agentes de ligação, tais como amidos, gomas tragacanto, gelatina, xarope, acácia, sorbitol, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desagregantes, tais como amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; tinturas; adoçantes; agentes umectantes, tais como lecitina, polissorbatos e laurilsulfatos; e substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas em geral, utilizadas em formulações farmacêuticas. Essas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de forma conhecida, tal como por meio de mistura.

[0082] As composições de acordo com a presente invenção contêm tipicamente alta proporção de TETA.4HCl Forma B e baixa quantidade de Forma A. Preferencialmente, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contêm não mais de 10% em peso de TETA.4HCl Forma A.

Preferencialmente, as composições de acordo com a presente invenção são substancialmente livres de tetracloreto de trietilenotetra-amina Forma A.

Substancialmente livre de Forma A, da forma utilizada no presente, indica que a composição contém não mais de 5% em peso, preferencialmente não mais de 2% em peso, de maior preferência não mais de 1% em peso ou 0,5% em peso e, de preferência superior, não mais de 0,1% em peso de TETA.4HCl Forma A.

USOS MÉDICOS

[0083] Quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção é administrada a um paciente. Compreender- se-á que o nível de dose específico para qualquer paciente específico dependerá de uma série de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, alimentação, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e severidade da doença específica passando por tratamento. Níveis de dosagem e frequência de dosagem ideais serão normalmente determinados por meio de testes clínicos.

[0084] A dose diária típica é de até 50 mg por kg de peso do corpo, tal como de 0,001 a 50 mg por kg de peso do corpo, de acordo com a idade, peso e condições do paciente a ser tratado, o tipo e a severidade da doença e a frequência e via de administração. Preferencialmente, os níveis de dosagem diária são de 0,05 mg a 2 g, preferencialmente de 0,1 mg a 10 mg. O composto de acordo com a presente invenção é tipicamente administrado ao paciente em quantidade não tóxica.

[0085] A presente invenção também fornece uma forma cristalina conforme definido no presente ou composição definida no presente para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapia.

Particularmente, as formas cristalinas e composições de acordo com a presente invenção são úteis na redução dos níveis de cobre em pacientes e/ou redução dos efeitos tóxicos de retenção de cobre em pacientes. Elas são, portanto, úteis no tratamento de distúrbios e doenças associadas a níveis de cobre elevados.

Particularmente, elas são úteis na prevenção ou tratamento de mal de Wilson.

[0086] A própria TETA é um tratamento conhecido de mal de Wilson e doenças e distúrbios associados a níveis de cobre elevados. Após a administração da forma cristalina da presente invenção, os compostos serão dissolvidos no sistema in vivo e pode-se esperar que o efeito terapêutico da forma cristalina seja o mesmo das formas conhecidas de TETA.

[0087] Os pacientes tratados de acordo com a presente invenção podem ser pacientes humanos ou animais, particularmente mamíferos ou seres humanos, tipicamente seres humanos.

EXEMPLOS EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1

[0088] Síntese de TETA.4HCl Forma Bruta:

TETA.4HCl em forma bruta foi produzido conforme ilustrado nas Figuras 1a e 1b.

EXEMPLO 2

[0089] Síntese de Teta.4HCl Forma B: TETA.4HCl Forma B em forma substancialmente pura foi produzido seguindo-se as etapas descritas na Figura 2.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3

[0090] Síntese de TETA.4HCl Forma A: TETA.4HCl bruto foi dissolvido sob nitrogênio em dois volumes de água purificada e, em seguida, a solução obtida foi clarificada por meio de filtragem. Um reator foi aquecido a 70 °C (temperatura de reator encamisado) e, quando a temperatura da mistura de reação era de 55 a 60 °C, 7 volumes de metanol foram adicionados para recristalizar o produto em velocidade tal que a temperatura na massa permanecesse de 55 a 65 °C.

[0091] Após pelo menos 30 minutos de agitação a 65 °C (temperatura de reator encamisado), a mistura de reação foi lentamente resfriada ao longo de um período de pelo menos 2 horas e 30 minutos, respeitando velocidade de resfriamento de cerca de 5 °C por 30 minutos, para obter temperatura na massa de 30 °C a 35 °C. A suspensão foi agitada em seguida por pelo menos uma hora sob temperatura na massa mantida de 30 °C a 35 °C.

[0092] O produto foi filtrado sobre um filtro Nutsch esmaltado com porosidade de membrana de 10 µm e lavado por duas vezes com 1,5 volumes de metanol. Realizou-se filtragem forçada após a última lavagem para secar o produto. O produto foi seco em forno a vácuo a 60 °C por pelo menos 14 horas.

EXEMPLO 4

[0093] Análise de Formas de Cristal de TETA.4HCl.

[0094] Difração de pó de raio X:

Alguns miligramas das amostras obtidas no Exemplo 2 e no Exemplo de Referência 3 acima foram colocados entre três folhas de polímero (Kapton® e polipropileno). Kapton® exibe um pico amplo no difratograma com intensidade fraca de cerca de 2θ = 5,5°.

[0095] Amostras foram colocadas em um difratômetro PANALYTICAL X’PERT PRO MPD configurado em modo de transmissão e analisadas utilizando condições indicadas na Tabela 1 abaixo. Dados de difração são obtidos por meio de exposição de amostras de pó a raio X Cu-Kα, que possui comprimento de onda () característico de 1,5418 Å. Raios X foram gerados a partir de um ânodo de Cu que recebeu 40 kV e corrente de 40 mA.

As análises foram realizadas entre 2° e 50° (a menos que indicado em contrário). A calibragem do difratômetro foi validada antes de cada análise.

[0096] A Figura 3 exibe padrão de XRPD para uma mistura de Forma A e Forma B (“Perfis 1 + 2”), bem como padrão de XRPD para cristais produzidos de acordo com o Exemplo de Referência 3 (Forma A substancialmente pura: “Perfil 1”). As setas marcam os picos exclusivos da Forma B. A Figura 4 exibe padrão de XRPD para cristais produzidos de acordo com o Exemplo 2 (Forma B substancialmente pura).

TABELA 1

[0097] Condições de Análise de XRPD: Tipo X’Pert Pro MPD Panalytical Número de série DY2764 Feixe incidente Raio (mm): 240,0 (modo de transmissão) Tubo de raio X: - Nome: PW3373/10 - Material do ânodo: Cu - Tensão (kV): 40 - Corrente (mA): 40 - Tipo de foco: linha (comprimento (mm): 12,0; largura (mm): 0,4; ângulo de decolagem (°): 4,4) Espelho de raio X: - Nome: Inc. Beam Cu W/Si (MPD parabólico) - Cristal (parabólico com grau W/Si) - Ângulo de aceitação (°): 0,8 - Comprimento (mm): 55,3 Fenda de Soller:

Tipo X’Pert Pro MPD Panalytical - Soller 0,04 rad. - Abertura (rad.): 0,04 Fenda antidifusão: - Fenda AS 1,4 mm (espelho) - Tipo: fixo - Altura (mm): 1,40 Fenda de divergência: - Fenda fixa: 3,17 mm - Distância da amostra (mm): 140 - Tipo: fixo - Altura (mm): 0,19 Feixe difratado Raio (mm): 240,0 Fenda de Soller - Nome: Soller Grande 0,04 rad. - Abertura (rad.): 0,04 Detector - Nome: PIXcel - Tipo: detector de RTMS - PHD – nível inferior (%): 25,5 - PHD – nível superior (%): 70,0 - Modo: varredura - Comprimento ativo (mm): 85,014

[0098] Espectrometria de Raman: Amostras de Exemplo 2 e Exemplo de Referência 3 foram analisadas por meio de espectroscopia de Raman. Utilizou-se Analisador Farmacêutico Renishaw RA802 sob as condições a seguir.

TABELA 2 Comprimento de onda a laser 785 nm Dispersão de espectro 2 cm-1/pixel Objetiva Hi Mag (x50 – capacidade de 1 µm) Foco automático (LiveTrack) Tempo de obtenção 1s Potência de laser 50%

[0099] Os espectros são fornecidos nas Figuras 5a e 5b. Na Figura 5b, a linha inferior indica o Exemplo 2 (Forma B), enquanto a linha superior representa o Exemplo de Referência 3 (Forma A). As setas ilustram alterações exclusivas da Forma B. O espectro de Raman para o Exemplo 2 exibe faixas em 943, 1173, 1527 e 1612 cm-1. O espectro de Raman para o Exemplo de Referência 3 (Forma A) exibe picos em 933, 1167, 1513 e 1604 cm-1.

[00100] Análise de FTIR-ATR: Os espectros de infravermelho são medidos em um espectrômetro FT-IR Nicolet iS5 equipado com um módulo de ATR iS7, com os parâmetros definidos abaixo.

TABELA 3 Modo ATR Diamond Resolução 4 cm-1 Número de varreduras (medição) 32 varreduras Número de varreduras (antecedentes) 32 varreduras Espectro 4000 cm-1 a 525 cm-1, em absorção

[00101] Foi obtido espectro de infravermelho para o Exemplo 2 (Forma B). O espectro é exibido nas Figuras 8a e b.

[00102] Análise DSC: Foram realizadas análises DSC utilizando-se um Mettler Toledo DSC3+ (número de série B531255222) em panelas de alumínio vedadas de 40 µl com a tampa puncionada antes da análise, sob fluxo de nitrogênio a 50 ml/min.

TABELA 4 ID da amostra Exemplo 2 Peso da amostra 0,360 mg Faixa de varredura 20 °C – 300 °C Velocidade de varredura 10 °/min

[00103] Observa-se um evento endotérmico correspondente à fusão da amostra. As temperaturas inicial e de pico são exibidas na Tabela abaixo.

TABELA 5 T início T pico Entalpia Comentário (°C) (°C) (J/g) 252,1 259,2 232,1 Fusão

[00104] Temperaturas de início, de pico e entalpia.

[00105] Análise termogravimétrica (TGA): Foram realizadas análises termogravimétricas utilizando-se um analisador de TGA Pyris 1 (número de série 537N7052501) em panelas de alumínio vedadas, puncionadas antes da análise, sob fluxo de nitrogênio a 20 ml/min.

TABELA 6 ID da Amostra Exemplo 2 Peso da amostra 5,100 mg Temperatura inicial 25 °C Temperatura final 300 °C Velocidade de varredura 10 °C/min

[00106] A análise termogravimétrica exibe perda de peso a partir de 225 °C, que aumenta após 289,5 °C. Isso provavelmente se deve à degradação. A perda de peso foi de 10,24%: 2,64% de 225,0 a 289,5 °C e 7,60% de 289,5 a 299,0 °C.

[00107] Análise de sorção de vapor dinâmico (DVS): Análises DVS são realizadas utilizando-se um analisador intrínseco de SMS DVS (número de série PF 140088) em panelas de alumínio abertas a 25 °C com gás de purga de nitrogênio a 100 ml/min. O critério de estabilidade foi alteração de peso de menos de 0,002% em quadro de tempo de cinco minutos (com mínimo de 10 minutos e máximo de 100 min).

TABELA 7 ID da Amostra Exemplo 2 11,2773 mg (inicial) Peso da amostra 11,2763 mg (ref. umidade relativa de 0%) Temperatura 25 °C 1) 40% – 0% 2) 0% – 95% Programa de umidade 3) 95% – 0% relativa 4) 0% – 95%

[00108] Plotagens DVS Isotherm são fornecidas nas Figuras 11a (Exemplo 2) e 11b (Exemplo de Referência 3). As análises de DVS realizadas sobre essas duas amostras exibem ganho de peso significativo em altos valores de umidade relativa (90% de umidade relativa e acima): - pelo menos +55,8% para o Exemplo 2; e - pelo menos +60,8% para o Exemplo de Referência 3.

[00109] As etapas de dessorção exibem diferentes comportamentos para os dois sólidos. O Exemplo 2 quase atinge seu peso de referência na segunda etapa de dessorção. Para o Exemplo de Referência 3, o peso ainda é +14,4% superior ao peso de referência ao final da segunda etapa de dessorção (ainda +7,9% mais alto para o valor mínimo atingido). É interessante observar que, para este último, o critério de limite de tempo foi atingido nessas etapas (o peso da amostra, portanto, não é estabilizado).

EXEMPLO 5

[00110] Teste de Heckel: O objetivo do teste de Heckel é comprimir materiais de teste sob condições controladas para derivar a pressão de rendimento do material a granel. Peso conhecido de material é comprimido em um molde com 10 mm de diâmetro com punções com face plana que se movem em velocidade definida.

A força sobre a punção é medida com precisão em intervalos frequentes, enquanto o deslocamento das punções é utilizado para calcular o volume do pó. A pressão de rendimento é calculada sob velocidades de punção altas e baixas para determinar o componente dependente do tempo para deformação do material. Amostras produzidas de acordo com o Exemplo 2 e o Exemplo de Referência 3 foram submetidas ao teste de Heckel.

[00111] Metodologia: Determinação da densidade verdadeira por meio de picnometria de hélio.

[00112] Equipamento utilizado: Micromeritics AccuPyc II

1340.

[00113] Parâmetros de teste: - Tamanho do copo: 3,5 cm3; - Número de purgas: 5; - Pressão de purga: 19,5 psig; - Número de conduções: 10; - Pressão de enchimento de condução: 19,5 psig; - Taxa de equilíbrio: 0,02 psig; - Precisão de condução: sim; - Percentual de escala completa: 0,05%.

[00114] O teste foi realizado em duplicata (considerando variabilidade alvo <2% atingida).

[00115] Compressão: O peso conhecido da droga pura é compactado até porosidade zero teórica utilizando-se punções com face plana de 10 mm de diâmetro. O simulador de compactação foi utilizado sob as condições a seguir: - Ferramentação: face plana redonda de 10 mm; - Perfil: perfil em forma de V; - Velocidade de punção: baixa, 0,1 mm/s; - Velocidade de punção: alta, 300 mm/s; - Lubrificação do molde: sim, com estearato de Mg em acetona; - Número de repetições: 3; - Correção da elasticidade: sim.

[00116] Durante a compressão, a localização das pontas de punção é precisamente determinada e a força é medida por células de carga, produzindo um registro dos parâmetros de compressão primária. A temperatura e a umidade foram monitoradas em intervalos durante o teste.

[00117] Os dados foram analisados pelo programa de software de Análise da Compactação para gerar valores de pressão de rendimento (Py) utilizando a equação de Heckel: em que: - D = densidade relativa do compacto; - P = pressão aplicada; e - K = gradiente da linha na região linear.

[00118] Referência: R. W. Heckel, Trans. Metall. Soc. AIME 221 (1961) 1001-1008.

[00119] Sensibilidade do índice de deformação (SRS): Para alguns materiais, as características de deformação são alteradas com a taxa de força aplicada. Isso pode ser estimado por meio de cálculo da sensibilidade do índice de deformação. A pressão de rendimento em compressão sob alta velocidade é comparada com a compressão em baixa velocidade, utilizando-se a equação a seguir: %SRS = Py rádio – Py lento x 100 Py lento

[00120] Referência: R. J. Roberts e R. C. Roe, Chem. Eng.

Sci. 42 (1987), pág. 903.

[00121] Resultados:

[00122] Densidade verdadeira: TABELA 8 Condução Exemplo de Referência 3 Exemplo 2 Condução 1 1,3523 g/cm3 1,3693 g/cm3 Condução 2 1,3431 g/cm3 1,3973 g/cm3* Condução 3 1,3678 g/cm3 1,3477 g/cm3 1,3686 g/cm3 Média (desvio padrão 0,013) (desvio padrão 0,002) * A variação entre as conduções 1 e 2 excede 2%. Foi realizada terceira condução. Os dados da condução 2 foram considerados aberrantes e não foram utilizados no cálculo da média.

TABELA 9

[00123] Resultados de compactação: Exemplo de Referência

3. Velocidade baixa de 0,1 Condução 1 Condução 2 Condução 3 mm/s Pressão de rendimento 101,529 95,501 97,474 (MPa) Faixa de região linear utilizada no cálculo 25-150 25-150 25-150 (MPa) Força de pico de 20,830 18,543 19,570 punção superior (kN) Força de ejeção (kN) 0,039 -0,007 -0,020 Observações de Pastilha boa e Pastilha boa e Pastilha boa e compactação brilhante brilhante brilhante Resistência de compactação 6,41 7,45 11,17 (quilogramas-força) Condições de laboratório: 21,3 °C/umidade relativa de 52,1%.

TABELA 10

[00124] Resultados de compactação: Exemplo de Referência

3. Velocidade alta de 300 Condução 1 Condução 2 Condução 3 mm/s Pressão de rendimento 127,197 125,309 129,748 (MPa) Faixa de região linear utilizada no cálculo 25-150 25-150 25-150 (MPa) Força de pico de punção 14,644 14,752 14,617 superior (kN) Força de ejeção (kN) 0,421 0,327 0,381

Velocidade alta de 300 Condução 1 Condução 2 Condução 3 mm/s Boa, mas com Boa, mas com Boa, mas com formação de bolhas formação de bolhas formação de bolhas Observações do sobre a superfície sobre a superfície sobre a superfície compactado superior e de lascas superior e de lascas superior e de lascas nas extremidades nas extremidades nas extremidades Resistência do compactado 6,59 4,27 4,75 (quilogramas-força) Condições de laboratório: 21,6 °C/umidade relativa de 50,0% TABELA 11

[00125] Resumo de resultados e observações: Propriedade do lote Exemplo de Referência 3 Pressão de rendimento lenta (0,1 mm/s) 98,17 MPa (±3,07) Pressão de rendimento rápida (300 mm/s) 127,42 MPa (±2,23) Sensibilidade do índice de deformação 29,8% TABELA 12

[00126] Resultados de compactação: Exemplo 2.

Velocidade baixa de 0,1 mm/s Condução 1 Condução 2 Condução 3 Condução 4 Pressão de rendimento (MPa) 106,465 117,516 118,116 115,227 Faixa de região linear 25-150 25-150 25-150 25-150 utilizada no cálculo (MPa) Força de pico de punção 20,211 24,088 24,175 23,906 superior (kN) Força de ejeção (kN) 0,044 0,053 0,080 0,060 Pastilha boa e Pastilha boa e Pastilha boa e Pastilha boa e Observações do compactado brilhante brilhante brilhante brilhante Resistência do compactado 12,07 7,52 9,64 9,19 (quilogramas-força) Condições de laboratório: 21,7 °C/umidade relativa de 51,1% TABELA 13

[00127] Resultados de compactação: Exemplo 2. Velocidade alta de 300 mm/s Condução 1 Condução 2 Condução 3 Pressão de rendimento (MPa) 129,865 129,108 129,861 Faixa de região linear 25-150 25-150 25-150 utilizada no cálculo (MPa) Força de pico de 14,566 14,542 14,717 punção superior (kN) Força de ejeção (kN) 0,441 0,456 0,417 Observações de compactação Boa, mas com Pastilha boa e Pastilha boa e

Velocidade alta de 300 mm/s Condução 1 Condução 2 Condução 3 formação de bolhas brilhante. Adesão e brilhante. na superfície formação de lascas Adesão e formação superior e adesão na extremidade de lascas na na punção inferior inferior. extremidade inferior. Resistência à compactação 9,83 11,58 8,88 (quilogramas-força) Condições de laboratório: 21,7 °C/umidade relativa de 51,2%.

TABELA 14

[00128] Resumo de resultados e observações: Propriedade do lote Exemplo 2 Pressão de rendimento lenta (0,1 mm/s) 114,33 MPa (±5,39) Pressão de rendimento rápida (300 mm/s) 129,61 MPa (±0,44) Sensibilidade do índice de deformação 13,4%

[00129] O teste de Heckel é uma medida da deformação de uma pastilha formada. A resistência do compactado é uma indicação da forma em que o tempo de permanência afeta a união do compactado. Concluiu-se que os compactados do Exemplo de Referência 2 produzidos em baixa velocidade apresentaram resistência à tensão moderada (6-11 kg-força). Em alta velocidade, a resistência caiu para cerca de 4-6 kg-força. Por outro lado, o Exemplo 3 exibiu resistência de 7-12 kg-força em baixa velocidade, mas 9-11 kg-força em alta velocidade, o que demonstra que o Exemplo 3 possui maior resistência à tensão de produto compactado em altas velocidades de compactação. A Figura 6 exibe a sensibilidade do índice de deformação do Exemplo 2 e do Exemplo de Referência 3 em diferentes velocidades de produção.

EXEMPLO 6

[00130] Envelhecimento de pastilhas: TETA.4HCl obtido de acordo com o Exemplo de Referência 3 foi comprimido para formar uma pastilha. Uma imagem da pastilha é fornecida na Fig. 7a. A pastilha foi envelhecida por seis meses a 40 °C e 75% de umidade. Após o envelhecimento, observou-se que as pastilhas possuem uma série de manchas descoloridas. Uma imagem da pastilha envelhecida é fornecida na Figura 7b.

[00131] A pastilha foi analisada por meio de espectroscopia de Raman sob as mesmas condições descritas no Exemplo 4 acima e os resultados foram comparados com os espectros de Raman para a Forma A e a Forma B de TETA.4HCl. A Figura 7c exibe em regiões escurecidas as áreas da pastilha que exibem a presença de TETA.4HCl Forma A. Como é evidente a partir da comparação das Figuras 7b e c, as áreas de TETA.4HCl Forma A correlacionam-se com a localização das regiões descoloridas sobre a superfície da pastilha.

[00132] Quantidades pequenas de TETA.4HCl Forma B foram detectadas na pastilha, que pode haver sido formada sob compressão de TETA.4HCl para formar uma pastilha. As áreas de TETA.4HCl Forma B não correlacionam as regiões descoloridas observadas na pastilha envelhecida.

EXEMPLO 7

[00133] Processo de cristalização: Testes de cristalização para preparação da Forma B foram conduzidos a 20 °C. Soluções iniciais foram preparadas em uma mistura de etanol e água a (25:75) e realizou-se adição de etanol até atingir-se razão (75:25). Primeiros testes foram conduzidos por meio de adição manual de etanol. Testes adicionais foram então realizados utilizando-se uma bomba de seringa para adição em velocidade baixa e controlada.

[00134] Adição manual (em gotas): Nestes testes, a adição foi conduzida manualmente utilizando-se uma micropipeta. Uma solução de TETA.4HCl em uma mistura de etanol/água (25:75) foi colocada sob agitação e termostato a 20 °C. A quantidade de material de partida TETA.4HCl é definida na Tabela 15.

[00135] Antissolvente (etanol) foi adicionado em gotas, em intervalos regulares. Foram testadas duas “velocidades” de adição. Após a adição do antissolvente, a fase sólida foi amostrada e analisada por meio de difração de raios X, a fim de determinar a natureza das fases sólidas. As condições de difração de raios X foi definida no Exemplo 4. O último teste foi realizado com sementes da Forma B presentes no início da adição e sob menor velocidade de adição (PE1716E007-L-5). Este teste gera fase sólida sem sinal de Forma A observado no difratograma.

[00136] Os resultados são descritos na Tabela 15 e os difratogramas obtidos após a análise das fases sólidas em suspensão ao final da adição de etanol são apresentados nas Figuras 9a, b e c. As Figuras 9a-c exibem difratogramas de XRPD para, a partir da linha inferior: - Referência de Forma A (linha inferior nas Figs. 9a-c); - Referência de Forma B; - PE1716E007-L-5; - PE1716E007-L-4; - PE1716E007-L-3; - PE1716E007-L-2; - PE1716E007-L-1; e - PE1716E007-R-1 (linha superior nas Figs. 9a-c).

TABELA 15

[00137] Resultados dos testes de cristalização por meio de adição manual. Materi Mistura Solvente Temp al de de Concentraç Sement Concentraç Perfil de adiciona o XRD Referência partid solvent ão inicial es do total ão final a es Referênc de teste ia de (mg/mg de (mg/mg de XRD (mg) (mg) (mg) (µl) (mg) solução) solução) Forma B PE1716E00 643, 192,71 384,45 0,334 Não 816 2s 0,158 + Forma 7-R-1 8

A PE1716E00 643, Forma B 190,28 387,53 0,329 Não 816 1 min 0,156 7-L-1 8 + Forma

Materi Mistura Solvente Temp al de de Concentraç Sement Concentraç Perfil de adiciona o XRD Referência partid solvent ão inicial es do total ão final a es Referênc de teste ia de (mg/mg de (mg/mg de XRD (mg) (mg) (mg) (µl) (mg) solução) solução)

A Forma B PE1716E00 300 236 702,48 1445,64 0,327 Não 1 min 0,156 + Forma 7-L-2 0 7

A Forma B PE1716E00 300 236 703,91 1445,90 0,327 Não 1 min 0,156 + Forma 7-L-3 0 7

A Forma B PE1716E00 300 236 748,33 1462,15 0,339 Não 5 min 0,163 + Forma 7-L-4 0 7 A (fraco) PE1716E00 300 236 32 750 1452,53 0,341 2,72 0,164 Forma B 7-L-5 0 7 min

[00138] Adição programada (contínua): Nesta série de testes, a adição do antissolvente foi dirigida por bomba de seringa. Isso permitiu adição contínua em velocidade muito baixa.

Foi utilizado o mesmo protocolo acima: uma solução do material de partida foi preparada, perto da saturação, em uma mistura de 25:75 etanol/água, conforme descrito na Tabela 16. A solução foi saturada em seguida com a Forma B até que uma fase sólida permanecesse em suspensão; isso garante a presença de sementes da Forma B no início da adição de antissolvente.

[00139] Foram testadas duas velocidades de adição: 0,05 ml/min e 0,1 ml/min (para 750 mg de material de partida em solução).

Adicionou-se etanol nessas velocidades selecionadas até obter-se razão de 75:25 etanol/água. Dois testes adicionais foram realizados com adição até 82:18, que corresponde à concentração de cerca de 12,5%, e até razão de 87,5/12,5, que corresponde à concentração de cerca de 9% (material de partida/peso total).

[00140] As análises de difração de raio X foram realizadas utilizando-se as condições descritas no Exemplo 4. Os resultados são exibidos na Tabela 16 abaixo e os difratogramas obtidos após análise das fases sólidas em suspensão ao final da adição de etanol são apresentados nas Figuras 10a a 10c. Estas exibem perfis de difração sem sinal de Forma A observado para os dois testes com razão final de etanol/água a 75:25 e o teste a 87,5:12,5. Há um pequeno ombro à esquerda do pico a 2θ = 25,4° (correspondente à Forma A) para o teste a 82:18.

[00141] As Figuras 10a-c exibem difratogramas de XRPD para, a partir da linha inferior: - Referência da Forma A (linha inferior nas Figs. 10a-c); - Referência da Forma B; - PE1716E007-L-6; - PE1716E007-L-7; - PE1716E007-L-8; e - PE1716E007-L-9 (linha superior nas Figs. 10a-c).

TABELA 16

[00142] Resultados dos testes de cristalização por meio de adição programada. Materi Mistura Velocidad al de Concentraç Semente Solvente Concentraç Perfil de Referênci de solvente ão inicial e de s adicionado ão final XRD a adição partida s Referência de teste (mg/mg (mg/mg de XRD (mg) (mg) (mg) (µl) (mg) (ml/min) de solução) de solução) Forma B 300 2367, E007-L-6 750,24 1449,99 0,341 2,93 0,05 0,164 PE1716X0 0 0 48 Forma B 300 2367, E007-L-7 749,20 1448,69 0,341 5,29 0,1 0,164 PE1716X0 0 0 49 Forma B + Forma A 484 3821, E007-L-8 750,57 1445,90 0,342 2,90 0,1 0,125 (fraca) 4 9 PE1716X0 50 Forma B 778 6140, E007-L-9 749,22 1445,08 0,341 2,98 0,1 0,090 PE1716X0 3 8 51

EXEMPLO 8

[00143] Processo de cristalização.

[00144] É exibida uma análise da síntese de tetracloridrato de trietilenotetra-amina (trientina) (TETA 4HCl) no esquema abaixo.

[00145] Na Etapa I, trietilenotetra-amina (TETA) é convertida no hidrato de trietilenotetra-amina (hidrato de TETA) correspondente por meio de agitação na presença de água e TBME. Isopropanol é adicionado como antissolvente e, se necessário, semeado com hidrato de TETA. O hidrato de TETA é cristalizado, filtrado e isolado. O tetracloridrato de trietilenotetra-amina bruto (TETA 4HCl bruto) é obtido por meio de reação de hidrato de trietilenotetra-amina (hidrato de TETA) com ácido clorídrico aquoso em etanol (Etapa II). O tetracloridrato de trietilenotetra-amina bruto (TETA 4HCl bruto) é recristalizado a partir de uma mistura de água purificada e etanol. O tetracloridrato de trietilenotetra-amina bruto (TETA 4HCl bruto) é adicionalmente purificado por meio de recristalização a partir de uma mistura de água purificada e etanol na presença de sementes de Forma B para gerar tetracloridrato de trietilenotetra-amina (TETA 4HCl) (Etapa III).

[00146] O método produz tamanho de batelada de 110-130 kg de TETA 4HCl, a partir de 125 kg de TETA. O rendimento geral para a síntese é de cerca de 50%, incluindo duas recristalizações de TETA 4HCl bruto.

[00147] A recristalização para produzir cristais da Forma B é conduzida conforme resumido nos fluxogramas das Figuras 1a, 1b e 2, mas com adição de recristalização adicional do TETA.4HCl bruto ao final da Etapa II (Figura 1b) e antes da Etapa III (Figura 2). O processo pode ser descrito conforme abaixo.

[00148] Após realizar-se a inertização das instalações, todas as manipulações são realizadas sob fluxo de nitrogênio.

[00149] Etapa I: fabricação de hidrato de trietilenotetra-amina (hidrato de TETA).

[00150] Trietilenotetra-amina (quantidade nominal de 125 kg) é carregada em um reator, seguida por TBME (185 ± 5 kg). Água (cerca de 28 kg) é adicionada com agitação por ≥ 15 minutos, mantendo-se ao mesmo tempo a temperatura a ≤ 30 °C.

[00151] A solução é semeada com hidrato de tretilenotetra- amina (cerca de 0,1 kg) mediante agitação a 25-35 °C, se necessário, para promover a cristalização.

[00152] Isopropanol (64 ± 1 kg) é adicionado a 25-35 °C.

[00153] A suspensão é aquecida a 30-40 °C por ≥ 15 minutos, seguida por lento resfriamento por ≥ 90 minutos até 15-25 °C.

[00154] A suspensão é resfriada a -5 até 5 °C e agitada por ≥ 30 minutos.

[00155] O produto é filtrado e centrifugado. Uma amostra é retirada em seguida para análise (teste GC) e determinação de impurezas.

[00156] Caso a amostra seja suficientemente pura, o hidrato de TETA úmido é preenchido no secador e seco a ≤ 25 °C até atender às exigências definidas na etapa a seguir.

[00157] O produto seco é analisado para determinar a pureza por meio de GC, aparência, água residual por meio de KF, identidade por meio de FTIR, cinza sulfatada e solventes residuais por meio de GC.

[00158] Etapa II: fabricação de tetracloridrato de trietilenotetra-amina bruto (TETA.4HCl bruto): - Hidrato de trietilenotetra-amina (hidrato de TETA) é dissolvido em água (85 ± 1 kg) e acidificado com ácido clorídrico aquoso concentrado (200 ± 5 kg) carregado por ≥ 1 h a ≤ 40 °C. O valor de pH é verificado (pH alvo = 1,0) e adiciona-se ácido clorídrico aquoso concentrado até atingir-se pH ≤ 1,0; - A mistura de reação é resfriada a 15-25 °C e agitada por ≥ 10 minutos; - A solução é tratada com etanol (672 ± 5 kg) que é carregado por ≥ 1,5 h, mantendo-se a temperatura a ≤ 30 °C; - A suspensão é resfriada a -5 até 5 °C e agitada por ≥ 30 minutos; - O produto é filtrado e o sólido é lavado sucessivamente com etanol (1 x 20 kg, depois 3 x 25 kg); - Tetracloridrato de trietilenotetra-amina bruto (TETA.4HCl bruto) é dissolvido em água (340 ± 10 kg); - A solução é tratada com etanol (909 ± 10 kg) que é carregado por ≥ 1,5 h, mantendo-se a temperatura a ≤ 30 °C; - A suspensão é resfriada a -5 até 5 °C e agitada por ≥ 30 minutos; - O produto é filtrado e o sólido é lavado sucessivamente com etanol (1 x 14 kg, depois 3 x 15 kg).

[00159] Etapa III: fabricação de tetracloridrato de trietilenotetra-amina (TETA.4HCl): - Tetracloridrato de trietilenotetra-amina bruto (TETA.4HCl bruto) é dissolvido em água (340 ± 10 kg); - A solução é tratada com etanol (909 ± 15 kg) que é carregado por ≥ 1,5 h, mantendo-se a temperatura a 7-13 °C; - A solução é semeada com TETA.4HCl (2% em peso) durante a adição de etanol; - A suspensão é agitada por ≥ 5 horas, resfriada em seguida a -5 °C e agitada por ≥ 30 minutos; - O produto é filtrado e o sólido é lavado sucessivamente com etanol (1 x 14 kg, depois 3 x 15 kg); - Uma amostra do produto é analisada para determinar a pureza por meio de GC; - O produto é seco a ≤ 40 °C e, caso seja atendido o parâmetro controle para perda na secagem, o produto é moído; - A substância de droga moída é transferida sob nitrogênio em um saco de polietileno de grau alimentício duplo, colocada em seguida em um saco de alumínio e vedada. O saco de alumínio é inserido em um balde de HDPE.

[00160] Reprocessamento: TETA 4HCl obtido após recristalização é testado para determinar as impurezas por meio de GC. Caso os níveis de impurezas sejam altos demais, a Etapa III pode ser repetida.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES

1. FORMA CRISTALINA DE TETRACLORETO DE TRIETILENOTETRA-AMINA caracterizado por possuir pelo menos uma das características a seguir: i. padrão de XRPD que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em 22,9, 25,4, 25,8, 26,6, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ; e/ou ii. espectro de Raman que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em alteração de Raman de 943, 1173, 1527 e 1612 ± 5 cm-1.

2. FORMA CRISTALINA de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir padrão de XRPD que possui picos em 25,4, 34,6 e 35,3 ± 0,1 °2θ.

3. FORMA CRISTALINA de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por conter não mais de 10% em peso de tetracloreto de trietilenotetra-amina Forma A que possui padrão de XRPD com picos em 25,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ.

4. FORMA CRISTALINA de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por consistir essencialmente de tetracloreto de trietilenotetra-amina Forma B que possui: i. padrão de XRPD conforme definido em qualquer das reivindicações 1 ou 2; e/ou ii. espectro de Raman que possui pelo menos dois picos selecionados a partir dos picos em alteração de Raman de 943, 1173, 1527 e 1612 ± 5 cm-1.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizado por compreender uma forma cristalina conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 4 e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por ser uma forma de dosagem oral sólida que compreende uma forma cristalina conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 4 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com qualquer das reivindicações 5 ou 6, caracterizado por conter não mais de 10% em peso, preferencialmente não mais de 5% em peso, de maior preferência não mais de 2% em peso de tetracloreto de trietilenotetra-amina Forma A que possui padrão de XRPD com picos a 25,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por ser substancialmente livre de tetracloreto de trietilenotetra-amina Forma A que possui padrão de XRPD com picos em 25,2 e 35,7 ± 0,1 °2θ.

9. MÉTODO DE PRODUÇÃO DE FORMAS CRISTALINAS DE TETRACLORETO DE TRIETILENOTETRA-AMINA, caracterizado por compreender a adição de um antissolvente a uma solução aquosa de tetracloreto de trietilenotetra-amina e coleta dos cristais obtidos, em que a adição de antissolvente é conduzida sob temperatura de cerca de 20 °C ou menos.

10. MÉTODO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela velocidade de adição de antissolvente à solução é de não mais de 0,5 ml/min por grama de TETA.4HCl dissolvido na solução aquosa.

11. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado por compreender: i. adição de antissolvente a uma solução aquosa de TETA.4HCl à temperatura T1 ao longo de um período de tempo t1 e/ou velocidade de adição R1; ii. adição opcional de cristais de semente de TETA.4HCl;

iii. agitação opcional da mistura resultante a T1 por um período adicional t1a; iv. redução opcional da temperatura à temperatura T2 e agitação da mistura por um período adicional t2; e v. coleta dos cristais resultantes; em que T1 é cerca de 20 °C ou menos; T2 é pelo menos de 5 °C abaixo de T1; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,5 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 2 horas e t2 é pelo menos 30 minutos.

12. MÉTODO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender: i. adição de antissolvente a uma solução aquosa de TETA.4HCl à temperatura T1 ao longo de um período de tempo t1 e/ou velocidade R1; ii. adição de cristais de semente de TETA.4HCl; iii. agitação da mistura resultante a T1 por um período adicional t1a; iv. redução da temperatura à temperatura T2 e agitação da mistura por um período adicional t2; e v. coleta dos cristais resultantes; em que T1 é cerca de 15 °C ou menos; T2 é cerca de 5 °C ou menos; t1 é pelo menos uma hora; R1 é 0,2 ml/min/g ou menos; t1a é pelo menos 4 horas e t2 é pelo menos 30 minutos.

13. MÉTODO de acordo com qualquer das revindicações 9 a 12, caracterizado por compreender adicionalmente a secagem dos cristais coletados sob temperatura abaixo de cerca de 40 °C, preferencialmente abaixo de cerca de 30 °C.

14. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelos cristais coletados serem combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável para produzir uma composição farmacêutica.

15. MÉTODO de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo método compreender adicionalmente a compressão da mistura de cristais e veículo farmaceuticamente aceitável para formar uma pastilha e, opcionalmente, revestimento da pastilha com açúcar ou com filme.

16. FORMA CRISTALINA OU COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizado por poder ser obtida por meio do método conforme definido em qualquer das reivindicações 9 a 15.

17. FORMA CRISTALINA OU COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo uso na prevenção ou tratamento de mal de Wilson.