CN113087650A - 2-马来酰亚胺基乙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑马来酰亚胺基乙酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，使顺丁烯二酸酐、甘氨酸发生酯化反应，生成马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯；步骤S2，使所述马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯与N‑羟基丁二酰亚胺反应，得到2‑马来酰亚胺基乙酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯。根据本发明实施例的2‑马来酰亚胺基乙酸N‑琥珀酰亚胺酯制备方法，原料廉价易得、毒性小；路线短操作简单、收率高；三废少、安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体地，涉及一种2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备方法。
背景技术
2-马来酰亚胺基乙酸N-琥珀酰亚胺酯是一种蛋白质交联剂，在研究关于蛋白质构象、亚基组成、结构功能及其相互作用方面有重要作用，也是合成功能高分子材料的一种重要原料。
目前，作为2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备方法，有报到采用乙酸酐、乙酸钠先制备2-马来酰亚胺基乙酸，此后使用DIC缩合来制备2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。然而，该方法路线长，且反应气味大、三废多；且该路线使用DIC缩合，后处理困难、收率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供一种原料廉价易得、毒性小并且路线短、操作简单、收率高，三废少、安全性高，更加适合工业化生产的2-马来酰亚胺基乙酸N-琥珀酰亚胺酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案：
根据本发明实施例的马来酰亚胺基乙酸N-琥珀酰亚胺酯的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，使顺丁烯二酸酐、甘氨酸发生酯化反应，生成马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯；
步骤S2，使所述马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯与N-羟基丁二酰亚胺反应，得到2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
进一步地，所述步骤S1包括：
将顺丁烯二酸酐、甘氨酸加到N,N-二甲基甲酰胺发生所述酯化反应，生成马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
进一步地，所述步骤S1中，顺丁烯二酸酐与甘氨酸的摩尔比为1：(0.8-1.2)，反应温度为20-25℃，反应时间为4-8小时。
进一步地，所述步骤S2中，在所述马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入N-羟基丁二酰亚胺，并在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺作用下发生反应，得到所述2-马来酰亚胺基乙酰亚胺酯。
进一步地，所述马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯：N-羟基丁二酰亚胺：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1：(1.0-1.2)：(1.0-1.2)。
进一步地，所述1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺分批加入。
进一步地，所述步骤S2中，控制反应温度为10-15℃，反应时间2-6小时。
进一步地，所述步骤S2中，反应结束后，对于反应产物进行纯化处理，得到纯化的2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
进一步地，所述纯化处理包括：
对反应液进行浓缩，去除N,N-二甲基甲酰胺；
此后加入水、二氯甲烷进行萃取，对于有机相用水系、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，并抽滤、减压蒸干得到粗品；
对所述粗品，使用甲基叔丁基醚打浆，得到纯化的2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的2-马来酰亚胺基乙酸N-琥珀酰亚胺酯制备方法，原料廉价易得、毒性小；路线短操作简单、收率高；三废少、安全性高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明实施例的马来酰亚胺基乙酸N-琥珀酰亚胺酯的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，使顺丁烯二酸酐、甘氨酸发生酯化反应，生成马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯。
也就是说，首先使用顺丁烯二酸酐、甘氨酸作为原料，使其发生酯化反应，生成中间体马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯(AMAS-1)。
其反应式如下述式(1)所示：
根据本发明的方法，代替现有工艺中首先使用乙酸酐、乙酸钠制备2-马来酰亚胺基乙酸，而是使用气味小、毒性小、三废少的顺丁烯二酸酐、甘氨酸作为原料生成中间体AMAS-1，避免了传统方法先制备2-马来酰亚胺基乙酸中使用乙酸酐、乙酸钠，反应气味大、三废多等缺点。
进一步地，所述步骤S1中，将顺丁烯二酸酐、甘氨酸加到N,N-二甲基甲酰胺(DMF)发生所述酯化反应，生成AMAS-1的DMF溶液。
也就是说，酯化反应在DMF溶剂中进行。由于丁烯二酸酐、甘氨酸、以及作为中间体的AMAS-1在DMF中均有良好的溶解性，有助于促进反应的进行。此外，该溶剂的气味小，便于操作，故而优选。
进一步地，所述步骤S1中，顺丁烯二酸酐与甘氨酸的摩尔比为1：(0.8-1.2)，反应温度为20-25℃，反应时间为4-8小时。更优选地，所述顺丁烯二酸酐与甘氨酸的摩尔比为1：1。在此情况下，反应液中杂质(包括未反应完全的反应物、副产物等)少，可以不用处理直接在其中进行下一步反应，得到目标产物。
步骤S2，使所述马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯与N-羟基丁二酰亚胺(HOSU)反应，得到2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
也就是说，在获得中间体AMAS-1之后，进一步使其与HOSU反应，以得到作为目标产物的2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
具体地，反应式如下述式(2)所示：
进一步地，所述步骤S2中，在AMAS-1的DMF溶液中加入N-羟基丁二酰亚胺(HOSU)，并在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)作用下发生反应，得到所述2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
也就是说，直接在步骤S1反应结束后的反应液中加入HOSU，并在EDCI的作用下进行反应，得到所述2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
其中，EDCI是通用的羰基活化试剂，是一种水溶性碳二亚胺型缩合剂，本申请中，通过使用该EDCI，可以促进AMAS-1与HOSU发生缩合反应，得到2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
进一步地，AMAS-1：HOSU：EDCI的摩尔比为1：(1.0-1.2)：(1.0-1.2)。优选地，摩尔比为1：1.1：1.1。
进一步地，所述1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺分批加入。通过分批加入EDCI可以使得反应液的pH保持大致稳定，不会使得反应环境发生较大变化，易于促进反应进行。
进一步地，所述步骤S2中，控制反应温度为10-15℃，反应时间2-6小时。在该条件下即可顺利地反应，该反应条件温和，对设备没有太高要求，反应城北低。
进一步地，在反应结束后，对于反应产物进行纯化处理，得到纯化2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
具体地，所述纯化处理包括：
对反应液进行浓缩，去除N,N-二甲基甲酰胺；
此后加入水、二氯甲烷进行萃取，对于有机相用水系、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，并抽滤、减压蒸干得到粗品；
对所述粗品，使用甲基叔丁基醚打浆，得到纯化的2-马来酰亚胺基乙酰亚胺酯。
也就是说，首先通过浓缩去除DMF溶剂，此后通过二氯甲烷萃取、水洗、干燥去除无机相，并抽滤蒸干得到粗品，最后用甲基叔丁基醚进行打浆，得到纯化的2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。该纯化处理工艺简单、成本低，三废少、安全性高。
下面，通过具体实施例进一步详细说明本发明的制备方法。
实施例1：
(1)化合物AMAS-1的制备
取2L反应瓶，在其中加入顺丁烯二酸酐(200g，2.04mol，1.0eq)、甘氨酸(153.2g，2.04mol，1.0eq)和DMF(1.2L，6P)，室温搅拌6小时反应结束。
(2)化合物2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备
把HOSU(258.1g，2.244mol，1.1eq)加到上步反应液中，冰水浴冷却并分批加EDCI(430.2g，2.244mol，1.1eq)，控制温度在10-15℃，并保温反应4小时反应结束。
反应液浓缩除去DMF，残余物中加500mL水，用二氯甲烷(1L*2)萃取，有机相合并依次用500mL水、500mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液真空浓缩拿到450g粗品。粗品中加400mL甲基叔丁基醚室温打浆，得到2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯416.7g，熔点188.5-189.7℃，收率81％。
将反应产物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，CDCl3，400MHz):δ＝6.84(s，2H)，4.64(s，2H)，2.89(s，4H)，检测结果与结构吻合。
实施例2：
(1)化合物AMAS-1的制备
取5L反应瓶，在其中加入顺丁烯二酸酐(460g，4.69mol，1.0eq)、甘氨酸(352.4g，4.69mol，1.0eq)和DMF(2.7L，6P)，室温搅拌6小时反应结束。
(2)化合物2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备
把HOSU(593.4g，5.16mol，1.1eq)加到上步反应液中，冰水浴冷却分批加EDCI(989g，5.16mol，1.1eq)，控制温度在10-15℃，并保温反应4小时反应结束。
反应液浓缩除去DMF，残余物中加1.1L水，用二氯甲烷(2.2L*2)萃取，有机相合并依次用1.1L水、1.1L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液真空浓缩拿到1.1kg粗品。粗品中加900mL甲基叔丁基醚室温打浆，得到2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯973.4g，熔点188.9-190.1℃，收率82.3％。
将反应产物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
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实施例3：
(1)化合物AMAS-1的制备
取5L反应瓶，在其中加入顺丁烯二酸酐(500g，5.1mol，1.0eq)、甘氨酸(383g，5.1mol，1.0eq)和DMF(3.0L，6P)，室温搅拌6小时反应结束。
(2)化合物2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备
把HOSU(645.2g，5.61mol，1.1eq)加到上步反应液中，冰水浴冷却分批加EDCI(1075.4g，5.61mol，1.1eq)，控制温度在10-15℃，并保温反应4小时反应结束。
反应液浓缩除去DMF，残余物中加1.2L水，用二氯甲烷(2.4L*2)萃取，有机相合并依次用1.2L水、1.2L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液真空浓缩拿到1.18kg粗品。粗品中加1L甲基叔丁基醚室温打浆，得到2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯1056g，熔点188.9-190.3℃，收率82.1％。
将反应产物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，CDCl3，400MHz):δ＝6.84(s，2H)，4.61(s，2H)，2.88(s，4H)，检测结果与结构吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，使顺丁烯二酸酐、甘氨酸发生酯化反应，生成马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯；
步骤S2，使所述马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯与N-羟基丁二酰亚胺反应，得到2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
2.根据权利1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
将顺丁烯二酸酐、甘氨酸加到N,N-二甲基甲酰胺发生所述酯化反应，生成马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，顺丁烯二酸酐与甘氨酸的摩尔比为1：(0.8-1.2)，反应温度为20-25℃，反应时间为4-8小时。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，在所述马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入N-羟基丁二酰亚胺，并在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺作用下发生反应，得到所述2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯：N-羟基丁二酰亚胺：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1：(1.0-1.2)：(1.0-1.2)。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺分批加入。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，控制反应温度为10-15℃，反应时间2-6小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，反应结束后，对于反应产物进行纯化处理，得到纯化的2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述纯化处理包括：
对反应液进行浓缩，去除N,N-二甲基甲酰胺；
此后加入水、二氯甲烷进行萃取，对于有机相用水系、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，并抽滤、减压蒸干得到粗品；
对所述粗品，使用甲基叔丁基醚打浆，得到纯化的2-马来酰亚胺基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。
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