CN103360290B - 噻吩化合物及其中间体的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供可用作为医药品及农药的制造中间体的2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物或其中间体的新的制造方法。使式(1)表示的2-芳基乙酸酯化合物与硫代乙酸化合物反应生成硫代乙酰基化合物(3)后，使硫代乙酰基化合物(3)与乙烯基酮化合物反应，生成γ-酮硫醚化合物(5)，在碱性条件下使其环化生成二氢噻吩化合物(6)后，用氧化剂使二氢噻吩化合物(6)氧化，藉此制得2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物(7)。式中，R1表示芳基等，R4表示C1-3烷基等，X表示离去基团。
Description
本发明专利申请是国际申请号为PCT/JP2009/053732，国际申请日为2009年2月27日，进入中国国家阶段的申请号为200980107052.6，名称为“噻吩化合物及其中间体的制造方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及由2-芳基乙酸酯化合物制造对应的2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物及其中间体的方法。
背景技术
2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物例如为可用作为血小板生成素受体活化剂(例如参照专利文献1)的合成中间体的化合物。
作为2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物的制造方法，仅已知通过现有的制造方法合成2-芳基-3-羟基-4-酯噻吩化合物(例如参照专利文献2)，再将其4位的酯基衍生为烷基羰基的方法(例如参照专利文献1)。但是，由于从酯基向烷基羰基的衍生(转换)需要多个阶段，因此期待工序更短的制造方法。
作为可用于2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物的制造的方法，包括2位不是被芳基而是被甲基羰基取代的2-甲基羰基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物的制造方法(参照非专利文献1)，或者2位不是被芳基取代而是无取代的3-羟基-4-甲基羰基噻吩化合物的制造方法等(参照非专利文献2)。但是，这些非专利文献中对于2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物的制造方法未言及也未暗示。
专利文献1：国际公开第2004/108683文本
专利文献2：日本专利特开昭48-26755
非专利文献1：化学研究杂志(J.CHEM.RESEARCH(S)),12,386,1985
非专利文献2：化学研究杂志(J.CHEM.RESEARCH(M)),4135,1985
发明的揭示
本发明的目的是提供可用作为医药品及农药的制造中间体的2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物及其中间体的新的制造方法。
本发明者为了解决以上的问题进行了认真探讨，其结果是找到了以下所示的2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物或其中间体的新的制造方法，从而完成了本发明。
即，本发明的技术方案构成如下。
(I)噻吩化合物或其中间体的制造方法，使式(1)
表示的2-芳基乙酸酯化合物与式(2)
AcSM
(2)
表示的硫代乙酸化合物反应，生成式(3)
表示的硫代乙酰基化合物，然后将该硫代乙酰基化合物水解，对生成的硫醇化合物进行离析或不进行离析而使其与式(4)
表示的乙烯基酮化合物反应，生成式(5)
表示的γ-酮硫醚(γ-ketosulfide)化合物，然后在碱性条件下使该γ-酮硫醚化合物环化，生成式(6)
表示的二氢噻吩化合物，再用氧化剂使其氧化，制得式(7)
表示的2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物，
以上各式中，R1表示C6-10芳基、C1-5杂芳基，该C6-10芳基及C1-5杂芳基无取代或可被卤素原子、羧基、硝基、甲酰基、氰基、羟基、被保护的羟基、硫醇基、氨基、C1-10烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基取代，该C1-10烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基无取代或可被卤素原子取代，R4表示C1-3烷基，该C1-3烷基无取代或可被卤素原子取代，X表示离去基团，Ac表示乙酰基，该乙酰基无取代或可被C1-3烷基或卤素原子取代，该C1-3烷基无取代或可被卤素原子取代，M表示氢原子或金属盐，R2及R3分别独立地表示氢原子、C1-6烷基或C6-10芳基，该C1-6烷基及C6-10芳基无取代或可被卤素原子、硝基、氰基、羟基、被保护的羟基、硫醇基、氨基、C1-10烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基或C6-10芳基取代，该C1-10烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基及C6-10芳基无取代或可被卤素原子取代。
(II)噻吩化合物或其中间体的制造方法，对硫代乙酰基化合物(3)
水解，对生成的硫醇化合物进行离析或不进行离析而使其与式(4)
表示的乙烯基酮化合物反应，生成式(5)
表示的γ-酮硫醚化合物，然后在碱性条件下使该γ-酮硫醚化合物环化，生成式(6)
表示的2-芳基-3-羟基-4-取代羰基二氢噻吩化合物，
以上各式中，R1、R2、R3及R4的定义与(I)中的定义相同。
(III)噻吩化合物或其中间体的制造方法，对硫代乙酰基化合物(3)
水解，对生成的硫醇化合物进行离析或不进行离析而使其与式(4)
表示的乙烯基酮化合物反应，生成式(5)
表示的γ-酮硫醚化合物，
以上各式中，R1、R2、R3及R4的定义与(I)中的定义相同。
(IV)噻吩化合物或其中间体的制造方法，在酸性条件下对硫代乙酰基化合物(3)
水解，对生成的硫醇化合物不进行离析而使其与式(4)
表示的乙烯基酮化合物反应，生成式(5)
表示的γ-酮硫醚化合物，
以上各式中，R1、R2、R3及R4的定义与(I)中的定义相同。
(V)噻吩化合物或其中间体的制造方法，在碱性条件下使式(5)
表示的γ-酮硫醚化合物环化，制得式(6)
表示的2-芳基-3-羟基-4-取代羰基二氢噻吩化合物，
以上各式中，R1、R2、R3及R4的定义与(I)中的定义相同。
(VI)以上(I)～(V)中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法，R1为C6-10芳基，该C6-10芳基无取代或可被卤素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基取代，该C1-10烷基及C1-10烷氧基无取代或可被卤素原子取代。
(VII)以上(I)～(VI)中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法，R2为C1-3烷基，该C1-3烷基无取代或可被卤素原子取代。
(VIII)以上(I)～(VII)中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法，R3为氢原子或甲基。
(IX)以上(I)～(VIII)中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法，R4为甲基。
(X)以上(I)～(IX)中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法，R1为苯基，该苯基无取代或可被卤素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基取代，该C1-10烷基及C1-10烷氧基无取代或可被卤素原子取代。
实施发明的最佳方式
以下，更详细地对本发明进行说明。本发明中，“n”表示“正”，“i”表示“异”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示“环”，“o”表示“邻”，“m”表示“间”，“p”表示“对”，“Me”表示甲基，“Bu”表示丁基，“tBu”表示叔丁基。
本发明中的C1-10烷基表示具有1～10个碳原子的直链状、分支状或环状的烷基，可例举例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基、n-癸基、i-丙基、i-丁基、t-丁基、s-丁基、i-戊基、新戊基、 t-戊基、c-丙基、c-丁基等，较好的是甲基、乙基、i-丙基。
本发明中的C1-3烷基表示具有1～3个碳原子的直链状、分支状或环状的烷基，可例举例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基等，较好的是甲基、乙基、i-丙基。
本发明中的C2-6链烯基表示具有2～6个碳原子的直链状、分支状或环状的链烯基，可例举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-乙烯基、1-丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-c-戊烯基等，较好的是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基。
本发明的C2-6炔基表示具有2～6个碳原子的直链状、分支状或环状的炔基，可例举例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-1-乙炔基、1-丁炔基、2-戊炔基、3-己炔基、4-甲基-2-戊炔基、3-c-戊炔基等，较好的是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基。
本发明中的C1-10烷氧基表示具有1～10个碳原子的直链状或分支状烷氧基，可例举例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、i-戊氧基、n-己氧基等，较好的是甲氧基、乙氧基。
本发明中的C1-10烷基羰基表示取代有C1-10烷基的羰基，可例举例如甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、n-丁基羰基、n-戊基羰基、n-己基羰基、n-辛基羰基、n-癸基羰基、i-丙基羰基、i-丁基羰基、t-丁基羰基、s-丁基羰基、i-戊基羰基、新戊基羰基、t-戊基羰基、c-丙基羰基、c-丁基羰基等，较好的是甲基羰基、乙基羰基、i-丙基羰基。
本发明中的C1-10烷基羰氧基表示取代有C1-10烷基的羰氧基，可例举例如甲基羰氧基、乙基羰氧基、n-丙基羰氧基、n-丁基羰氧基、n-戊基羰氧基、n-己基羰氧基、n-辛基羰氧基、n-癸基羰氧基、i-丙基羰氧基、i-丁基羰氧基、t-丁基羰氧基、s-丁基羰氧基、i-戊基羰氧基、新戊基羰氧基、t-戊基羰氧基、c-丙基羰氧基、c-丁基羰氧基等，较好的是甲基羰氧基、乙基羰氧基、i-丙基羰氧基。
本发明中的C1-10烷氧基羰基表示取代有C1-10烷氧基的羰基，可例举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、 i-丁氧基羰基、s-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、n-戊氧基羰基、i-戊氧基羰基、n-己氧基羰基等，较好的是甲氧基羰基、乙氧基羰基。
本发明中的C6-10芳基表示具有6～10个碳原子的芳烃基，作为具体例可例举苯基、α-萘基、β-萘基等。
本发明中的C1-5杂芳基表示具有1～5的碳原子且单独或组合含有1～3个氧原子、氮原子或硫原子的5～7元环的单环式芳杂环，作为具体例，可例举例如吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、四唑基、三唑基等。
作为卤素原子，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
以下，对本发明的化合物类中的R1、R2、R3、R4、X、Ac及M进行说明。
R1较好为C6-10芳基，该C6-10芳基无取代或可被卤素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基取代，该C1-10烷基及C1-10烷氧基无取代或可被卤素原子取代。R1更好为苯基，该苯基无取代或可被卤素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基取代，该C1-10烷基及C1-10烷氧基无取代或可被卤素原子取代，更好为3,4-二氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基或4-叔丁基苯基。
R2较好为氢原子或C1-3烷基，该C1-3烷基可被卤素原子任意取代，R2更好为C1-3烷基，特好为甲基。
R3较好为氢原子或甲基，更好为氢原子。
R4较好为C1-3烷基，R4更好为甲基或乙基，特好为甲基。
作为离去基团X，可使用氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子，甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等。更好的离去基团为卤素原子，进一步更好为溴原子。
Ac基只要可进行硫代乙酰化反应及其后的硫代乙酰基的水解即可，无特别限定，较好是无取代或取代乙酰基。更好是乙酰基，该乙酰基无取代或可被C1-3烷基或卤素原子取代，该C1-3烷基无取代或可被卤素原子取代，进一步更好是三氟甲基羰基或甲基羰基，特好是甲基羰基。
用于本发明的制造方法的反应溶剂只要在该反应条件下稳定且呈惰性不 妨碍反应的进行即可，对其种类无特别限定。作为该溶剂，可例举水、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇等)、溶纤剂类(例如甲氧基乙醇、乙氧基乙醇)、非质子性极性有机溶剂类(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、四甲基脲、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑啉酮等)、醚类(例如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二烷等)、脂肪族烃类(例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、癸烷、萘烷、石油醚等)、芳烃类(苯、氯苯、o-二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲基苯、四氢化萘等)、卤代烃类(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等)、低级脂肪酸酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)、烷氧基链烷类(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)及腈类(例如乙腈、丙腈、丁腈等)等溶剂。这些溶剂可根据引发反应的难易程度来适当选择，可单独或混合使用。另外，可根据情况使用合适的脱水剂或干燥剂作为非水溶剂。以上所述的溶剂为实施本发明时的一例，本发明并不限定于这些条件。
作为将2-芳基乙酸酯化合物(1)用于硫代乙酰化反应的硫代乙酸化合物(2)的例子，可例举硫代乙酸、硫代乙酸钾、硫代乙酸钠等，特好的是硫代乙酸钾。
作为硫代乙酰化反应的溶剂，可采用前述反应溶剂。更好的反应溶剂为醇类，进一步更好为甲醇。
硫代乙酸化合物的用量相对于2-芳基乙酸酯化合物(1)的用量可添加1～10摩尔当量，从操作效率和成本的角度考虑，较好为1～2摩尔当量的范围，更好为1.1～1.6摩尔当量。
硫代乙酰化反应的反应温度较好为－20℃～60℃，更好为0℃～40℃。R1为被吸电子基团取代的C6-10芳基时，硫代乙酰化的反应温度进一步更好为0℃～29℃，特好为0℃～10℃。R1为被供电子基团取代的C6-10芳基时，硫代乙酰化的反应温度进一步更好为30℃～40℃。
本发明的硫代乙酰基化合物(3)的水解反应也可在酸或碱不存在的条件下进行，但从操作效率等角度考虑，最好在酸或碱存在下进行水解。特好的是在酸的存在下进行水解。
作为用于硫代乙酰基化合物(3)的水解反应的酸，可采用盐酸、氢溴酸、氢 碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、多磷酸等无机酸类，对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等有机酸类等。更好的酸是无机酸类，进一步更好为盐酸或硫酸，特好为盐酸。
酸的用量相对于硫代乙酰基化合物(3)的用量可添加0.1～10摩尔当量，从操作效率和成本的角度考虑，较好为0.1～2摩尔当量的范围，更好为0.25～1.5摩尔当量的范围。
硫代乙酰基化合物(3)的利用酸的水解反应的反应温度较好为25℃～溶剂的回流温度，更好为55～70℃，进一步更好为60～65℃。
作为硫代乙酰基化合物(3)的利用酸的水解反应中使用的溶剂，可采用以上所述的反应溶剂。更好的反应溶剂为醇类，进一步更好为甲醇。
作为硫代乙酰基化合物(3)的水解反应中使用的碱，可采用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等碱金属的氢氧化物等。特好为氢氧化钠。
碱的用量相对于硫代乙酰基化合物(3)的用量可添加1～5摩尔当量，从操作效率和成本的角度考虑，较好为1～2摩尔当量的范围。
作为硫代乙酰基化合物(3)的利用碱的水解反应中使用的溶剂，可采用以上所述的反应溶剂。更好的反应溶剂为醇类，进一步更好为甲醇。
通过硫代乙酰基化合物(3)的水解反应而得的硫醇化合物可在离析后或不进行离析的条件下与乙烯基酮化合物(4)反应，但为了回避硫醇化合物的恶臭及后处理中的副反应，优选在不进行离析的条件下与乙烯基酮化合物(4)反应。
作为用于通过硫代乙酰基化合物(3)的水解反应而生成的硫醇化合物与乙烯基酮化合物(4)的反应的碱，可采用二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、DBN(二氮杂二环壬烷)、DBU(二氮杂双环十一烯)、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基乙基吡啶、二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶等吡啶类，咪唑类，吡唑类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等碱金属或碱土类金属的氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡等碱金属或碱土类金属的碳酸盐，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐，氨基钠、氨基锂等氨基碱金属，氢化钠、氢化锂等氢化碱金属等。更好的碱为胺类，进一步更好为三乙胺、二异丙 基乙胺，特好为三乙胺。
碱的用量相对于硫醇化合物的用量可添加0.5～10摩尔当量，从操作效率和成本的角度考虑，较好为0.5～3摩尔当量的范围，更好为0.75～2摩尔当量。另外，硫代乙酰基化合物(3)的水解反应采用酸的情况下，优选采用较所用酸的当量过量的酸。
与通过硫代乙酰基化合物(3)的水解反应而得的硫醇化合物的反应中使用的乙烯基酮化合物(4)的用量相对于硫醇化合物的用量可添加1～10摩尔当量，从操作效率和成本的角度考虑，较好为1～2摩尔当量的范围，更好为1.0～1.5摩尔当量。
通过硫代乙酰基化合物(3)的水解反应而得的硫醇化合物和乙烯基酮化合物(4)的反应温度较好为0～60℃，更好为10～20℃。
作为通过硫代乙酰基化合物(3)的水解反应而得的硫醇化合物和乙烯基酮化合物(4)的反应的溶剂，可采用以上所述的反应溶剂。较好的反应溶剂为非质子性极性有机溶剂类，更好为乙酸乙酯、甲苯。在不对硫醇化合物进行离析的条件下使其与乙烯基酮化合物(4)反应时，反应溶剂形成为与水解工序的反应溶剂的混合溶剂。
接着，对通过硫代乙酰基化合物(3)的水解反应而得的硫醇化合物和乙烯基酮化合物(4)的反应而得的γ-酮硫醚化合物(5)的环化反应进行说明。
作为γ-酮硫醚化合物(5)的环化反应中的碱，可采用二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、DBN(二氮杂二环壬烷)、DBU(二氮杂双环十一烯)、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基乙基吡啶、二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶等吡啶类，咪唑类，吡唑类，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等碱金属或碱土类金属的氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡等碱金属或碱土类金属的碳酸盐，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐，氨基钠、氨基锂等氨基碱金属，氢化钠、氢化锂等氢化碱金属等。较好的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐，氨基钠、氨基锂等氨基碱金属，氢化钠、氢化锂等氢化碱金属等，进一步更好为氨基钠、氨基锂等氨基碱金属或甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等金属醇盐，特好为氨基钠或甲醇钠。
碱的用量相对于γ-酮硫醚化合物(5)的用量可添加1～10摩尔当量，从操作效率和成本的角度考虑，较好为1～2摩尔当量的范围，更好为1.5～2.0摩尔当量的范围。
作为γ-酮硫醚化合物(5)的环化反应的溶剂，可采用以上所述的反应溶剂。更好的反应溶剂为醇类，进一步更好为甲醇或异丙醇。在之前工序中的后处理后不馏去溶剂的情况下，也可在与之前工序的溶剂的混合溶剂中进行反应。
作为二氢噻吩化合物(6)的噻吩化反应的氧化剂，可采用过氧化氢、硫酰氯、次氯酸钠、Oxone(杜邦公司制，注册商标)等。作为优选的氧化剂，可例举过氧化氢、硫酰氯。
氧化剂的用量相对于二氢噻吩化合物(6)的用量可添加1～10摩尔当量，较好为0.9～3.0摩尔当量的范围。从抑制副产物的角度考虑，作为氧化剂使用硫酰氯时的用量较好为0.9～1.1摩尔当量的范围。作为氧化剂使用过氧化氢时的用量较好为2～4摩尔当量，更好为2～2.5摩尔当量。
作为噻吩化反应的溶剂，可采用以上所述的反应溶剂。更好的反应溶剂为卤代烃类或醇类。作为氧化剂使用硫酰氯时的反应溶剂更好为氯仿或二氯甲烷，特好为氯仿。作为氧化剂使用过氧化氢时的反应溶剂更好为醇类，特好为甲醇。
用于本发明的制造方法的化合物或生成的中间体或生成物包含互变异构体、几何异构体或旋光异构体等异构体时，本发明的制造方法包括使用或制造这些异构体或异构体的混合物的制造方法。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不限定于此。
1H-NMR以300MHz测定，LC/MS在以下条件下测定。
NMR表示核磁共振，LC/MS表示液相色谱-质谱分析法，ESI表示电喷雾离子。
LC/MS条件1
柱:沃特世公司(Waters社)制SunFire C18(填充剂的平均粒径:3.5μm，柱内径×柱长度＝4.6mm×30mm，下同)
洗脱液：乙腈/0.1体积％甲酸水溶液(10/90→60/40(体积％)，下同)
LC/MS条件2
柱:沃特世公司制SunFire C18(3.5μm，4.6mm×30mm)
洗脱液：乙腈/0.1体积％甲酸水溶液(10/90→85/15)
LC/MS条件3
柱:沃特世公司制SunFire C18(3.5μm，4.6mm×30mm)
洗脱液：乙腈/0.1体积％甲酸水溶液(20/80→100/0)
LC/MS条件4
柱:沃特世公司制XTerra MSC18(5μm，4.6mm×50mm)
洗脱液：乙腈/0.1体积％甲酸水溶液(10/90→60/40)
LC/MS条件5
柱:沃特世公司制XTerra MSC18(3.5μm，2.1mm×20mm)
洗脱液：乙腈/0.2体积％甲酸水溶液(20/80→90/10)
LC/MS条件6
柱:沃特世公司制XTerra MSC18(3.5μm，2.1mm×20mm)
洗脱液：乙腈/0.2体积％甲酸水溶液(20/80→90/10)
参考合成例1
3,4-二氯苯基乙酸甲酯
室温下，在3,4-二氯苯基乙酸(100g,0.488mol)的1,2-二氯乙烷(400mL)溶液中加入甲醇(59mL,3.0当量)。将溶液加热至50℃后用15分钟滴加浓硫酸(10mL)，于50℃搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至室温后分液除去硫酸层，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，藉此获得呈无色油状物的目的物(105g，收率98％)。
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：3．59（ｓ，2Ｈ），3．71（ｓ，3Ｈ），7．12（ｄｄ，Ｊ＝8．4Ｈｚ，1．8Ｈｚ，1Ｈ），7．38－7．41（ｍ，2Ｈ。
参考合成例2、3、4及6
按照参考合成例1进行合成。化合物的NMR分析数据如下所示。
参考合成例2
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：1．32（ｓ，9Ｈ），3．60（ｓ，2Ｈ），3．70（ｓ，3Ｈ），7．19－7．22（ｍ，2Ｈ），7．33－7．36（ｍ，2Ｈ）。
参考合成例3
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：3．58（ｓ，2Ｈ），3．70（ｓ，3Ｈ），7．16（ｄｄ，Ｊ＝8．4Ｈｚ，2．1Ｈｚ，2Ｈ），7．45（Ｊ＝8．4Ｈｚ，2．1Ｈｚ，2Ｈ）。
参考合成例4
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：3．58（ｓ，2Ｈ），3．70（ｓ，3Ｈ），7．20－7．31（ｍ，4Ｈ）。
参考合成例6
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：3．58（ｓ，2Ｈ），3．71（ｓ，3Ｈ），7．40（ｄ，Ｊ＝8．6Ｈｚ，2Ｈ），7．59（ｄ，Ｊ＝8．6Ｈｚ，2Ｈ）。
参考合成例5、7、8、10及12
按照参考合成例1进行合成。化合物的形状及LC/MS分析数据如下记录。
(表1)
参考合成例13
1-(3,4-二氯苯基)-1-溴乙酸甲酯
室温下，在3,4-二氯苯基乙酸甲酯(106.8g,0.446mol)的1,2-二氯乙烷(320mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(116g,1.4当量)，加热至85℃。将过氧化苯甲酰(2.26g,2.0mol％)的1,2-二氯乙烷(22.6mL)溶液分为10份，每隔10分钟滴入以上溶液中，于85℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，依次用2M氢氧化钠水溶液、水－硫代硫酸钠水溶液混合液(2:1,(v/v))、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，藉此获得呈茶色油状物的目的物(142g,收率103%)。
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：3．81（ｓ，3Ｈ），5．27（ｓ，1Ｈ），7．37－7．47（ｍ，2Ｈ），7．66（ｄ，Ｊ＝2．1Ｈｚ，1Ｈ）。
参考合成例19
1-(3,4-二甲基苯基)-1-溴乙酸甲酯
氮气氛围下，于约－30℃用10分钟在1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(15.60g,92.78mmol)的脱水四氢呋喃(150mL)溶液中滴加1.56M的正丁基锂/正己烷溶液(56.77mL,88.57mmol)，于约－40℃搅拌30分钟。然后，在反应溶液中用20分钟滴加3,4-二甲基苯基乙酸甲酯(15.03g,84.35mmol)的脱水四氢呋喃(150mL)溶液。氮气氛围下，于约－35℃用1小时在溴(4.54mL,88.57mmol)的脱水四氢呋喃(150mL)溶液中滴加该反应溶液。于约－35℃搅拌1小时后升温至0℃，加入水－硫代硫酸钠水溶液混合液(1:1,(v/v))，用乙酸乙酯萃取。然后，用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，藉此获得呈红色油状物的目的物(18.23g,收率84%)。
LC/MS：条件1保持时间4.10(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；177.05[M+1-Br]
1Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍＣＤＣｌ3中，300ＭＨｚ）
δ2．25（ｓ，3Ｈ），2．27（ｓ，3Ｈ），3．78（ｓ，3Ｈ），5．33（ｓ，1Ｈ），7．12（ｄ，Ｊ＝8．1Ｈｚ，1Ｈ），7．25－7．28（多重，1Ｈ），7．31（ｂｒ．ｓ，1Ｈ）。
参考合成例14、15、16及18
按照参考合成例13进行合成。
化合物的NMR分析数据如下所示。
参考合成例14
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：1．32（ｓ、9Ｈ），3．79（ｓ，3Ｈ），5．36（ｓ，1Ｈ），7．37－7．40（ｍ，2Ｈ），7．45－7．49（ｍ，1Ｈ）。
参考合成例15
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：3．79（ｓ，3Ｈ），5．30（ｓ，1Ｈ），7．40－7．57（ｍ，4Ｈ）。
参考合成例16
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：3．80（ｓ，3Ｈ），5．32（ｓ，1Ｈ），7．29－7．64（ｍ，4Ｈ）。
参考合成例18
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：3．80（ｓ，3Ｈ），5．37（ｓ，1Ｈ），7．57－7．69（ｍ，4Ｈ）。
参考合成例17及20～24
按照参考合成例13进行合成。
化合物的形状及LC/MS分析数据如下所示。
(表2)
以下所示为参考合成例的各化合物的结构。
合成例1
1-硫代乙酰基-1-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯
于5℃，在硫代乙酸钠(67.7g,0.586mol，相对于原料为1.3当量)的甲醇(403mL)溶液中用15分钟滴加1-(3,4-二氯苯基)-1-溴乙酸甲酯(134g,0.451mol)的甲苯(403mL)溶液，于5℃搅拌1小时。过滤生成的固体，在滤液中加入甲苯(403mL)后依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，获得呈黄色油状物的目的物(136g,收率103%)。
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：2．37（ｓ，3Ｈ），3．77（ｓ，3Ｈ），5．26（ｓ，1Ｈ），7．19－7．26（ｍ，1Ｈ），7．39－7．43（ｍ，1Ｈ），7．51（ｓ，1Ｈ）。
合成例2、3及6
按照合成例1进行合成。化合物的NMR分析数据如下所示。
合成例2
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：1．31（ｓ，9Ｈ）2．36（ｓ，3Ｈ），3．74（ｓ，3Ｈ），5．30（ｓ，1Ｈ），7．28－7．37（ｍ，4Ｈ）。
合成例3
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：2．35（ｓ，3Ｈ），3．76（ｓ，3Ｈ），5．27（ｓ，1Ｈ），7．25－7．29（ｍ，2Ｈ），7．45－7．48（ｍ，2Ｈ）。
合成例6
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：2．37（ｓ，3Ｈ），3．76（ｓ，3Ｈ），5．38（ｓ，1Ｈ），7．42－7．62（ｍ，4Ｈ）。
合成例4、5及7～12
按照合成例1进行合成。化合物的形状及LC/MS分析数据如下所示。
(表3)
合成例13
(合成法1)
1-(3,4-二氯苯基)-1-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲酯
将1-硫代乙酰基-1-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(100g,341mmol)的甲醇(400mL)溶液加热至60℃，加入35质量％盐酸(42.6mL,1.5当量)，于60℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温后，于室温下用25分钟滴入甲基乙烯基酮(58.3mL,1.2当量)及三乙胺(95.1mL,2.0当量)的乙酸乙酯(400mL)溶液中，室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯(200mL)，用水－饱和食盐水混合液(1:1,(v/v))分液，用乙酸乙酯(100mL)再萃取水层。合并有机层，用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得呈油状物的目的物(103g,收率94%)。
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：2．20（ｓ，3Ｈ），2．70－2．79（ｍ，4Ｈ），3．70（ｓ，3Ｈ），4．57（ｓ，1Ｈ），7．30－7．58（ｍ，3Ｈ）。
(合成法2)
将1-硫代乙酰基-1-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(70g,239mmol)的甲醇(280mL)溶液加热至60℃，加入35质量％盐酸(29.9mL,1.5当量)，于60℃搅拌3.5小时。将反应溶液冷却至室温后，于室温下用30分钟滴入甲基乙烯基酮(24.1mL,1.2当量)及三乙胺(66.6mL,2.0当量)的乙酸乙酯(280mL)溶 液中，室温下搅拌0.5小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯(140mL)，依次用水－饱和食盐水混合液(1:2,(v/v))、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，在所得粗品中加入乙酸乙酯(140mL)、活性炭、二氧化硅凝胶，用硅藻土过滤，蒸除滤液的溶剂，藉此获得呈黄色油状物的目的物(70.8g,收率92%)。
合成例14及15
按照合成例13(合成法2)进行合成。化合物的NMR分析数据如下所示。
合成例14
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：1．30（ｓ，9Ｈ）2．11（ｓ，3Ｈ），2．64－2．75（ｍ，4Ｈ），3．73（ｓ，3Ｈ），4．60（ｓ，1Ｈ），7．36（ｓ，4Ｈ）。
合成例15
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：2．20（ｓ，3Ｈ），2．66－2．76（ｍ，4Ｈ），3．69（ｓ，3Ｈ），4．57（ｓ，1Ｈ），7．33－7．50（ｍ，4Ｈ）。
合成例16～24
按照合成例13(合成法2)进行合成。化合物的形状及LC/MS分析数据如下所示。
(表4)
合成例25
2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩
(合成法1)
将氨基钠(19.2g,纯度90%，相对于原料为1.5当量)的甲醇(500mL)溶液加热至40℃，用12分钟在该溶液中滴入1-(3,4-二氯苯基)-1-(氧代丁基硫代)乙酸甲酯(100g,纯度95%，296mmol)的甲醇(200mL)溶液，于40℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至5℃后用10分钟滴加水(300mL)，其后馏去溶剂。在所得粗品中加入氯仿和饱和氯化铵水溶液进行分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，藉此获得呈油状物的目的物(59.3g,收率65%)。
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：2．17（ｓ，3Ｈ），3．79－3．92（ｍ，2Ｈ），4．95（ｓ，1Ｈ），7．22－7．25（ｍ，1Ｈ），7．37－7．43（ｍ，1Ｈ），7．50－7．51（ｍ，1Ｈ）。
(合成法2)
将氨基钠(13.2g,325mmol)的甲醇(325mL)溶液加热至40℃，用20分钟在该溶液中滴入1-(3,4-二氯苯基)-1-(氧代丁基硫代)乙酸甲酯(65g,202mmol)的甲醇(130mL)溶液，于40℃搅拌1小时。冷却至室温后用3分钟滴加水 (13mL)，其后馏去溶剂。在所得粗品中加入氯仿和饱和氯化铵水溶液进行分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，藉此获得呈茶色油状物的目的物(46.4g,收率79%)。
合成例26
按照合成例25(合成法2)进行合成。不对生成物进行结构分析直接用于其后的工序。
合成例27及33
按照合成例25(合成法2)进行合成。化合物的NMR分析数据如下所示。
合成例27
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍCＤＣｌ3中）
δ：2．16（ｓ，3Ｈ），3．79－3．91（ｍ，2Ｈ），4．97（ｓ，1Ｈ），7．25－7．29（ｍ，2Ｈ），7．46－7．52（ｍ，2Ｈ）。
合成例33
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：2．14（ｓ，3Ｈ），3．80－3．91（ｍ，5Ｈ），4．99（ｓ，1Ｈ），6．67－6．92（ｍ，2Ｈ），7．29－7．34（ｍ，2Ｈ）。
合成例28～32及34～36
按照合成例13(合成法2)进行合成。
化合物的形状及LC/MS分析数据如下所示。
(表5)
合成例37
2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(96.7g,221mmol,纯度63%)的氯仿(967mL)溶液冷却至－18℃，用20分钟在该溶液中滴加硫酰氯(19.5mL,1.15当量)的氯仿(193mL)溶液，于－20℃搅拌1小时。将溶液升温至0℃后用5分钟滴入水(193mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得粗品。在所得粗品中加入2-丙醇(967mL)，于5℃搅拌1小时。过滤生成的结晶，获得呈黄色固形物的目的物(49.4g,收率51%)。
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：2．56（ｓ，3Ｈ），7．44（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，1Ｈ），7．62（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，1Ｈ），7．91－7．93（ｍ，2Ｈ）。
合成例38
2-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(24.94g,64.6mmol,纯度78%)的氯仿(250mL)溶液冷却至－23℃，用27分钟在该溶液中滴加硫酰氯(5.45mL,1.05当量)的氯仿(50mL)溶液，于－22～－24℃搅拌33分钟。将溶液升温至－30℃后用2.5分钟滴入水(50mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、氢氧化钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得粗品。所得粗品于45℃溶于氯仿(80mL)后冷却至0℃，滴加异丙 醇(375mL)，于0℃搅拌40分钟。过滤生成的结晶，获得呈黄色固体的目的物(15.5g,收率63%)。
LC/MS：条件2保持时间4.54(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；297，299[M+1]
LC/MS(ESI－)m/z；295，297[M-1]
合成例39
2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(24.9g,64.6mmol,纯度78%)的氯仿(249mL)溶液冷却至－23℃，用27分钟在该溶液中滴加硫酰氯(5.45mL,1.05当量)的氯仿(50mL)溶液，于－20℃搅拌1小时。将溶液升温至－5℃后用3分钟滴入水(50mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、氢氧化钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得粗品。在所得粗品中加入2-丙醇(374mL)，于0℃搅拌40分钟。过滤生成的结晶，获得呈黄色固体的目的物(15.7g,收率63%)。
LC/MS：条件1保持时间4.54(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；297，299[M+1]
合成例40
2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(10.00g,37.29mmol,纯度95%)的氯仿(100mL)溶液冷却至－40℃，用50分钟在该溶液中滴加硫酰氯(3.6mL,1.2当量)的氯仿(150mL)溶液，于－35℃搅拌40分钟。将溶液升温至－3℃后滴入水(20mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得粗品。室温下使所得粗品悬浮于异丙醇(100mL)后，于0℃搅拌15分钟。过滤生成的结晶，获得呈黄色固体的目的物(7.26g,收率77%)。
LC/MS：条件6保持时间3.17(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；252.92，254.87[M+1]
LC/MS(ESI－)m/z；250.97，252.92[M-1]
合成例41
2-(3-氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(3-氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(2.49g,8.02mmol,纯度82%)的氯仿(25mL)溶液冷却至－43℃，用32分钟在该溶液中滴加硫酰氯(0.77mL,1.1当量)的氯仿(50mL)溶液，于－15℃搅拌1小时。将溶液升温至0℃后滴入水(5mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、氢氧化钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得呈黄色固体的目的物(2.0g,收率99%)。
LC/MS：条件1保持时间4.49(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；252.87，254.82[M+1]
LC/MS(ESI－)m/z；250.92，252.93[M-1]
合成例42
2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(22.25g,69.46mmol,纯度90%)的氯仿(223mL)溶液冷却至－46℃，用10分钟在该溶液中滴加硫酰氯(6.70mL,1.2当量)的氯仿(334mL)溶液，于－4℃搅拌10分钟。将溶液升温至0℃后用15分钟滴入水(45mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得粗品。所得粗品用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷/氯仿=1/1(v/v))进行分离精制，藉此获得呈黄色固体的目的物(14.78g,收率69%)。
LC/MS：条件2保持时间3.70(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；286.90[M+1]
LC/MS(ESI－)m/z；284.95[M-1]
合成例43
2-(3,4-二甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(3,4-二甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(2.44g,9.82mmol,纯度72%)的氯仿(24mL)溶液冷却至－40℃，用55分钟在该溶液中滴 加硫酰氯(0.79mL,1.0当量)的氯仿(37mL)溶液，于－40℃搅拌60分钟。将溶液升温至0℃后用1分钟滴入水(5mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得粗品。室温下使所得粗品悬浮于异丙醇(37mL)后于0℃搅拌30分钟。过滤生成的结晶，获得呈黄色固体的目的物(0.47g,收率20%)。接着，用柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v))分离精制，藉此获得呈黄色固体的目的物(0.81g,收率33%)。(1.28g，收率53%)
LC/MS：条件1保持时间4.52(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；246.95[M+1]
LC/MS(ESI－)m/z；245.00[M-1]
合成例44
2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(4.5g,12.6mmol,纯度85%)的氯仿(45mL)溶液冷却至－5℃，用30分钟在该溶液中滴加硫酰氯(1.1mL,1.1当量)的氯仿(90mL)溶液，于－15℃搅拌1小时。将溶液升温至0℃后滴入水(11mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、氢氧化钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得粗品。所得粗品用硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷－乙酸乙酯)精制，获得呈黄色固体的目的物(3.15g,收率83%)。
LC/MS：条件3保持时间3.34(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；303[M+1]
LC/MS(ESI－)m/z；301[M-1]
合成例45
2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(6.67g,18.45mmol,纯度80%)的氯仿(67mL)溶液冷却至－16℃，用20分钟在该溶液中滴加硫酰氯(1.78mL,1.2当量)的氯仿(13mL)溶液，于－12℃搅拌42分钟。将 溶液升温至－3℃后用5分钟滴入水(13mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得粗品。所得粗品用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷/乙酸乙酯/氯仿=7.5/2.5/1(v/v/v))进行分离精制，藉此获得呈黄色固体的目的物(4.83g,收率73%)。
1Ｈ－ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ｐｐｍＣＤＣｌ3中）
δ：2．56（ｓ，3Ｈ），3．83（ｓ，3Ｈ），4．99（ｓ，1Ｈ），6．92－6．95（ｍ，2Ｈ），7．69－7．72（ｍ，2Ｈ），7．83（ｓ、1Ｈ），10．23（ｓ，1Ｈ）。
合成例46
2-(2,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(2,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(0.3g,0.93mmol,纯度90%)的氯仿(3mL)溶液冷却至－36℃，用10分钟在该溶液中滴加硫酰氯(0.082mL,1.2当量)的氯仿(5mL)溶液，于－25℃搅拌40分钟。将溶液升温至5℃后滴入水(0.6mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、氢氧化钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，藉此获得呈黄色固体的目的物(0.27g,收率91%)。
LC/MS：条件3保持时间3.29(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；287，289，291[M+1]
LC/MS(ESI－)m/z；285，287，289[M-1]
合成例47
2-(4-氟苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(4-氟苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(0.63g,2.38mmol,纯度90%)的氯仿(6.3mL)溶液冷却至－12℃，用6分钟在该溶液中滴加硫酰氯(0.23mL,1.2当量)的氯仿(1.3mL)溶液，于－11℃搅拌2小时。将溶液升温至3℃后滴入水(1.3mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、氢氧化钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，藉此获得呈黄色固体的目的物(0.28g,收 率50%)。
LC/MS：条件3保持时间2.99(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；237[M+1]
LC/MS(ESI－)m/z；235[M-1]
合成例48
2-(3-氟苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将2-(3-氟苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩(0.61g,2.58mmol,纯度78%)的氯仿(6.2mL)溶液冷却至－40℃，用3分钟在该溶液中滴加硫酰氯(0.21mL,1.0当量)的氯仿(1.2mL)溶液。将溶液升温至0℃后用1分钟滴入水(1.2mL)进行分液。所得氯仿溶液依次用水、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，获得粗品。所得粗品用柱色谱法(洗脱液；己烷/乙酸乙酯=5/1(v/v))进行分离精制，藉此获得呈绿色固体的目的物(0.27g,收率44%)。
LC/MS：条件1保持时间4.22(分钟)
LC/MS(ESI+)m/z；236.95[M+1]
LC/MS(ESI－)m/z；235.00[M-1]
合成例49
1-(3,4-二氯苯基)-1-((3-氧代戊基-2-基)-硫代)乙酸甲酯
将合成例1合成的1-硫代乙酰基-1-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(1.0g,3.4mmol)的甲醇(6.8mL)溶液加热至60℃，在该溶液中加入35质量％盐酸(0.43mL)，于52～56℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温后，于室温用8分钟将反应溶液滴入3-丁烯-2-酮(0.67mL，2当量)及三乙胺(0.95mL,2.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(6.8mL)溶液，室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水－饱和食盐水混合液(1:1,(v/v))、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，藉此获得呈淡黄色油状物的目的物(1.08g,收率95%)。
合成例50
2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-5-甲基-2,5-二氢噻吩
室温下，对1-(3,4-二氯苯基)-1-((3-氧代戊基-2-基)-硫代)乙酸甲酯(1.07g,3.20mmol)及氨基钠(0.17g,纯度90%,相对于原料为1.2当量)的2-丙醇(8mL)溶液搅拌1.5小时。反应溶液中加入饱和氯化铵溶液(15mL)和水，馏去溶剂。用乙酸乙酯对所得的含水粗品进行萃取，用干燥剂干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，藉此获得呈红色油状物的目的物(0.92g,收率95%)。
合成例51
2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-5-甲基噻吩
将2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-5-甲基-2,5-二氢噻吩(806mg,2.66mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液冷却至－72℃，用3分钟在该溶液中滴入硫酰氯(0.11mL,0.5当量)的二氯甲烷(2.7mL)溶液。将溶液升温至室温后加入水(16mL)和饱和氯化钠水溶液(16mL)，用二氯甲烷萃取。用干燥剂干燥二氯甲烷溶液后，用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷/乙酸乙酯=85/15，然后4/1(v/v))进行精制，藉此获得呈黄色固体的目的物(0.25g,收率31%)。
合成例52
在与合成例1同样的基质和反应条件下，将相对于原料的硫代乙酸钾的当量数改为1.6当量进行反应。收率为91%。
合成例53
在与合成例1同样的基质和反应条件下，将反应温度改为29℃进行反应。收率为92%。
合成例54
1-(3,4-二氯苯基)-1-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲酯
在1-硫代乙酰基-1-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(0.50g,1.7mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入浓硫酸(0.050mL,0.55当量)，于60℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温后，于室温将反应溶液滴入甲基乙烯基酮(0.17mL，1.2当量)及三乙胺(0.36mL,1.5当量)的乙酸乙酯(2mL)溶液。在反应溶液中加入乙酸乙酯(1mL)，用水－饱和食盐水混合液(1:1,(v/v))分液，再用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂，藉此获得呈无色油状物的目的物(0.42g,收率76%)。
合成例55
1-硫代乙酰基-2-(4-叔丁基苯基)乙酸甲酯
于30～40℃，用1小时20分钟在硫代乙酸钾(70.4g,0.616mol，相对于原料为1.3当量)的甲醇(203g)溶液中滴加1-(4-叔丁基苯基)-1-溴乙酸甲酯的33质量％甲醇溶液(408.5g,0.473mol)和甲醇(270g)合并而得的溶液，再于30～40℃搅拌1小时。然后，在反应溶液中加入庚烷(674g)和水(675g)搅拌20分钟后分液。于40℃减压下馏去所得有机层中的溶剂直至总量达到382g。然后，用1小时将所得溶液冷却至30℃，加入0.13g种晶。接着，搅拌1小时，再用3小时冷却至－10℃。然后，搅拌1小时后过滤，干燥所得结晶，获得目的物(110.7g,收率83.3％)。
合成例56
1-(4-叔丁基苯基)-1-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲酯
在1-硫代乙酰基-2-(4-叔丁基苯基)乙酸甲酯(100g,0.357mol)的甲醇(200g)溶液中加入35质量％盐酸(9.29g,0.25当量)，加热至63℃，搅拌5小时27分钟。然后，将反应液冷却至30℃左右。于25～26℃用1小时37分钟在甲苯(400g)、三乙胺(27.1g,0.75当量)及甲基乙烯基酮(30.3g,1.2当量)的混合溶液中滴入所得溶液，于25℃搅拌1小时43分钟。在反应溶液中加入35质量％盐酸(22.3g,0.60当量)、甲苯(500g)及水(502g)进行分液，所得有机层用水(500g)洗涤。然后，减压下馏去有机层的溶剂后加入甲苯(378g)，获得目的物的16.7质量％甲苯溶液(618g,HPLC的定量收率为93.9％)。
合成例57
2-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩
于20～30℃用31分钟在甲醇钠的28质量％甲醇溶液(112.6g,相对于原料为2.0当量)、甲苯(451g)及异丙醇(90g)的溶液中滴加2-(4-叔丁基苯基)-1-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲酯(540g,16.7质量％甲苯溶液)，再于20～30℃搅拌2小时。于20～30℃用1小时在35质量％盐酸(63.8g,2.1当量)、水(386g)及甲苯(180g)的混合溶液中滴加该溶液。搅拌1小时后分液，用水(450g)洗涤所得有机层。然后，减压馏去有机层的溶剂，获得作为目的物的11.2质量％甲醇溶液(665g,HPLC的定量收率为92.6％)。
合成例58
2-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩
将在2-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基-2,5-二氢噻吩的11.2质量％甲醇溶液(539.0g,217.08mmol)中加入甲醇(121.20g)而得的溶液加热至51℃，用30分钟滴加30质量％过氧化氢水溶液(61.6g,2.5当量)，于50～52℃搅拌5小时。然后，将溶液冷却至25～30℃后加入甲苯、庚烷及水进行分液。接着，在所得有机层中加入7质量％碳酸氢钠水溶液、甲苯及庚烷进行分液，再用3质量％食盐水对所得有机层进行洗涤。从所得有机层减压馏去溶剂后获得目的物的26.6质量％溶液。在所得溶液加入甲醇使得浓度变为9质量％，加热至55～60℃，使生成的固体溶解。再在该溶液中滴加24.2g水，搅拌1小时。接着，冷却至－10℃，搅拌1小时。过滤生成的结晶，获得呈黄色结晶的目的物(44.2g,收率73.9%)。
以下所示为合成例1～51的各化合物的结构。
产业上利用的可能性
通过本发明的制造方法获得的2-芳基-3-羟基-4-取代羰基噻吩化合物是产业上可用作为医药品及农药的制造中间体，例如血小板生成素受体活化剂(例如参照WO2004/108683)的合成中间体的化合物。
这里，将2008年2月29日提出申请的日本专利申请2008-049371号的说明书、权利要求书及摘要的全部内容作为本发明说明书的揭示。
Claims (5)
1.式(5)表示的γ-酮硫醚化合物的制造方法，其特征在于，
对硫代乙酰基化合物(3)
水解，对生成的硫醇化合物进行离析或不进行离析而使其与式(4)
表示的乙烯基酮化合物反应，生成式(5)
表示的γ-酮硫醚化合物，
以上各式中，R1表示C6-10芳基，该C6-10芳基无取代或可被卤素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基取代；该C1-10烷基及C1-10烷氧基无取代或可被卤素原子取代；
R2为C1-3烷基；该C1-3烷基无取代或可被卤素原子取代；
R3为氢原子或甲基；
R4表示C1-3烷基，该C1-3烷基无取代或可被卤素原子取代；Ac表示乙酰基。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，在酸性条件下对硫代乙酰基化合物(3)
水解，对生成的硫醇化合物不进行离析，
以上各式中，R1及R4的定义与权利要求1中的定义相同；Ac表示乙酰基。
3.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，使用如下制得的式(3)表示的硫代乙酰基化合物：
使式(1)
表示的2-芳基乙酸酯化合物与式(2)
表示的硫代乙酸化合物反应，生成式(3)
表示的硫代乙酰基化合物，
以上各式中，X表示离去基团，Ac表示乙酰基，M表示氢原子或金属盐，
R1及R4的定义与权利要求1中的定义相同。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其特征在于，R4为甲基。
5.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其特征在于，R1为苯基；该苯基无取代或可被卤素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基取代；该C1-10烷基及C1-10烷氧基无取代或可被卤素原子取代。
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