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从中草药千层塔中提取石杉碱甲的方法

Abstract

一种从中草药千层塔中提取石杉碱甲的方法，它依次包括以下工艺步骤：原料处理粉碎→浸渍→浓缩→萃取(反复)→柱层析→结晶→高效液相色谱选段→浓缩干燥→成品。本方法由于其原料采用超微粉粉料，并利用制备型高效液相色谱仪进行分离提纯，可使收率达到十万分之七至九，提高收率30%，纯度也得以提高，达到98%以上，生产可达到产业化规模，产品质量高，进入国际市场竞争力强。

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邢泽田
冯素香
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TAILONG PHARMACEUTICAL CO Ltd HENAN
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2002 CN
Application CN 02115669 events
2002-03-28
Application filed by He'nan Zhulin Zhongsheng Pharmaceutical Industry Co Ltd
2002-03-28
Priority to CN 02115669
2003-10-15
Publication of CN1448390A
2005-06-22
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2005-06-22
Publication of CN1207285C
2022-03-28
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从中草药千层塔中提取石杉碱甲的方法
(一)技术领域
本发明涉及一种中药提取方法，尤其涉及一种从中草药千层塔中提取石杉碱甲的方法。
(二)背景技术
中草药千层塔是蕨类植物石杉科蛇足石杉的全草，由于产地遍布我国从南至北的山区，产地广而别名多，别名有蛇足草、蜈蚣草等，是多年生草本，民间应用于散瘀化血、消肿止痛、除湿、清热解毒。其主要化学成分：石杉碱甲、乙、千层塔宁碱、千层塔定碱、千层塔它宁碱等生物碱类。
石杉碱甲是我国独创的用于治疗与预防早老性痴呆症和治疗良性记忆障碍的药物，是从中草药千层塔中提取分离的化学单体，是一种强效可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。人的记忆功能主要靠大脑中一种乙酰胆碱的神经递质，在其活性增强时会促进记忆的保持和巩固，减少时则记忆减退以至失去。在人体中存在的乙酰胆碱酯酶能够分解乙酰胆碱，使其在人脑中减少而产生记忆力减退及痴呆。石杉碱甲是乙酰胆碱酯酶的抑制剂，可以减少大脑中的胆碱酯酶。
经临床验证，中老年记忆差者服药一个月后，74-86.6％的人记忆力显著增强，58-61％的轻度至中度老年痴呆病人服药一至二个月后，不仅增强了记忆，提高了认知，而且改善了自我料理生活的能力。
常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂有石杉碱甲制成的石杉碱甲片与外国生产销售的他可林，他可林是化学合成的，有明显的肝脏毒性，同时该产品的半衰期短，服后作用时间短，价格偏高。而石杉碱甲是从中草药千层塔中提取，易吸收，无明显毒副作用，作用时间长，易透过血脑屏障，价格适中。该药品上市以来，受到了国内外医药界的关注，在国际上已被编入《世界药物指南》，具有极大的国内、国际市场潜力。
目前，从中草药千层塔中提取石杉碱甲，国内采用实验室规模提取，其主要工艺步骤是：原料处理(挑选、粉碎)→浸渍(酸水浸泡)→浓缩→萃取→柱层析→精制(采用重结晶方法)等，收率低，仅达十万分之五，纯度在95％以下，生产规模小，不能满足市场需求。因此，业内人士都在研究寻求新的提取方法。
(三)发明内容
本发明的目的正是针对上述现有技术中所存在的收率低、纯度低等问题而研制的一种新的从千层塔中提取石杉碱甲的工艺方法。
本发明的目的是通过以下方案来实现的：
本发明的方法依次包括以下工艺步骤：(1)、浸渍：将原料千层塔粉碎后在罐中用无机酸动态循环浸泡38～60小时，放液3～6次；(2)、浓缩：将渗漉液放入真空浓缩罐中，50℃～65℃真空减压浓缩至原体积的1～10％；(3)、萃取：将浓缩液用氢氧化钠或氢氧化钾调PH值至8～9.5，氯仿萃取4～6次，再用0.05～0.2％的氢氧化钠溶液萃取，取得的氯仿液放入碱液贮罐，碱液输入萃取液贮罐，再用氯仿萃取2～3次，合并氯仿萃取液入减压回收器，减压浓缩，真空度600～750mmHg，氯仿蒸汽用-0.3～10℃冷盐水冷却，将萃取液回收至浸膏，放出氯仿入贮罐；(4)、柱层析：将浸膏烘干处理后拌入硅胶，湿法装柱，避免出现气泡，用配制的氯仿—甲醇洗脱液进行梯度洗脱，用薄层层析法检查各流份，收集含量高的流份；(5)、结晶：高组分洗脱液置冷库中静置10～20天，温度-0.3～-15℃，沉淀析出后，吸出上清液，抽滤，减压干燥得粗品；其中：原料千层塔是经过超微粉碎的粉料；结晶所得的粗品用制备型高效液相色谱仪进行分离提纯(这是本发明最具特点之处)，采用150mm硅胶柱，用洗脱剂洗脱，收集石杉碱甲段；将石杉碱甲液用旋转式薄膜蒸发器浓缩至原体积的1/2～1/5，将浓缩液送至真空冷冻机中冷冻干燥，得石杉碱甲成品。
在发明中，所用的洗脱剂可为正已烷-丙酮-乙醇，比例1.5～3∶2～4.5∶0.05～0.15；也为氯仿-甲醇，比例85～99∶15～1；洗脱剂还可为二氯甲烷-丙酮，比例1～5∶1。
本发明在浸泡时所用的有机酸可为酒石酸，也可为苹果酸。
从本发明的提取工艺与现有的提取工艺比较可知，由于现有原料千层塔的粉碎是采用一般的粉碎方法，将药材粉碎为粗粉进行渗漉，石杉碱甲溶出不完全，收率较低，而本发明则采用超微粉粉碎技术，可将植物细胞破碎，从而使石杉碱甲溶出更彻底，因此可使收率得以提高；再者，现有技术是采用重结晶方法分离，由于千层塔中所含的另一种生物碱——石杉碱乙与石杉碱甲化学结构相似，而石杉碱乙的生物活性很低，采用重结晶的方法很难将二者分离，从而导致收率低，纯度也低，本发明采用高效液相色谱法选段分离，优点在于通过光谱检测，根据石衫碱乙与石杉碱甲的保留时间不同，可将二者完全分离，从而将石杉碱乙除去，这样可使纯度达98％，实际纯度可达99％以上。
本发明与现有技术相比，其优点是：可使收率达到十万分之七至九，提高收率30％，纯度也得以提高，且生产可达到产业化规模，产品质量高，进入国际市场竞争力强。
(四)具体实施方案
本发明以下结合实施例做进一步描述，但并不限制本发明。
本发明提取石杉碱甲的工艺流程为：原料处理粉碎→浸渍→浓缩→萃取(反复)→柱层析→结晶→高效液相色谱选段→浓缩干燥→成品。
实施例1
本实施例提取石杉碱甲的方法步骤如下：
(1)、备料：原料挑选、切段、粉碎，得粗粉，再经超微粉粉碎；
(2)、浸渍：将原料千层塔粉碎后在渗漉罐中用酒石酸动态循环浸泡45小时，每隔10小时放液1次；
(3)、浓缩：将渗漉液放入真空浓缩罐中，55℃真空减压浓缩至原体积8％；
(4)、萃取：将浓缩液用氢氧化钠调PH值至8.5左右，氯仿萃取4次，再用0.1％的氢氧化钠溶液萃取，取得的氯仿液放入碱液贮罐，碱液输入萃取液贮罐，再用氯仿萃取2次，将氯仿萃取液入减压回收器，减压浓缩，真空度650mmHg左右，氯仿蒸汽用1℃冷盐水冷却，将萃取液回收至浸膏，放出氯仿入贮罐；
(5)、柱层析：将浸膏烘干后拌入硅胶，湿法装柱，避免出现气泡，用配制的氯仿—甲醇洗脱液进行梯度洗脱，用薄层层析法检查各流份，收集含量高的流份；
(6)、结晶：高组分洗脱液置冷库中静置12天，温度-5℃，沉淀析出后，吸出上清液，抽滤，减压干燥得粗品；
(7)、将粗品用制备型高效液相色谱仪进行分离提纯(这是本发明最具特点之处)，采用150mm硅胶柱，洗脱剂为正已烷-丙酮-乙醇，比例1.5-3∶2-4.5∶0.05-0.15，收集石杉碱甲段；
(8)、将石杉碱甲液用旋转式薄膜蒸发器浓缩至原体积的1/3左右，将浓缩液送至真空冷冻机中冷冻干燥，得石杉碱甲成品。
实施例2
本实施例提取石杉碱甲的方法步骤如下：
(1)、备料：原料挑选、切段、粉碎，得粗粉，再超微粉粉碎；
(2)、浸渍：将原料千层塔粉碎后在渗漉罐中用苹果酸动态循环浸泡60小时，每隔10小时放液1次；
(3)、浓缩：将渗漉液放入真空浓缩罐中，65℃真空减压浓缩至原体积10％；
(4)、萃取：将浓缩液用氢氧化钠调PH值至9.5，氯仿萃取6次，再用0.2％的氢氧化钠溶液萃取，取得的氯仿液放入碱液贮罐，碱液输入萃取液贮罐，再用氯仿萃取3次，将氯仿萃取液入减压回收器，减压浓缩，真空度750mmHg，氯仿蒸汽用5℃冷盐水冷却，将萃取液回收至浸膏，放出氯仿入贮罐；
(5)、柱层析：将浸膏烘干后拌入硅胶，湿法装柱，避免出现气泡，用配制的氯仿—甲醇洗脱液进行梯度洗脱，用薄层层析法检查各流份，收集含量高的流份；
(6)、结晶：高组分洗脱液置冷库中静置18天，温度-10℃，沉淀析出后，吸出上清液，抽滤，减压干燥得粗品；
(7)、将粗品用制备型高效液相色谱仪进行分离提纯(这是本发明最具特点之处)，采用150mm硅胶柱，洗脱剂为正已烷-丙酮-乙醇，比例1.5-3∶2-4.5∶0.05-0.15，收集石杉碱甲段；
(8)、将石杉碱甲液用旋转式薄膜蒸发器浓缩至原体积的1/4，将浓缩液送至真空冷冻机中冷冻干燥，得石杉碱甲成品。
本发明所使用的设备均为化工制药行业所用的通用设备，如：浸罐、三效节能浓缩罐、单效浓缩罐、进口连续萃取机、层析柱、高效液相色谱检测仪、制备型高效液相色谱仪等。

Claims (3)
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1、一种从中草药干层塔中提取石杉碱甲的方法，它依次包括以下工艺步骤：(1)、浸渍：将原料千层塔粉碎后在罐中用无机酸动态循环浸泡38～60小时，放液3～6次；(2)、浓缩：将渗漉液放入真空浓缩罐中，50℃～65℃真空减压浓缩至原体积的1～10％；(3)、萃取：将浓缩液用氢氧化钠或氢氧化钾调PH值至8～9.5，氯仿萃取4～6次，再用0.05～0.2％的氢氧化钠溶液萃取，取得的氯仿液放入碱液贮罐，碱液输入萃取液贮罐，再用氯仿萃取2～3次，合并氯仿萃取液入减压回收器，减压浓缩，真空度600～750mmHg，氯仿蒸汽用-0.3～10℃冷盐水冷却，将萃取液回收至浸膏，放出氯仿入贮罐；(4)、柱层析：将浸膏烘干处理后拌入硅胶，湿法装柱，避免出现气泡，用配制的氯仿—甲醇洗脱液进行梯度洗脱，用薄层层析法检查各流份，收集含量高的流份；(5)、结晶：高组分洗脱液置冷库中静置10～20天，温度-0.3～-15℃，沉淀析出后，吸出上清液，抽滤，减压干燥得粗品；其特征在于：原料千层塔是经过超微粉碎的粉料；结晶所得的粗品用制备型高效液相色谱仪进行分离提纯，采用150mm硅胶柱，用洗脱剂洗脱，洗脱剂为正己烷-丙酮-乙醇、比例1.5～3∶2～4.5∶0.05～0.15；收集石杉碱甲段；将石杉碱甲液用旋转式薄膜蒸发器浓缩至原体积的1/2～1/5，将浓缩液送至真空冷冻机中冷冻干燥，得石杉碱甲成品。
2、根据权利要求1所述的从中草药千层塔中提取石杉碱甲的方法，浸泡时所用的有机酸为酒石酸。
3、根据权利要求1所述的从中草药千层塔中提取石杉碱甲的方法，浸泡时所用的有机酸为苹果酸。

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