CN105037237A - 合成n-马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法 - Google Patents

合成n-马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105037237A
CN105037237A CN201510323283.8A CN201510323283A CN105037237A CN 105037237 A CN105037237 A CN 105037237A CN 201510323283 A CN201510323283 A CN 201510323283A CN 105037237 A CN105037237 A CN 105037237A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
alkyl acid
dimaleoyl imino
synthesis
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510323283.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105037237B (zh
Inventor
吕敏杰
张海燕
王桂春
孙方超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Hao Fan biological Limited by Share Ltd
Original Assignee
Suzhou Highfine Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Highfine Biotech Co Ltd filed Critical Suzhou Highfine Biotech Co Ltd
Priority to CN201510323283.8A priority Critical patent/CN105037237B/zh
Publication of CN105037237A publication Critical patent/CN105037237A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105037237B publication Critical patent/CN105037237B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了一种合成N-马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法，该方法包括以下步骤：(a)式(II)化合物与4-硝基三氟乙酸苯酯在碱存在的条件下，在有机溶剂中发生关环反应，得到式(III)的N-马来酰亚氨基烷基酸；及(b)式(III)的N-马来酰亚氨基烷基酸与酰化试剂在有机溶剂中，在回流温度下反应得到(IV)的酰氯中间体，(IV)的酰氯中间体与N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中，在碱存在的条件下发生反应，得到式(V)的N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯。该方法工艺简单，收率高，且产品纯度高，适合工业化生产。反应路线如下：

Description

合成N-马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，更特别涉及一种合成N-马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法。
背景技术
N-马来酰亚胺基烷基酸以及其琥珀酰亚胺酯是一类含马来酰亚胺结构的蛋白质交联剂，是一类更具选择特异性的双功能交联剂。结构中包含的NHS基团(针对-NH2)和马来酰亚胺(针对-HS)在生命科学研究中应用极为广泛。巧妙地运用交联剂可以在蛋白质相互作用研究、免疫学及癌症治疗等领域取得意想不到的收获。
目前N-马来酰亚胺基烷基酸以及其琥珀酰亚胺酯合成路线主要有以下几种：
(1)以马来酸酐为原料，其与氨基烷酸反应得到中间体A，中间体A与N-羟基琥珀酰亚胺经缩合剂DCC或DIC脱水关环得到N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯(ManfredAugustin，WolfgangMuller，Journalofprakt.chemie.Band.327，Heft5，1985，S.789-798)。该方法中第二步DCC、DIC脱水过程中容易引起羰基的烯醇互变，形成同分异构体杂质。伴随着DCC、DIC缩合后形成的脲副产物，导致最终产品纯度不高，达不到生物领域的应用要求。
反应路线如下：
(2)以马来酸酐为原料，其与氨基烷酸反应得到中间体A，中间体A在乙酸酐、乙酸钠条件下加热脱水，得到N-马来酰亚胺基烷基酸。N-马来酰亚胺基烷基酸再与N-羟基琥珀酰亚胺经DCC或DIC缩合生成N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯。该方法中第二步乙酸酐、乙酸钠脱水关环时需要在较高温度下进行，导致生成的N-马来酰亚胺基烷基酸中的双键发生聚合反应，需要通过柱层析提纯才能得到纯度合格的N-马来酰亚胺基烷基酸。有专利报道通过加入阻聚剂可以有效降低聚合物的生成量，但由于未能从根本上避免聚合物的生成，提纯依然需要通过柱层析，操作困难，不利于规模化生产。
反应路线如下：
(3)以马来酸酐为原料，其与氨基烷酸反应得到中间体A，中间体A与三乙胺在甲苯中反应，通过甲苯回流分水，关环得到N-马来酰亚胺基烷基酸。N-马来酰亚胺基烷基酸再与N-羟基琥珀酰亚胺经DCC或DIC缩合生成N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯。由于中间体A在甲苯中溶解度很差，加热过程中形成油状物粘在瓶底，需要加入大量的甲苯才能保证反应顺利进行。收率不高且单位产出低，不利于工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种合成N-马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法，该方法工艺简单，收率高，且产品纯度高，适合工业化生产。
本发明采用的技术方案是：
在一方面，本发明提供了一种合成N-马来酰亚胺基烷基酸的方法，包括以下步骤：
式(II)化合物与4-硝基三氟乙酸苯酯在碱存在的条件下，在有机溶剂中发生关环反应，得到式(III)的N-马来酰亚氨基烷基酸；
其中，X选自1至10的整数。
优选地，在步骤(a)中，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和三正丁胺中的一种或几种。本领域技术人员应理解的是，此处所提到的碱并不限于上述几种，其他能起到相当作用的碱是可容易想到的。
优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二氧六环中的一种或几种，但不局限于此。
优选地，在步骤(a)中，关环反应在-5-10℃下进行。
更优选地，在步骤(a)中，关环反应的时间为2-5小时。
进一步地，该方法还包括以下合成式(II)化合物的步骤(a’)：
马来酸酐与式(I)的氨基烷酸在有机溶剂中，在回流条件下反应得到式(II)化合物，
其中，X选自1至10的整数。
优选地，在步骤(a’)中，有机溶剂选自乙酸、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种，但不局限于此。
优选地，在步骤(a’)中，反应时间为1.5-4小时。
在另一方面，本发明还提供了一种合成N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯的方法，包括以下步骤：
(a)式(II)化合物与4-硝基三氟乙酸苯酯在碱存在的条件下，在有机溶剂中发生关环反应，得到式(III)的N-马来酰亚氨基烷基酸，
(b)式(III)的N-马来酰亚氨基烷基酸与酰化试剂在有机溶剂中，在回流温度下反应得到式(IV)的酰氯中间体，式(IV)的酰氯中间体与N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中，在碱存在的条件下在10-30℃下发生反应，优选10-20℃，得到式(V)的N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯；
其中，X选自1至10的整数。
优选地，酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，但不限于它们。
优选地，在步骤(a)中，关环反应在-5-10℃下进行。
更优选地，在步骤(a)中，关环反应的时间为2-5小时。
优选地，在步骤(b)中，酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，但不限于此。
优选地，在步骤(a)和(b)中，有机溶剂独立地选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二氧六环中的一种或几种。
优选地，在步骤(a)和(b)中，碱独立地选自三乙胺、二异丙基乙胺和三正丁胺中的一种或几种。
进一步地，该方法还包括以下合成式(II)化合物的步骤：
(a’)马来酸酐与式(I)的氨基烷酸在有机溶剂中，在回流条件下反应得到式(II)化合物，
其中，X选自1至10的整数。
在步骤(a’)，有机溶剂选自乙酸、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种。
优选地，反应时间为1.5-4小时。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种合成N-马来酰亚胺基烷基酸及N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯的方法。在本发明中，合成N-马来酰亚胺基烷基酸的步骤中，利用4-硝基三氟乙酸苯酯与式(II)化合物生成活泼酯，再通过酯交换进行关环反应，4-硝基三氟乙酸苯酯和碱可以有效地提高关环的效率，降低同分异构体的杂质含量，工艺简单，收率较高。此外，在合成N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯的步骤中，通过酰化试剂将羧酸制备成酰氯中间体，然后酰氯中间体与N-羟基琥珀酰亚胺反应，避免使用现有方法中DCC、DIC缩合试剂带来的脲副产物残留，后处理简单且产品纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
合成式(II)化合物，其中X为1。
向1000ml的三口瓶中加入马来酸酐(98g，1mol)与乙酸600ml，然后加入甘氨酸(75g，1eq)，反应加热至90℃反应2h至反应液澄清，反应液分批倒入至1.2L冰水中，析出白色固体，过滤，滤饼水洗两遍，鼓风烘干后得到白色固体粉末162g，收率93.6％。
实施例2
合成式(II)化合物，其中X为3。
向1000ml的三口瓶中加入马来酸酐(98g，1mol)与DMF600ml，然后加入4-氨基丁酸(103g，1eq)，反应加热至120℃反应1.5h至反应液澄清，反应液分批倒入至1.2L冰水中，析出白色固体，过滤，滤饼水洗两遍，鼓风烘干后得到白色固体粉末191g，收率95.0％。
实施例3
合成式(II)化合物，其中X为10。
向1000ml的三口瓶中加入马来酸酐(98g，1mol)与二氧六环600ml，然后加入11-氨基十一酸(201g，1eq)，反应加热至110℃反应4h至反应液澄清，反应液分批倒入至1.2L冰水中，析出白色固体，过滤，滤饼水洗两遍，鼓风烘干后得到白色固体粉末271g，收率90.3％。
实施例4
合成N-马来酰亚胺基乙酸，即式(III)化合物，其中X为1。
向1000ml的三口烧瓶中，加入式(II)化合物(162g，0.94mol，X＝1)以及二氯甲烷400ml，然后加入三乙胺(284.8g，2.82mol)，冰盐搅拌冷却至-2℃，滴加4-硝基三氟乙酸苯酯(353.4g，1.5mol)溶于300ml二氯甲烷的溶液，控制温度低于-5-10℃，滴完保温搅拌3h。反应液浓缩干，加入水400ml，搅拌下用浓盐酸调节PH至3-4，过滤除去4-硝基苯酚，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用水洗涤，无水硫酸镁干燥后浓缩干，得到淡黄色固体129g，乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶得到白色固体107g，烘干后称重94g，熔点：113-115℃，HPLC检测纯度98.2％，收率64.5％。
实施例5
合成N-马来酰亚胺基丁酸，即式(III)化合物，其中X为3。
向1000ml的三口烧瓶中，加入式(II)化合物(191g，0.95mol，X＝3)以及乙腈600ml，然后加入二异丙基乙胺(363g，2.8mol)，冰盐搅拌冷却至-2℃，滴加4-硝基三氟乙酸苯酯(353.4g，1.5mol)溶于300ml乙腈的溶液，控制温度-5-10℃，滴完保温搅拌2h。反应液浓缩干，加入水400ml，搅拌下用浓盐酸调节pH至3-4，过滤除去4-硝基苯酚，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用水洗涤，无水硫酸镁干燥后浓缩干，得到淡黄色固体129g，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶得到白色固体111g，烘干后称重99g，熔点：97-98℃，HPLC检测纯度98.4％，收率57.0％。
实施例6
合成N-马来酰亚胺基十一酸，即式(III)化合物，其中X为10。
向1000ml的三口烧瓶中，加入式(II)化合物(271g，0.90mol，X＝10)以及DMF800ml，然后加入三正丁胺(500g，2.7mol)，冰盐搅拌冷却至-2℃，滴加4-硝基三氟乙酸苯酯(329.8g，1.4mol)溶于300mlDMF的溶液，控制温度-5-10℃，滴完保温搅拌3h。反应液浓缩干，加入水400ml，搅拌下用浓盐酸调节pH至3-4，过滤除去4-硝基苯酚，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用水洗涤，无水硫酸镁干燥后浓缩干，得到淡黄色固体252g，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶得到白色固体193.2g，烘干后称重171.4g，熔点：86-87℃，HPLC检测纯度97.9％，收率61.2％。
实施例7
合成N-马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯，即式(V)化合物，其中X为1。
向500ml的三口瓶中加入N-马来酰亚胺基乙酸(94g，0.6mol)与二氯甲烷300ml，然后加入草酰氯(90g，0.72mol)，反应升温至回流，有大量气体放出。回流2h后反应变澄清，浓缩除去二氯甲烷以及过量草酰氯，加入二氯甲烷200ml带一次除去残留的酸得到N-马来酰亚胺基乙酰氯粗品。将粗品溶于二氯甲烷中200ml中，滴加至N-羟基琥珀酰亚胺(69g，0.6mol)与三乙胺(80.8g，0.8mol)溶于300ml二氯甲烷的溶液中，冰水冷却控制温度不超过20℃，滴完室温搅拌2h。反应液200ml水洗涤除去三乙胺盐酸盐，1N盐酸100ml洗涤除去过量的三乙胺，饱和食盐水200ml洗涤后干燥，浓缩干得类白色固体137g，乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶后得到白色固体116g，熔点：190-191℃，HPLC检测纯度98.7％，收率76.7％。
实施例8
合成N-马来酰亚胺基丁酸琥珀酰亚胺酯，即式(IV)化合物，其中X为3。
向500ml的三口瓶中加入N-马来酰亚胺基丁酸(99g，0.54mol)与乙腈300ml，然后加入氯化亚砜(93.6g，0.82mol)，反应升温至回流，有大量气体放出。回流4h后反应变澄清，浓缩除去乙腈以及过量氯化亚砜，加入乙腈200ml带一次除去残留的酸得到N-马来酰亚胺基丁酰氯粗品。将粗品溶于乙腈200ml中，滴加至N-羟基琥珀酰亚胺(69g，0.6mol)与三正丁胺(148g，0.8mol)溶于300ml乙腈的溶液中，冰水冷却控制温度不超过20℃，滴完室温搅拌2h。反应液浓缩除去乙腈，加入二氯甲烷400ml溶解，二氯甲烷相200ml水洗涤除去三正丁胺盐酸盐，1N盐酸100ml洗涤除去过量的三正丁胺，饱和食盐水200ml洗涤后干燥，浓缩干得类白色固体139g，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶后得到白色固体104.2g，熔点：126-127℃，HPLC检测纯度98.9％，收率69.1％。
实施例9
合成N-马来酰亚胺基十一酸琥珀酰亚胺酯，即式(IV)化合物，其中X为10。
向500ml的三口瓶中加入N-马来酰亚胺基十一酸(171.4g，0.61mol)与乙酸乙酯300ml，然后加入氯化亚砜(142g，1.21mol)，反应升温至回流，有大量气体放出。回流3h后几乎无气体放出，，浓缩除去乙酸乙酯以及过量氯化亚砜，加入乙酸乙酯200ml带一次除去残留的酸得到N-马来酰亚胺基十一烷酰氯粗品。将粗品溶于乙酸乙酯200ml中，滴加至N-羟基琥珀酰亚胺(92g，0.8mol)与二异丙基乙胺(129g，1.0mol)溶于300ml乙酸乙酯的溶液中，冰水冷却控制温度不超过20℃，滴完室温搅拌3h。反应液200ml水洗涤除去二异丙基乙胺盐酸盐，1N盐酸100ml洗涤除去过量的二异丙基乙胺，饱和食盐水200ml洗涤后干燥，浓缩干得类白色固体196g，乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶后得到白色固体152g，熔点：90-91℃，HPLC检测纯度98.2％，收率66.1％。
综上所述，本发明的合成N-马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法具有合成路线简短、操作简便、产率高、成本低易于工业化生产的优点。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (10)

1.一种合成N-马来酰亚胺基烷基酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)式(II)化合物与4-硝基三氟乙酸苯酯在碱存在的条件下，在有机溶剂中发生关环反应，得到式(III)的N-马来酰亚氨基烷基酸；
其中，X选自1至10的整数。
2.根据权利要求1所述的合成N-马来酰亚胺基烷基酸的方法，其特征在于：所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和三正丁胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的合成N-马来酰亚胺基烷基酸的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二氧六环中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的合成N-马来酰亚胺基烷基酸的方法，其特征在于：所述关环反应在-5-10℃下进行。
5.根据权利要求1所述的合成N-马来酰亚胺基烷基酸的方法，其特征在于，还包括以下合成式(II)化合物的步骤(a’)：
(a’)马来酸酐与式(I)的氨基烷酸在有机溶剂中，在回流条件下反应得到式(II)化合物，
其中，X选自1至10的整数。
6.根据权利要求5所述的合成N-马来酰亚胺基烷基酸的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
7.一种合成N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)式(II)化合物与4-硝基三氟乙酸苯酯在碱存在的条件下，在有机溶剂中发生关环反应，得到式(III)的N-马来酰亚氨基烷基酸，
(b)式(III)的N-马来酰亚氨基烷基酸与酰化试剂在有机溶剂中，在回流温度下反应得到式(IV)的酰氯中间体，式(IV)的酰氯中间体与N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中，在碱存在的条件下发生反应，得到式(V)的N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯；
其中，X选自1至10的整数。
8.根据权利要求7所述的合成N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述关环反应在-5-10℃下进行。
9.根据权利要求7所述的合成N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯的方法，其特征在于，在步骤(a)和(b)中，所述碱分别独立地选自三乙胺、二异丙基乙胺和三正丁胺中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的合成N-马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯的方法，其特征在于，还包括以下合成式(II)化合物的步骤：
(a’)马来酸酐与式(I)的氨基烷酸在有机溶剂中，在回流条件下反应得到式(II)化合物，
其中，X选自1至10的整数。
CN201510323283.8A 2015-06-12 2015-06-12 合成n‑马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法 Active CN105037237B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510323283.8A CN105037237B (zh) 2015-06-12 2015-06-12 合成n‑马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510323283.8A CN105037237B (zh) 2015-06-12 2015-06-12 合成n‑马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105037237A true CN105037237A (zh) 2015-11-11
CN105037237B CN105037237B (zh) 2017-10-03

Family

ID=54444279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510323283.8A Active CN105037237B (zh) 2015-06-12 2015-06-12 合成n‑马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105037237B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107586271A (zh) * 2016-07-10 2018-01-16 齐鲁工业大学 4‑（n‑马来酰亚胺基乙基）胺基‑4‑氧代‑丁酸的制备、结构和用途
CN109608379A (zh) * 2018-12-19 2019-04-12 苏州昊帆生物股份有限公司 一种蛋白质交联剂马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备方法
CN109665983A (zh) * 2018-12-19 2019-04-23 苏州昊帆生物股份有限公司 一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法
CN109678778A (zh) * 2018-12-28 2019-04-26 苏州昊帆生物股份有限公司 一种异双功能蛋白质交联剂的提纯膜分离工艺
CN111662222A (zh) * 2020-07-20 2020-09-15 苏州昊帆生物股份有限公司 双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法
CN113087650A (zh) * 2021-04-13 2021-07-09 苏州昊帆生物股份有限公司 2-马来酰亚胺基乙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯的制备方法
WO2024078483A1 (zh) * 2022-10-10 2024-04-18 深圳市迪克曼生物科技有限公司 一种新型的神经酰胺及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1171347A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Aisin Seiki Co Ltd マレアミド酸の製造方法，及びマレイミド化合物の製造方法
US20020086989A1 (en) * 1997-08-15 2002-07-04 Patrick E. Guire Photoactivatable nucleic acid derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020086989A1 (en) * 1997-08-15 2002-07-04 Patrick E. Guire Photoactivatable nucleic acid derivatives
JPH1171347A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Aisin Seiki Co Ltd マレアミド酸の製造方法，及びマレイミド化合物の製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HONG Y. SONG等: "Practical synthesis of maleimides and coumarin-linked probes for protein and antibody labelling via reduction of native disulfides", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
TON THAT HAI等: "Synthesis of Water-Soluble, Nonimmunogenic Polyamide Cross-Linking Agents", 《BIOCONJUGATE CHEM.》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107586271A (zh) * 2016-07-10 2018-01-16 齐鲁工业大学 4‑（n‑马来酰亚胺基乙基）胺基‑4‑氧代‑丁酸的制备、结构和用途
CN107586271B (zh) * 2016-07-10 2019-08-09 齐鲁工业大学 4-（n-马来酰亚胺基乙基）胺基-4-氧代-丁酸的制备、结构和用途
CN109608379A (zh) * 2018-12-19 2019-04-12 苏州昊帆生物股份有限公司 一种蛋白质交联剂马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备方法
CN109665983A (zh) * 2018-12-19 2019-04-23 苏州昊帆生物股份有限公司 一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法
CN109608379B (zh) * 2018-12-19 2022-04-01 苏州昊帆生物股份有限公司 一种蛋白质交联剂马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备方法
CN109678778A (zh) * 2018-12-28 2019-04-26 苏州昊帆生物股份有限公司 一种异双功能蛋白质交联剂的提纯膜分离工艺
CN111662222A (zh) * 2020-07-20 2020-09-15 苏州昊帆生物股份有限公司 双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法
CN113087650A (zh) * 2021-04-13 2021-07-09 苏州昊帆生物股份有限公司 2-马来酰亚胺基乙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯的制备方法
WO2024078483A1 (zh) * 2022-10-10 2024-04-18 深圳市迪克曼生物科技有限公司 一种新型的神经酰胺及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105037237B (zh) 2017-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105037237A (zh) 合成n-马来酰亚胺基烷基酸及其琥珀酰亚胺酯的方法
CN111201212A (zh) 一种非罗考昔及其中间体的合成方法
CN114685468A (zh) 用于治疗子宫肌瘤的药物的中间体化合物及其制备方法
CN104177331B (zh) 比拉斯汀的制备方法
CN108373468B (zh) 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法
JP2012188414A (ja) エトリコキシブの中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの調製方法の改良
CN103435592B (zh) 2-((4r,6s)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯的制备方法
CN108997299A (zh) 一种高效长寿命的有机室温磷光材料及其制备方法
CN108864084B (zh) 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法
CN103360290B (zh) 噻吩化合物及其中间体的制造方法
CN107089982A (zh) 4，5‑二取代‑1‑氢‑吡咯(2，3‑f)喹啉‑2，7，9‑三羧酸酯化合物及应用
CN105461633A (zh) 恩杂鲁胺的制备方法
KR102221534B1 (ko) 치환된 감마 락탐의 합성을 위한 공정
CN108264492B (zh) 一种氧二氮杂环化合物的制备工艺及应用
CN111004176A (zh) 一种2-芳氧基乙醇类化合物的合成方法
CN113943281B (zh) 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用
CN111662233B (zh) 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法
CN115557823B (zh) 一种合成酰胺类化合物的方法
CN115215780B (zh) 一种利用n,n-二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂smcc的方法
CN109704981B (zh) 取代合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法
CN108774191B (zh) 合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法
CN108997250B (zh) 多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法
CN106966914B (zh) 一种5-溴-4-氯-2-氨基苯乙酮的制备方法
CN108997251B (zh) 合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法
CN106278968B (zh) 一种合成硫代氨基酸衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Jiangsu Hongxi road 215011 city of Suzhou province high tech Zone 32 Building No. 12

Patentee after: Suzhou Hao Fan biological Limited by Share Ltd

Address before: Jiangsu Hongxi road 215011 city of Suzhou province high tech Zone 32 Building No. 12

Patentee before: Suzhou Highfine Biotech Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder