ES2367263T3 - Derivados de s-alquenona-3,3-dimetil-benzoxepinas útiles para la preparación de ácidos pentadienoicos antidiabéticos. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de fórmula general (I): **Fórmula** cada uno de R1 se selecciona de manera independiente entre un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un grupo Ra-CO-NH- o RaRbN-CO- [en el que Ra y Rb representan de manera independiente un alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un átomo de hidrógeno; arilo (C6-C10) o aril (C6-C10)alquilo(C1-C5) (en el que las partes arilo están opcionalmente sustituidas por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado]; un grupo alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; alcoxilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; y arilo (C6-C10), aril (C6-C10)alquilo(C1-C5), ariloxilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C12), cicloalquenilo (C3-C12), cicloalquiloxilo (C3-C12), cicloalqueniloxilo (C3-C12); ariloxicarbonilo (C6-C10) o arilcarbonilo (C6-C10). en el que partes de arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidas por un átomo de halógeno, por un alquilo(C1-C5) opcionalmente halogenado o por un alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado; p representa 0, 1, 2, 3 o 4; R representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C5) o un arilo (C6-C10) sustituyéndose cada uno opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado. así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) o sus mezclas.
Description
[0001] La presente invención se refiere a derivados de 5-alquenona-3,3-dimetil-benzoxepina y su uso para la preparación de derivados pentadienoicos.
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Los derivados del ácido 5-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)-2,4-pentadienoico (fórmula II):
15
se dan a conocer en el documento WO00/39113 como útiles para tratar dislipidemias, aterosclerosis y diabetes. [0003] En esta solicitud, los compuestos de fórmula II se preparar de acuerdo con el siguiente esquema 1:
20
Esquema 1
[0004] El anterior procedimiento sintético implica una etapa de bromación por medio de NBS; esta etapa puede conducir a diversos subproductos, en particular en presencia de sustituyentes de alquilo en la molécula.
[0005] Adicionalmente, el anterior procedimiento implica el acoplamiento con derivados de fosfonio o fosfonato de fórmulas específicas:
[0006] Debido a las anteriores fórmulas específicas requeridas, la elección y disponibilidad de especies de fosfonio y fosfonato adecuadas están más bien restringidas. Además, esto puede limitar la diversidad de la estructura de los compuestos de fórmula (II) que se pueden preparar posiblemente de acuerdo con el anterior
5 procedimiento.
[0007] Finalmente, el anterior procedimiento no permite la preparación de compuestos sustituidos en la posición alfa con respecto al grupo ácido.
10 [0008] Se ha encontrado ahora una ruta sintética novedosa mejorada para preparar los compuestos de fórmula (II) que supera de manera inesperada los anteriores inconvenientes del procedimiento de la técnica anterior.
[0009] Ventajosamente, los compuestos de fórmula (II) se pueden obtener usando especies más sencillas, conduciendo de esta manera a potenciales compuestos de mayor diversidad.
15 [0010] Como otra ventaja, la invención proporciona una ruta económica y eficaz para preparar los compuestos de fórmula (II).
[0011] De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula (II) se preparan a partir de nuevos 20 compuestos de fórmula (I).
[0012] De esta manera, en un primer objeto, la presente invención está relacionada con los compuestos de fórmula general (I):
25
[0013] Cada uno de R1 se selecciona de manera independiente entre un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un grupo Ra-CO-NH- o RaRbN-CO- [en el que Ra y Rb representan de manera independiente un alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; 30 un átomo de hidrógeno; arilo (C6-C10) o aril (C6-C10)alquilo(C1-C5) (en el que las partes arilo están opcionalmente sustituidas por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado]; un grupo alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; alcoxi(C1-C18) opcionalmente halogenado; y arilo
35 (C6-C10), aril (C6-C10)alquilo(C1-C5), ariloxilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C12), cicloalquenilo (C3-C12), cicloalquiloxilo (C3-C12), cicloalqueniloxilo (C3-C12); ariloxicarbonilo (C6-C10) o arilcarbonilo (C6-C10); en el que partes de arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidas por un átomo de halógeno, por un alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado; p representa 0, 1, 2, 3 o 4;
40 R representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C5) o un arilo (C6-C10) sustituyéndose cada uno opcionalmente
por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado.
[0014] La fórmula (I) abarca todos los tipos de isómeros y estereoisómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) o de sus mezclas.
[0015] Tal como se usa anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a no ser que se indique otra cosa, deberán tener los siguientes significados.
[0016] “Alquilo” significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena.
[0017] “Alquilo ramificado” significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena de alquilo lineal.
[0018] “Alquilo inferior” significa un grupo alquilo con de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado.
[0019] Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo u octadecilo.
[0020] El grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno representando de esta manera un grupo “halogenoalquenilo”.
[0021] “Átomos de halógeno” significa átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los átomos de flúor, cloro
o bromo y se prefieren más los átomos de flúor.
[0022] Los grupos de “halogenoalquilo” pueden referirse de esta manera a “perfluoroalquilo”, que significa los grupos que corresponden a la fórmula “-CnF2n+1” en la que n representa 1 a 18.
[0023] Los ejemplos de grupos perfluoroalquilo son pentafluoroetilo o trifluorometilo.
[0024] “Alcoxi” significa un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en la presente memoria descriptiva. Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen radicales metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, butoxilo y hexiloxilo.
[0025] “Cicloalquilo” significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 3 a 12 átomos de carbono. Los tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 3 a 8 y más preferiblemente 5 a 6 átomos del anillo. El cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más “sustituyentes del sistema de anillo” que pueden ser iguales o diferentes, y son como se ha definido en la presente memoria descriptiva. El cicloalquilo monocíclico a modo de ejemplo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.
[0026] El cicloalquilo multicíclico, a modo de ejemplo, incluye 1-decalino, norbornilo y similares.
[0027] “Cicloalquenilo” significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El tamaño de anillo preferido de los anillos del sistema de anillo incluye aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El cicloalquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más “sustituyentes del sistema de anillo” que pueden ser iguales o diferentes, y son como se ha definido en la presente memoria descriptiva. El cicloalquenilo monocíclico, a modo de ejemplo, incluye ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un cicloalquenilo multicíclico, a modo de ejemplo, es norbornilenilo.
[0028] “Arilo” significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo está opcionalmente sustituido con uno o más “sustituyentes del sistema de anillo” que pueden ser iguales o diferentes y son como se ha definido en la presente memoria descriptiva. Los grupos arilo a modo de ejemplo incluyen fenilo o naftilo, o fenilo sustituido o naftilo sustituido.
[0029] “Alquenilo” significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, que tiene aproximadamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena.
[0030] “Alquilo ramificado” significa que uno o más grupos alquilo o alquenilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquenilo lineal. “Alquenilo inferior” significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno. Los grupos alquenilo, a modo de ejemplo, incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilobut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexil-butenilo y decenilo.
[0031] “Ariloxilo” significa un grupo arilo-O- en el que el grupo arilo es tal como se ha definido en la presente memoria descriptiva. Los grupos a modo de ejemplo incluyen fenoxilo y 2-naftiloxilo.
[0032] “Ariloxicarbonilo” significa un grupo arilo-O-CO- en el que el grupo arilo es tal como se ha definido en la presente memoria descriptiva. Los grupos ariloxicarbonilo a modo de ejemplo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
[0033] “Arilcarbonilo” se refiere a un grupo arilo-CO- en el que el grupo arilo es tal como se ha definido en la presente memoria descriptiva
[0034] Los grupos arilcarbonilo a modo de ejemplo incluyen benzoílo.
[0035] Los arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C12), cicloalquenilo (C3-C12) están opcionalmente sustituidos por uno o más “sustituyentes del sistema de anillo”.
[0036] “Sustituyentes del sistema de anillo” significa sustituyentes unidos a sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos, inclusive de átomos de halógeno, y alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado, o un alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado, siendo halógeno, alquilo y alcoxilo tal como se ha definido en la presente memoria descriptiva.
[0037] El enunciado “en el que partes de arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidas por un átomo de halógeno, por un alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado“ significa que los grupos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por:
- -
- átomos de halógeno;
- -
- grupos alquilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, y
- -
- grupos alcoxilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno.
[0038] El enunciado “opcionalmente halogenado” significa, en el contexto de la descripción, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
[0039] Los ejemplos de átomos de halógeno preferidos incluyen átomos de flúor, bromo y cloro.
[0040] Los ejemplos de arilcarbonilo (C6-C10) halogenado opcionalmente sustituido incluyen los grupos orto, meta
o para-clorobenzoílo, o los grupos orto, meta, para-bromobenzoílo
[0041] Los ejemplos de alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado preferidos incluyen de manera notable grupos perfluoroalquilo tales como trifluorometilo.
[0042] Los ejemplos de alcoxilo (C1-C18) opcionalmente halogenado preferidos incluyen de manera notable alcoxilo (C1-C6) opcionalmente halogenado, particularmente alcoxilo (C1-C4) tales como metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, nbutoxilo, isobutoxilo.
[0043] Los ejemplos de arilo (C6-C10) opcionalmente halogenado preferidos incluyen notablemente fenilo.
[0044] De acuerdo con un aspecto preferido, cada uno de R1 representa de manera independiente un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o bromo; un grupo alquilo (C1-C18) halogenado, preferiblemente un perfluoro (C1-C18) alquilo; un alquilo (C1-C18), preferiblemente un grupo metilo o isopropilo; un alcoxilo (C1-C18) opcionalmente halogenado, preferiblemente un perfluoroalcoxilo, un arilo (C6-C10) opcionalmente halogenado, preferiblemente fenilo o halogenofenilo; y un grupo alcoxilo (C1-C18), más preferiblemente un grupo alcoxilo (C1-C4) y, lo más preferible, un grupo metoxilo.
[0045] Preferiblemente, p es 1 o 2, y más preferiblemente 1.
[0046] R puede localizarse en la posición 6, 7, 8 o 9 en la estructura de benzoxepina, tal como se representa de aquí en adelante:
5
[0047] Preferiblemente, R representa un alquilo (C1-C5)
[0048] Los compuestos preferidos de fórmula (I) se seleccionan entre:
10 (3E)-4-(3,3-dimetil-7-etil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-7,8-dimetoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-8-cloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-cloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona;
15 (3E)-4-(3,3-dimetil-7-bromo-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-8-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-trifluorometil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona;
20 (3E)-4-(3,3-dimetil-7-metil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-9-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-7,8-dimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-8-(4-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-8-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona;
25 (3E)-4-(3,3-dimetil-7-isopropil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-trifluorometoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (2E)-3-(3,3-dimetil - 7-metoxi - 2,3-dihidrobenzoxepin-5-il) - 1-fenil - propen-1-ona; (1E)-1-(3,3-dimetil - 8-metoxi - 2,3-dihidrobenzoxepin-5-il) -hexen-3-ona; (1E)-1-(3,3-dimetil - 7-metoxi - 2,3-dihidrobenzoxepin-5-il) -octen-3-ona;
30 (1E)-1-(3,3-dimetil - 8-metoxi - 2,3-dihdrobenzoxepin-5-il) -octen-3-ona; así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos o sus mezclas.
[0049] Un compuesto más preferido de fórmula (I) es (3E)-4-(3,3-dimetil-7-etil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten2ona (Compuesto IA):
35 así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos o sus mezclas Procedimientos para preparar compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (I) [0050] De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) se usan en la preparación de compuestos de
fórmula (II):
10 en la que R, R1, p son como se han definido en la fórmula (I) y R’ representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1C5) o arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado.
[0051] Los compuestos de fórmula (II), en los que R’ es un alquilo (C1-C5) o arilo (C6-C10), opcionalmente sustituido
15 por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado no se prepararían de acuerdo con el procedimiento dado a conocer en el documento WO 00/39113 y, son, de esta manera, novedosos.
[0052] De esta manera, en otro objeto, la presente invención se dirige a un procedimiento para preparar 20 compuestos de fórmula (II):
a partir de compuestos de fórmula (I)
en la que R, R1, p, R’ son como se han definido anteriormente
que comprende:
5 a) llevar a cabo una reacción de Wittig o una de Horner-Emmons / Wadsworth-Emmons sobre un compuesto de fórmula (I), b) hidrolizar el producto resultante; y opcionalmente c) aislar el compuesto obtenido de fórmula (II).
10 En esta reacción, R’ representa preferiblemente un átomo de hidrógeno
[0053] La reacción de la etapa a) comprende la siguiente etapa de acuerdo con el esquema 2:
Esquema 2
[0054] La reacción implementada en el esquema 2 se puede llevar a cabo aplicando o adaptando tanto una
reacción de Wittig como una reacción de Horner-Emmons / Wadsworth-Emmons. Estas reacciones son bien conocidas en la técnica e implican normalmente la preparación de un reactivo iluro. Para cualquier referencia adicional sobre este sujeto, se puede hacer referencia a G. Wittig, U. Schöllkopf, Ber. 87, 1318 (1954); G. Wittig, W. Haag, ibid. 88, 1654 (1955); L. Horner y col., Ber. 91, 61 (1958); idem y col., ibid. 92, 2499 (1959); W. S. Wadsworth,
5 Jr., W. D. Emmons, J. Am. Chem. Soc. 83, 1733 (1961).
[0055] Cuando el iluro se prepara a partir de una sal de fosfonio (compuesto b), la reacción implementada es una reacción de Wittig.
10 [0056] Los compuestos b tienen la siguiente fórmula:
en la que Alq, Alq’, Alq”, Alq’’’ representan de manera independiente un grupo alquilo (C1-C5) y R’ es como se ha 15 definido anteriormente.
[0057] Cuando el iluro se prepara a partir de un fosfato (compuesto a), la reacción se denomina una reacción de Horner-Emmons o Wadsworth-Emmons.
20 [0058] Los compuestos a tienen la siguiente fórmula
en la que Alq, Alq’, Alq’’ representan de manera independiente un grupo alquilo (C1-C5); preferiblemente un grupo 25 etilo, y R’ es como se ha definido anteriormente.
[0059] En el esquema 2, el iluro se prepara haciendo reaccionar una base tanto con un compuesto (a) como con un compuesto (b). La base usada ha de ser lo suficientemente fuerte para eliminar un átomo de hidrógeno en la posición alfa del fósforo.
30 [0060] Normalmente, la base se selecciona entre el grupo constituido por hidruros de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, tales como terbutilato de potasio, amidas de metales alcalinos, alquillitio (C1-C10), y alcóxidos de metales alcalinos.
35 [0061] En el contexto de la invención, se prefieren particularmente los hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, y los alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio. Se prefiere particularmente el hidruro de sodio.
[0062] La reacción de la base en los compuestos (a) o (b) se efectúa en una disolución, preferiblemente en un 40 disolvente aprótico, y de manera notable, en un disolvente capaz de disolver el fosfonato (a) y respectivamente la sal de fosfonio (b).
[0063] Los ejemplos de disolventes adecuados son, de manera notable, disolventes apróticos, tales como hidrocarburos aromáticos, como por ejemplo, benceno y tolueno, éteres, tales como dietiléter, dioxano o 45 tetrahidrofurano; disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona
o HMPT y sus mezclas. Se prefiere particularmente el tolueno.
[0064] La reacción del esquema 2 puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, dependiendo de la acidez del compuesto (a), respectivamente (b), que significa la capacidad para eliminar el átomo de hidrógeno en la posición alfa con respecto al fósforo. El tipo de base usada influencia directamente la selección de la temperatura de reacción. De esta manera, cuánto más fuerte es la base, más baja es la temperatura de reacción.
[0065] Cuando la base es un alcóxido de metal alcalino, una temperatura comprendida entre -10º y 100ºC es generalmente adecuada, preferiblemente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente.
[0066] En el esquema 2, se requiere generalmente una cantidad estequiométrica de base para convertir el fosfonato o la sal de fosfonio en el iluro correspondiente. Sin embargo, se puede usar un ligero exceso de base para asegurar la total conversión de los compuestos (a) o (b) en el iluro. De esta manera, la relación molar de la base con respecto al compuesto (a), respectivamente (b), se mantiene entre 0,9 y 1,2, preferiblemente entre 0,9 y 1,1, y más preferiblemente entre 0,95 y 1. La concentración del compuesto (a), respectivamente (b), en la mezcla de reacción, no es crítica de acuerdo con la invención. La concentración puede variar entre 0,01 mol/l y 10 mol/l, preferiblemente entre 0,1 y 1 mol/l.
[0067] De acuerdo con una realización preferida, el iluro resultante de la reacción del compuesto (a), respectivamente (b), con una base, se lleva a cabo antes de añadir el compuesto de fórmula (I).
[0068] Preferiblemente, el iluro de fósforo se prepara a partir de un fosfonato (a), se prefiere dietilfosfonoacetato (fórmula a en la que Alq, Alq’, Alq’’, representa etilo.
[0069] De acuerdo con una realización preferida, el iluro se prepara haciendo reaccionar dietilfosfonoacetato con hidruro de sodio en tolueno.
[0070] La anterior reacción del esquema 2 se continúa por la etapa b) hidrolizando el éster obtenido en el compuesto ácido deseado de fórmula (II).
[0071] Preferiblemente, la hidrólisis se lleva a cabo en condiciones alcalinas seguida por condiciones ácidas.
[0072] Se pueden conseguir las condiciones alcalinas usando hidróxido de sodio. Los ácidos adecuados para la hidrólisis incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido paratoluensulfónico.
[0073] Son más preferidos los ácidos inorgánicos, y de manera notable el ácido clorhídrico.
[0074] Se usa generalmente una cantidad en exceso de ácido y la cantidad de ácido es por ejemplo de 5 a 10 moles con respecto a 1 mol de éster.
[0075] En este contexto, se agita la mezcla por ejemplo, durante 0,5 horas a 2 horas y preferiblemente durante 1 hora a 1,5 horas.
[0076] En este contexto, se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura que no exceda de 40ºC, por ejemplo, entre aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 40ºC.
[0077] El tiempo requerido para cada reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, de manera notable, la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas reseñadas anteriormente, un periodo entre aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 2 horas, será normalmente suficiente para la etapa de hidrólisis.
[0078] En la etapa c) opcional, se pueden recuperar los compuestos preparados de esta manera a partir de la mezcla de reacción por medios convencionales, por ejemplo, se pueden recuperar los compuestos destilándolos del disolvente a partir de la mezcla de reacción o, si es necesario , tras destilarlos opcionalmente del disolvente a partir de la mezcla de reacción, vertiendo el residuo en agua, seguido por extracción con un disolvente orgánico inmiscible en agua y destilándolos del disolvente a partir del extracto. Adicionalmente, el producto puede, si se desea, purificarse adicionalmente mediante diversas técnicas bien conocidas, tales como recristalización, reprecipitación, o las diversas técnicas de cromatografía, de manera notable, cromatografía en columna o cromatografía en capa fina preparativa.
[0079] Los derivados de fosfonio anteriores de fórmula b están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos conocidos haciendo reaccionar una fosfina de fórmula:
con un haluro de fórmula:
10 en la que Alq, Alq’, Alq’’, Alq’’’, R’ son como se ha definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno.
[0080] Los anteriores derivados de fosfonato de fórmula a están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos conocidos, tales como el procedimiento de Arbuzov, en el que, por ejemplo, cuando Al1’ y Alq’’ son idénticos, se hace reaccionar un fosfato P(OAlq’)3 con un haluro de fórmula:
15
en la que Alq, Alq’, R’ son como se ha definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno. 20 Procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I) [0081] Se pueden preparar los compuestos útiles de acuerdo con la invención mediante la aplicación o adaptación de procedimientos conocidos, por lo que se entienden procedimientos usados hasta el momento en el presente documento o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R. C. Larock en Comprehensive Organic
25 Transformations, VCH Publishers, 1989. [0082] Los presentes inventores han encontrado también el siguiente procedimiento particularmente conveniente. [0083] De esta manera, en un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para preparar los
30 compuestos de fórmula (I) que comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
con un derivado de perhalogenoalquilo sulfónico
(ii) llevar a cabo una reacción de Heck sobre el producto resultante; y opcionalmente
(iii) aislar el compuesto obtenido de fórmula (I).
[0084] Esto se puede ilustrar mediante el siguiente esquema 3:
10 Esquema 3
Etapa i)
[0085] La reacción de la etapa i) consiste en convertir el compuesto de fórmula (III) en el correspondiente derivado
15 sulfónico de fórmula (IV):
[0086] Esta reacción requiere la presencia de un derivado de perhalogenoalquilo sulfónico. Los derivados 20 preferidos incluyen anhídrido trifluorometanosulfónico.
[0087] Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido o una base de Lewis, tal como piridina, 2,6-diterbutilpiridina, 2,4,6-triterbutilpiridina; 4-Me-2,6-diterbutilpiridina; Na2CO3. Se prefiere especialmente piridina.
25 [0088] La cantidad de base es generalmente similar a la cantidad de derivado de perhalogenoalquilo sulfónico, preferiblemente de 0,9 moles a 1,1 moles con respecto a 1 mol de dicho derivado.
[0089] No existe particular restricción sobre la naturaleza del disolvente que se va a usar, con la condición de que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre el reactivo implicado.
[0090] Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos, tales como hexano, ciclohexano, benceno, 5 tolueno y xileno; disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, piridina, diclorometano. De estos se prefieren particularmente los diclorometanos.
[0091] La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. En general, se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción a una 10 temperatura de entre aproximadamente la temperatura ambiente (20ºC) a 150ºC, y más preferiblemente de entre 20ºC al punto de ebullición del disolvente.
[0092] La relación molar del compuesto de fórmula (III) con respecto al derivado de perhalogenoalquilo sulfónico puede variar de 2,0 a 6 equivalentes, preferiblemente de 4 a 5. 15 Etapa ii)
[0093] Se puede llevar a cabo la reacción en la etapa ii) mediante la aplicación o adaptación de la reacción de Heck. Se pueden encontrar detalles concretos de esta reacción bien conocida en J. Org. Chem. 37, 2320 (1972).
20 [0094] El compuesto obtenido de fórmula (IV) obtenido en la etapa i) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V):
25 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula (I)
[0095] Se puede llevar a cabo esta etapa in situ, directamente tras la etapa i), o después de aislar el compuesto (IV), o preferiblemente sobre el producto bruto después de evaporar el disolvente. 30 [0096] La relación molar del compuesto (V) con respecto al compuesto de fórmula (IV) es de 1,2 a 3 equivalentes.
[0097] La reacción se lleva a cabo en presencia de una base.
35 [0098] Los ejemplos de bases adecuadas incluyen hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio, compuestos de alquilitio (C1-C10) tales como metillitio, butillitio, hexillitio; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio; bases orgánicas tales como trietilamina; y carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de potasio y carbonato de sodio. Se prefieren particularmente las bases orgánicas tales como trietilamina.
40 [0099] La reacción está catalizada por paladio, los catalizadores adecuados incluyen Pd(OCOCH3)2, PdCl2, Pd(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)Cl2; Se prefiere Pd(PPh3)Cl2.
[0100] Se puede usar también un ligando tal como PAr3, dppp, binap.
45 [0101] No existe particular restricción sobre la naturaleza del disolvente que se va a usar, con la condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o sobre el reactivo implicado.
[0102] Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos, tales como hexano, ciclohexano, benceno, 50 tolueno y xileno; disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, piridina. De estos se prefiere particularmente dimetilformamida.
[0103] La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. En general, se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción a una 55 temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente (20ºC) a 150ºC, preferiblemente de entre 20ºC a la
temperatura de ebullición del disolvente, más preferiblemente 70-80ºC
[0104] Se puede llevar a cabo la reacción durante un tiempo suficiente para obtener una velocidad de reacción satisfactoria, normalmente entre 1 y 10 horas.
Etapa iii)
[0105] Los compuestos preparados de esta manera se pueden recuperar a partir de la mezcla de reacción por medios convencionales, por ejemplo, se pueden recuperar los compuestos destilándolos del disolvente a partir de la mezcla de reacción o, si es necesario, tras destilarlos opcionalmente del disolvente a partir de la mezcla de reacción, vertiendo el residuo en agua, seguido por extracción con un disolvente orgánico inmiscible en agua y destilándolos del disolvente a partir del extracto. Adicionalmente, el producto puede, si se desea, purificarse adicionalmente mediante diversas técnicas bien conocidas, tales como recristalización, reprecipitación, o las diversas técnicas de cromatografía, de manera notable, cromatografía en columna o cromatografía en capa fina preparativa.
[0106] La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos representativos y no limitantes:
Ejemplo preparativo 1:
[0107] Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,422 kg, 1,10 eq.) a una disolución de 1 kg, 4,58 moles) de 3,3-dimethil-7-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzoxepin-5-ona (IIIA) en diclorometano que contenía 0,3999 kg (1,10 eq.) de piridina. Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas.
[0108] Se enfrió la mezcla de reacción a 20ºC y se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y se evaporó el diclorometano a vacío. El aceite bruto (rendimiento cuantitativo) se usó sin purificación.
Ejemplo 2:
[0109] El aceite bruto del ejemplo 1 se disolvió en dimetilformamida (3 litros). Se añadieron a esta disolución 0,417 Kg (1,3 eq.) de metilvinilcetona, dicloro bis(trifenilfosfina)paladio (0,003 kg) y trietilamina (0,834 kg (1,8 eq.). Se calentó la mezcla entre 70-75ºC durante 5 horas.
[0110] Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua (11,00 litros) y tolueno (2,20 litros). La fase orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico diluido y a continuación agua. Se lavó la fase tolueno, se filtró sobre sílice y se secó. Tras la evaporación del disolvente a vacío, se obtuvieron 1,189 kg (rendimiento del 96%) del compuesto (IA).
[0111] 1H RMN ppm : 1,15 (6H,t) , 2,3 (3H, s) , 2,6 (2H, m) , 3,8 (2H, s), 6,15 (H, s), 6,3 (1H, d), 7,1 (3H, m), 7,5 (1H, d).
Ejemplo preparativo 3:
[0112] Se añadieron 1,658 kg (2 eq) de dietilfosfonoacetato de etilo a temperatura ambiente a una suspensión de 0,288 kg (1,95 eq.) de hidruro de sodio en tolueno. Tras 1 hora, se añadió 1 kg (3,699 moles) del compuesto (IA) y se calentó la mezcla a 55-60ºC durante 3 horas (la reacción se continuó por TLC).
[0113] Se añadió agua (2 litros). Se descartó la fase acuosa y se filtró la fase orgánica sobre sílice. A continuación se destiló el tolueno a vacío a una temperatura de hasta 70ºC y se usó el producto bruto (VA) sin purificación adicional para la preparación del compuesto (IIIA).
Ejemplo 4:
Ácido (2E,4E)-5-(3,3-dimetil-7-etil-2,3-benzoxepin-5-il)-3-metilpenta-2,4-dienoico (fórmula (II) : R = CH3 y R1= C2H5; (IIA))
[0114] Se introdujo el compuesto bruto (VA) en una mezcla de etanol (5 litros) y agua (5 litros). Se añadió una disolución de 0,480 litros de hidróxido de sodio concentrado y a continuación se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas (reacción seguida por TLC). Tras evaporación parcial a la presión atmosférica, se lavó la fase acuosa dos veces con heptano. Tras acidificación a pH<2 con ácido clorhídrico, se extrajo la fase acuosa con una mezcla de heptano (4 litros) y tolueno (0,2 litros). Se lavó la fase orgánica con agua y se evaporó parcialmente a la presión atmosférica. Se añadió isopropanol, se trató con carbón y tras enfriar, se filtró el compuesto cristalizado (IIA). Se purificó el compuesto bruto en metanol/agua (90/10). Se filtró el compuesto cristalizado (IIA) a -10ºC, se lavó con una disolución acuosa de etanol y se secó a 65ºC para dar (VA), rendimiento = 45% idéntico al compuesto 35B del documento EP 1140893.
Claims (23)
- REIVINDICACIONES1. Los compuestos de fórmula general (I):
imagen1 cada uno de R1 se selecciona de manera independiente entre un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un grupo Ra-CO-NH- o 10 RaRbN-CO- [en el que Ra y Rb representan de manera independiente un alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un átomo de hidrógeno; arilo (C6-C10) o aril (C6-C10)alquilo(C1-C5) (en el que las partes arilo están opcionalmente sustituidas por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado); cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5)15 opcionalmente halogenado]; un grupo alquilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; alcoxilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; y arilo (C6-C10), aril (C6-C10)alquilo(C1-C5), ariloxilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C12), cicloalquenilo (C3-C12), cicloalquiloxilo (C3-C12), cicloalqueniloxilo (C3-C12); ariloxicarbonilo (C6-C10) o arilcarbonilo (C6-C10). en el que partes de arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidas por un átomo de20 halógeno, por un alquilo(C1-C5) opcionalmente halogenado o por un alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado; p representa 0, 1, 2, 3 o 4; R representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C5) o un arilo (C6-C10) sustituyéndose cada uno opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un25 grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado. así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) o sus mezclas. - 2. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que cada uno de R1 representa de manera independiente un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C18) halogenado; un alquilo (C130 C18), un alcoxilo (C1-C18) opcionalmente halogenado; un arilo (C6-C10) opcionalmente halogenado, y un grupo alcoxilo (C1-C18).
- 3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en los que cada uno de R1 representa demanera independiente un átomo de cloro o bromo, un perfluoro (C1-C18) alquilo, un grupo metilo o isopropilo, un 35 perfluoroalcoxilo, un fenilo o halogenofenilo, un grupo metoxilo.
- 4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 en los que cada uno de R1 representa de manera independiente un grupo metoxilo.40 5. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que p es 1 o
- 2.
- 6. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R es ungrupo alquilo (C1-C5). 45
- 7. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionados entre:(3E)-4-(3,3-dimetil-7-etil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; 50 (3E)-4-(3,3-dimetil-7-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-7,8-dimetoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ;(3E)-4-(3,3-dimetil-8-cloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-cloro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-bromo-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-8-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona;5 (3E)-4-(3,3-dimetil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-trifluorometil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-metil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-9-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ;10 (3E)-4-(3,3-dimetil-7,8-dimetil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-8-(4-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-8-metoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-isopropil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ; (3E)-4-(3,3-dimetil-7-trifluorometoxi-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona ;15 (2E)-3-(3,3-dimetil - 7-metoxi - 2,3-dihidrobenzoxepin-5-il) - 1-fenil - propen-1-ona ; (1E)-1-(3,3-dimetil - 8-metoxi - 2,3-dihidrobenzoxepin-5-il) -hexen-3-ona ; (1E)-1-(3,3-dimetil - 7-metoxi - 2,3-dihidrobenzoxepin-5-il) -octen-3-ona ; (1E)-1-(3,3-dimetil - 8-metoxi - 2,3-dihdrobenzoxepin-5-il) -octen-3-ona ; así como sus isómeros y estereoisómeros geométricos o sus mezclas.20
- 8. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que son:(3E)-4-(3,3-dimetil-7-etil-2,3-dihidrobenzoxepin-5-il)buten-2ona.25 9. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende:(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
imagen1 30con un derivado de perhalogenoalquilo sulfónico(ii) llevar a cabo una reacción de Heck sobre el producto resultante.35 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la etapa i) comprende convertir el compuesto de fórmula (III) en el correspondiente derivado sulfónico de fórmula (IV):imagen1 en presencia de un derivado de perhalogenoalquilo sulfónico. -
- 11.
- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en el que dicho derivado es anhídrido de trifluorometano sulfónico.
-
- 12.
- Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que la etapa i) se lleva a cabo en presencia de un ácido o una base de Lewis.
5 13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho ácido o base de Lewis se selecciona entre piridina, 2,6-diterbutilpiridina; 2,4,6-triterbutilpiridina; 4-Me-2,6-diterbutilpiridina; Na2CO3. - 14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en el que dicho ácido o base de Lewis espiridina. 10
- 15. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en el que la etapa ii) se lleva a cabo de acuerdo con una reacción de Heck.
- 16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicha reacción se lleva a cabo con un 15 compuesto de fórmula (V):
imagen1 en la que R se define como en la fórmula (I). 20 - 17. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 en el que la etapa ii) se lleva a cabo in situ, directamente tras la etapa i), o después de aislar el compuesto (IV), o sobre el producto bruto de la etapa i) tras la evaporación del disolvente.25 18. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la etapa ii) se lleva a cabo en presencia de una base.
- 19. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que la etapa ii) selleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio. 30
-
- 20.
- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho catalizador es Pd(PPh3)Cl2.
-
- 21.
- Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 20 que comprende además
la etapa de aislar el compuesto obtenido de fórmula (I). 35 - 22. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II):
imagen1 40 en la que R, R1, p son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y R’ representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C5) o un arilo (C6-C10), sustituyéndose cada uno opcionalmente por un átomo de halógeno, por un grupo alquilo (C1-C5) opcionalmente halogenado o por un grupo alcoxilo (C1-C5) opcionalmente halogenado que comprende:a) llevar a cabo una reacción de Wittig o una de Horner-Emmons / Wadsworth-Emmons sobre un compuesto 5 de fórmula (I), tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, b) hidrolizar el producto resultante. - 23. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R’ representa un átomo de hidrógeno.10 24. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en el que la etapa a) se lleva a cabo con un compuesto de fórmula b
imagen1 15 en la que Alq, Alq’, Alq’’, Alq’’’ representan de manera independiente un grupo alquilo (C1-C5) y R’ se define tal como en la reivindicación 22, o de fórmula a:imagen1 20 en la que Alq, Alq’, Alq’’, Alq’’’ representan de manera independiente un grupo alquilo (C1-C5) y R’ se define tal como en la reivindicación 22. - 25. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en el que se hacereaccionar una base con un compuesto (a) o con un compuesto (b) 25
- 26. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicha base se selecciona entre hidruros de metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinos
- 27. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en el que la etapa b 30 comprende la etapa de hidrolizar el producto obtenido en el compuesto ácido deseado de fórmula (II).
- 28. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicha hidrólisis se lleva a cabo en condiciones ácidas.35 29. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, que comprende además la etapa de aislar el compuesto obtenido de fórmula (II).
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