WO2009107799A1 - チオフェン化合物及びその中間体の製造方法 - Google Patents

チオフェン化合物及びその中間体の製造方法 Download PDF

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WO2009107799A1
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compound
formula
substituted
aryl
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Inventor
一史 柳原
真吾 大和田
克明 宮地
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日産化学工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a corresponding 2-aryl-3-hydroxy-4-substituted carbonylthiophene compound and an intermediate thereof from a 2-arylacetic acid ester compound.
  • the 2-aryl-3-hydroxy-4-substituted carbonylthiophene compound is a useful compound as an intermediate for synthesis of a thrombopoietin receptor activator (see, for example, Patent Document 1).
  • a 2-aryl-3-hydroxy-4-substituted carbonylthiophene compound is synthesized by a known production method (for example, see Patent Document 2). Only a method for deriving the 4-position ester group to an alkylcarbonyl group is known (for example, see Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 A method for producing a hydroxy-4-substituted carbonylthiophene compound (see Non-Patent Document 1) or a method for producing an unsubstituted 3-hydroxy-4-methylcarbonylthiophene compound instead of aryl at the 2-position is considered (Non-Patent Document 1). 2).
  • An object of the present invention is to provide a 2-aryl-3-hydroxy-4-substituted carbonylthiophene compound useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals and a novel method for producing the intermediate.
  • this invention is comprised by the following.
  • R 1 represents a C 6-10 aryl group, a C 1-5 heteroaryl group (the C 6-10 aryl group and C 1-5 heteroaryl group are unsubstituted, a halogen atom, a carboxyl group, , Nitro group, formyl group, cyano group, hydroxyl group, protected hydroxyl group, thiol group, amino group, C 1-10 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 1-10 alkoxy group C 1-10 alkylcarbonyl group, C 1-10 alkylcarbonyloxy group, C 1-10 alkoxycarbonyl group or C 6-10 aryl group (the C 1-10 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2 -6 alkynyl group, C 1-10 alkoxy group, C 1-10 alkylcarbonyl group, C 1-10 alkylcarbonyloxy group, C 1-10 Arukokishikaru Alkenyl group and C
  • Ac is an acetyl group (the acetyl group is unsubstituted or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or substituted by a halogen atom))
  • M is a hydrogen atom or a metal salt, and is reacted with a thioacetic acid compound represented by formula (3).
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 6-10 aryl group (the C 1-6 alkyl group and the C 6-10 aryl group are unsubstituted) Or a halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, protected hydroxyl group, thiol group, amino group, C 1-10 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 1-10 An alkoxy group or a C 6-10 aryl group (the C 1-10 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 1-10 alkoxy group and C 6-10 aryl group are unsubstituted) Or substituted with a halogen atom.)) Is substituted with a vinyl ketone compound represented by Formula (5)
  • a ⁇ -ketosulfide compound represented by the formula (wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as defined in (I)) is cyclized under basic conditions to give a compound of formula (6 )
  • R 1 is a C 6-10 aryl group (the C 6-10 aryl group is unsubstituted or a halogen atom, a C 1-10 alkyl group or a C 1-10 alkoxy group (the C 1-10 The alkyl group and the C 1-10 alkoxy group are unsubstituted or substituted with a halogen atom.)), And the alkyl group and the C 1-10 alkoxy group are any one of the above (I) to (V) A method for producing a thiophene compound or an intermediate thereof.
  • R 1 is a phenyl group (the phenyl group is unsubstituted or a halogen atom, a C 1-10 alkyl group or a C 1-10 alkoxy group (the C 1-10 alkyl group and a C 1-10 alkoxy group) The group is unsubstituted or substituted with a halogen atom.))), And Production method.
  • n is normal, “i” is iso, “s” or “sec” is secondary, “t” or “tert” is tertiary, “c” is cyclo, “ “o” means ortho, “m” means meta, “p” means para, “Me” means methyl group, “Bu” means butyl group, and “tBu” means tertiary butyl group.
  • the C 1-10 alkyl group in the present invention represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group.
  • the C 1-3 alkyl group in the present invention represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group. , C-propyl group and the like, and a methyl group, an ethyl group, and an i-propyl group are more preferable.
  • the C 2-6 alkenyl group in the present invention refers to a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-1 -Ethenyl, 1-butenyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-c-pentenyl and the like can be mentioned, and ethenyl, 1-propenyl and 2-propenyl are more preferable.
  • the C 2-6 alkynyl group in the present invention refers to a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-methyl-1 -Ethynyl, 1-butynyl, 2-pentynyl, 3-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 3-c-pentynyl and the like can be mentioned, and ethynyl, 1-propynyl and 2-propynyl are more preferable.
  • the C 1-10 alkoxy group in the present invention refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, n -Butoxy group, i-butoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, i-pentyloxy group, n-hexyloxy group, etc. preferable.
  • the C 1-10 alkylcarbonyl group in the present invention refers to a carbonyl group substituted by a C 1-10 alkyl group, such as a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, an n-propylcarbonyl group, an n-butylcarbonyl group, an n- Pentylcarbonyl group, n-hexylcarbonyl group, n-octylcarbonyl group, n-decylcarbonyl group, i-propylcarbonyl group, i-butylcarbonyl group, t-butylcarbonyl group, s-butylcarbonyl group, i-pentylcarbonyl Groups, a neopentylcarbonyl group, a t-pentylcarbonyl group, a c-propylcarbonyl group, a c-butylcarbonyl group, and the like, and a methylcarbon
  • the C 1-10 alkylcarbonyloxy group in the present invention refers to a carbonyloxy group substituted by a C 1-10 alkyl group, such as methylcarbonyloxy group, ethylcarbonyloxy group, n-propylcarbonyloxy group, n-butyl.
  • Methyl Ruboniruokishi group, ethyl carbonyloxy group, i- propyl carbonyloxy group is more preferable.
  • the C 1-10 alkoxycarbonyl group in the present invention refers to a carbonyl group substituted by a C 1-10 alkoxy group, such as a methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, i-propoxycarbonyl group, n- Examples include butoxycarbonyl group, i-butoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, i-pentyloxycarbonyl group, n-hexyloxycarbonyl group, and the like.
  • a carbonyl group and an ethoxycarbonyl group are more preferable.
  • the C 6-10 aryl group in the present invention refers to an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include phenyl group, ⁇ -naphthyl group, ⁇ -naphthyl group and the like.
  • the C 1-5 heteroaryl group is a single 5 to 7-membered ring having 1 to 5 carbon atoms and containing 1 to 3 atoms alone or in combination of oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • a cyclic aromatic heterocyclic ring is shown, and specific examples thereof include pyridyl group, pyramidinyl group, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, thiazolyl group, tetrazole group, triazole group and the like.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
  • R 1 is preferably a C 6-10 aryl group (the C 6-10 aryl group is unsubstituted, or halogen atom, C 1-10 alkyl or C 1-10 alkoxy group (said C 1- The 10 alkyl group and the C 1-10 alkoxy group are unsubstituted or substituted with a halogen atom.
  • R 1 is more preferably a phenyl group (the phenyl group is unsubstituted or a halogen atom, a C 1-10 alkyl group or a C 1-10 alkoxy group (the C 1-10 alkyl group and C 1-10 The alkoxy group is unsubstituted or substituted with a halogen atom.), More preferably 3,4-dichlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl Group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group or 4-t-butylphenyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group may be optionally substituted with a halogen atom).
  • R 2 is more preferably a C 1-3 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a C 1-3 alkyl group.
  • R 4 is more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group can be used.
  • a more preferred leaving group is a halogen atom, still more preferably a bromine atom.
  • the Ac group is not particularly limited as long as the thioacetylation reaction and the subsequent hydrolysis of the thioacetyl group are possible.
  • the Ac group is preferably unsubstituted or a substituted acetyl group. More preferably, the acetyl group (the acetyl group is unsubstituted or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or substituted with a halogen atom)) or halogen. Substituted with an atom.), More preferably a trifluoromethylcarbonyl group or a methylcarbonyl group, and particularly preferably a methylcarbonyl group.
  • the reaction solvent used in the production method of the present invention is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, etc.), cellosolves (eg, methoxyethanol, ethoxyethanol, etc.), aprotic polar organic solvents (eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (eg diethyl ether, diisopropyl ether, t-butylmethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic carbonization Hydrogens (for example, pentane, hexane, c-he
  • a solvent is mentioned. These solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and are used alone or in combination. In some cases, a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • a suitable dehydrating agent or desiccant is used as a non-aqueous solvent.
  • the solvent described above is an example for carrying out the present invention, and the present invention is not limited to these conditions.
  • Examples of the thioacetic acid compound (2) used in the reaction for thioacetylating the 2-arylacetic acid ester compound (1) include thioacetic acid, potassium thioacetate, sodium thioacetate and the like, and potassium thioacetate is particularly preferable. .
  • the above-mentioned reaction solvent is used as a solvent of thioacetylation reaction. More preferred reaction solvents are alcohols, and more preferred is methanol.
  • the used amount of the thioacetic acid compound can be added in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the used amount of the 2-aryl acetate ester compound (1). 1.1 to 1.6 molar equivalents are more preferable.
  • the reaction temperature of the thioacetylation reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., more preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction temperature for thioacetylation is more preferably 0 ° C. to 29 ° C., and particularly preferably 0 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction temperature for thioacetylation is more preferably 30 ° C. to 40 ° C.
  • the hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3) of the present invention is possible without the presence of an acid or a base, it is preferable to perform the hydrolysis in the presence of an acid or a base from the viewpoint of operational efficiency and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of an acid.
  • Acids used for the hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid and other inorganic acids, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid Organic acids such as trifluoroacetic acid, formic acid and acetic acid are used.
  • More preferred acids are inorganic acids, more preferred is hydrochloric acid or sulfuric acid, and particularly preferred is hydrochloric acid.
  • the amount of acid used can be added in an amount of 0.1 to 10 molar equivalents relative to the amount of thioacetyl compound (3) used, but is preferably in the range of 0.1 to 2 molar equivalents from the viewpoint of operational efficiency and economy. More preferred is 0.25 to 1.5 molar equivalents.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3) with an acid is preferably 25 ° C. to the reflux temperature of the solvent, more preferably 55 to 70 ° C., and further preferably 60 to 65 ° C.
  • reaction solvent used for the hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3) with an acid the aforementioned reaction solvent is used. More preferred reaction solvents are alcohols, and more preferred is methanol.
  • Examples of the base used for the hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3) include hydroxides of alkali metals such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, and barium hydroxide. . Particularly preferred is sodium hydroxide.
  • the amount of the base used can be added in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to the amount of the thioacetyl compound (3) used, but is preferably in the range of 1 to 2 molar equivalents from the viewpoint of operation efficiency and economy.
  • reaction solvent used for the hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3) with a base the aforementioned reaction solvent is used. More preferred reaction solvents are alcohols, and more preferred is methanol.
  • the thiol compound obtained by hydrolyzing the thioacetyl compound (3) can be reacted with the vinyl ketone compound (4) without or with isolation. In order to avoid side reactions in the reaction, it is desirable to react with the vinyl ketone compound (4) without isolation.
  • Examples of the base used in the reaction of the thiol compound generated by the hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3) and the vinyl ketone compound (4) include diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN ( Amines such as diazabicyclononane), DBU (diazabicycloundecene), N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline; pyridine, methylethylpyridine, lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, etc.
  • More preferred bases are amines, further preferred are triethylamine and diisopropylethylamine, and particularly preferred is triethylamine.
  • the amount of base used can be added in an amount of 0.5 to 10 molar equivalents relative to the amount of thiol compound used, and is preferably in the range of 0.5 to 3 molar equivalents from the viewpoint of operating efficiency and economy, Two molar equivalents are more preferred.
  • an acid is used for the hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3), it is preferable to add an excess amount from the equivalent of the acid used.
  • the used amount of the vinyl ketone compound (4) used for the reaction with the thiol compound obtained by the hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3) can be added in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the used amount of the thiol compound. From the viewpoint of operation efficiency and economy, the range is preferably 1 to 2 molar equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 molar equivalents.
  • the reaction temperature between the thiol compound obtained by hydrolyzing the thioacetyl compound (3) and the vinyl ketone compound (4) is preferably 0 to 60 ° C, more preferably 10 to 20 ° C.
  • reaction solvent As the solvent for the reaction between the thiol compound (3) obtained by hydrolysis reaction of the thioacetyl compound (3) and the vinyl ketone compound (4), the aforementioned reaction solvent is used.
  • Preferred reaction solvents are aprotic polar organic solvents, more preferably ethyl acetate and toluene.
  • Bases in the cyclization reaction of the ⁇ -keto sulfide compound (5) include diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN (diazabicyclononane), DBU (diazabicyclo).
  • Undecene amines such as N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline; pyridines such as pyridine, methylethylpyridine, lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine; imidazoles; pyrazoles; Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, Barium carbonate Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as: metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxy; alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide; sodium hydride and lithium hydride Alkali metal hydride; etc.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxy
  • Preferred bases are metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxy; alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; More preferred are alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide, or metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and t-butoxy potassium, and particularly preferred are sodium amide and sodium methoxide.
  • the amount of base used can be added in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the amount of ⁇ -keto sulfide compound (5) used, but is preferably in the range of 1 to 2 molar equivalents from the viewpoint of operational efficiency and economy. A range of 0.5 to 2.0 molar equivalents is more preferable.
  • the aforementioned reaction solvent is used as the solvent for the cyclization reaction of the ⁇ -keto sulfide compound (5). More preferred reaction solvents are alcohols, and more preferred is methanol or isopropanol. When the solvent is not distilled off after the post-treatment in the previous step, the reaction may be performed with a mixed solvent with the solvent in the previous step.
  • oxidant for the thiophenation reaction of the dihydrothiophene compound (6) hydrogen peroxide, sulfuryl chloride, sodium hypochlorite, Oxone (registered trademark of DuPont) or the like can be used.
  • Preferable oxidizing agents include hydrogen peroxide and sulfuryl chloride.
  • the amount of the oxidizing agent used can be added in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the amount of the dihydrothiophene compound (6) used, but is preferably in the range of 0.9 to 3.0 molar equivalents.
  • the amount of sulfuryl chloride used as the oxidizing agent is preferably in the range of 0.9 to 1.1 molar equivalents from the viewpoint of suppressing by-products.
  • the amount used is preferably 2 to 4 molar equivalents, and more preferably 2 to 2.5 molar equivalents.
  • the solvent for the thiophenation reaction the aforementioned reaction solvent is used. More preferred reaction solvents are halogenated hydrocarbons or alcohols.
  • the reaction solvent is more preferably chloroform or dichloromethane, and particularly preferably chloroform.
  • alcohols are more preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the production method of the present invention uses those isomers. Alternatively, it includes a production method using or producing a mixture of isomers.
  • LC / MS condition 2 Column: SunFire C18 (3.5 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 30 mm) manufactured by Waters Eluent: acetonitrile / 0.1 vol% formic acid aqueous solution (10/90 ⁇ 85/15) LC / MS condition 3
  • LC / MS condition 4 Column: XTerra MSC18 (5 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 50 mm) manufactured by Waters Eluent: acetonitrile / 0.1 vol% formic acid aqueous solution (10/90 ⁇ 60/40) LC / MS condition 5
  • Reference Synthesis Examples 2, 3, 4, and 6 Synthesis was performed according to Reference Synthesis Example 1.
  • the NMR analysis data of the compound is described below.
  • Reference synthesis example 2 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 1.32 (s, 9H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.33-7.36 ( m, 2H).
  • Reference synthesis example 4 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 3.58 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.20-7.31 (m, 4H).
  • Reference synthesis examples 5, 7, 8, 10, and 12 Synthesis was performed according to Reference Synthesis Example 1.
  • the shape of the compound and the LC / MS analysis data are described below.
  • Table 1 Reference LC / MS Observation peak Observation peak Retention time synthesis example
  • Shape Condition (ESI +) (ESI-) (min) 5 Colorless oil 2 185.01-3.02 7 Pale yellow oil 1 118.96-3.77 (M + 1-CO 2 Me) 8 Colorless oil 3 235-2.77 10 colorless oil 3 221,223-2.82 12 Colorless oil 2 108.97-2.77 (M + 1-CO 2 Me) ⁇
  • Reference synthesis example 14 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 1.32 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 5.36 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.45-7.49 ( m, 1H).
  • Reference synthesis example 15 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 3.79 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 7.40-7.57 (m, 4H).
  • Reference Synthesis Example 16 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 3.80 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 7.29-7.64 (m, 4H).
  • Reference Synthesis Example 18 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 3.80 (s, 3H), 5.37 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 4H).
  • Reference synthesis examples 17 and 20-24 Synthesized according to Reference Synthesis Example 13.
  • the shape of the compound and the LC / MS analysis data are described below.
  • Table 2 ⁇ Reference LC / MS Observation peak Observation peak Retention time synthesis example Shape Condition (ESI +) (ESI-) (min) ⁇ 17 Yellow orange oil 2 183.00-3.30 (M + 1-Br) 20 pale yellow oil 3 233-3.00 (M + 1-Br) 21 Red oil 1 179.11-3.93 (M + 1-Br) 22 Light yellow oil 3 217, 219-3.12. (M + 1-Br) 23 Yellow oil 3 167-2.63 (M + 1-Br) 24 Yellow-orange oil 2 167.04-3.10 (M + 1-Br) ⁇
  • Synthesis Examples 2, 3, and 6 Synthesis was performed according to Synthesis Example 1. The NMR analysis data of the compound is described below.
  • Synthesis example 2 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 1.31 (s, 9H) 2.36 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H).
  • Synthesis example 3 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 2.35 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.45-7.48 ( m, 2H).
  • Synthesis Example 6 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 2.37 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.42-7.62 (m, 4H).
  • Synthesis Example 13 (Synthesis method 1) 1- (3,4-Dichlorophenyl) -1- (3-oxobutylthio) acetic acid methyl ester 1-thioacetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) acetic acid methyl ester (100 g, 341 mmol) in methanol (400 mL) It heated at 60 degreeC, 35 mass% hydrochloric acid (42.6 mL, 1.5 equivalent) was added, and it stirred at 60 degreeC for 4 hours.
  • Synthesis examples 14 and 15 Synthesized according to Synthesis Example 13 (Synthesis Method 2). The NMR analysis data of the compound is described below.
  • Synthesis Example 14 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 1.30 (s, 9H) 2.11 (s, 3H), 2.64-2.75 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 7.36 (s, 4H).
  • Synthesis Example 15 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 2.20 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 7.33-7.50 ( m, 4H).
  • Synthesis example 26 Synthesized according to Synthesis Example 25 (Synthesis Method 2). The product was used in the next step without structural analysis.
  • Synthesis examples 27 and 33 Synthesized according to Synthesis Example 25 (Synthesis Method 2). The NMR analysis data of the compound is described below.
  • Synthesis Example 27 1 H-NMR (300 MHz, ppm in CDCl 3 ) ⁇ : 2.16 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.46- 7.52 (m, 2H).
  • Synthesis examples 28-32 and 34-36 Synthesized according to Synthesis Example 13 (Synthesis Method 2). The shape of the compound and the LC / MS analysis data are described below. (Table 5) ⁇ LC / MS observation peak Observation peak retention time synthesis example Shape Condition (ESI +) (ESI-) (min) ⁇ 28 Red oil 6 254.93 252.98 2.88 29 Red oil 1 254.88 252.93 4.14 30 Brown oil 4 288.90 286.96 4.39 31 Yellowish brown oil 1 248.97 247.02. 4.27 32 Brown oil 3 305 303 3.10 34 Brown oil 3 289, 291 287, 289 3.22 35 Brown oil 3 239 237 2.74 36 Red oil 1 238.97 237.02 3.85 ⁇
  • the obtained chloroform solution was washed successively with water, saturated brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, saturated aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off to obtain a crude product. The obtained crude product was suspended in isopropyl alcohol (100 mL) at room temperature, and then stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The resulting crystals were filtered to obtain the target product as a yellow solid.
  • the obtained chloroform solution was washed successively with water, saturated brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, saturated aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off to obtain a crude product. The obtained crude product was suspended in isopropyl alcohol (37 mL) at room temperature, and then stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The resulting crystals were filtered to obtain the target product (0.47 g, yield 20%) as a yellow solid.
  • the obtained chloroform solution was washed successively with water, saturated brine, aqueous sodium hydroxide, saturated aqueous sodium thiosulfate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off to obtain a crude product. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate) to obtain the desired product as a yellow solid.
  • the temperature of the solution was raised to room temperature, water (16 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (16 mL) were added, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Synthesis Example 53 The reaction was carried out by changing the reaction temperature to 29 ° C. under the same substrate and reaction conditions as in Synthesis Example 1. The yield was 92%.
  • the solution was cooled to 25 to 30 ° C., and toluene, heptane and water were added to separate the solution. Subsequently, 7 mass% sodium hydrogencarbonate aqueous solution, toluene, and heptane were added and liquid-separated to the obtained organic layer, and also the obtained organic layer was wash
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a 26.6% by mass solution of the target product. Methanol was added to the resulting solution to a concentration of 9% by mass and heated to 55-60 ° C. to dissolve the resulting solid. To this solution, 24.2 g of water was further added dropwise and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was cooled to ⁇ 10 ° C. and stirred for 1 hour. The resulting crystals were filtered to obtain the target product as yellow crystals. (44.2 g, yield 73.9%)
  • the 2-aryl-3-hydroxy-4-substituted carbonylthiophene compound obtained by the production method of the present invention is used as an intermediate for the production of pharmaceuticals and agricultural chemicals, for example, a synthetic intermediate for a thrombopoietin receptor activator (see, for example, WO2004 / 10868). It is an industrially useful compound. It should be noted that the entire contents of the specification, claims, and abstract of Japanese Patent Application No. 2008-043771 filed on February 29, 2008 are incorporated herein as the disclosure of the specification of the present invention. Is.

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Abstract

　医薬及び農薬の製造中間体として有用な２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物又はその中間体の新規な製造法を提供する。 　式（１） （式中Ｒ１は、アリール基などを意味し、Ｒ４はＣ１－３アルキル基などを意味し、Ｘは脱離基を意味する。）で示される２－アリール酢酸エステル化合物とチオ酢酸化合物とを反応させチオアセチル化合物（３）へ誘導し、次いでチオアセチル化合物（３）とビニルケトン化合物とを反応させてγ-ケトスルフィド化合物（５）に誘導し、塩基性条件下で環化させジヒドロチオフェン化合物（６）へと誘導し、さらに酸化剤を用いてジヒドロチオフェン化合物（６）を酸化させることにより２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物（７）を製造する。

Description

チオフェン化合物及びその中間体の製造方法
　本発明は２－アリール酢酸エステル化合物から、対応する２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物及びその中間体を製造する方法に関する。
　２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物は、例えばトロンボポエチンレセプター活性化剤（例えば、特許文献１参照）の合成中間体として有用な化合物である。
　２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物の製造法としては、既知の製造法により２－アリール－３－ヒドロキシ－４－エステルチオフェン化合物を合成し（例えば、特許文献２参照）、その４位のエステル基をアルキルカルボニル基へ誘導する方法のみが知られている（例えば、特許文献１参照）。しかし、エステル基をアルキルカルボニル基へ誘導（転換）するには多段階を要するため、より工程の短い製造法が望まれていた。
　なお、２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物の製造に使用が可能でありそうな製造法としては、２位がアリールではなくメチルカルボニルで置換された２－メチルカルボニル－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物の製造法（非特許文献１参照）、或いは２位がアリールではなく無置換の３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン化合物の製造法などが考えられる（非特許文献２参照）。しかしこれらの非特許文献では２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物の製造法については言及も示唆もされていない。
国際公開第２００４／１０８６８３パンフレット 特開昭４８－２６７５５ ジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ・シノプセス（J. CHEM. RESEARCH (S)），１２，３８６，１９８５ ジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ（Ｍ）（J. CHEM. RESEARCH (M)）, ４１３５, １９８５
　本発明の目的は、医薬及び農薬の製造中間体として有用な２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物及びその中間体の新規な製造法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、以下に示すような２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物又はその中間体の新規な製造法を見出し、本発明を完成させた。
　即ち、本発明は、以下により構成されるものである。
（Ｉ）式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中Ｒ１は、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－５ヘテロアリール基（該Ｃ６－１０アリール基及びＣ１－５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル基及びＣ６－１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、Ｒ４はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｘは脱離基を意味する。）で示される２－アリール酢酸エステル化合物を、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中Ａｃはアセチル基（該アセチル基は、無置換であるか又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）若しくはハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｍは水素原子又は金属塩を意味する。）で示されるチオ酢酸化合物と反応させて式（３）で示されるチオアセチル化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 へ誘導し、次いで該チオアセチル化合物を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ６－１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基若しくはＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基及びＣ６－１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、
式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で示されるγ-ケトスルフィド化合物へ誘導し、
次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させて、式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で示されるジヒドロチオフェン化合物へ誘導し、さらに酸化剤を用いて酸化させることにより式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 で示される２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
（ＩＩ）チオアセチル化合物（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中Ｒ１及びＲ４は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で示されるγ-ケトスルフィド化合物へ誘導し、
　次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させ、式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で示される２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルジヒドロチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
（III）チオアセチル化合物（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中Ｒ１及びＲ４は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で示されるγ-ケトスルフィド化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
（ＩＶ）チオアセチル化合物（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中Ｒ１及びＲ４は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）を酸性条件下で加水分解し、生じるチオール化合物を単離することなく、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中Ｒ２及びＲ３は請求項１での定義と同じ意味を表す。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で示されるγ-ケトスルフィド化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
（Ｖ）式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で示されるγ-ケトスルフィド化合物（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｉ）での定義と同じ意味を表す。）を塩基性条件下で環化させて、式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 で示される２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルジヒドロチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
（ＶＩ）Ｒ１がＣ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１－１０アルキル基若しくはＣ１－１０アルコキシ基（該Ｃ１－１０アルキル基及びＣ１－１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である上記（Ｉ）から（Ｖ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
（ＶＩＩ）Ｒ２がＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）である上記（Ｉ）から（ＶＩ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
（ＶＩＩＩ）Ｒ３が水素原子又はメチル基である上記（Ｉ）から（ＶＩＩ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
（ＩＸ）Ｒ４がメチル基である上記（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
（Ｘ）Ｒ１がフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１－１０アルキル基若しくはＣ１－１０アルコキシ基（該Ｃ１－１０アルキル基及びＣ１－１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である上記（Ｉ）から（ＩＸ）の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
　以下、更に詳細に本発明を説明する。なお本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」又は「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」又は「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｂｕ］はブチル基を、「ｔＢｕ］はターシャリーブチル基を意味する。
　本発明におけるＣ１－１０アルキル基とは、炭素原子を１から１０個有する直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－デシル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基、ｃ－プロピル基、ｃ－ブチル基等を挙げることができ、メチル基、エチル基、ｉ－プロピル基がより好ましい。
　本発明におけるＣ１－３アルキル基とは、炭素原子を１から３個有する直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｃ－プロピル基等を挙げることができ、メチル基、エチル基、ｉ－プロピル基がより好ましい。
　本発明におけるＣ２－６アルケニル基とは、炭素原子を２から６個有する直鎖状、分岐状又は環状のアルケニル基を示し、例えばエテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチル－１－エテニル、１－ブテニル、２－ペンテニル、３－ヘキセニル、４－メチル－２－ペンテニル、３―ｃ―ペンテニル等を挙げることができ、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニルがより好ましい。
　本発明におけるＣ２－６アルキニル基とは、炭素原子を２から６個有する直鎖状、分岐状又は環状のアルケニル基を示し、例えばエチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－メチル－１－エチニル、１－ブチニル、２－ペンチニル、３－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニル、３―ｃ―ペンチニル等を挙げることができ、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニルがより好ましい。
　本発明におけるＣ１－１０アルコキシ基とは、炭素原子を１から１０個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓ-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｉ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、メトキシ基、エトキシ基がより好ましい。
　本発明におけるＣ１－１０アルキルカルボニル基とは、Ｃ１－１０アルキル基が置換したカルボニル基を示し、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、ｎ－ペンチルカルボニル基、ｎ－ヘキシルカルボニル基、ｎ－オクチルカルボニル基、ｎ－デシルカルボニル基、ｉ－プロピルカルボニル基、ｉ－ブチルカルボニル基、ｔ－ブチルカルボニル基、ｓ－ブチルカルボニル基、ｉ－ペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ｔ－ペンチルカルボニル基、ｃ－プロピルカルボニル基、ｃ－ブチルカルボニル基等を挙げることができ、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｉ－プロピルカルボニル基がより好ましい。
　本発明におけるＣ１－１０アルキルカルボニルオキシ基とは、Ｃ１－１０アルキル基が置換したカルボニルオキシ基を示し、例えばメチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ－プロピルカルボニルオキシ基、ｎ－ブチルカルボニルオキシ基、ｎ－ペンチルカルボニルオキシ基、ｎ－ヘキシルカルボニルオキシ基、ｎ－オクチルカルボニルオキシ基、ｎ－デシルカルボニルオキシ基、ｉ－プロピルカルボニルオキシ基、ｉ－ブチルカルボニルオキシ基、ｔ－ブチルカルボニルオキシ基、ｓ－ブチルカルボニルオキシ基、ｉ－ペンチルカルボニルオキシ基、ネオペンチルカルボニルオキシ基、ｔ－ペンチルカルボニルオキシ基、ｃ－プロピルカルボニルオキシ基、ｃ－ブチルカルボニルオキシ基等を挙げることができ、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｉ－プロピルカルボニルオキシ基がより好ましい。
　本発明におけるＣ１－１０アルコキシカルボニル基とは、Ｃ１－１０アルコキシ基が置換したカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｉ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｉ－ブトキシカルボニル基、ｓ-ブトキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、ｉ－ペンチルオキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基がより好ましい。
　本発明におけるＣ６－１０アリール基とは、炭素原子を６から１０個有する芳香族炭化水素を示し、具体例としてはフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基などが挙げられる。
　本発明におけるＣ１－５ヘテロアリール基とは、炭素原子を１から５個有し、かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を１から３原子単独もしくは組み合わせて含む５～７員環までの単環式芳香族複素環を示し、具体例としてはピリジル基、ピラミジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、テトラゾール基、トリアゾール基などが挙げられる。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等である。
　次に、本発明の化合物類におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａｃ及びＭについて説明する。
　Ｒ１は、好ましくはＣ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、Ｃ１－１０アルキル基若しくはＣ１－１０アルコキシ基（該Ｃ１－１０アルキル基及びＣ１－１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である。Ｒ１は、より好ましくはフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１－１０アルキル基若しくはＣ１－１０アルコキシ基（該Ｃ１－１０アルキル基及びＣ１－１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）であり、さらに好ましくは、３，４－ジクロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－ブロモフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基、３，４－ジメチルフェニル基又は４-ｔ-ブチルフェニル基である。
　Ｒ２は好ましくは、水素原子又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていても良い）である。Ｒ２は、より好ましくはＣ１－３アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　Ｒ３は、好ましくは水素原子又はメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
　Ｒ４は、好ましくはＣ１－３アルキル基である。Ｒ４は、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　脱離基Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基などを用いることができる。より好ましい脱離基はハロゲン原子であり、さらに好ましくは臭素原子である。
　Ａｃ基は、チオアセチル化反応及びその後のチオアセチル基の加水分解が可能な限り、特に制限されないが、無置換であるか又は置換アセチル基が好ましい。より好ましくは、アセチル基（該アセチル基は無置換であるか又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）若しくはハロゲン原子で置換されている。）であり、さらに好ましくはトリフルオロメチルカルボニル基又はメチルカルボニル基であり、特に好ましくはメチルカルボニル基である。
　本発明の製造方法に用いられる反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はされない。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ－ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）及びニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。以上述べた溶媒は本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
　２－アリール酢酸エステル化合物（１）をチオアセチル化する反応に用いるチオ酢酸化合物（２）の例としては、チオ酢酸、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸ナトリウムなどが挙げられ、特に好ましくはチオ酢酸カリウムである。
　また、チオアセチル化反応の溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はアルコール類であり、さらに好ましくはメタノールである。
　チオ酢酸化合物の使用量は、２－アリール酢酸エステル化合物（１）の使用量に対して１～１０モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から１～２モル当量の範囲が好ましく、１．１～１．６モル当量がより好ましい。
　チオアセチル化反応の反応温度は、－２０℃～６０℃が好ましく、０℃～４０℃がより好ましい。Ｒ１が電子吸引性基で置換されたＣ６－１０アリール基である場合、チオアセチル化の反応温度は、０℃～２９℃がさらに好ましく、０℃～１０℃が特に好ましい。Ｒ１が電子供与性基で置換されたＣ６－１０アリール基である場合、チオアセチル化の反応温度は、３０℃～４０℃がさらに好ましい。
　本発明のチオアセチル化合物（３）の加水分解反応は、酸又は塩基の存在なしでも可能であるが、酸又は塩基の存在下に加水分解を行うことが操作効率等の観点から好ましい。特に、酸の存在下に加水分解を行なうことが好ましい。
　チオアセチル化合物（３）の加水分解反応に用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類などが用いられる。より好ましい酸は無機酸類であり、さらに好ましくは塩酸又は硫酸であり、特に好ましくは塩酸である。
　酸の使用量は、チオアセチル化合物（３）の使用量に対して０．１～１０モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から０．１～２モル当量の範囲が好ましく、０．２５～１．５モル当量がより好ましい。
　チオアセチル化合物（３）の酸による加水分解反応の反応温度は、２５℃～溶媒の還流温度が好ましく、５５～７０℃がより好ましく、６０～６５℃がさらに好ましい。
　チオアセチル化合物（３）の酸による加水分解反応に用いる溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はアルコール類であり、さらに好ましくはメタノールである。
　チオアセチル化合物（３）の加水分解反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属の水酸化物などが用いられる。特に好ましくは、水酸化ナトリウムである。
　塩基の使用量は、チオアセチル化合物（３）の使用量に対して１～５モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から１～２モル当量の範囲が好ましい。
　チオアセチル化合物（３）の塩基による加水分解反応に用いる溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はアルコール類であり、さらに好ましくはメタノールである。
　チオアセチル化合物（３）を加水分解反応して得られたチオール化合物は、単離しても、または単離することなくビニルケトン化合物（４）と反応させることができるが、チオール化合物の悪臭や後処理中での副反応を避けるため、単離することなくビニルケトン化合物（４）と反応させることが望ましい。
　チオアセチル化合物（３）の加水分解反応により生じるチオール化合物とビニルケトン化合物（４）との反応に用いる塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ－ｎ－プロピルアミン，トリ－ｎ－ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ－メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン類；ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；イミダゾール類；ピラゾール類；水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩；ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ－ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；ナトリウムアミド，リチウムアミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム，水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；等を用いることができる。より好ましい塩基はアミン類であり、さらに好ましくはトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミンであり、とくに好ましくはトリエチルアミンである。
　塩基の使用量は、チオール化合物の使用量に対して０．５～１０モル当量加えることができ、操作効率及び経済性の観点から０．５～３モル当量の範囲が好ましく、０．７５～２モル当量がより好ましい。またチオアセチル化合物（３）の加水分解反応に酸を用いた場合には、用いた酸の当量より過剰量を加えることが好ましい。
　チオアセチル化合物（３）を加水分解反応して得られたチオール化合物との反応に用いるビニルケトン化合物（４）の使用量は、チオール化合物の使用量に対して１～１０モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から１～２モル当量の範囲が好ましく、１．０～１．５モル当量がより好ましい。
　チオアセチル化合物（３）を加水分解反応して得られたチオール化合物とビニルケトン化合物（４）との反応温度は、０～６０℃が好ましく、１０～２０℃がより好ましい。
　チオアセチル化合物（３）を加水分解反応して得られるチオール化合物とビニルケトン化合物（４）との反応の溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。好ましい反応溶媒は非プロトン性極性有機溶媒類であり、より好ましくは、酢酸エチル、トルエンである。チオール化合物を単離しないでビニルケトン化合物（４）と反応させる場合は、反応溶媒は加水分解工程の反応溶媒との混合溶媒となる。
　次に、チオアセチル化合物（３）を加水分解して得られるチオール化合物とビニルケトン化合物（４）との反応により得られるγ－ケトスルフィド化合物（５）の環化反応について説明する。
　γ－ケトスルフィド化合物（５）の環化反応における塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ－ｎ－プロピルアミン，トリ－ｎ－ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ－メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン類；ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；イミダゾール類；ピラゾール類；水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩；ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ－ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；ナトリウムアミド，リチウムアミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム，水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；等を用いることができる。好ましい塩基は、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ－ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；ナトリウムアミド，リチウムアミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム，水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；等であり、さらに好ましくはナトリウムアミド，リチウムアミド等のアルカリ金属アミド、又はナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド、ｔ－ブトキシカリウム等の金属アルコキシドであり、特に好ましくはナトリウムアミド又はナトリウムメトキシドである。
　塩基の使用量は、γ-ケトスルフィド化合物（５）の使用量に対して１～１０モル当量加えることができるが、操作効率及び経済性の観点から１～２モル当量の範囲が好ましく、１．５～２．０モル当量の範囲がより好ましい。
　γ－ケトスルフィド化合物（５）の環化反応の溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はアルコール類であり、さらに好ましくはメタノール又はイソプロパノールである。前工程で後処理後に溶媒を留去しない場合は、前工程の溶媒との混合溶媒で反応させても良い。
　ジヒドロチオフェン化合物（６）のチオフェン化反応の酸化剤としては、過酸化水素、塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリウム、Oxone（デュポン社製　登録商標）等を用いることができる。好ましい酸化剤としては、過酸化水素、塩化スルフリルが挙げられる。
　酸化剤の使用量は、ジヒドロチオフェン化合物（６）の使用量に対して１～１０モル当量加えることができるが、０．９～３．０モル当量の範囲が好ましい。酸化剤として塩化スルフリルを用いる場合の使用量は、副生成物抑制の観点から０．９～１．１モル当量の範囲が好ましい。酸化剤として過酸化水素を用いる場合の使用量は、２～４モル当量が好ましく、２～２．５モル当量がより好ましい。
　チオフェン化反応の溶媒としては、前述の反応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶媒はハロゲン化炭化水素類またはアルコール類である。酸化剤として塩化スルフリルを用いる場合の反応溶媒としてはクロロホルムまたはジクロロメタンがさらに好ましく、特に好ましくはクロロホルムである。酸化剤として過酸化水素を用いる場合の反応溶媒としてはアルコール類がさらに好ましく、特に好ましくはメタノールである。
　本発明の製造方法に用いる化合物又は生じる中間体若しくは生成物が、互変異性体、幾何異性体又は光学異性体などの異性体を含む場合には、本発明の製造方法は、それらの異性体又は異性体の混合物を用いる又は製造する製造方法を含むものである。
　以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　尚、１Ｈ－ＮＭＲは３００ＭＨｚで測定し、ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
　また、ＮＭＲは核磁気共鳴、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー質量測定分析法、ＬＳＩはエレクトロスプレーイオンを表す。
ＬＣ／ＭＳ　条件１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８（充填剤の平均粒子径　３．５μｍ、カラム内径×カラム長さ＝４．６ｍｍ×３０ｍｍ。以下同様である。）
溶離液：アセトニトリル／０．１体積％ギ酸水溶液（１０／９０→６０／４０（体積％）。以下同様である。）
ＬＣ／ＭＳ　条件２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×３０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１体積％ギ酸水溶液（１０／９０→８５／１５）
ＬＣ／ＭＳ　条件３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８（３．５μｍ、４．６ｍｍ×３０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１体積％ギ酸水溶液（２０／８０→１００／０）
ＬＣ／ＭＳ　条件４
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製　ＸＴｅｒｒａ　ＭＳＣ１８（５μｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１体積％ギ酸水溶液（１０／９０→６０／４０）
ＬＣ／ＭＳ　条件５
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製　ＸＴｅｒｒａ　ＭＳＣ１８（３．５μｍ、２．１ｍｍ×２０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．２体積％ギ酸水溶液（２０／８０→９０／１０）
ＬＣ／ＭＳ　　条件６
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製　ＸＴｅｒｒａ　ＭＳＣ１８（３．５μｍ、２．１ｍｍ×２０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．２体積％ギ酸水溶液（２０／８０→９０／１０）
参考合成例１
３，４－ジクロロフェニル酢酸メチルエステル
　３，４－ジクロロフェニル酢酸（１００ｇ，０．４８８ｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（４００ｍＬ）溶液に室温でメタノール（５９ｍＬ，３．０当量）を加えた。溶液を５０℃に加熱した後、濃硫酸（１０ｍＬ）を１５分かけて滴下し、５０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、分液して硫酸層を除き、得られた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を無色オイルとして得た。（１０５ｇ，得率９８％）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４１（ｍ，２Ｈ）．
参考合成例　２、３、４、及び６
　参考合成例１に準じて合成した。化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
参考合成例２
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：１．３２（ｓ，９Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３６（ｍ，２Ｈ）．
参考合成例３
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
参考合成例４
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．２０－７．３１（ｍ，４Ｈ）．
参考合成例６
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
参考合成例　５、７、８、１０，及び１２
　参考合成例１に準じて合成した。化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考　　　　　　　　ＬＣ／ＭＳ　　観測ピーク　　　観測ピーク　　　保持時間
合成例　　形状　　　条件　　　　　（ＥＳＩ＋）　　（ＥＳＩ－）　　　　　（分）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
５　　　無色油状物　　２　　　　　１８５．０１　　　　　－　　　　　　３．０２
７　　　淡黄色油状物　１　　　　　１１８．９６　　　　　－　　　　　　３．７７
　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１－ＣＯ２Ｍｅ）
８　　　無色油状物　　３　　　　　２３５　　　　　　　　－　　　　　　２．７７
１０　　無色油状物　　３　　　　　２２１，２２３　　　　－　　　　　　２．８２
１２　　無色油状物　　２　　　　　１０８．９７　　　　　－　　　　　　２．７７
　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１－ＣＯ２Ｍｅ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考合成例１３
１－（３，４－ジクロロフェニル）－１－ブロモ酢酸メチルエステル
　３，４－ジクロロフェニル酢酸メチルエステル（１０６．８ｇ，０．４４６ｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３２０ｍＬ）溶液に室温でＮ－ブロモスクシンイミド（１１６ｇ，１．４当量）を加え、８５℃に加熱した。この溶液に過酸化ベンゾイル（２．２６ｇ，２．０ｍｏｌ％）の１，２－ジクロロエタン（２２．６ｍＬ）溶液を１０分割して１０分おきに滴下し、８５℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水－チオ硫酸ナトリウム水溶液混液（２：１，（ｖ／ｖ））、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を茶色オイルとして得た。（１４２ｇ，得率１０３％）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
参考合成例１９
１－（３，４－ジメチルフェニル）－１－ブロモ酢酸メチルエステル
　窒素ガス雰囲気下、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン（１５．６０ｇ，９２．７８ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に１．５６Ｍのｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液（５６．７７ｍＬ，８８．５７ｍｍｏｌ）を約－３０℃にて１０分かけて滴下し、約－４０℃にて３０分攪拌した。その後、反応溶液に３，４－ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（１５．０３ｇ，８４．３５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。この反応溶液を窒素ガス雰囲気下、臭素（４．５４ｍＬ，８８．５７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に約－３５℃にて１時間かけて滴下した。約－３５℃にて１時間攪拌後０℃まで昇温し、水－チオ硫酸ナトリウム水溶液混液（１：１，（ｖ／ｖ））を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を赤色油状物として得た。（１８．２３ｇ，得率８４％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１　保持時間４．１０（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　１７７．０５　［Ｍ＋１－Ｂｒ］
１Ｈ　ＮＭＲ（ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２８（ｍｕｌｔｉ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
参考合成例　１４、１５、１６、及び１８
　参考合成例１３に準じて合成した。
　化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
参考合成例１４
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：１．３２（ｓ、９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，１Ｈ）．
参考合成例１５
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．５７（ｍ，４Ｈ）．
参考合成例１６
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．６４（ｍ，４Ｈ）．
参考合成例１８
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．６９（ｍ，４Ｈ）．
参考合成例　１７、及び２０～２４
　参考合成例１３に準じて合成した。
　化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表２）
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参考　　　　　　　　　ＬＣ／ＭＳ　観測ピーク　　　　観測ピーク　　保持時間
合成例　　形状　　　　条件　　　　（ＥＳＩ＋）　　　（ＥＳＩ－）　　　　（分）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
１７　　黄橙色油状物　　２　　　　１８３．００　　　　　－　　　　　　　３．３０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１－Ｂｒ）
２０　　淡黄色油状物　　３　　　　２３３　　　　　　　　－　　　　　　　３．００
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１－Ｂｒ）
２１　　赤色油状物　　　１　　　　１７９．１１　　　　　－　　　　　　　３．９３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１－Ｂｒ）
２２　　淡黄色油状物　　３　　　　２１７，　２１９　　　－　　　　　　　３．１２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１－Ｂｒ）
２３　　黄色油状物　　　３　　　　　１６７　　　　　　　－　　　　　　　２．６３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１－Ｂｒ）
２４　　黄橙色油状物　　２　　　　１６７．０４　　　　　－　　　　　　　３．１０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１－Ｂｒ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　以下に参考合成例の各化合物の構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
合成例１
１－チオアセチル－１－（３，４－ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル
　チオ酢酸カリウム（６７．７ｇ，０．５８６ｍｏｌ，原料に対して１．３当量）のメタノール（４０３ｍＬ）溶液に、５℃で１－（３，４－ジクロロフェニル）－１－ブロモ酢酸メチルエステル（１３４ｇ，０．４５１ｍｏｌ）のトルエン（４０３ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下し、５℃で１時間攪拌した。生じた固体をろ過し、ろ液にトルエン（４０３ｍＬ）を加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を黄色オイルとして得た。（１３６ｇ，得率１０３％）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．
合成例　２、３、及び６
　合成例１に準じて合成した。化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
合成例２
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：１．３１（ｓ，９Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，４Ｈ）．
合成例３
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４８（ｍ，２Ｈ）．
合成例６
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．６２（ｍ，４Ｈ）．
合成例　４、５、及び７～１２
　合成例１に準じて合成した。化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表３）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　　　　ＬＣ／ＭＳ　　観測ピーク　　　観測ピーク　　　保持時間
合成例　形状　　　　条件　　　（ＥＳＩ＋）　　　　（ＥＳＩ－）　　　　　（分）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
４　　　赤色油状物　　２　　　　２５９．０３　　　　　－　　　　　　　　３．２９
５　　　黄色油状物　　１　　　　２５８．９０　　　２５６．９５　　　　　３．９２
７　　　黄色油状物　　１　　　　２５２．９６　　　２５０．９５　　　　　４．００
８　　　無色油状物　　３　　　　３０９　　　　　　３０７　　　　　　　　２．９７
９　　　黄色油状物　　２　　　　２７６．８５　　　　　－　　　　　　　　２．４５
　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
１０　　淡黄色油状物　３　　　　２９３，２９５　　２９１，２９３　　　　３．００
１１　　淡黄色油状物　３　　　　２６５　　　　　　２４１　　　　　　　　２．５９
　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
１２　　黄色油状物　　１　　　　２４２．９９　　　２４１．０４　　　　　３．６７
――――――――――――――――――――――――――――――――――
合成例１３
（合成法１）
１－（３，４－ジクロロフェニル）－１－（３－オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル
　１－チオアセチル－１－（３，４－ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（１００ｇ，３４１ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、３５質量％塩酸（４２．６ｍＬ，１．５当量）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、メチルビニルケトン（５８．３ｍＬ，１．２当量）、及びトリエチルアミン（９５．１ｍＬ，２．０当量）の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液に室温で２５分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水－飽和食塩水混液（１：１，（ｖ／ｖ））で分液し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で水層を再抽出した。有機層をあわせ、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、目的物をオイルとして得た。（１０３ｇ，得率９４％）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．７９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．５８（ｍ，３Ｈ）．
（合成法２）
　１－チオアセチル－１－（３，４－ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（７０ｇ，２３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２８０ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、３５質量％塩酸（２９．９ｍＬ，１．５当量）を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、メチルビニルケトン（２４．１ｍＬ，１．２当量）、及びトリエチルアミン（６６．６ｍＬ，２．０当量）の酢酸エチル（２８０ｍＬ）溶液に室温で３０分かけて滴下し、室温で０．５時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（１４０ｍＬ）を加え、水－飽和食塩水混液（１：２，（ｖ／ｖ））、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、得られた粗物に酢酸エチル（１４０ｍＬ）、活性炭、シリカゲルを加えてセライトろ過し、ろ液の溶媒を留去することにより目的物を黄色オイルとして得た。（７０．８ｇ，得率９２％）
合成例　１４、及び１５
　合成例１３（合成法２）に準じて合成した。化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
合成例１４
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：１．３０（ｓ，９Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．７５（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，４Ｈ）．
合成例１５
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．７６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．５０（ｍ，４Ｈ）．
合成例　１６～２４
　合成例１３（合成法２）に準じて合成した。化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表４）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　　　　ＬＣ／ＭＳ　　観測ピーク　　観測ピーク　　　　保持時間
合成例　　形状　　　条件　　　　　（ＥＳＩ＋）　（ＥＳＩ－）　　　　　　（分）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
１６　　赤色油状物　　　１　　　　３０８．７９　　　　　－　　　　　　　３．７５
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
１７　　茶色油状物　　　１　　　　２８６．８４　　２８５．０７　　　　　３．７４
１８　　茶色油状物　　　４　　　　３２０．８５　　　　　－　　　　　　　３．９７
１９　　赤茶色油状物　　１　　　　３０２．８８　　　　　－　　　　　　　３．８２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
２０　　無色油状物　　　３　　　　３３７　　　　　　　　－　　　　　　　２．８５
２１　　茶色油状物　　　１　　　　２８２．９４　　　　　－　　　　　　　３．３５
２２　　淡黄色油状物　　３　　　　３２１，３２３　　　　－　　　　　　　２．８７
２３　　淡黄色油状物　　３　　　　２９３　　　　　　　　－　　　　　　　２．４７
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
２４　　茶色油状物　　　１　　　　２９２．８８　　　　　－　　　　　　　３．５２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ＋１＋Ｎａ＋）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
合成例２５
２－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン
（合成法１）
　ナトリウムアミド（１９．２ｇ，純度９０％，原料に対して１．５当量）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を４０℃に加熱し、この溶液に１－（３，４－ジクロロフェニル）－１－（３－オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル（１００ｇ，純度９５％，２９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を１２分かけて滴下し、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液を５℃に冷却した後、水（３００ｍＬ）を１０分かけて滴下し、その後溶媒を留去した。得られた粗物にクロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物をオイルとして得た。（５９．３ｇ，得率６５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．１７（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．９２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５１（ｍ，１Ｈ）．
（合成法２）
　ナトリウムアミド（１３．２ｇ，３２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３２５ｍＬ）溶液を４０℃に加熱し、この溶液に１－（３，４－ジクロロフェニル）－１－（３－オキソブチルチオ）酢酸　メチルエステル（６５ｇ，２０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、４０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、水（１３ｍＬ）を３分かけて滴下し、その後溶媒を留去した。得られた粗物にクロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を茶色オイルとして得た。（４６．４ｇ，得率７９％）
合成例　２６
　合成例２５（合成法２）に準じて合成した。生成物は構造分析せずに次工程に用いた。
合成例　２７、及び３３
　合成例２５（合成法２）に準じて合成した。化合物のＮＭＲ分析データを以下に記す。
合成例２７
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．１６（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．９１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，２Ｈ）．
合成例３３
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．１４（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．９１（ｍ，５Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），６．６７－６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３４（ｍ，２Ｈ）．
合成例　２８～３２、及び３４～３６
　合成例１３（合成法２）に準じて合成した。
化合物の形状及びＬＣ／ＭＳ分析データを以下に記す。
（表５）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　　　　　ＬＣ／ＭＳ　　観測ピーク　　観測ピーク　　　保持時間
合成例　　形状　　　　条件　　　（ＥＳＩ＋）　　（ＥＳＩ－）　　　　　　（分）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
２８　　赤色油状物　　　６　　　２５４．９３　　　２５２．９８　　　　　２．８８
２９　　赤色油状物　　　１　　　２５４．８８　　　２５２．９３　　　　　４．１４
３０　　茶色油状物　　　４　　　２８８．９０　　　２８６．９６　　　　　４．３９
３１　　黄茶色油状物　　１　　　２４８．９７　　　２４７．０２　　　　　４．２７
３２　　茶色油状物　　　３　　　３０５　　　　　　３０３　　　　　　　　３．１０
３４　　茶色油状物　　　３　　　２８９，２９１　　２８７，２８９　　　　３．２２
３５　　茶色油状物　　　３　　　２３９　　　　　　２３７　　　　　　　　２．７４
３６　　赤色油状物　　　１　　　２３８．９７　　　２３７．０２　　　　　３．８５
――――――――――――――――――――――――――――――――――
合成例３７
２－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（９６．７ｇ，２２１ｍｍｏｌ，純度６３％）のクロロホルム（９６７ｍＬ）溶液を－１８℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（１９．５ｍＬ，１．１５当量）のクロロホルム（１９３ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、－２０℃で１時間攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（１９３ｍＬ）を５分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物に２－プロパノール（９６７ｍＬ）を加え、５℃で１時間攪拌した。生じた結晶をろ過することにより目的物を黄色固形物として得た。（４９．４ｇ，得率５１％）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．５６（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９３（ｍ，２Ｈ）．
合成例３８
２－（４－ｔ－ブチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（４－ｔ－ブチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン　（２４．９４ｇ，６４．６ｍｍｏｌ，純度７８％）のクロロホルム（２５０ｍＬ）溶液を－２３℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（５．４５ｍＬ，１．０５当量）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を２７分かけて滴下し、－２２～－２４℃で３３分攪拌した。溶液を－３℃に昇温したのち、水（５０ｍＬ）を２．５分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過したのち、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物を４５℃でクロロホルム（８０ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、イソプロパノール（３７５ｍＬ）を滴下し、０℃で４０分攪拌した。生じた結晶をろ過することにより目的物を黄色固体として得た。（１５．５ｇ，得率６３％）
ＬＣ／ＭＳ：条件２　保持時間４．５４（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；２９７，２９９　［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）　ｍ／ｚ；２９５，２９７　［Ｍ－１］
合成例３９
２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（２４．９ｇ，６４．６ｍｍｏｌ，純度７８％）のクロロホルム（２４９ｍＬ）溶液を－２３℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（５．４５ｍＬ，１．０５当量）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を２７分かけて滴下し、－２０℃で１時間攪拌した。溶液を－５℃に昇温した後、水（５０ｍＬ）を３分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過したのち、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物に２－プロパノール（３７４ｍＬ）を加え、０℃で４０分攪拌した。生じた結晶をろ過することにより目的物を黄色固体として得た。（１５．７ｇ，得率６３％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１　保持時間４．５４（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　２９７，２９９　［Ｍ＋１］
合成例４０
２－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（１０．００ｇ，３７．２９ｍｍｏｌ，純度９５％）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（３．６ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液を５０分かけて滴下し、－３５　℃で４０分攪拌した。溶液を－３℃に昇温した後、水（２０ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物を室温でイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に懸濁させた後、０℃で１５分攪拌した。生じた結晶をろ過することにより目的物を黄色固体として得た。（７．２６ｇ，得率７７％）
ＬＣ／ＭＳ：条件６　保持時間３．１７（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　２５２．９２，　２５４．８７　［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）　ｍ／ｚ；　２５０．９７，　２５２．９２　［Ｍ－１］
合成例４１
２－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（２．４９ｇ，８．０２ｍｍｏｌ，純度８２％）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を－４３℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．７７ｍＬ，１．１当量）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を３２分かけて滴下し、－１５℃で１時間攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（５ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を黄色固体として得た。（２．０ｇ，得率９９％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１　保持時間４．４９（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　２５２．８７，　２５４．８２　［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）　ｍ／ｚ；　２５０．９２，　２５２．９３　［Ｍ－１］
合成例４２
２－（４－トリフルオロメチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（４－トリフルオロメチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（２２．２５ｇ，６９．４６ｍｍｏｌ，純度９０％）のクロロホルム（２２３ｍＬ）溶液を－４６℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（６．７０ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（３３４ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、－４℃で１０分攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（４５ｍＬ）を１５分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／クロロホルム＝１／１（ｖ／ｖ））にて分離精製することにより目的物を黄色固体として得た。（１４．７８ｇ，得率６９％）
ＬＣ／ＭＳ：条件２　保持時間３．７０（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　２８６．９０　［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）　ｍ／ｚ；　２８４．９５　［Ｍ－１］
合成例４３
２－（３，４－ジメチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（３，４－ジメチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（２．４４ｇ，９．８２ｍｍｏｌ，純度７２％）のクロロホルム（２４ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．７９ｍＬ，１．０当量）のクロロホルム（３７ｍＬ）溶液を５５分かけて滴下し、－４０℃で６０分攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（５ｍＬ）を１分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物を室温でイソプロピルアルコール（３７ｍＬ）に懸濁させた後、０℃で３０分攪拌した。生じた結晶をろ過することで目的物（０．４７ｇ，得率２０％）を黄色固体として得た。さらに、ろ液をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））にて分離精製することにより目的物（０．８１ｇ，得率３３％）を黄色固体として得た。（１．２８ｇ，得率５３％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１　保持時間４．５２（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　２４６．９５　［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）　ｍ／ｚ；　２４５．００　［Ｍ－１］
合成例４４
２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（４．５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，純度８５％）のクロロホルム（４５ｍＬ）溶液を－５℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（１．１ｍＬ，１．１当量）のクロロホルム（９０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、－１５℃で１時間攪拌した。溶液を０℃に昇温した後、水（１１ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより目的物を黄色固体として得た。（３．１５ｇ，得率８３％）
ＬＣ／ＭＳ：条件３　保持時間３．３４（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　３０３　［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）　ｍ／ｚ；　３０１　［Ｍ－１］
合成例４５
２－（４－メトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（４－メトキシフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（６．６７ｇ，１８．４５ｍｍｏｌ，純度８０％）のクロロホルム（６７ｍＬ）溶液を－１６℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（１．７８　ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（１３ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、－１２℃で４２分攪拌した。溶液を－３℃に昇温した後、水（１３ｍＬ）を５分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝７．５／２．５／１（ｖ／ｖ／ｖ））にて分離精製することにより目的物を黄色固体として得た。（４．８３ｇ，得率７３％）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）
δ：２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９５（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ、１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）．
合成例４６
２－（２，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（２，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（０．３ｇ，０．９３ｍｍｏｌ，純度９０％）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を－３６℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．０８２ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、－２５℃で４０分攪拌した。溶液を５℃に昇温した後、水（０．６ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を黄色固体として得た。（０．２７ｇ，得率９１％）
ＬＣ／ＭＳ：条件３　保持時間３．２９（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　２８７，　２８９，　２９１　［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）　ｍ／ｚ；　２８５，　２８７，　２８９　［Ｍ－１］
合成例４７
２－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（０．６３ｇ，２．３８ｍｍｏｌ，純度９０％）のクロロホルム（６．３ｍＬ）溶液を－１２℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．２３ｍＬ，１．２当量）のクロロホルム（１．３ｍＬ）溶液を６分かけて滴下し、－１１℃で２時間攪拌した。溶液を３℃に昇温した後、水（１．３ｍＬ）を滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を黄色固体として得た。（０．２８ｇ，得率５０％）
ＬＣ／ＭＳ：条件３　保持時間２．９９（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　２３７　［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）　ｍ／ｚ；　２３５　［Ｍ－１］
合成例４８
２－（３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン（０．６１ｇ，２．５８ｍｍｏｌ，純度７８％）のクロロホルム（６．２ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．２１ｍＬ，１．０当量）のクロロホルム（１．２ｍＬ）溶液を３分かけて滴下した。溶液を０℃に昇温した後。水（１．２ｍＬ）を１分かけて滴下し分液した。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））にて分離精製することにより目的物を緑色固体として得た。（０．２７ｇ，得率４４％）
ＬＣ／ＭＳ：条件１　保持時間４．２２（分）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ；　２３６．９５　［Ｍ＋１］
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）　ｍ／ｚ；　２３５．００　［Ｍ－１］
合成例４９
１－（３，４－ジクロロフェニル）－１－（（３－オキソペンチル－２－イル）－チオ）酢酸メチルエステル
　合成例１で合成した１－チオアセチル－１－（３，４－ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６．８ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、この溶液に３５質量％塩酸（０．４３ｍＬ）を加え、５２から５６℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、３－ブテン－２－オン（０．６７ｍＬ，２当量）、及びトリエチルアミン（０．９５ｍＬ，２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．８ｍＬ）溶液に室温で８分かけて滴下し、室温で２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水－飽和食塩水混液（１：１，（ｖ／ｖ））、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を淡黄色オイルとして得た。（１．０８ｇ，得率９５％）
合成例５０
２－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－５－メチル－２，５－ジヒドロチオフェン
　１－（３，４－ジクロロフェニル）－１－（（３－オキソペンチル－２－イル）－チオ）酢酸メチルエステル（１．０７ｇ，３．２０ｍｍｏｌ），及びナトリウムアミド（０．１７ｇ，純度９０％，原料に対して１．２当量）の２－プロパノール（８ｍＬ）溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、次いで水を加え、溶媒を留去した。得られた水を含んだ粗物を酢酸エチルで抽出し、乾燥剤で乾燥させた。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目的物を赤色オイルとして得た。（０．９２ｇ，得率９５％）
合成例５１
２－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－５－メチルチオフェン
　２－（３，４－ジクロロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－５－メチル－２，５－ジヒドロチオフェン（８０６ｍｇ，２．６６ｍｍｏl）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液を－７２℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル（０．１１ｍＬ，０．５当量）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）溶液を３分かけて滴下した。溶液を室温に昇温した後、水（１６ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１６ｍL）を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥剤で乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５、次いで４／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を黄色固体として得た。（０．２５ｇ，得率３１％）
合成例５２
　合成例１と同じ基質と反応条件で、チオ酢酸カリウムの当量数を原料に対して１．６当量に変更して反応させた。得率は９１％であった。
合成例５３
　合成例１と同じ基質と反応条件で、反応温度を２９℃に変更して反応させた。得率は９２％であった。
合成例５４
１－（３，４－ジクロロフェニル）－１－（３－オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル
　１－チオアセチル－１－（３，４－ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（０．５０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．０５０ｍＬ，０．５５当量）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、メチルビニルケトン（０．１７ｍＬ，１．２当量）、及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ，１．５当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に室温で滴下した。反応溶液に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、水－飽和食塩水混液（１：１，（ｖ／ｖ））で分液し、さらに有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去することにより目的物を無色オイルとして得た。（０．４２ｇ，得率７６％）
合成例５５
１－チオアセチル－２－（４－ｔ－ブチルフェニル）酢酸メチルエステル
　チオ酢酸カリウム（７０．４ｇ，０．６１６ｍｏｌ，原料に対して１．３当量）のメタノール（２０３ｇ）溶液に、３０～４０℃で１－（４－ｔ－ブチルフェニル）－１－ブロモ酢酸メチルエステルの３３質量％メタノール溶液（４０８．５ｇ，０．４７３ｍｏｌ）とメタノール（２７０ｇ）を合わせた溶液を１時間２０分かけて滴下し、３０～４０℃で１時間攪拌した。その後、反応溶液にヘプタン（６７４ｇ）と水（６７５ｇ）を加え２０分攪拌した後、分液した。得られた有機層を全量が３８２ｇになるまで４０℃にて減圧下で溶媒留去した。得られた溶液を１時間かけて３０℃まで冷却し、種晶を０．１３ｇ加えた。その後、1時間攪拌し、さらに３時間かけて－１０℃まで冷却した。その後、１時間攪拌した後、ろ過し、得られた結晶を乾燥し、目的物を得た。（１１０．７ｇ、収率８３．３％）
合成例５６
１－（４－ｔ－ブチルフェニル）－１－（３－オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル
　１－チオアセチル－２－（４－ｔ－ブチルフェニル）酢酸メチルエステル（１００ｇ,０．３５７ｍｏｌ）のメタノール（２００ｇ）溶液に、３５質量％塩酸（９．２９ｇ，０．２５当量）を加え６３℃に加熱し、５時間２７分攪拌した。その後、反応液を３０℃付近まで冷却した。得られた溶液を、トルエン（４００ｇ）、トリエチルアミン（２７．１ｇ,０．７５当量）及びメチルビニルケトン（３０．３ｇ，１．２当量）の混合溶液に２５～２６℃で１時間３７分かけて滴下し、２５℃で１時間４３分攪拌した。反応溶液に３５質量％塩酸（２２．３ｇ，０．６０当量）、トルエン（５００ｇ）、及び水（５０２ｇ）を加えて分液し、得られた有機層を水（５００ｇ）で洗浄した。その後、有機層の溶媒を減圧で留去した後、トルエン（３７８ｇ）を加え、目的物の１６．７質量％トルエン溶液を得た。（６１８ｇ、ＨＰＬＣでの定量収率は９３．９％）
合成例５７
２－（４－ｔ－ブチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェン
　ナトリウムメトキシドの２８質量％メタノール溶液（１１２．６ｇ，原料に対して２．０当量）、トルエン（４５１ｇ）及びイソプロパノール（９０ｇ）の溶液に、２０～３０℃で２－（４－ｔ－ブチルフェニル）－１－（３－オキソブチルチオ）酢酸メチルエステル（５４０ｇ,１６．７質量％トルエン溶液）を３１分かけて滴下し、２０～３０℃で２時間攪拌した。この溶液を、３５質量％塩酸（６３．８ｇ,２．１当量）、水（３８６ｇ）及びトルエン（１８０ｇ）の混合溶液に２０～３０℃にて１時間かけて滴下した。１時間攪拌した後、分液し、得られた有機層を水（４５０ｇ）にて洗浄した。次いで、有機層の溶媒を減圧留去し、目的物を１１．２質量％メタノール溶液として得た。（６６５ｇ、ＨＰＬＣでの定量収率は９２．６％）
合成例５８
２－（４－ｔ－ブチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニルチオフェン
　２－（４－ｔ－ブチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－メチルカルボニル－２，５－ジヒドロチオフェンの１１．２質量％メタノール溶液（５３９．０ｇ，２１７．０８ｍｍｏｌ）にメタノール（１２１．２０ｇ）を加えた溶液を５１℃に加熱し、３０質量％過酸化水素水（６１．６ｇ，２．５当量）を３０分かけて滴下し、５０～５２℃で５時間攪拌した。次いで、溶液を２５～３０℃に冷却した後、トルエン、ヘプタン及び水を加えて分液した。次いで、得られた有機層に７質量％炭酸水素ナトリウム水溶液、トルエン及びヘプタンを加えて分液し、さらに得られた有機層を３質量％食塩水で洗浄した。得られた有機層から、溶媒を減圧留去し、目的物の２６．６質量％溶液を得た。得られた溶液に９質量％の濃度になるようにメタノールを加えて、５５～６０℃に加熱し、生じた固体を溶解させた。この溶液に、さらに、水２４．２ｇを滴下し、１時間攪拌した。その後、－１０℃まで冷却し、１時間攪拌した。生じた結晶を濾過し、目的物を黄色結晶として得た。（４４．２ｇ、収率７３．９％）
　以下に合成例１から５１の各化合物の構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　本発明の製造法で得られる２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物は、医薬及び農薬の製造中間体、例えばトロンボポエチンレセプター活性化剤（例えばＷＯ2004/10868参照）の合成中間体として産業上有用な化合物である。

　なお、２００８年２月２９日に出願された日本特許出願２００８－０４９３７１号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (10)

  1. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中Ｒ１は、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－５ヘテロアリール基（該Ｃ６－１０アリール基及びＣ１－５ヘテロアリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、ホルミル基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル基若しくはＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル基及びＣ６－１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味し、Ｒ４はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｘは脱離基を意味する。）で示される２－アリール酢酸エステル化合物を、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中Ａｃは、アセチル基（該アセチル基は、無置換であるか又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）若しくはハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｍは水素原子又は金属塩を意味する。）で示されるチオ酢酸化合物と反応させて、式（３）で示されるチオアセチル化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     へ誘導し、次いで該チオアセチル化合物を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ６－１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護された水酸基、チオール基、アミノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基若しくはＣ６－１０アリール基（該Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基及びＣ６－１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、
    式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で示されるγ-ケトスルフィド化合物へ誘導し、
    次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させて、式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で示されるジヒドロチオフェン化合物へ誘導し、さらに酸化剤を用いて酸化させることにより式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で示される２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
  2. チオアセチル化合物（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中Ｒ１及びＲ４は請求項１での定義と同じ意味を表す。）を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中Ｒ２及びＲ３は請求項１での定義と同じ意味を表す。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で示されるγ-ケトスルフィド化合物へ誘導し、
    次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させて、式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で示される２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルジヒドロチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
  3. 　チオアセチル化合物（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中Ｒ１及びＲ４は請求項１での定義と同じ意味を表す。）を加水分解し、生じるチオール化合物を単離するか、又は単離することなく、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中Ｒ２及びＲ３は請求項１での定義と同じ意味を表す。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     で示されるγ-ケトスルフィド化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
  4. 　チオアセチル化合物（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中Ｒ１及びＲ４は請求項１での定義と同じ意味を表す。）を酸性条件下で加水分解し、生じるチオール化合物を単離することなく、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中Ｒ２及びＲ３は請求項１での定義と同じ意味を表す。）で示されるビニルケトン化合物と反応させて、式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     で示されるγ-ケトスルフィド化合物を製造するチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
  5. 　式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     で示されるγ-ケトスルフィド化合物（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１での定義と同じ意味を表す。）を塩基性条件下で環化させて、式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     で示される２－アリール－３－ヒドロキシ－４－置換カルボニルジヒドロチオフェン化合物を製造するチオフェン化合物又はその製造方法。
  6. 　Ｒ１がＣ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１－１０アルキル基若しくはＣ１－１０アルコキシ基（該Ｃ１－１０アルキル基及びＣ１－１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である請求項１から５の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
  7. 　Ｒ２がＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）である請求項１から６の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
  8. 　Ｒ３が水素原子又はメチル基である請求項１から７の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
  9. 　Ｒ４がメチル基である請求項１から８の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
  10. 　Ｒ１がフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１－１０アルキル基若しくはＣ１－１０アルコキシ基（該Ｃ１－１０アルキル基及びＣ１－１０アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）で置換されている。）である請求項１から９の何れか１項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。
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