CN117658879A - 一种制备(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备(S)‑2‑甲基半胱氨酸盐酸盐的方法。该方法以半胱氨酸或半胱氨酸盐为起始物料，与特戊醛在碱性条件下反应制得化合物III，进而与甲酸/甲酸钠/醋酐反应制得化合物IV，然后化合物IV与碘甲烷反应制得化合物V，最后与盐酸反应得到(S)‑2‑甲基半胱氨酸盐酸盐。本发明公开的制备方法具有路线短、操作简单且收率高、适合工业化生产的优点。
Description
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的制备方法。
背景技术：
(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐是一种多用途的非天然氨基酸，它存在于许多具有较好生物活性的天然产物和活性药物分子中。CAS号为151062-55-4，结构式如式I所示。
专利WO2015077655A1中公开(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐是口服去铁剂主要成分Desferrithiocin的关键中间体；专利CN103601742B中公开(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐可以用于制备对组蛋白去乙酰化酶和肿瘤细胞都具有非常好的抑制活性和选择性的Largazole及其衍生物；专利CN113166102A中公开(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐可以用于制备抗癌化合物。未来，该化合物可以用于制备更多的新药分子。
目前，已有报道公开(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的制备方法。文献Tetrahedron,1993,49,24,5359-5364和专利CN103601742B中均报道了一种制备(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的方法，如Scheme 1所示。该方法以半胱氨酸为起始物料，先将羧酸甲酯化，然后与特戊醛等关环反应，再与甲酸钠反应制得(2S,4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲酯，然后在-78℃下与二(三甲基硅基)氨基钠或正丁基锂发生甲基化反应，甲基化产物在盐酸溶液中110℃下回流反应3天得到(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐。该路线不仅需要使用柱层析纯化甲基化产物，且反应时间较长，操作严格，收率低，不适于工业化生产。
文献Tetrahedron Letters,2007(48),3437-3440中报道了一种化学-酶法制备(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的方法，如Scheme 2所示。该方法以氯丙酮为起始物料先制得海因，进而碱性条件下开环并将N-氨基甲酰化得到N-氨基甲酰基-S-叔丁基-D,L-α-甲基半胱氨酸，在酶hydantoinase的催化下发生对映选择性环合反应，得到S构型的海因，然后水解开环、脱保护得到(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐。
为了构建手性而反复环化、开环，操作繁琐，合成效率偏低，总收率20％。
因此，需要开发一种操作简单、收率高、更适于工业化生产的(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的制备方法。
发明内容：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单易于产业化的(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
具体步骤为：
步骤a)：以半胱氨酸或者半胱氨酸盐为起始物料，与特戊醛在碱性条件下反应制得化合物III，
步骤b)：化合物III与甲酸/甲酸钠/醋酐反应制得化合物IV，
步骤c)：化合物IV与碘甲烷反应制得化合物V，
步骤d)：化合物V与盐酸反应得到(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐。
进一步，步骤a)中所述半胱氨酸盐为半胱氨酸盐酸盐或半胱氨酸盐酸盐一水合物，优选半胱氨酸盐酸盐一水合物。
进一步，半胱氨酸盐酸盐一水合物与特戊醛在碱性条件下反应制得化合物II。
更进一步，该反应在碱性条件下进行，所述碱选自三乙胺、氢氧化钠等，优选三乙胺。
进一步，化合物III与甲酸/甲酸钠/醋酐反应生成化合物IV。
更进一步，步骤b)在20～25℃条件下进行。
更进一步，该反应搅拌2～5小时，优选5小时。
进一步，化合物IV与碘甲烷反应制得化合物V。
更进一步，步骤c)需要在催化剂四丁基溴化铵的作用下进行。
更进一步，步骤c)在-80～-70℃条件下进行。
更进一步，步骤c)选用了碱性试剂双胺基锂(LiHMDS)。
更进一步，化合物IV和双胺基锂的当量比为1:2～3，优选1:2.2。
进一步，步骤d)中化合物V与盐酸反应制得(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐。
更进一步，步骤d)中化合物V与盐酸的比(W:V)为1:6。
更进一步，步骤d)在90～110℃条件下进行，优选90～100℃。
本发明的有益效果在于，本发明公开了一种制备(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的新方法，该方法步骤短、操作简单且收率高，更适合工业化生产。
附图说明
图1实施例2中化合物I的1H NMR
图2实施例2中化合物I的LCMS
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1化合物III的制备
将半胱氨酸盐酸盐一水合物(8.00g,45.6mmol,1.0eq)、特戊醛(3.96g,46.0mmol,1.01eq)和环己烷(44.8mL,5.6v/w)加入到100mL反应瓶中，然后将三乙胺(5.08g,50.2mmol,1.0eq)在1小时内滴加到反应体系中；然后80～85℃反应2小时，继而将温度降至20～25℃后过滤，滤饼用10mL环己烷洗涤，合并滤液，于40℃下减压浓缩至干，得到粗品固体13.72g(含三乙胺盐)。
实施例2化合物IV的制备
将实施例1中得到的粗品化合物III(7.80g,26.5mmol,1.0eq)加入到10mL反应瓶中，0～10℃下，先加入甲酸钠(2.00g,29.0mmol,1.1eq)和甲酸(25mL,5.0v/w)；再将乙酸酐(3.25g,32.0mmol,1.2eq)滴加到上述反应液中，升温至20～25℃搅拌反应5h，然后60℃下减压浓缩，降温至0～10℃并滴加15mL水到反应中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后40℃下减压浓缩至干，加入5mL甲基叔丁基醚后搅拌2h，过滤，40℃下真空干燥湿品，得4.64g固体化合物IV，纯度99.6％，收率80.8％，1H NMR见图1，LCMS见图2。
实施例3化合物V的制备
将实施例2中得到的化合物IV(3.00g,13.8mmol,1.0eq)、四丁基溴化铵(0.22g,0.7mmol,0.05eq)和四氢呋喃(24mL,8.0v/w)加到50mL反应瓶中，氮气保护下，降温至-80～-70℃，将碘甲烷(2.15g,1.1eq)滴加到反应中搅拌10分钟，将双胺基锂(3.65g,33.1mmol,2.2eq)分批加到反应中搅拌2小时。反应完全后，升温至-40℃，向反应中加入水(15mL)，然后将反应液减压浓缩蒸出THF得黄色残液，冷却至室温，用甲苯(5mL*2)洗涤水相，将水相冷却至0～5℃，加水(10mL)，然后滴加2N的盐酸至pH＝2，保温继续搅拌1小时，过滤，用水(3mL*2)洗涤，得白色固体，用35mL的乙酸乙酯完全溶解白色固体，并用15mL的水洗涤两次，分液后有机相减压浓缩至干，加入10mL的甲苯并加热至100℃直至固体完全溶解后，停止加热持续搅拌重结晶，最后降温至0～5℃搅拌0.5小时后过滤，烘干得到2.78g白色固体化合物V，收率87.05％。
实施例4(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的制备
将实施例3中得到的化合物III(2.00g,8.65mmol,1.0eq)和6N盐酸(12mL,6v/w)加入到50mL反应瓶中，100℃反应24h，将反应体系降温至20～25℃，用环己烷(5mL)萃取1次，然后在水浴温度65～70℃下隔膜泵减压浓缩得黄色油固混合物，加入THF(5mL)浓缩至干，然后再加入THF(5mL)和三苯基膦(0.11g)，加热至60～65℃反应3小时，再将反应液冷却至0～5℃，加入少量晶种，保温搅拌1小时后过滤，滤饼用THF(2mL*2)洗涤，然后加入THF(2mL)打浆0.5小时，过滤，滤饼用THF(1mL*2)洗涤，烘干得1.34g(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐，收率90.3％。
Claims (7)
1.一种制备(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤a)：以化合物II或其盐为起始物料，与特戊醛在碱性条件下反应制得化合物III，
步骤b)：化合物III与甲酸/甲酸钠/醋酐反应制得化合物IV，
步骤c)：化合物IV与碘甲烷反应制得化合物V，
步骤d)：化合物V与盐酸反应得到(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐；
具体路线如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述化合物II的盐形式为半胱氨酸盐酸盐或半胱氨酸盐酸盐一水合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述碱性条件中的碱选自三乙胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)在20～25℃条件下进行。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中需要加入催化剂四丁基溴化铵。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)在-80～-70℃条件下进行。
7.一种式IV所示的化合物，其特征在于，所述化合物可以用于制备(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐，
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| CN202211038973.5A CN117658879A (zh) | 2022-08-29 | 2022-08-29 | 一种制备(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的方法 |
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2022
- 2022-08-29 CN CN202211038973.5A patent/CN117658879A/zh active Pending
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