KR20100124723A - 티오펜 화합물 및 그 중간체의 제조 방법 - Google Patents

티오펜 화합물 및 그 중간체의 제조 방법 Download PDF

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KR20100124723A
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Abstract

의약 및 농약의 제조 중간체로서 유용한 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물 또는 그 중간체의 신규 제조법을 제공한다.
식 (1)
Figure pct00082

(식 중, R1 은 아릴기 등을 의미하고, R4 는 C1 -3 알킬기 등을 의미하고, X 는 탈리기를 의미한다) 로 나타내는 2-아릴아세트산에스테르 화합물과 티오아세트산 화합물을 반응시켜 티오아세틸 화합물 (3) 으로 유도하고, 이어서 티오아세틸 화합물 (3) 과 비닐케톤 화합물을 반응시켜 γ-케토설파이드 화합물 (5) 로 유도하고, 염기성 조건 하에서 고리화시켜 디하이드로티오펜 화합물 (6) 으로 유도하고, 또한 산화제를 사용하여 디하이드로티오펜 화합물 (6) 을 산화시킴으로써 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물 (7) 을 제조한다.

Description

티오펜 화합물 및 그 중간체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF THIOPHENE COMPOUND AND INTERMEDIATE THEREOF}
본 발명은 2-아릴아세트산에스테르 화합물로부터, 대응하는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물 및 그 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물은, 예를 들어 트롬보포이에틴 리셉터 활성화제 (예를 들어, 특허문헌 1 참조) 의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.
2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물의 제조법으로는, 이미 알려진 제조법에 의해 2-아릴-3-하이드록시-4-에스테르티오펜 화합물을 합성하고 (예를 들어, 특허문헌 2 참조), 그 4 위치의 에스테르기를 알킬카르보닐기로 유도하는 방법만이 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 참조). 그러나, 에스테르기를 알킬카르보닐기로 유도 (전환) 하는 데에는 다단계를 필요로 하기 때문에, 더욱 공정이 짧은 제조법이 요망되었다.
또한, 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물의 제조에 사용할 수 있을 것 같은 제조법으로는, 2 위치가 아릴이 아니라 메틸카르보닐로 치환된 2-메틸카르보닐-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물의 제조법 (비특허문헌 1 참조), 또는 2 위치가 아릴이 아니라 비치환의 3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜 화합물의 제조법 등을 생각할 수 있다 (비특허문헌 2 참조). 그러나 이들 비특허문헌에서는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물의 제조법에 대해서는 언급도 시사도 되어 있지 않다.
국제 공개 제2004/108683호 팜플렛 일본 공개특허공보 소48-26755호
저널 오브 케미컬 리서치 시놉시스 (J. CHEM. RESEARCH (S)), 12, 386, 1985 저널 오브 케미컬 리서치 (M) (J. CHEM. RESEARCH (M)), 4135, 1985
본 발명의 목적은, 의약 및 농약의 제조 중간체로서 유용한 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물 및 그 중간체의 신규 제조법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 이하에 나타내는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물 또는 그 중간체의 신규 제조법을 알아내어 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하에 의해 구성되는 것이다.
(I) 식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R1 은 C6 -10 아릴기, C1 -5 헤테로아릴기 (그 C6 -10 아릴기 및 C1 -5 헤테로아릴기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 카르복실기, 니트로기, 포르밀기, 시아노기, 수산기, 보호된 수산기, 티올기, 아미노기, C1 -10 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, C1 -10 알콕시기, C1 -10 알킬카르보닐기, C1 -10 알킬카르보닐옥시기, C1 -10 알콕시카르보닐기 또는 C6 -10 아릴기 (그 C1 -10 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, C1-10 알콕시기, C1 -10 알킬카르보닐기, C1 -10 알킬카르보닐옥시기, C1 -10 알콕시카르보닐기 및 C6 -10 아릴기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 로 치환되어 있다) 를 의미하고, R4 는 C1 -3 알킬기 (그 C1 -3 알킬기는 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 를 의미하고, X 는 탈리기를 의미한다) 로 나타내는 2-아릴아세트산에스테르 화합물을, 식 (2)
[화학식 2]
Figure pct00002
(2)
(식 중, Ac 는 아세틸기 (그 아세틸기는 비치환이거나 또는 C1 -3 알킬기 (그 C1-3 알킬기는 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 를 의미하고, M 은 수소 원자 또는 금속염을 의미한다) 로 나타내는 티오아세트산 화합물과 반응시켜 식 (3) 으로 나타내는 티오아세틸 화합물
[화학식 3]
Figure pct00003
로 유도하고, 이어서 그 티오아세틸 화합물을 가수 분해하여, 발생되는 티올 화합물을 단리시키거나, 또는 단리시키지 않고 식 (4)
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C6 -10 아릴기 (그 C1 -6 알킬기 및 C6 -10 아릴기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 수산기, 보호된 수산기, 티올기, 아미노기, C1 -10 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1 -10 알콕시기 또는 C6 -10 아릴기 (그 C1 -10 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, C1 -10 알콕시기 및 C6 -10 아릴기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 로 치환되어 있다) 를 의미한다) 로 나타내는 비닐케톤 화합물과 반응시켜, 식 (5)
[화학식 5]
Figure pct00005
로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물로 유도하고,
이어서, 그 γ-케토설파이드 화합물을 염기성 조건 하에서 고리화시켜, 식 (6)
[화학식 6]
Figure pct00006
으로 나타내는 디하이드로티오펜 화합물로 유도하고, 추가로 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 식 (7)
[화학식 7]
Figure pct00007
로 나타내는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
(Ⅱ) 티오아세틸 화합물 (3)
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, R1 및 R4 는 (I) 에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 을 가수 분해하여, 발생되는 티올 화합물을 단리시키거나, 또는 단리시키지 않고 식 (4)
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, R2 및 R3 은 (I) 에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 비닐케톤 화합물과 반응시켜, 식 (5)
[화학식 10]
Figure pct00010
로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물로 유도하고,
이어서, 그 γ-케토설파이드 화합물을 염기성 조건 하에서 고리화시켜, 식 (6)
[화학식 11]
Figure pct00011
으로 나타내는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐디하이드로티오펜 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
(Ⅲ) 티오아세틸 화합물 (3)
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, R1 및 R4 는 (I) 에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 을 가수 분해하여, 발생되는 티올 화합물을 단리시키거나, 또는 단리시키지 않고, 식 (4)
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, R2 및 R3 은 (I) 에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 비닐케톤 화합물과 반응시켜, 식 (5)
[화학식 14]
Figure pct00014
로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
(Ⅳ) 티오아세틸 화합물 (3)
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, R1 및 R4 는 (I) 에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 을 산성 조건 하에서 가수 분해하여, 발생되는 티올 화합물을 단리시키지 않고, 식 (4)
[화학식 16]
Figure pct00016
(식 중, R2 및 R3 은 (I) 에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 비닐케톤 화합물과 반응시켜, 식 (5)
[화학식 17]
Figure pct00017
로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
(V) 식 (5)
[화학식 18]
Figure pct00018
로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물 (식 중 R1, R2, R3 및 R4 는 (I) 에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 을 염기성 조건 하에서 고리화시켜, 식 (6)
[화학식 19]
Figure pct00019
으로 나타내는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐디하이드로티오펜 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
(Ⅵ) R1 이 C6 -10 아릴기 (그 C6 -10 아릴기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자, C1-10 알킬기 또는 C1 -10 알콕시기 (그 C1 -10 알킬기 및 C1 -10 알콕시기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 로 치환되어 있다) 인 상기 (I) 내지 (V) 중 어느 한 항에 기재된 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
(Ⅶ) R2 가 C1 -3 알킬기 (그 C1 -3 알킬기는 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 인 상기 (I) 내지 (Ⅵ) 중 어느 한 항에 기재된 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
(VⅢ) R3 이 수소 원자 또는 메틸기인 상기 (I) 내지 (Ⅶ) 중 어느 한 항에 기재된 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
(Ⅸ) R4 가 메틸기인 상기 (I) 내지 (VⅢ) 중 어느 한 항에 기재된 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
(X) R1 이 페닐기 (그 페닐기는 비치환이거나 또는 할로겐 원자, C1 -10 알킬기 또는 C1 -10 알콕시기 (그 C1 -10 알킬기 및 C1 -10 알콕시기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 로 치환되어 있다) 인 상기 (I) 내지 (Ⅸ) 중 어느 한 항에 기재된 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
이하, 더욱 상세하게 본 발명을 설명한다. 또한 본 발명에 있어서 「n」은 노르말을, 「i」는 이소를, 「s」또는「sec」는 세컨더리를, 「t」또는「tert」는 터셔리를, 「c」는 시클로를, 「o」는 오르토를, 「m」은 메타를, 「p」는 파라를, 「Me」는 메틸기를, 「Bu」는 부틸기를, 「tBu」는 터셔리부틸기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 C1 -10 알킬기란, 탄소 원자를 1 내지 10 개 갖는 직사슬형, 분기형 또는 고리형의 알킬기를 나타내고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-데실기, i-프로필기, i-부틸기, t-부틸기, s-부틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기, c-프로필기, c-부틸기 등을 들 수 있고, 메틸기, 에틸기, i-프로필기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 C1 -3 알킬기란, 탄소 원자를 1 내지 3 개 갖는 직사슬형, 분기형 또는 고리형의 알킬기를 나타내고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, c-프로필기 등을 들 수 있고, 메틸기, 에틸기, i-프로필기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 C2 -6 알케닐기란, 탄소 원자를 2 내지 6 개 갖는 직사슬형, 분기형 또는 고리형의 알케닐기를 나타내고, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-1-에테닐, 1-부테닐, 2-펜테닐, 3-헥세닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-c-펜티닐 등을 들 수 있고, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 C2 -6 알키닐기란, 탄소 원자를 2 내지 6 개 갖는 직사슬형, 분기형 또는 고리형의 알케닐기를 나타내고, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-메틸-1-에티닐, 1-부티닐, 2-펜티닐, 3-헥시닐, 4-메틸-2-펜티닐, 3-c-펜티닐 등을 들 수 있고, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 C1 -10 알콕시기란, 탄소 원자를 1 내지 10 개 갖는 직사슬형 또는 분기형의 알콕시기를 나타내고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등을 들 수 있고, 메톡시기, 에톡시기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 C1 -10 알킬카르보닐기란, C1 -10 알킬기가 치환된 카르보닐기를 나타내고, 예를 들어 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, n-헥실카르보닐기, n-옥틸카르보닐기, n-데실카르보닐기, i-프로필카르보닐기, i-부틸카르보닐기, t-부틸카르보닐기, s-부틸카르보닐기, i-펜틸카르보닐기, 네오펜틸카르보닐기, t-펜틸카르보닐기, c-프로필카르보닐기, c-부틸카르보닐기 등을 들 수 있고, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, i-프로필카르보닐기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 C1 -10 알킬카르보닐옥시기란, C1 -10 알킬기가 치환된 카르보닐옥시기를 나타내고, 예를 들어 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, n-프로필카르보닐옥시기, n-부틸카르보닐옥시기, n-펜틸카르보닐옥시기, n-헥실카르보닐옥시기, n-옥틸카르보닐옥시기, n-데실카르보닐옥시기, i-프로필카르보닐옥시기, i-부틸카르보닐옥시기, t-부틸카르보닐옥시기, s-부틸카르보닐옥시기, i-펜틸카르보닐옥시기, 네오펜틸카르보닐옥시기, t-펜틸카르보닐옥시기, c-프로필카르보닐옥시기, c-부틸카르보닐옥시기 등을 들 수 있고, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, i-프로필카르보닐옥시기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 C1 -10 알콕시카르보닐기란, C1 -10 알콕시기가 치환된 카르보닐기를 나타내고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, i-부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기, i-펜틸옥시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 C6 -10 아릴기란, 탄소 원자를 6 내지 10 개 갖는 방향족 탄화수소를 나타내고, 구체예로는 페닐기, α-나프틸기, β-나프틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 C1 -5 헤테로아릴기란, 탄소 원자를 1 내지 5 개 갖고, 또한 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 1 내지 3 원자 단독 또는 조합하여 함유하는 5 ∼ 7 원자 고리까지의 단고리형 방향족 복소 고리를 나타내고, 구체예로는 피리딜기, 피리미디닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 테트라졸기, 트리아졸기 등을 들 수 있다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이다.
다음으로, 본 발명의 화합물류에 있어서의 R1, R2, R3, R4, X, Ac 및 M 에 대해 설명한다.
R1 은 바람직하게는 C6 -10 아릴기 (그 C6 -10 아릴기는 비치환이거나, 또는 할로겐 원자, C1 -10 알킬기 또는 C1 -10 알콕시기 (그 C1 -10 알킬기 및 C1 -10 알콕시기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 로 치환되어 있다) 이다. R1 은 보다 바람직하게는 페닐기 (그 페닐기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자, C1 -10 알킬기 또는 C1 -10 알콕시기 (그 C1 -10 알킬기 및 C1 -10 알콕시기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 이며, 더욱 바람직하게는 3,4-디클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디메틸페닐기 또는 4-t-부틸페닐기이다.
R2 는 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기 (그 C1 -3 알킬기는 할로겐 원자로 임의로 치환되어 있어도 된다) 이다. R2 는 보다 바람직하게는 C1 -3 알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
R3 은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R4 는 바람직하게는 C1 -3 알킬기이다. R4 는 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
탈리기 X 로는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등을 사용할 수 있다. 보다 바람직한 탈리기는 할로겐 원자이며, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다.
Ac 기는, 티오아세틸화 반응 및 그 후의 티오아세틸기를 가수 분해할 수 있는 한 특별히 제한되지 않지만, 비치환이거나 또는 치환 아세틸기가 바람직하다. 보다 바람직하게는, 아세틸기 (그 아세틸기는 비치환이거나 또는 C1 -3 알킬기 (그 C1-3 알킬기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 이며, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸카르보닐기 또는 메틸카르보닐기이며, 특히 바람직하게는 메틸카르보닐기이다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 반응 용매는, 당해 반응 조건 하에서 안정적이고, 또한 불활성이어서 반응을 방해하지 않는 것이면 특별히 종류가 제한되지는 않는다. 이러한 용매로는, 물, 알코올류 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올 등), 셀로솔브류 (예를 들어 메톡시에탄올, 에톡시에탄올 등), 비프로톤성 극성 유기 용매류 (예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 테트라메틸우레아, 술포란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸이미다졸리디논 등), 에테르류 (예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등), 지방족 탄화수소류 (예를 들어 펜탄, 헥산, c-헥산, 헵탄, 옥탄, 데칸, 데칼린, 석유 에테르 등), 방향족 탄화수소류 (벤젠, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 테트랄린 등), 할로겐화 탄화수소류 (예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등), 케톤류 (아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등), 저급 지방족산 에스테르 (예를 들어 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산메틸 등), 알콕시알칸류 (예를 들어 디메톡시에탄, 디에톡시에탄 등) 및 니트릴류 (예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등) 등의 용매를 들 수 있다. 이들 용매는 반응이 일어나기 쉬운 정도에 따라 적절히 선택되고, 단일 또는 혼합하여 사용된다. 또 경우에 따라서는 적당한 탈수제나 건조제를 사용하여 비수 용매로서 사용된다. 이상에서 서술한 용매는 본 발명을 실시할 때의 일례로서, 본 발명은 이들 조건에 한정되는 것은 아니다.
2-아릴아세트산에스테르 화합물 (1) 을 티오아세틸화시키는 반응에 사용하는 티오아세트산 화합물 (2) 의 예로는, 티오아세트산, 티오아세트산칼륨, 티오아세트산나트륨 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 티오아세트산칼륨이다.
또, 티오아세틸화 반응의 용매로는, 전술한 반응 용매가 사용된다. 보다 바람직한 반응 용매는 알코올류이며, 더욱 바람직하게는 메탄올이다.
티오아세트산 화합물의 사용량은, 2-아릴아세트산에스테르 화합물 (1) 의 사용량에 대해 1 ∼ 10 몰 당량 첨가할 수 있는데, 조작 효율 및 경제성의 관점에서 1 ∼ 2 몰 당량의 범위가 바람직하고, 1.1 ∼ 1.6 몰 당량이 보다 바람직하다.
티오아세틸화 반응의 반응 온도는, -20 ℃ ∼ 60 ℃ 가 바람직하고, 0 ℃ ∼ 40 ℃ 가 보다 바람직하다. R1 이 전자 흡인성기로 치환된 C6 -10 아릴기인 경우, 티오아세틸화의 반응 온도는, 0 ℃ ∼ 29 ℃ 가 더욱 바람직하고, 0 ℃ ∼ 10 ℃ 가 특히 바람직하다. R1 이 전자 공여성기로 치환된 C6 -10 아릴기인 경우, 티오아세틸화의 반응 온도는, 30 ℃ ∼ 40 ℃ 가 더욱 바람직하다.
본 발명의 티오아세틸 화합물 (3) 의 가수 분해 반응은, 산 또는 염기의 존재 없이도 가능하나, 산 또는 염기의 존재 하에서 가수 분해를 실시하는 것이 조작 효율 등의 관점에서 바람직하다. 특히, 산의 존재 하에서 가수 분해를 하는 것이 바람직하다.
티오아세틸 화합물 (3) 의 가수 분해 반응에 사용하는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 폴리인산 등의 무기산류, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산 등의 유기산류 등이 사용된다. 보다 바람직한 산은 무기산류이며, 더욱 바람직하게는 염산 또는 황산이며, 특히 바람직하게는 염산이다.
산의 사용량은, 티오아세틸 화합물 (3) 의 사용량에 대해 0.1 ∼ 10 몰 당량 첨가할 수 있는데, 조작 효율 및 경제성의 관점에서 0.1 ∼ 2 몰 당량의 범위가 바람직하고, 0.25 ∼ 1.5 몰 당량이 보다 바람직하다.
티오아세틸 화합물 (3) 의 산에 의한 가수 분해 반응의 반응 온도는, 25 ℃ ∼ 용매의 환류 온도가 바람직하고, 55 ∼ 70 ℃ 가 보다 바람직하며, 60 ∼ 65 ℃ 가 더욱 바람직하다.
티오아세틸 화합물 (3) 의 산에 의한 가수 분해 반응에 사용하는 용매로는, 전술한 반응 용매가 사용된다. 보다 바람직한 반응 용매는 알코올류이며, 더욱 바람직하게는 메탄올이다.
티오아세틸 화합물 (3) 의 가수 분해 반응에 사용하는 염기로는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 알칼리 금속의 수산화물 등이 사용된다. 특히 바람직하게는, 수산화나트륨이다.
염기의 사용량은, 티오아세틸 화합물 (3) 의 사용량에 대해 1 ∼ 5 몰 당량 첨가할 수 있는데, 조작 효율 및 경제성의 관점에서 1 ∼ 2 몰 당량의 범위가 바람직하다.
티오아세틸 화합물 (3) 의 염기에 의한 가수 분해 반응에 사용하는 용매로는, 전술한 반응 용매가 사용된다. 보다 바람직한 반응 용매는 알코올류이며, 더욱 바람직하게는 메탄올이다.
티오아세틸 화합물 (3) 을 가수 분해 반응하여 얻어진 티올 화합물은, 단리시키거나, 또는 단리시키지 않고 비닐케톤 화합물 (4) 과 반응시킬 수 있는데, 티올 화합물의 악취나 후처리 중에서의 부반응을 피하기 위해, 단리시키지 않고 비닐케톤 화합물 (4) 과 반응시키는 것이 바람직하다.
티오아세틸 화합물 (3) 의 가수 분해 반응에 의해 발생하는 티올 화합물과 비닐케톤 화합물 (4) 의 반응에 사용하는 염기로는, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, DBN (디아자비시클로노난), DBU (디아자비시클로운데센), N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류 ; 피리딘, 메틸에틸피리딘, 루티딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 ; 이미다졸류 ; 피라졸류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염 ; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕사이드 ; 나트륨아미드, 리튬아미드 등의 알칼리 금속 아미드 ; 수소화나트륨, 수소화리튬 등의 수소화알칼리 금속 ; 등을 사용할 수 있다. 보다 바람직한 염기는 아민류이며, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이며, 특히 바람직하게는 트리에틸아민이다.
염기의 사용량은, 티올 화합물의 사용량에 대해 0.5 ∼ 10 몰 당량 첨가할 수 있고, 조작 효율 및 경제성의 관점에서 0.5 ∼ 3 몰 당량의 범위가 바람직하고, 0.75 ∼ 2 몰 당량이 보다 바람직하다. 또 티오아세틸 화합물 (3) 의 가수 분해 반응에 산을 사용한 경우에는, 사용한 산의 당량보다 과잉량을 첨가하는 것이 바람직하다.
티오아세틸 화합물 (3) 을 가수 분해 반응시켜 얻어진 티올 화합물과의 반응에 사용하는 비닐케톤 화합물 (4) 의 사용량은, 티올 화합물의 사용량에 대해 1 ∼ 10 몰 당량 첨가할 수 있는데, 조작 효율 및 경제성의 관점에서 1 ∼ 2 몰 당량의 범위가 바람직하고, 1.0 ∼ 1.5 몰 당량이 보다 바람직하다.
티오아세틸 화합물 (3) 을 가수 분해 반응시켜 얻어진 티올 화합물과 비닐케톤 화합물 (4) 의 반응 온도는, 0 ∼ 60 ℃ 가 바람직하고, 10 ∼ 20 ℃ 가 보다 바람직하다.
티오아세틸 화합물 (3) 을 가수 분해 반응시켜 얻어지는 티올 화합물과 비닐케톤 화합물 (4) 의 반응 용매로는, 전술한 반응 용매가 사용된다. 바람직한 반응 용매는 비프로톤성 극성 유기 용매류이며, 보다 바람직하게는, 아세트산에틸, 톨루엔이다. 티올 화합물을 단리시키지 않고 비닐케톤 화합물 (4) 과 반응시키는 경우에는, 반응 용매는 가수 분해 공정의 반응 용매와의 혼합 용매가 된다.
다음으로, 티오아세틸 화합물 (3) 을 가수 분해하여 얻어지는 티올 화합물과 비닐케톤 화합물 (4) 의 반응에 의해 얻어지는 γ-케토설파이드 화합물 (5) 의 고리화 반응에 대해 설명한다.
γ-케토설파이드 화합물 (5) 의 고리화 반응에서의 염기로는, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, DBN (디아자비시클로노난), DBU (디아자비시클로운데센), N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류 ; 피리딘, 메틸에틸피리딘, 루티딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 ; 이미다졸류 ; 피라졸류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염 ; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕사이드 ; 나트륨아미드, 리튬아미드 등의 알칼리 금속 아미드 ; 수소화나트륨, 수소화리튬 등의 수소화알칼리 금속 등을 사용할 수 있다. 바람직한 염기는, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕사이드 ; 나트륨아미드, 리튬아미드 등의 알칼리 금속 아미드 ; 수소화나트륨, 수소화리튬 등의 수소화알칼리 금속 ; 등이며, 더욱 바람직하게는 나트륨아미드, 리튬아미드 등의 알칼리 금속 아미드, 또는 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕사이드이며, 특히 바람직하게는 나트륨아미드 또는 나트륨메톡사이드이다.
염기의 사용량은, γ-케토설파이드 화합물 (5) 의 사용량에 대해 1 ∼ 10 몰 당량 첨가할 수 있는데, 조작 효율 및 경제성의 관점에서 1 ∼ 2 몰 당량의 범위가 바람직하고, 1.5 ∼ 2.0 몰 당량의 범위가 보다 바람직하다.
γ-케토설파이드 화합물 (5) 의 고리화 반응의 용매로는, 전술한 반응 용매가 사용된다. 보다 바람직한 반응 용매는 알코올류이며, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 이소프로판올이다. 전공정에서 후처리 후에 용매를 증류 제거하지 않는 경우에는, 전공정 용매와의 혼합 용매로 반응시켜도 된다.
디하이드로티오펜 화합물 (6) 의 티오펜화 반응의 산화제로는, 과산화수소, 염화술푸릴, 차아염소산나트륨, Oxone (듀퐁사 제조 등록 상표) 등을 사용할 수 있다. 바람직한 산화제로는, 과산화수소, 염화술푸릴을 들 수 있다.
산화제의 사용량은, 디하이드로티오펜 화합물 (6) 의 사용량에 대해 1 ∼ 10 몰 당량 첨가할 수 있는데, 0.9 ∼ 3.0 몰 당량의 범위가 바람직하다. 산화제로서 염화술푸릴을 사용하는 경우의 사용량은, 부생성물 억제의 관점에서 0.9 ∼ 1.1 몰 당량의 범위가 바람직하다. 산화제로서 과산화수소를 사용하는 경우의 사용량은, 2 ∼ 4 몰 당량이 바람직하고, 2 ∼ 2.5 몰 당량이 보다 바람직하다.
티오펜화 반응의 용매로는, 전술한 반응 용매가 사용된다. 보다 바람직한 반응 용매는 할로겐화 탄화수소류 또는 알코올류이다. 산화제로서 염화술푸릴을 사용하는 경우의 반응 용매로는 클로로포름 또는 디클로로메탄이 더욱 바람직하고, 특히 바람직하게는 클로로포름이다. 산화제로서 과산화수소를 사용하는 경우의 반응 용매로는 알코올류가 더욱 바람직하고, 특히 바람직하게는 메탄올이다.
본 발명의 제조 방법에 사용하는 화합물 또는 발생하는 중간체 또는 생성물이, 호변 이성체, 기하 이성체 또는 광학 이성체 등의 이성체를 포함하는 경우에는, 본 발명의 제조 방법은, 그들의 이성체 또는 이성체의 혼합물을 사용하거나 또는 제조하는 제조 방법을 포함한다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 1H-NMR 은 300 ㎒ 로 측정하고, LC/MS 는 이하의 조건에서 측정하였다.
또, NMR 은 핵자기 공명, LC/MS 는 액체 크로마토그래피 질량 측정 분석법, ESI 는 일렉트로 스프레이 이온을 나타낸다.
LC/MS 조건 1
칼럼 : Waters 사 제조 SunFire C18 (충전제의 평균 입자 직경 3.5 ㎛, 칼럼 내경 × 칼럼 길이 ＝ 4.6 ㎜ × 30 ㎜. 이하 동일하다)
용리액 : 아세토니트릴/0.1 체적％ 포름산 수용액 (10/90 → 60/40 (체적％). 이하 동일하다)
LC/MS 조건 2
칼럼 : Waters 사 제조 SunFire C18 (3.5 ㎛, 4.6 ㎜ × 30 ㎜)
용리액 : 아세토니트릴/0.1 체적％ 포름산 수용액 (10/90 → 85/15)
LC/MS 조건 3
칼럼 : Waters 사 제조 SunFire C18 (3.5 ㎛, 4.6 ㎜ × 30 ㎜)
용리액 : 아세토니트릴/0.1 체적％ 포름산 수용액 (20/80 → 100/0)
LC/MS 조건 4
칼럼 : Waters 사 제조 XTerra MSC18 (5 ㎛, 4.6 ㎜ × 50 ㎜)
용리액 : 아세토니트릴/0.1 체적％ 포름산 수용액 (10/90 → 60/40)
LC/MS 조건 5
칼럼 : Waters 사 제조 XTerra MSC18 (3.5 ㎛, 2.1 ㎜ × 20 ㎜)
용리액 : 아세토니트릴/0.2 체적％ 포름산 수용액 (20/80 → 90/10)
LC/MS 조건 6
칼럼 : Waters 사 제조 XTerra MSC18 (3.5 ㎛, 2.1 ㎜ × 20 ㎜)
용리액 : 아세토니트릴/0.2 체적％ 포름산 수용액 (20/80 → 90/10)
참고 합성예 1
3,4-디클로로페닐아세트산메틸에스테르
3,4-디클로로페닐아세트산 (100 g, 0.488 ㏖) 의 1,2-디클로로에탄 (400 ㎖) 용액에 실온에서 메탄올 (59 ㎖, 3.0 당량) 을 첨가하였다. 용액을 50 ℃ 로 가열한 후, 진한 황산 (10 ㎖) 을 15 분에 걸쳐 적하하고, 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 분액시켜 황산층을 제거하고, 얻어진 유기층을, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 증류 제거함으로써 무색 오일을 목적물로서 얻었다 (105 g, 수율 98 ％).
Figure pct00020
참고 합성예 2, 3, 4 및 6
참고 합성예 1 에 준하여 합성하였다. 화합물의 NMR 분석 데이터를 이하에 기재한다.
참고 합성예 2
Figure pct00021
참고 합성예 3
Figure pct00022
참고 합성예 4
Figure pct00023
참고 합성예 6
Figure pct00024
참고 합성예 5, 7, 8, 10 및 12
참고 합성예 1 에 준하여 합성하였다. 화합물의 형상 및 LC/MS 분석 데이터를 이하에 기재한다.
Figure pct00025
참고 합성예 13
1-(3,4-디클로로페닐)-1-브로모아세트산메틸에스테르
3,4-디클로로페닐아세트산메틸에스테르 (106.8 g, 0.446 ㏖) 의 1,2-디클로로에탄 (320 ㎖) 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 (116 g, 1.4 당량) 를 첨가하고 85 ℃ 로 가열하였다. 이 용액에 과산화벤조일 (2.26 g, 2.0 ㏖％) 의 1,2-디클로로에탄 (22.6 ㎖) 용액을 10 분할하여 10 분 간격으로 적하하여, 85 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 2M 수산화나트륨 수용액, 물-티오황산나트륨 수용액 혼합액 (2 : 1, (v/v)), 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 증류 제거함으로써 갈색 오일을 목적물로서 얻었다 (142 g, 수율 103 ％).
Figure pct00026
참고 합성예 19
1-(3,4-디메틸페닐)-1-브로모아세트산메틸에스테르
질소 가스 분위기 하에서, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (15.60 g, 92.78 mmol) 의 탈수 테트라하이드로푸란 (150 ㎖) 용액에 1.56 M 의 n-부틸리튬/n-헥산 용액 (56.77 ㎖, 88.57 mmol) 을 약 -30 ℃ 에서 10 분에 걸쳐 적하하고, 약 -40 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 3,4-디메틸페닐아세트산메틸에스테르 (15.03 g, 84.35 mmol) 의 탈수 테트라하이드로푸란 (150 ㎖) 용액을 20 분에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 용액을 질소 가스 분위기 하에서, 브롬 (4.54 ㎖, 88.57 mmol) 의 탈수 테트라하이드로푸란 (150 ㎖) 용액에 약 -35 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 약 -35 ℃ 에서 1 시간 교반한 후 0 ℃ 까지 승온시키고, 물-티오황산나트륨 수용액 혼합액 (1 : 1, (v/v)) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 그 후, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 증류 제거함으로써 적색 유상물을 목적물로서 얻었다 (18.23 g, 수율 84 ％).
Figure pct00027
참고 합성예 14, 15, 16 및 18
참고 합성예 13 에 준하여 합성하였다.
화합물의 NMR 분석 데이터를 이하에 기재한다.
참고 합성예 14
Figure pct00028
참고 합성예 15
Figure pct00029
참고 합성예 16
Figure pct00030
참고 합성예 18
Figure pct00031
참고 합성예 17 및 20 ∼ 24
참고 합성예 13 에 준하여 합성하였다.
화합물의 형상 및 LC/MS 분석 데이터를 이하에 기재한다.
Figure pct00032
이하에 참고 합성예의 각 화합물의 구조를 나타낸다.
[화학식 20]
Figure pct00033
합성예 1
1-티오아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)아세트산메틸에스테르
티오아세트산칼륨 (67.7 g, 0.586 ㏖, 원료에 대해 1.3 당량) 의 메탄올 (403 ㎖) 용액에, 5 ℃ 에서 1-(3,4-디클로로페닐)-1-브로모아세트산메틸에스테르 (134 g, 0.451 ㏖) 의 톨루엔 (403 ㎖) 용액을 15 분에 걸쳐 적하하고, 5 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 발생된 고체를 여과시키고, 여과액에 톨루엔 (403 ㎖) 을 첨가한후, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 증류 제거함으로써 황색 오일을 목적물로서 얻었다 (136 g, 수율 103 ％).
Figure pct00034
합성예 2, 3 및 6
합성예 1 에 준하여 합성하였다. 화합물의 NMR 분석 데이터를 이하에 기재한다.
합성예 2
Figure pct00035
합성예 3
Figure pct00036
합성예 6
Figure pct00037
합성예 4, 5 및 7 ∼ 12
합성예 1 에 준하여 합성하였다. 화합물의 형상 및 LC/MS 분석 데이터를 이하에 기재한다.
Figure pct00038
합성예 13
(합성법 1)
1-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-옥소부틸티오)아세트산메틸에스테르
1-티오아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)아세트산메틸에스테르 (100 g, 341 mmol) 의 메탄올 (400 ㎖) 용액을 60 ℃ 로 가열하고, 35 질량％ 염산 (42.6 ㎖, 1.5 당량) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메틸비닐케톤 (58.3 ㎖, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (95.1 ㎖, 2.0 당량) 의 아세트산에틸 (400 ㎖) 용액에 실온에서 25 분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 (200 ㎖) 을 첨가하고, 물-포화 식염수 혼합액 (1 : 1, (v/v)) 으로 분액시키고, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 수층을 재추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 오일을 목적물로서 얻었다 (103 g, 수율 94 ％).
Figure pct00039
(합성법 2)
1-티오아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)아세트산메틸에스테르 (70 g, 239 mmol) 의 메탄올 (280 ㎖) 용액을 60 ℃ 로 가열하고, 35 질량％ 염산 (29.9 ㎖, 1.5 당량) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메틸비닐케톤 (24.1 ㎖, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (66.6 ㎖, 2.0 당량) 의 아세트산에틸 (280 ㎖) 용액에 실온에서 30 분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 (140 ㎖) 을 첨가하고, 물-포화 식염수 혼합액 (1 : 2, (v/v)), 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 미정제물에 아세트산에틸 (140 ㎖), 활성탄, 실리카 겔을 첨가하고, 셀라이트 여과시키고, 여과액의 용매를 증류 제거함으로써 황색 오일을 목적물로서 얻었다 (70.8 g, 수율 92 ％).
합성예 14 및 15
합성예 13 (합성법 2) 에 준하여 합성하였다. 화합물의 NMR 분석 데이터를 이하에 기재한다.
합성예 14
Figure pct00040
합성예 15
Figure pct00041
합성예 16 ∼ 24
합성예 13 (합성법 2) 에 준하여 합성하였다. 화합물의 형상 및 LC/MS 분석 데이터를 이하에 기재한다.
Figure pct00042
합성예 25
2-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜
(합성법 1)
나트륨아미드 (19.2 g, 순도 90 ％, 원료에 대해 1.5 당량) 의 메탄올 (500 ㎖) 용액을 40 ℃ 로 가열하고, 이 용액에 1-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-옥소부틸티오)아세트산메틸에스테르 (100 g, 순도 95 ％, 296 mmol) 의 메탄올 (200 ㎖) 용액을 12 분에 걸쳐 적하하고, 40 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (300 ㎖) 을 10 분에 걸쳐 적하하고, 그 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 미정제물에 클로로포름과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액시키고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 증류 제거함으로써 오일을 목적물로서 얻었다 (59.3 g, 수율 65 ％).
Figure pct00043
(합성법 2)
나트륨아미드 (13.2 g, 325 mmol) 의 메탄올 (325 ㎖) 용액을 40 ℃ 로 가열하고, 이 용액에 1-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-옥소부틸티오)아세트산메틸에스테르 (65 g, 202 mmol) 의 메탄올 (130 ㎖) 용액을 20 분에 걸쳐 적하하고, 40 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (13 ㎖) 을 3 분에 걸쳐 적하하고, 그 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 미정제물에 클로로포름과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액시키고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 증류 제거함으로써 갈색 오일을 목적물로서 얻었다 (46.4 g, 수율 79 ％).
합성예 26
합성예 25 (합성법 2) 에 준하여 합성하였다. 생성물은 구조 분석하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
합성예 27 및 33
합성예 25 (합성법 2) 에 준하여 합성하였다. 화합물의 NMR 분석 데이터를 이하에 기재한다.
합성예 27
Figure pct00044
합성예 33
Figure pct00045
합성예 28 ∼ 32 및 34 ∼ 36
합성예 13 (합성법 2) 에 준하여 합성하였다.
화합물의 형상 및 LC/MS 분석 데이터를 이하에 기재한다.
Figure pct00046
합성예 37
2-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (96.7 g, 221 mmol, 순도 63 ％) 의 클로로포름 (967 ㎖) 용액을 -18 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (19.5 ㎖, 1.15 당량) 의 클로로포름 (193 ㎖) 용액을 20 분에 걸쳐 적하하고, -20 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용액을 0 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (193 ㎖) 을 5 분에 걸쳐 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻어진 미정제물에 2-프로판올 (967 ㎖) 을 첨가하고, 5 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 발생된 결정을 여과시킴으로써 황색 고형물을 목적물로서 얻었다 (49.4 g, 수율 51 ％).
Figure pct00047
합성예 38
2-(4-t-부틸페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(4-t-부틸페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (24.94 g, 64.6 mmol, 순도 78 ％) 의 클로로포름 (250 ㎖) 용액을 -23 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (5.45 ㎖, 1.05 당량) 의 클로로포름 (50 ㎖) 용액을 27 분에 걸쳐 적하하고, -22 ∼ -24 ℃ 에서 33 분 교반하였다. 용액을 -3 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (50 ㎖) 을 2.5 분에 걸쳐 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 수산화나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻어진 미정제물을 45 ℃ 에서 클로로포름 (80 ㎖) 에 용해시킨 후, 0 ℃ 로 냉각시키고, 이소프로판올 (375 ㎖) 을 적하하여, 0 ℃ 에서 40 분 교반하였다. 발생된 결정을 여과시킴으로써 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (15.5 g, 수율 63 ％).
Figure pct00048
합성예 39
2-(4-브로모페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(4-브로모페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (24.9 g, 64.6 mmol, 순도 78 ％) 의 클로로포름 (249 ㎖) 용액을 -23 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (5.45 ㎖, 1.05 당량) 의 클로로포름 (50 ㎖) 용액을 27 분에 걸쳐 적하하고, -20 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용액을 -5 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (50 ㎖) 을 3 분에 걸쳐 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 수산화나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻어진 미정제물에 2-프로판올 (374 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 40 분 교반하였다. 발생된 결정을 여과시킴으로써 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (15.7 g, 수율 63 ％).
Figure pct00049
합성예 40
2-(4-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(4-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (10.00 g, 37.29 mmol, 순도 95 ％) 의 클로로포름 (100 ㎖) 용액을 -40 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (3.6 ㎖, 1.2 당량) 의 클로로포름 (150 ㎖) 용액을 50 분에 걸쳐 적하하고, -35 ℃ 에서 40 분 교반하였다. 용액을 -3 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (20 ㎖) 을 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻어진 미정제물을 실온에서 이소프로필알코올 (100 ㎖) 에 현탁시킨 후, 0 ℃ 에서 15 분 교반하였다. 발생된 결정을 여과시킴으로써 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (7.26 g, 수율 77 ％).
Figure pct00050
합성예 41
2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (2.49 g, 8.02 mmol, 순도 82 ％) 의 클로로포름 (25 ㎖) 용액을 -43 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (0.77 ㎖, 1.1 당량) 의 클로로포름 (50 ㎖) 용액을 32 분에 걸쳐 적하하고, -15 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용액을 0 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (5 ㎖) 을 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 수산화나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거함으로써 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (2.0 g, 수율 99 ％).
Figure pct00051
합성예 42
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (22.25 g, 69.46 mmol, 순도 90 ％) 의 클로로포름 (223 ㎖) 용액을 -46 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (6.70 ㎖, 1.2 당량) 의 클로로포름 (334 ㎖) 용액을 10 분에 걸쳐 적하하고, -4 ℃ 에서 10 분 교반하였다. 용액을 0 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (45 ㎖) 을 15 분에 걸쳐 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻어진 미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 헥산/클로로포름 ＝ 1/1 (v/v)) 로 분리 정제함으로써 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (14.78 g, 수율 69 ％).
Figure pct00052
합성예 43
2-(3,4-디메틸페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(3,4-디메틸페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (2.44 g, 9.82 mmol, 순도 72 ％) 의 클로로포름 (24 ㎖) 용액을 -40 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (0.79 ㎖, 1.0 당량) 의 클로로포름 (37 ㎖) 용액을 55 분에 걸쳐 적하하고, -40 ℃ 에서 60 분 교반하였다. 용액을 0 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (5 ㎖) 을 1 분에 걸쳐 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻어진 미정제물을 실온에서 이소프로필알코올 (37 ㎖) 에 현탁시킨 후, 0 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 발생된 결정을 여과시킴으로써 목적물 (0.47 g, 수율 20 ％) 을 황색 고체로서 얻었다. 또한, 여과액을 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/1 (v/v)) 로 분리 정제함으로써 목적물 (0.81 g, 수율 33 ％) 을 황색 고체로서 얻었다 (1.28 g, 수율 53 ％).
Figure pct00053
합성예 44
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (4.5 g, 12.6 mmol, 순도 85 ％) 의 클로로포름 (45 ㎖) 용액을 -5 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (1.1 ㎖, 1.1 당량) 의 클로로포름 (90 ㎖) 용액을 30 분에 걸쳐 적하하고, -15 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용액을 0 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (11 ㎖) 을 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 수산화나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻어진 미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 헥산-아세트산에틸) 로 정제함으로써 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (3.15 g, 수율 83 ％).
Figure pct00054
합성예 45
2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (6.67 g, 18.45 mmol, 순도 80 ％) 의 클로로포름 (67 ㎖) 용액을 -16 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (1.78 ㎖, 1.2 당량) 의 클로로포름 (13 ㎖) 용액을 20 분에 걸쳐 적하하고, -12 ℃ 에서 42 분 교반하였다. 용액을 -3 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (13 ㎖) 을 5 분에 걸쳐 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻어진 미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 헥산/아세트산에틸/클로로포름 ＝ 7.5/2.5/1 (v/v/v)) 로 분리 정제함으로써 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (4.83 g, 수율 73 ％).
Figure pct00055
합성예 46
2-(2,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(2,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (0.3 g, 0.93 mmol, 순도 90 ％) 의 클로로포름 (3 ㎖) 용액을 -36 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (0.082 ㎖, 1.2 당량) 의 클로로포름 (5 ㎖) 용액을 10 분에 걸쳐 적하하고, -25 ℃ 에서 40 분 교반하였다. 용액을 5 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (0.6 ㎖) 을 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 수산화나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거함으로써 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (0.27 g, 수율 91 ％).
Figure pct00056
합성예 47
2-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (0.63 g, 2.38 mmol, 순도 90 ％) 의 클로로포름 (6.3 ㎖) 용액을 -12 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (0.23 ㎖, 1.2 당량) 의 클로로포름 (1.3 ㎖) 용액을 6 분에 걸쳐 적하하고, -11 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 용액을 3 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (1.3 ㎖) 을 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 수산화나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거함으로써 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (0.28 g, 수율 50 ％).
Figure pct00057
합성예 48
2-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜 (0.61 g, 2.58 mmol, 순도 78 ％) 의 클로로포름 (6.2 ㎖) 용액을 -40 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (0.21 ㎖, 1.0 당량) 의 클로로포름 (1.2 ㎖) 용액을 3 분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 0 ℃ 로 승온시킨 후, 물 (1.2 ㎖) 을 1 분에 걸쳐 적하하여 분액시켰다. 얻어진 클로로포름 용액을 물, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻어진 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 5/1 (v/v)) 로 분리 정제함으로써 녹색 고체를 목적물로서 얻었다 (0.27 g, 수율 44 ％).
Figure pct00058
합성예 49
1-(3,4-디클로로페닐)-1-((3-옥소펜틸-2-일)-티오)아세트산메틸에스테르
합성예 1 에서 합성한 1-티오아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)아세트산메틸에스테르 (1.0 g, 3.4 mmol) 의 메탄올 (6.8 ㎖) 용액을 60 ℃ 로 가열하고, 이 용액에 35 질량％ 염산 (0.43 ㎖) 을 첨가하고, 52 내지 56 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 3-부텐-2-온 (0.67 ㎖, 2 당량) 및 트리에틸아민 (0.95 ㎖, 2.0 당량) 의 N,N-디메틸포름아미드 (6.8 ㎖) 용액에 실온에서 8 분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 (50 ㎖) 을 첨가하고, 물-포화 식염수 혼합액 (1 : 1, (v/v)), 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거함으로써 담황색 오일을 목적물로서 얻었다 (1.08 g, 수율 95 ％).
합성예 50
2-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-5-메틸-2,5-디하이드로티오펜
1-(3,4-디클로로페닐)-1-((3-옥소펜틸-2-일)-티오)아세트산메틸에스테르 (1.07 g, 3.20 mmol) 및 나트륨아미드 (0.17 g, 순도 90 ％, 원료에 대해 1.2 당량) 의 2-프로판올 (8 ㎖) 용액을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (15 ㎖), 이어서 물을 첨가하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 물을 함유한 미정제물을 아세트산에틸로 추출하고, 건조제로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용매를 증류 제거함으로써 적색 오일을 목적물로서 얻었다 (0.92 g, 수율 95 ％).
합성예 51
2-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-5-메틸티오펜
2-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-5-메틸-2,5-디하이드로티오펜 (806 ㎎, 2.66 mmol) 의 디클로로메탄 (13 ㎖) 용액을 -72 ℃ 로 냉각시키고, 이 용액에 염화술푸릴 (0.11 ㎖, 0.5 당량) 의 디클로로메탄 (2.7 ㎖) 용액을 3 분에 걸쳐 적하하였다. 용액을 실온으로 승온시킨 후, 물 (16 ㎖), 포화 염화나트륨 수용액 (16 ㎖) 을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 건조제로 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 85/15, 이어서 4/1 (v/v)) 로 정제하여, 황색 고체를 목적물로서 얻었다 (0.25 g, 수율 31 ％).
합성예 52
합성예 1 과 동일한 기질과 반응 조건에서, 티오아세트산칼륨의 당량수를 원료에 대해 1.6 당량으로 변경하여 반응시켰다. 수율은 91 ％ 였다.
합성예 53
합성예 1 과 동일한 기질과 반응 조건에서, 반응 온도를 29 ℃ 로 변경하여 반응시켰다. 수율은 92 ％ 였다.
합성예 54
1-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-옥소부틸티오)아세트산메틸에스테르
1-티오아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)아세트산메틸에스테르 (0.50 g, 1.7 mmol) 의 메탄올 (2 ㎖) 용액에, 진한 황산 (0.050 ㎖, 0.55 당량) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메틸비닐케톤 (0.17 ㎖, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (0.36 ㎖, 1.5 당량) 의 아세트산에틸 (2 ㎖) 용액에 실온에서 적하하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 (1 ㎖) 을 첨가하고, 물-포화 식염수 혼합액 (1 : 1, (v/v)) 으로 분액시키고, 다시 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 용매를 증류 제거함으로써 무색 오일을 목적물로서 얻었다 (0.42 g, 수율 76 ％).
합성예 55
1-티오아세틸-2-(4-t-부틸페닐)아세트산메틸에스테르
티오아세트산칼륨 (70.4 g, 0.616 ㏖, 원료에 대해 1.3 당량) 의 메탄올 (203 g) 용액에, 30 ∼ 40 ℃ 에서 1-(4-t-부틸페닐)-1-브로모아세트산메틸에스테르의 33 질량％ 메탄올 용액 (408.5 g, 0.473 ㏖) 과 메탄올 (270 g) 을 합친 용액을 1 시간 20 분에 걸쳐 적하하고, 30 ∼ 40 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 헵탄 (674 g) 과 물 (675 g) 을 첨가하고 20 분 교반한 후 분액시켰다. 얻어진 유기층을 전체량이 382 g 이 될 때까지 40 ℃ 에서 감압 하에서 용매 증류 제거하였다. 얻어진 용액을 1 시간에 걸쳐 30 ℃ 까지 냉각시키고, 종자 결정을 0.13 g 첨가하였다. 그 후, 1 시간 교반하고, 추가로 3 시간에 걸쳐 -10 ℃ 까지 냉각시켰다. 그 후, 1 시간 교반한 후 여과시키고, 얻어진 결정을 건조시켜 목적물을 얻었다 (110.7 g, 수율 83.3 ％).
합성예 56
1-(4-t-부틸페닐)-1-(3-옥소부틸티오)아세트산메틸에스테르
1-티오아세틸-2-(4-t-부틸페닐)아세트산메틸에스테르 (100 g, 0.357 ㏖) 의 메탄올 (200 g) 용액에, 35 질량％ 염산 (9.29 g, 0.25 당량) 을 첨가하여 63 ℃ 로 가열하고, 5 시간 27 분 교반하였다. 그 후, 반응액을 30 ℃ 부근까지 냉각시켰다. 얻어진 용액을 톨루엔 (400 g), 트리에틸아민 (27.1 g, 0.75 당량) 및 메틸비닐케톤 (30.3 g, 1.2 당량) 의 혼합 용액에 25 ∼ 26 ℃ 에서 1 시간 37 분에 걸쳐 적하하고, 25 ℃ 에서 1 시간 43 분 교반하였다. 반응 용액에 35 질량％ 염산 (22.3 g, 0.60 당량), 톨루엔 (500 g) 및 물 (502 g) 을 첨가하여 분액시키고, 얻어진 유기층을 물 (500 g) 로 세정하였다. 그 후, 유기층의 용매를 감압으로 증류 제거한 후, 톨루엔 (378 g) 을 첨가하고, 목적물인 16.7 질량％ 톨루엔 용액을 얻었다 (618 g, HPLC 에서의 정량 수율은 93.9 ％).
합성예 57
2-(4-t-부틸페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜
나트륨메톡사이드의 28 질량％ 메탄올 용액 (112.6 g, 원료에 대해 2.0 당량), 톨루엔 (451 g) 및 이소프로판올 (90 g) 의 용액에, 20 ∼ 30 ℃ 에서 2-(4-t-부틸페닐)-1-(3-옥소부틸티오)아세트산메틸에스테르 (540 g, 16.7 질량％ 톨루엔 용액) 를 31 분에 걸쳐 적하하고, 20 ∼ 30 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 이 용액을 35 질량％ 염산 (63.8 g, 2.1 당량), 물 (386 g) 및 톨루엔 (180 g) 의 혼합 용액에 20 ∼ 30 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 1 시간 교반한 후 분액시키고, 얻어진 유기층을 물 (450 g) 로 세정하였다. 이어서, 유기층의 용매를 감압 증류 제거하여 11.2 질량％ 메탄올 용액을 목적물로서 얻었다 (665 g, HPLC 에서의 정량 수율은 92.6 ％).
합성예 58
2-(4-t-부틸페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐티오펜
2-(4-t-부틸페닐)-3-하이드록시-4-메틸카르보닐-2,5-디하이드로티오펜의 11.2 질량％ 메탄올 용액 (539.0 g, 217.08 mmol) 에 메탄올 (121.20 g) 을 첨가한용액을 51 ℃ 로 가열하고, 30 질량％ 과산화수소수 (61.6 g, 2.5 당량) 를 30 분에 걸쳐 적하하고, 50 ∼ 52 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 이어서, 용액을 25 ∼ 30 ℃ 로 냉각시킨 후, 톨루엔, 헵탄 및 물을 첨가하여 분액시켰다. 이어서, 얻어진 유기층에 7 질량％ 탄산수소나트륨 수용액, 톨루엔 및 헵탄을 첨가하여 분액시키고, 다시 얻어진 유기층을 3 질량％ 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층으로부터 용매를 감압 증류 제거하여 목적물인 26.6 질량％ 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 9 질량％ 의 농도가 되도록 메탄올을 첨가하고, 55 ∼ 60 ℃ 로 가열하고, 발생된 고체를 용해시켰다. 이 용액에, 추가로 물 24.2 g 을 적하하고, 1 시간 교반하였다. 그 후, -10 ℃ 까지 냉각시키고, 1 시간 교반하였다. 발생된 결정을 여과시켜, 황색 결정을 목적물로서 얻었다 (44.2 g, 수율 73.9 ％).
이하에 합성예 1 내지 51 의 각 화합물의 구조를 나타낸다.
[화학식 21]
Figure pct00059
[화학식 22]
Figure pct00060
[화학식 23]
Figure pct00061
[화학식 24]
Figure pct00062
본 발명의 제조법에 의해 얻어지는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물은, 의약 및 농약의 제조 중간체, 예를 들어 트롬보포이에틴 리셉터 활성화제 (예를 들어 WO2004/10868 참조) 의 합성 중간체로서 산업상 유용한 화합물이다.
또한, 2008년 2월 29일에 출원된 일본 특허출원 2008-049371호의 명세서, 특허 청구의 범위 및 요약서의 전체 내용을 여기에 인용하고, 본 발명의 명세서의 개시로서 도입한다.

Claims (10)

  1. 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00063

    (식 중 R1 은, C6-10 아릴기, C1-5 헤테로아릴기 (그 C6-10 아릴기 및 C1-5 헤테로아릴기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 카르복실기, 니트로기, 포르밀기, 시아노기, 수산기, 보호된 수산기, 티올기, 아미노기, C1-10 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-10 알콕시기, C1-10 알킬카르보닐기, C1-10 알킬카르보닐옥시기, C1-10 알콕시카르보닐기 또는 C6-10 아릴기 (그 C1-10 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-10 알콕시기, C1-10 알킬카르보닐기, C1-10 알킬카르보닐옥시기, C1-10 알콕시카르보닐기 및 C6-10 아릴기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 로 치환되어 있다) 를 의미하고, R4 는 C1-3 알킬기 (그 C1-3 알킬기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 를 의미하고, X 는 탈리기를 의미한다) 로 나타내는 2-아릴아세트산에스테르 화합물을, 식 (2)
    [화학식 2]
    Figure pct00064
    (2)
    (식 중 Ac 는 아세틸기 (그 아세틸기는 비치환이거나 또는 C1 -3 알킬기 (그 C1-3 알킬기는 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 를 의미하고, M 은 수소 원자 또는 금속염을 의미한다) 로 나타내는 티오아세트산 화합물과 반응시켜 식 (3) 으로 나타내는 티오아세틸 화합물
    [화학식 3]
    Figure pct00065

    로 유도하고, 이어서 그 티오아세틸 화합물을 가수 분해하여, 발생되는 티올 화합물을 단리시키거나, 또는 단리시키지 않고 식 (4)
    [화학식 4]
    Figure pct00066

    (식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 C6 -10 아릴기 (그 C1 -6 알킬기 및 C6 -10 아릴기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 수산기, 보호된 수산기, 티올기, 아미노기, C1 -10 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1 -10 알콕시기 또는 C6 -10 아릴기 (그 C1 -10 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, C1 -10 알콕시기 및 C6 -10 아릴기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 로 치환되어 있다) 를 의미한다) 로 나타내는 비닐케톤 화합물과 반응시켜, 식 (5)
    [화학식 5]
    Figure pct00067

    로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물로 유도하고,
    이어서, 그 γ-케토설파이드 화합물을 염기성 조건 하에서 고리화시켜, 식 (6)
    [화학식 6]
    Figure pct00068

    으로 나타내는 디하이드로티오펜 화합물로 유도하고, 추가로 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 식 (7)
    [화학식 7]
    Figure pct00069

    로 나타내는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐티오펜 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
  2. 티오아세틸 화합물 (3)
    [화학식 8]
    Figure pct00070

    (식 중, R1 및 R4 는 제 1 항에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 을 가수 분해하여, 발생되는 티올 화합물을 단리시키거나, 또는 단리시키지 않고 식 (4)
    [화학식 9]
    Figure pct00071

    (식 중, R2 및 R3 은 제 1 항에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 비닐케톤 화합물과 반응시켜, 식 (5)
    [화학식 10]
    Figure pct00072

    로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물로 유도하고,
    이어서, 그 γ-케토설파이드 화합물을 염기성 조건 하에서 고리화시켜, 식 (6)
    [화학식 11]
    Figure pct00073

    으로 나타내는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐디하이드로티오펜 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
  3. 티오아세틸 화합물 (3)
    [화학식 12]
    Figure pct00074

    (식 중, R1 및 R4 는 제 1 항에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 을 가수 분해하여, 발생되는 티올 화합물을 단리시키거나, 또는 단리시키지 않고, 식 (4)
    [화학식 13]
    Figure pct00075

    (식 중, R2 및 R3 은 제 1 항에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 비닐케톤 화합물과 반응시켜, 식 (5)
    [화학식 14]
    Figure pct00076

    로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
  4. 티오아세틸 화합물 (3)
    [화학식 15]
    Figure pct00077

    (식 중, R1 및 R4 는 제 1 항에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 을 산성 조건 하에서 가수 분해하여, 발생되는 티올 화합물을 단리시키지 않고, 식 (4)
    [화학식 16]
    Figure pct00078

    (식 중, R2 및 R3 은 청구항 1 에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 비닐케톤 화합물과 반응시켜, 식 (5)
    [화학식 17]
    Figure pct00079

    로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
  5. 식 (5)
    [화학식 18]
    Figure pct00080

    로 나타내는 γ-케토설파이드 화합물 (식 중 R1, R2, R3 및 R4 는 제 1 항에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다) 을 염기성 조건 하에서 고리화시켜, 식 (6)
    [화학식 19]
    Figure pct00081

    으로 나타내는 2-아릴-3-하이드록시-4-치환 카르보닐디하이드로티오펜 화합물을 제조하는 티오펜 화합물 또는 그 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 C6 -10 아릴기 (그 C6 -10 아릴기는 비치환이거나 또는 할로겐 원자, C1 -10 알킬기 또는 C1 -10 알콕시기 (그 C1 -10 알킬기 및 C1 -10 알콕시기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 로 치환되어 있다) 인 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 C1 -3 알킬기 (그 C1 -3 알킬기는 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 인 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자 또는 메틸기인 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 메틸기인 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 페닐기 (그 페닐기는 비치환이거나 또는 할로겐 원자, C1 -10 알킬기 또는 C1 -10 알콕시기 (그 C1 -10 알킬기 및 C1 -10 알콕시기는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있다) 로 치환되어 있다) 인 티오펜 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법.
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