ES2297350T3 - Nuevos derivados de 3,3-dimetil-5ciano-benzoxepina utiles para la preparacion de derivados de 5-formil-benzoxepina. - Google Patents

Nuevos derivados de 3,3-dimetil-5ciano-benzoxepina utiles para la preparacion de derivados de 5-formil-benzoxepina. Download PDF

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Michel Brunet
Guy Le Borgne
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    • C07D313/02—Seven-membered rings
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    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

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Abstract

Compuestos de la fórmula general (I): (Ver fórmula) en que cada R se elige por separado entre un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo (C1 a C18) opcionalmente halogenado; un grupo Ra-CO-NH- ó RaRbN-CO- [en el que Ra y Rb opcionalmente representan por separado alquilo (C1 a C18) opcionalmente halogenado; un átomo de hidrógeno; arilo (C6 a C10) o arilo (C6 a C10) - alquilo (C1 a C5) (donde las partes arilo se sustituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C1 a C5) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C3 a C12) sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C1 a C5) opcionalmente halogenado]; un grupo alquilo (C1 a C18) opcionalmente halogenado; alcoxi (C1 a C18) opcionalmente halogenado; y arilo (C6 a C10), arilo (C6 a C10) - alquilo (C1 a C5), ariloxi (C6 a C10), cicloalquilo (C3 a C12), cicloalquenilo (C3 a C12), cicloalquiloxi (C3 a C12), cicloalqueniloxi (C3 a C12); ariloxicarbonilo (C6 a C10) o arilcarbonilo (C6 a C10); en que las partes arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se substituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un alquilo (C1 a C5) opcionalmente halogenado o por un alcoxi (C1 a C5) opcionalmente halogenado; R se puede localizar en la posición 6, 7, 8 ó 9 en la estructura benzoxepina; p representa 0, 1, 2, 3 ó 4; así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos de los compuestos de la fórmula (I) o sus mezclas.

Description

Nuevos derivados de 3,3-dimetil-5-ciano-benzoxepina útiles para la preparación de derivados de 5-formil-benzoxepina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los derivados de 3,3-dimetil-5-ciano-benzoxepina y su utilización para la preparación de los derivados de 3,3-dimetil-5-formil-2,3-dihidrobenzoxepina.
Antecedentes de la invención
Los derivados de 3,3-dimetil-5-formil-2,3-dihidrobenzoxepina (fórmula II):
1
se describen en las patentes EP 1140893 B1 y US 6596758 como productos intermedios para la preparación de los derivados del ácido 5-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzoxepin-5-ilo)-2,4-pentadienoico, que por otra parte son útiles para el tratamiento de la dislipidemia, la aterosclerosis y la diabetes.
En estas patentes, los compuestos de la fórmula (II) se preparan según el esquema siguiente:
2
Este procedimiento sintético implica cuatro etapas que empiezan a partir de la benzoxepinona y cuyos rendimientos, tal y como se indica, son moderados.
Además, no se puede ampliar fácilmente esta vía sintética para la implantación comercial.
Se ha encontrado ahora una novedosa mejorada ruta sintética para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) que se aplica de improviso a escala industrial.
De forma ventajosa, los compuestos de la fórmula (II) se pueden obtener en sólo tres etapas, caracterizándose cada una de ellas por sus altos rendimientos.
Como otra ventaja, la invención proporciona una económica y eficiente ruta para preparar los compuestos de la fórmula (II).
Según la presente invención, los compuestos de la fórmula (II) se preparan a partir de los nuevos componentes de la fórmula (I).
De este modo, en un aspecto, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula general (I):
3
Cada R se elige por separado entre un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado; un grupo R_{a}-CO-NH- o R_{a}R_{b}N-CO- [en el que R_{a} y R_{b} opcionalmente representan por separado alquilo (C_{1} a C_{18}) halogenado; un átomo de hidrógeno; arilo (C_{6} a C_{10}) o arilo (C_{6} a C_{10}) - alquilo (C_{1} a C_{5}) (donde las partes arilo se sustituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C_{3} a C_{12}) sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado]; un grupo alquilo (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado; alcoxi (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado; y arilo (C_{6} a C_{10}), arilo (C_{6} a C_{10}) - alquilo (C_{1} a C_{5}), ariloxi (C_{6} a C_{10}), cicloalquilo (C_{3} a C_{12}), cicloalquenilo (C_{3} a C_{12}), cicloalquiloxi (C_{3} a C_{12}), cicloalqueniloxi (C_{3} a C_{12}); ariloxicarbonilo (C_{6} a C_{10}) o arilcarbonilo (C_{6} a C_{10}); en que las partes arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se substituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un alquilo (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado o por un alcoxi (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado; p representa 0, 1, 2, 3 ó 4.
La fórmula (I) engloba todos los tipos de isómeros y estereoisómeros geométricos de los compuestos de la fórmula (I) o de sus mezclas.
Tal y como se utilizó anteriormente y desde el principio hasta el fin de la descripción de la invención, los siguientes términos, salvo que se indique otra cosa, se entenderá que tienen los siguientes significados.
El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena.
El término "alquilo ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como el metilo, el etilo o el propilo, se unen a una cadena lineal de alquilo.
El término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado.
Los grupos alquilo ejemplares incluyen al metilo, el etilo, el propilo, el isopropilo, el butilo, el terbutilo, el isobutilo, el pentilo, el hexilo, el heptilo, el octilo, el nonilo, el decilo, el undecilo, el dodecilo, el tridecilo, el tetradecilo, el pentadecilo, el hexadecilo, el heptadecilo o el octadecilo.
El grupo alquilo se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno que representan de este modo un grupo "halogenoalquilo".
El término "átomos de halógeno" significa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Preferidos son los átomos de flúor, cloro o bromo, y más preferido es el átomo de flúor.
Los grupos "halogenoalquilo" pueden de este modo referirse al perfluoroalquilo, que significa grupos que se corresponden con la fórmula "-C_{n}F_{2n+1}" en el que n representa de 1 a 18.
Ejemplos de grupos perfluoroalquilo son el pentafluoroetilo o el trifluorometilo.
El término "alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es tal y como se describe en la presente invención. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen a los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, butoxi y hexiloxi.
El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático con aproximadamente de 3 hasta 12 átomos de carbono. Los tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente de 3 a 8 átomos de carbono, y más preferentemente de 5 a 6 átomos de carbono. El cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y que son tal y como se describe en la presente invención. Los cicloalquilos monocíclicos ejemplares incluyen al ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo, el ciclooctilo, el ciclononilo, el ciclodecilo, el cicloundecilo, el ciclododecilo y semejantes.
Los cicloalquilos multicíclicos ejemplares incluyen al 1-decalino, el norbornilo y semejantes.
El término "cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, y que contienen al menos un doble enlace carbono - carbono. El tamaño de anillo preferido de los anillos del sistema de anillo incluyen de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de anillo. El cicloalquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y que son tal y como se describe en la presente invención. Los cicloalquenilos monocíclicos ejemplares incluyen al ciclopentenilo, el ciclohexenilo, el cicloheptenilo y semejantes. Un cicloalquenilo multicíclico ejemplar es el norbornilenilo.
El término "arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo se sustituye opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y que son tal y como se describe en la presente invención. Los grupos arilo ejemplares incluyen al fenilo o el naftilo, o el fenilo sustituido o el naftilo sustituido.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene uno o más dobles enlaces carbono - carbono y que puede ser lineal o ramificado, que tiene de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena.
El término "alquenilo ramificado" significa que uno o más grupos alquilo o alquenilo inferiores, tales como el metilo, el etilo o el propilo, se unen a una cadena lineal alquenilo. El término "alquenilo inferior" representa de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que pueden ser lineales o ramificados. El grupo alquenilo se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen al etenilo, el propenilo, el n-butenilo, el i-butenilo, el 3-metilbut-2-enilo, el n-pentenilo, el heptenilo, el octenilo, el ciclohexil-butenilo y el decenilo.
El término "ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es tal y como se definió en la presente invención. Los grupos ejemplares incluyen al fenoxi y el 2-naftiloxi.
El término "ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-CO- en el que el grupo arilo es tal y como se definió en la presente invención. Los grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen al fenoxicarbonilo y el naftoxicarbonilo.
El término "arilocarbonilo" hace referencia a un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es tal y como se definió en la presente invención.
El grupo arilocarbonilo ejemplar incluye al benzoilo.
El arilo (C_{6} a C_{10}), el cicloalquilo (C_{3} a C_{12}) y el cicloalquenilo (C_{3} a C_{12}) son opcionalmente sustituidos por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo".
El término "sustituyentes del sistema de anillo" significa los sustituyentes unidos a los sistemas de anillo aromático o no aromático, incluso átomos de halógeno, un alquilo (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado, o un alcoxi (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado, un halógeno, un alquilo y un alcoxi tal y como se definieron en la presente invención.
El término "en que las partes arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se sustituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un alquilo (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado o por un alcoxi (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado" significa que los grupos arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en:
-
átomos de halógeno;
-
grupos alquilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; y
-
grupos alcoxi opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno.
El término "opcionalmente halogenados" significa, en el contexto de la descripción, sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
Preferentemente, cada R representa de forma independiente a un átomo de halógeno, un arilcarbonilo (C_{6} a C_{10}) halogenado opcionalmente sustituido, un alquilo (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado, un alcoxi (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado, o un arilo (C_{6} a C_{10}) opcionalmente halogenado.
Ejemplos de átomos de halógeno preferidos incluyen a los átomos de flúor, bromo y cloro.
Ejemplos de arilcarbonilo (C_{6} a C_{10}) halogenado opcionalmente sustituido incluyen a los grupos orto, meta o para-clorobenzoilo, u orto, meta o para-bromobenzoilo.
Ejemplos de alquilo (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado preferidos incluyen en particular a los grupos perfluoroalquilo tales como el trifluorometilo.
Ejemplos de alcoxi (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado preferidos incluyen en particular al alcoxi (C_{1} a C_{6}) opcionalmente halogenado, particularmente el alcoxi (C_{1} a C_{4}) tal como el metoxi, el etoxi, el isopropiloxi, el n-butoxi y el isobutoxi.
Ejemplos de arilo (C_{6} a C_{10}) opcionalmente halogenado particularmente preferidos incluyen en particular al fenilo.
Más preferentemente, R representa un grupo alcoxi (C_{1} a C_{18}), más preferentemente un grupo alcoxi (C_{1} a C_{4}) y, mucho más preferentemente, un grupo metoxi.
Preferentemente, p es 1 ó 2 y más preferentemente 1.
R se puede localizar en la posición 6, 7, 8 ó 9 en la estructura de la benzoxepina, tal y como se representa de aquí en adelante.
4
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) se eligen entre:
3,3-dimetil-5-ciano-7-bromo-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-9-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7,8-dicloro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-fluoro-8-cloro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-(para-clorobenzoil)-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-trifluorometil-2,3-di-hidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-fluoro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-cloro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7,8-dimetoxi-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-fenil-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina
así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos o sus mezclas.
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Un compuesto más preferido de la fórmula (I) es el 3,3-dimetil-5-ciano-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina:
5
así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos o sus mezclas.
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Procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) partiendo de los compuestos de la fórmula (I)
Según la presente invención, los compuestos de la formula (I) se utilizan para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) según el esquema 2:
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Esquema 2
6
De este modo, en otro aspecto, la presente invención va dirigida hacia un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (II), que comprende:
a)
la reacción de los compuestos de la fórmula (I) con un agente reductor; y opcionalmente
b)
la hidrolización de la mezcla resultante; y opcionalmente
c)
el aislamiento del compuesto obtenido de la fórmula (II).
Etapa a)
La conversión del compuesto de la fórmula (I) en el compuesto de la fórmula (II) se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. No existe ninguna restricción particular en cuanto a la naturaleza del agente reductor utilizado en esta reacción y cualquier agente reductor utilizado de manera convencional en una reacción de este tipo se puede utilizar de igual modo en la presente invención, siempre que no tenga un efecto adverso en otras partes de la molécula.
Los agentes reductores adecuados para la reducir el compuesto nitrilo de la fórmula (I) hasta el aldehído incluyen a los agentes reductores de hidruro metálico tales como el LiAlH_{4}, el NaAlH_{4}, el LiAlH(Oalquilo)_{3}, el LiAlH_{2}(Oalqui-
lo)_{2}, el LiAlH(NR_{2})_{3} donde R es H o un grupo alquilo y el iPr_{2}AlH, el iBu_{2}AlH, también denominado DIBAL-H, siendo particularmente preferido el DIBAL-H.
Otros procedimientos adecuados para reducir el nitrilo a aldehído, conocido como la reducción de Stephen, implica la reacción del nitrilo con HCl y SnCl_{2}. Más particularmente, implica por lo general el tratamiento del nitrilo con HCl, reduciendo el producto intermedio formado con SnCl_{2} e hidrolizando la imina obtenida hasta el aldehído correspondiente.
Las condiciones descritas en las siguientes publicaciones se pueden aplicar o adaptar para la reducción de la fórmula (I) a la fórmula (II) cuando se implementan los agentes reductores indicados:
-
iPr_{2}AlH (Angew. Chem. Int. Ed., 1973, 12, 497);
-
iBu_{2}AlH (muchas referencias, en particular J. Org. Chem., 1970, 35, 858, Marshall, Andersen, Schlicher);
-
LiAH(OEt)_{3} (J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 1085, Brown et Garg);
-
LiAlH_{2}(OEt)_{2} (J. Org. Chem., 1979, 44, 4603);
-
NaAlH_{4} (Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci., 1964, 1415, Zakharkin, Maslin, Gavrilenko).
Otros reactivos se pueden utilizar para la conversión de la fórmula (I) en la fórmula (II), tales como el Et_{3}SiH (J. Org. Chem., 1981, 46, 802), el Ni Raney (Org. Synth., 1971, 51, 20, Van Es, Staskun) o el Zinc - cobalamina (Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 2560, Fischli).
La cantidad de agente reductor se encuentra, por ejemplo, entre 1,0 y los 2 moles y más preferentemente entre los 1,1 y los 1,5 moles en relación con 1 mol del compuesto (I).
No existe ninguna restricción en cuanto a la naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga un efecto adverso en las reacciones o en los reactivos implicados.
Los disolventes adecuados para la etapa a) son los disolventes aromáticos, los éteres, los hidrocarburos halogenados y los hidrocarburos alifáticos, y sus mezclas.
Ejemplos de disolventes aromáticos son el benceno, el tolueno, el xileno y el etilbenceno.
Ejemplos de éteres incluyen a los dialquil éteres tales como el dietil éter, el dibutil éter, el dioxano y el tetrahidrofurano.
Ejemplos de hidrocarburos halogenados incluyen en particular al diclorometano, el cloroformo y el 1,2-dicloroetano.
Ejemplos de hidrocarburos alifáticos incluyen en particular al pentano, el hexano, el heptano y el octano.
Preferentemente, se utilizan condiciones anhidras.
La reacción de la etapa a) puede tener lugar por encima de un amplio rango de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la presente invención. En general, se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura desde aproximadamente los -20ºC hasta la temperatura ambiente, y preferentemente desde los -10ºC hasta los 0ºC.
El tiempo requerido para la reacción puede también variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de la reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas esbozadas anteriormente, será por lo general suficiente un periodo de tiempo desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 20 horas.
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Etapa b)
Según una realización preferida, el procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (II) comprende además la etapa de la hidrolización del compuesto obtenido en la etapa a).
En efecto, cuando la reducción de los nitrilos a aldehídos implica utilizar un hidruro metálico, el procedimiento puede por lo general llevar a la formación de productos intermedios de un derivado imina que se puede hidrolizar para producir el aldehído (II). Esta hidrólisis se lleva a cabo preferentemente in situ. El siguiente esquema 3 se facilita como una ilustración de esta vía de reacción y no se considerada como limitadora del alcance de la presente invención.
\newpage
Esquema 3
7
Preferentemente, la hidrólisis se lleva a cabo en condiciones ácidas.
Los ácidos adecuados para la hidrólisis de los compuestos obtenidos en la etapa a) incluyen a los ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico y el ácido fosfórico; los ácidos sulfónicos tales como el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido bencenosulfónico y el ácido paratoluenosulfónico.
Son más preferidos los ácidos inorgánicos y, en particular, el ácido clorhídrico.
Se utiliza generalmente una cantidad en exceso de ácido y dicha cantidad de ácido se encuentra, por ejemplo, entre los 5 y los 10 moles en relación con 1 mol de compuesto (I).
Según ese contexto, la mezcla se agita, por ejemplo, de 0,5 horas a 2 horas y preferentemente de 1 hora a 1,5 horas.
Según ese contexto, se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura que no exceda de los 40ºC, por ejemplo, desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente los 40ºC.
El tiempo requerido para cada reacción puede también variar mucho, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas esbozadas anteriormente, será por lo general suficiente para la etapa de hidrólisis un periodo de tiempo desde aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 2 horas.
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Etapa c)
Los compuestos preparados de este modo se pueden recuperar de la mezcla de reacción mediante medios convencionales, por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar mediante la destilación del disolvente a partir de la mezcla de reacción o, si es necesario, opcionalmente después de la destilación del disolvente a partir de la mezcla de reacción, el vertido del residuo en agua, seguido por la extracción con un disolvente orgánico inmiscible en agua y la destilación del disolvente a partir del extracto. Además, el producto, si se desea, se puede purificar además mediante diversas técnicas bien conocidas, tales como la recristalización, la reprecipitación o las diversas técnicas cromatográficas, en particular la cromatografía en columna o la cromatografía en capa fina.
Los compuestos preferidos de la fórmula (II) que se pueden preparar convenientemente partiendo de los correspondientes compuestos de la fórmula (I) según la presente invención se pueden elegir del grupo consistente en:
3,3-dimetil-5-formil-7-bromo-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-9-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-7,8-dicloro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-7-fluoro-8-cloro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-7-(para-clorobenzoil)-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-7-trifluorometil-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-7-cloro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-7,8-dimetoxi-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-7-fenil-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-formil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina.
Procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I)
Los compuestos útiles según la presente invención se pueden preparar mediante la aplicación o la adaptación de procedimientos conocidos, mediante los cuales se pretenden los procedimientos utilizados hasta el momento o descritos en la literatura, tal como, por ejemplo, los descritos por R. C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989.
De este modo, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) que comprende:
i)
la reacción de un compuesto de la fórmula (III):
8
con CN- o una especie que proporcione CN-;
ii)
la hidrolización de la mezcla resultante; y opcionalmente
iii)
el aislamiento del compuesto obtenido de la fórmula (I).
Etapa i)
La reacción de la etapa i) consiste en la conversión de la cetona de la fórmula (III) en la correspondiente cianohidrina. Esta reacción requiere la presencia de iones CN-; estos se pueden proporcionar en una forma libre en la mezcla de reacción o, alternativamente, se pueden obtener mediante la utilización de una especie que proporcione dichos iones CN-. Dichas especies incluyen a un cianuro de metal alcalino, tal como el NaCN o el KCN, el cianuro de dietilaluminio (Et_{2}AlCN) o el trialquil- o el triaril-sililcianuro. Otras especies adecuadas incluyen a los equivalentes del trialquil-sililcianuro tales como, en particular, el KCN-Me_{3}SiCl (Tetrahedron Asymmetry, 2001, 12(2), 279-286, Effenberger F., Oswald S.) y el LiCN-Me_{3}SiCl (Synthesis, 1986, 12, 1054-1055, Yoneda R., Santo K., Harusawa S., Kirihara T.).
Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de trialquil-sililcianuro tal como el trimetil-sililcianuro (Me_{3}SiCN), siendo mucho más preferido el trimetil-sililcianuro.
Cuando se utilizan el trialquil-sililcianuro o el triaril-sililcianuro, se prefiere en particular llevar a cabo la reacción de la etapa i) en presencia de un ácido de Lewis o una base.
Ejemplos de bases adecuadas incluyen a los hidruros de metales alcalinos, tales como el hidruro de litio, el hidruro de sodio y el hidruro de potasio; los compuestos de alquil litio (C_{1} a C_{10}) tales como el metil litio, el butil litio y el hexil litio; los alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio y el etóxido de sodio; y los carbonatos de metales alcalinos tales como el carbonato potásico y el carbonato sódico. De estos, son particularmente preferidos los compuestos de alquil litio y en particular el butil litio.
Alternativamente, se pueden utilizar otros ácidos de Lewis o bases tales como el LiClO_{4}, el LiBF_{4}, el Zn(CN)_{2}, el ZnI_{2}, el KCN, el Bu_{4}NCN, el DABCO (diazabiciclooctano), el Ti(OiPr)_{4}, el CaF_{2}, el ácido de Lewis - amberlita - triflato de trimetilsililo.
La cantidad de la base es generalmente catalítica y se encuentra, por ejemplo, entre los 0,01 y los 0,5 moles y preferentemente entre los 0,1 y los 0,25 moles en relación con 1 mol de compuesto (III).
No existe ninguna restricción particular en cuanto a la naturaleza del disolvente utilizado, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en el reactivo implicado.
Ejemplos de disolventes adecuados incluyen a los hidrocarburos, tales como el hexano, el ciclohexano, el benceno, el tolueno y el xileno; los disolventes polares apróticos tales como la N,N-dimetilformamida, la N-metilpirrolidona, el dimetilsulfóxido y la piridina. De estos, son particularmente preferidos el hexano y la piridina.
La reacción puede tener lugar por encima de un amplio rango de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la presente invención. En general, se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente (20ºC) hasta los 150ºC, y más preferentemente desde los 20ºC hasta los 50ºC.
El ratio molar de CN- o de la especie que proporcione CN- en relación con el compuesto (III) puede variar desde 1,0 hasta 1,5 equivalente, preferentemente desde 1,05 hasta 1,25.
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Etapa ii)
La reacción del compuesto de la fórmula (III) con CN- o la especie que proporcione CN- lleva generalmente hasta el compuesto cianohidrina intermedio, que a su vez lleva después a la hidrólisis del compuesto de la fórmula (I).
Esta hidrólisis se puede llevar a cabo in situ, directamente después de la etapa i).
Ejemplos de los ácidos adecuados para dicha hidrólisis incluyen, pero no se limitan por ello, al ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico y el ácido fosfórico; el ácido trifluoroacético; el ácido sulfónico, tal como el ácido metano sulfónico, el ácido etano sulfónico, el ácido benceno sulfónico y el ácido paratolueno sulfónico. En el caso de que se utilice trialquil- o triaril-sililcianuro, la hidrólisis se lleva a cabo preferentemente en presencia de un agente de cloración tal como el oxicloruro de fósforo (POCl_{3}), el cloruro de tionilo (SOCl_{2}), el cloruro de sulfurilo (SO_{2}Cl_{2}); o en presencia del ácido trifluoroacético (CF_{3}CO_{2}H), el ácido paratolueno sulfónico y el ácido clorhídrico (gas).
El ratio molar de dicho agente de cloración en relación con el compuesto de la fórmula (III) es desde 1 hasta 2 equivalentes, preferentemente 1,5 equivalentes.
No existe ninguna restricción particular en cuanto a la naturaleza del disolvente utilizado, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en el reactivo implicado. Como la etapa ii) se puede realizar in situ, se pueden utilizar los mismos disolventes de la etapa i).
Ejemplos de disolventes adecuados incluyen a los hidrocarburos, tales como el hexano, el ciclohexano, el benceno, el tolueno y el xileno; los disolventes polares apróticos tales como la N,N-dimetilformamida, la N-metilpirrolidona, el dimetilsulfóxido y la piridina. De estos, son particularmente preferidos el hexano y la piridina.
La reacción puede tener lugar por encima de un amplio rango de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la presente invención. En general, se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente (20ºC) hasta los 150ºC, preferentemente desde los 20ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente, más preferentemente a 90ºC.
La reacción se puede realizar durante un tiempo suficiente para obtener una velocidad de reacción satisfactoria, habitualmente entre 1 y 10 horas.
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Etapa iii)
Los compuestos preparados de este modo se pueden recuperar de la mezcla de reacción mediante medios convencionales, por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar mediante la destilación del disolvente a partir de la mezcla de reacción o, si es necesario, opcionalmente después de la destilación del disolvente a partir de la mezcla de reacción, el vertido del residuo en agua, seguido por la extracción con un disolvente orgánico inmiscible en agua y la destilación del disolvente a partir del extracto. Además, el producto, si se desea, se puede purificar además mediante diversas técnicas bien conocidas, tales como la recristalización, la reprecipitación o las diversas técnicas cromatográficas, en particular la cromatografía en columna o la cromatografía en capa fina.
El siguiente esquema 4 se facilita como una ilustración del procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) pero no se es considerada como limitadora del alcance de la presente invención.
\newpage
Esquema 4
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9 
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La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos representativos y no limitativos:
Ejemplo 1 3,3-dimetil-5-ciano-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina (IA) 
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10 
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Una mezcla del compuesto (III) (1 kg, 4,54 moles), el trimetil-sililcianuro (0,518 kg, 1,15 eq.) y el n-butil litio 2,5 M en hexano (0,031 kg, 0,025 eq.) en piridina se agita a 20 - 25ºC durante 5 horas. Entonces, se añade el oxicloruro de fósforo (1,044 kg, 1,5 eq.) y se calienta la mezcla hasta aproximadamente los 90ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se enfría hasta los 50 - 60ºC y se vierte en una mezcla de tolueno y agua enfriada previamente hasta aproximadamente los 0ºC. Después de agitar a 20 - 25ºC durante media hora, se separa la fase acuosa y se lava sucesivamente la fase orgánica con una mezcla acuosa diluida de hidróxido sódico - hipoclorito sódico, con cloruro sódico acuoso, con ácido sulfúrico acuoso diluido y con cloruro sódico acuoso. La solución de tolueno se concentra parcialmente con cuidado a presión atmosférica, se trata con carbón activo y se utiliza sin una purificación adicional (rendimiento: 65 - 83%).
PF: 72ºC.
^{1}HRMN\delta ppm: 1,08 (6H,s); 3,7 (3H,s); 3,8 (2H,s); 6,8 - 7,1 (4H,m)
^{13}CRMN\delta ppm: 24,9; 42,6; 55,9; 78,5; 109,9; 115,9; 119,3; 122; 122,4; 153,4; 155,1; 157,3
Ejemplo 2 3,3-dimetil-5-formil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina (fórmula (II): R = metoxi, p = 1)
Una solución de tolueno del compuesto (IA) (1 kg, 4,36 moles) se enfría hasta aproximadamente los -10ºC y una solución de tolueno al 20% del hidruro de diisobutilalumino (3,41 kg, 1,1 eq.) se añade mientras se mantiene la temperatura entre los -10ºC y los 0ºC. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 1 hora y se controla el final de la reacción mediante cromatografía de capa fina (CCF).
La mezcla de reacción se vierte entonces en ácido clorhídrico 5 N a un ritmo que no haga exceder la temperatura de los 40ºC. Se agita la mezcla durante 1 hora y se separa la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con agua y se concentra hasta la sequedad bajo vacío. Se disuelve el residuo en etanol y se trata con una solución acuosa de metabisulfito sódico (1,32 kg, 1,6 eq.) en reflujo durante 3 horas. Se controla el final de la reacción mediante CCF y se elimina el etanol mediante destilación. La solución obtenida se enfría, se lava con tolueno a aproximadamente 30ºC, se enfría hasta los 15ºC y se basifica con hidróxido sódico acuoso al 30%. La suspensión se agita a aproximadamente 15ºC durante media hora y el sólido se separa, se lava con agua y se seca a 50 - 55ºC (rendimiento: 68 - 78%). Este compuesto era idéntico al compuesto obtenido en el ejemplo 16i) de la patente EP 1140893 B1.

Claims (25)

1. Compuestos de la fórmula general (I):
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11 
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en que
\quad
cada R se elige por separado entre un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado; un grupo R_{a}-CO-NH- ó R_{a}R_{b}N-CO- [en el que R_{a} y R_{b} opcionalmente representan por separado alquilo (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado; un átomo de hidrógeno; arilo (C_{6} a C_{10}) o arilo (C_{6} a C_{10}) - alquilo (C_{1} a C_{5}) (donde las partes arilo se sustituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C_{3} a C_{12}) sustituido opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxi (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado]; un grupo alquilo (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado; alcoxi (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado; y arilo (C_{6} a C_{10}), arilo (C_{6} a C_{10}) - alquilo (C_{1} a C_{5}), ariloxi (C_{6} a C_{10}), cicloalquilo (C_{3} a C_{12}), cicloalquenilo (C_{3} a C_{12}), cicloalquiloxi (C_{3} a C_{12}), cicloalqueniloxi (C_{3} a C_{12}); ariloxicarbonilo (C_{6} a C_{10}) o arilcarbonilo (C_{6} a C_{10});
\quad
en que las partes arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se substituyen opcionalmente por un átomo de halógeno, por un alquilo (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado o por un alcoxi (C_{1} a C_{5}) opcionalmente halogenado;
\quad
R se puede localizar en la posición 6, 7, 8 ó 9 en la estructura benzoxepina;
\quad
p representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos de los compuestos de la fórmula (I) o sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en los que cada R representa por separado un átomo de halógeno, un arilcarbonilo (C_{6} a C_{10}) halogenado opcionalmente sustituido, un alquilo (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado, un alcoxi (C_{1} a C_{18}) opcionalmente halogenado, o un arilo (C_{6} a C_{10}) opcionalmente halogenado.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R representa un grupo alcoxi (C_{1} a C_{4}).
4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R representa un grupo metoxi.
5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que p es 1 ó 2.
6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que p es 1.
7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegidos de:
\vskip1.000000\baselineskip
3,3-dimetil-5-ciano-7-bromo-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-9-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7,8-dicloro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-fluoro-8-cloro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-(para-clorobenzoil)-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-trifluorometil-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-fluoro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-cloro-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7,8-dimetoxi-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-fenil-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-2,3-dihidrobenzoxepina,
3,3-dimetil-5-ciano-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina
así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos o sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que sea el 3,3-dimetil-5-ciano-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepina, así como su isómero y estereoisómero geométricos o sus mezclas.
9. Proceso de preparación de compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende:
i)
la reacción de un compuesto de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
con CN- o una especie que proporcione CN-;
ii)
la hidrolización de la mezcla resultante.
10. Proceso según la reivindicación 9, en el que en la etapa i), el compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con un cianuro de metal alcalino, un cianuro de dietilalumino (Et_{2}AlCN) o un trialquil- o triaril-sililcianuro.
11. Proceso según la reivindicación 9 ó 10, en el que en la etapa i), el compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con un trialquil-sililcianuro.
12. Proceso según la reivindicación 11, en el que dicho trialquil-sililcianuro es Me_{3}SiCN.
13. Proceso según la reivindicación 11 ó 12, en el que la reacción de la etapa i) se realiza en presencia de un ácido de Lewis o una base.
14. Proceso según la reivindicación 13, en el que dicha base se elige entre hidruros de metales alcalinos; compuestos de alquil litio (C_{1} a C_{10}); alcóxidos de metales alcalinos; y carbonatos de metales alcalinos.
15. Proceso según la reivindicación 13 ó 14, en el que dicha base se elige entre alquil litio.
16. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que la etapa ii) se lleva a cabo en presencia de un agente de cloración.
17. Proceso según la reivindicación 16, en el que el agente de cloración se elige entre oxicloruro de fósforo (POCl_{3}), cloruro de tionilo (SOCl_{2}) y cloruro de sulfurilo (SO_{2}Cl_{2}).
18. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, que comprende además la etapa de:
iii)
el aislamiento del compuesto obtenido de la fórmula (I).
\newpage
19. Proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (II):
13
en el que R y p están definidas en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo dicho proceso:
a)
la reacción de un compuesto de la fórmula (I) tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un agente reductor.
20. Proceso según la reivindicación 19, en el que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un agente reductor.
21. Proceso según la reivindicación 20, en el que dicho agente reductor se elige entre LiAIH_{4}, LiAlH(Oalquilo)_{3}, LiAIH_{2}(Oalquilo)_{2}, LiAlH(NR_{2})_{3} donde R es H o alquilo, y DIBAL-H.
22. Proceso según la reivindicación 20 ó 21, en el que dicho agente reductor es DIBAL-H.
23. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, que comprende además la etapa de:
b)
la hidrolización de la mezcla resultante.
24. Proceso según la reivindicación 23, en el que la etapa b) se lleva a cabo en condiciones ácidas.
25. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, que comprende además la etapa de:
c)
el aislamiento del compuesto obtenido de la fórmula (II).
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