CN112479984B - 一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法 - Google Patents

一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，该方法以酮类化合物、三氟甲磺酸酐、碱、二氯甲烷为原料，通过分段酯化反应生成烯醇三氟甲磺酸酯。本发明通过加热回流过程，避免了高成本原料及苛刻实验条件的使用，同时反应过程中三氟甲磺酸酐分段加入，缩短了反应时间，增加了反应产率，首次以低成本、易获得原料实现了复杂结构烯醇三氟甲磺酸酯的合成，且合成产物多样化，所需的设备和条件容易实现，只需简单的加热回流装置，无需惰性气体、液氮、高压、无水无氧等苛刻条件，过程安全可控。

Description

一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，涉及有机合成中一种能引入烯基官能团化合物的合成方法，特备是涉及一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法。
背景技术
三氟甲磺酸酯是有机合成中一种良好的离去基团，在亲核取代反应中有着广泛的应用基础。例如在Suzuki、Heck、Stille、Negishi等偶联反应中，将三氟甲磺酸酯作为离去基团，能很好的引入某些特定官能团，为实现产物的多样化提供有效帮助。烯醇三氟甲磺酸酯具备良好的反应活性，能有效的在反应物上引入烯基官能团，大多数天然产物和药物分子中都含有烯基官能团，烯基可以发生氧化、还原、取代、加成等化学反应，在合成中有着极其重要的作用，烯醇三氟甲磺酸酯的重要性不言而喻。
烯醇三氟甲磺酸酯的合成一般遵循如下机理：碱与酮的互变异构体烯醇反应生成烯醇负离子，烯醇负离子再与酸酐反应得到产物。常用的碱包括碳酸钠、碳酸钾等无机碱和吡啶等有机碱。例如，根据文献Science China:Chemistry,2014,57,276和Science,2018,361,381所述，环己酮分别在碳酸钠和吡啶的作用下形成烯醇负离子，再与三氟甲磺酸酐反应得到环己烯醇三氟甲磺酸酯，结构式如下：
Figure BDA0002803675040000011
但这种方法仅适用于合成少数种类结构简单的产物，有较大的局限性。
大多数烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法比较复杂，条件相对苛刻，所需的原料成本比较昂贵。1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6四氢吡啶-4-烯醇三氟甲磺酸酯是一种性质稳定的烯醇三氟甲磺酸酯，对甲苯磺酰基所保护的氨基具有很好的反应活性，广泛存在于天然药物中，其结构式如下：
Figure BDA0002803675040000021
因此，1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6四氢吡啶-4-烯醇三氟甲磺酸酯是一种应用范围和应用价值极高的烯醇三氟甲磺酸酯，但其合成方法却十分复杂，文献Chemical Science,2019,10,8706中使用DTBMP(4-甲基-2,6-二叔丁基吡啶)合成1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6四氢吡啶-4-烯醇三氟甲磺酸酯。DTBMP的价格为200元/克，其使用量为1.2倍量，这都对于生产来说成本过高。文献Journal of Organic Chemistry,2014,79,2781提到在-78℃的条件下使用N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺和LIHDMS(双三甲基硅基胺基锂)来得到产物，两种试剂的价格分别为130元/克、800元/100mL，除价格较贵外，该方法需在超低温和惰性气体保护下进行，并且由于LIHDMS活泼性非常强，反应后处理比较麻烦，处理不当可能会产生火花和爆炸，存在一定的危险性。
同时根据文献Chemical Communication,2012,48,10416记载，合成4-叔丁基环己烯醇三氟甲磺酸酯，2-茚烯醇三氟甲磺酸酯，3,6-二氰-2H-噻喃-4-烯醇三氟甲磺酸酯时也需使用价格较为昂贵2-氯吡啶作为原料，其结构式如下所示。
Figure BDA0002803675040000022
综上所述，合成方法的复杂程度和试剂的价格因素在一定的程度影响着烯醇三氟甲磺酸酯的合成和应用，因此，发展出一种方法简易、成本廉价的烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法十分必要。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，该方法以酮类化合物、三氟甲磺酸酐、碱、二氯甲烷为原料，通过分段酯化反应生成烯醇三氟甲磺酸酯，首次以低成本、易获得原料实现了复杂结构烯醇三氟甲磺酸酯的合成，且合成产物多样化，产物产率高，装置简单，过程安全可控。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
本发明一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)冰浴条件下，将酮溶解在有机溶剂中，随后加入碱，碱与酮的摩尔比为1.0～1.5，搅拌20-30分钟；
(2)向溶液中滴加三氟甲磺酸酐，继续保持冰浴搅拌30-40分钟，随后移除冰浴，升温至室温，在室温条件下搅拌溶液；
(3)混合物加热回流2-6小时后，加入三氟甲磺酸酐，继续加热回流至酮原料反应完全；
(4)用蒸馏水淬灭反应，再滴加饱和碳酸氢钠溶液直至无明显气体释放；
(5)用二氯甲烷萃取反应收集有机层，除去有机溶剂得到粗产品，纯化得到最终产物。
进一步的，步骤(3)中，继续加热回流至酮原料反应完全的时间为2～4小时。
进一步的，步骤(3)中，加入三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.2～1.0。
进一步的，步骤(3)中，三氟甲磺酸酐分两次加入；
进一步的，步骤(3)中，第一次加入的三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.1～0.5，第二次加入的三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.1～0.5。
进一步的，步骤(3)中，第一次加入的三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.1～0.5，后加热回流1～2小时，再一次与酮的摩尔比为0.1～0.5的三氟甲磺酸酐，后加热回流1～2小时。
进一步的，步骤(2)中，加入三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为1.0。
进一步的，酮类化合物为链式酮、环状酮或芳香酮。
进一步的，步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、DMF或二氯甲烷中的一种或一种以上组合；优选的，有机溶剂为二氯甲烷。
进一步的，步骤(1)中，碱的为有机碱或无机碱；
优选的，所述有机碱为吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种，所述无机碱为碳酸钠或叔丁醇钠中的一种；
优选的，所述碱为吡啶。
进一步的，烯醇三氟甲磺酸酯结构式为：
Figure BDA0002803675040000041
R1，R2＝H，烷基，环烷基或芳基。
进一步的，步骤(3)中，判断酮原料反应完全的方法为薄层层析硅胶板检测法；步骤(4)中，纯化方法为减压蒸馏或薄层层析硅胶柱。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：
(1)本发明使用的原料为吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶等有机碱，或碳酸钠或叔丁醇钠等无机碱，可同时作为碱和催化剂，原料易获得且成本低；特别是使用吡啶作为原料时，产率提升较大。
(2)本发明原料中的酮类化合物包括链式酮、环式酮和芳香酮等多种化合物，广泛适用于多种类型的酮类化合物；
(3)本发明首次以低成本、易获得原料实现了复杂结构烯醇三氟甲磺酸酯的合成，且合成产物多样化；
(4)本发明通过加热回流过程，避免了高成本原料及苛刻实验条件的使用，同时也缩短了反应时间，增加了反应产率；
(5)本发明所提供的分次加入三氟甲磺酸酐法得到的产物产率更高；
(6)本发明反应所需的设备和条件容易实现，只需简单的加热回流装置，无需惰性气体、液氮、高压、无水无氧等苛刻条件，过程安全可控；
(7)本发明反应的后处理方法更为安全和方便，不存在剧烈放热过程，低毒低风险。
附图说明
图1为本发明实施例1中1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6四氢吡啶-4-烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1中1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6四氢吡啶-4-烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例1中1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6四氢吡啶-4-烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氟谱图；
图4为本发明实施例2中4-叔丁基环己烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例2中4-叔丁基环己烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振碳谱图；
图6为本发明实施例2中4-叔丁基环己烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氟谱图；
图7为本发明实施例3中2-茚烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氢谱图；
图8为本发明实施例3中2-茚烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振碳谱图；
图9为本发明实施例3中2-茚烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氟谱图；
图10为本发明实施例4中3，6-二氢-2H-噻喃-4-烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氢谱图；
图11为本发明实施例4中3，6-二氢-2H-噻喃-4-烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振碳谱图；
图12为本发明实施例4中3，6-二氢-2H-噻喃-4-烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氟谱图；
图13为本发明实施例5中3-烯基庚烷-4-烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氢谱图；
图14为本发明实施例5中3-烯基庚烷-4-烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振碳谱图；
图15为本发明实施例5中3-烯基庚烷-4-烯醇三氟甲磺酸酯的核磁共振氟谱图；
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。尽管在附图中示出了实施例的各种方面，但是除非特别指出，不必按比例绘制附图。
本发明提供一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)冰浴条件下，将一定摩尔量的酮完全溶解在二氯甲烷中，随后加入碱，碱与酮的摩尔比为1.0～1.5，充分搅拌20-30分钟；
(2)向溶液中缓慢滴加三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为1.0，继续保持冰浴搅拌30-40分钟，此时溶液会逐渐黏稠，随后移除冰浴，缓慢升温至室温，在室温条件下搅拌，直至混合溶液能充分流淌，这一步比较重要，如果混合溶液不能完全以流淌的形式进入下一步的回流反应，会导致黏稠物爆沸粘覆在回流冷凝管中，影响反应结果，增加后处理难度。
(3)混合物加热回流2-6小时后，加入三氟甲磺酸酐，继续加热回流至酮原料反应完全；
(4)用蒸馏水淬灭反应，这一步主要是将溶液中未反应完的的三氟甲磺酸酐水解为三氟甲磺酸，随后缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直至无明显气体释放，这一步是将溶液中多余的三氟甲磺酸反应成盐；
(5)用二氯甲烷萃取反应，收集有机层，后将有机溶剂除去得到粗产品，纯化得到最终产物。
进一步的，步骤(3)中，继续加热回流至酮原料反应完全的时间为2～4小时。
进一步的，步骤(3)中，加入三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.2～1.0。
进一步的，步骤(3)中，所述三氟甲磺酸酐分两次加入。
进一步的，步骤(3)中，第一次加入的三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.1～0.5，第二次加入的三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.1～0.5。
进一步的，步骤(3)中，第一次加入的三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.1～0.5，后加热回流1～2小时，再一次与酮的摩尔比为0.1～0.5的三氟甲磺酸酐，后加热回流1～2小时。
进一步的，所述步骤(1)中，碱的种类为有机碱或无机碱；
进一步的，所述有机碱为吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种，所述无机碱为碳酸钠或叔丁醇钠中的一种；
进一步的，所述碱为吡啶。
本方法不同于现有技术之处主要体现在两个方面：一方面，反应经过回流阶段，增加了反应所需的活化能，促进反应进行，扩大了反应的适用范围，也能较好的获得之前难以合成的产物；另一方面，反应采取分段加料方式，有效地提升了反应产率。相对于在开始阶段投入全部原料，分段式投料能充分发挥原子经济性，提高反应产率。
进一步的，一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法中，酮类化合物可为链式酮、环状酮和芳香酮，其结构式如下：
Figure BDA0002803675040000071
R1、R2分别可以是氢、烷基、环烷基、芳基。
进一步的，所述步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、DMF或二氯甲烷中的一种或一种以上组合；
进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷。
进一步的，加热回流温度为20℃～40℃，优选为40℃。
进一步的，一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法中，所述烯醇三氟甲磺酸酯结构式为：
Figure BDA0002803675040000081
R1，R2＝H，烷基，环烷基，芳基。
进一步的，一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法中，步骤(3)中，判断酮原料反应完全的方法为薄层层析硅胶板检测法。
进一步的，一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法中，步骤(4)中，纯化方法为减压蒸馏或薄层层析硅胶柱。
本操作中需注意的是反应阶段使用的原料和溶剂需干燥处理，否则会影响反应产率。
对该反应的机理猜测如下：吡啶作为碱能与酮的互变异构体烯醇形成相对稳定的结构，促进酮转化为烯醇负离子；吡啶氮原子上一对孤电子亲核进攻酸酐中的羰基，促进酯交换反应，这里吡啶作为催化剂能降低反应活性。低温和常温条件下，吡啶的催化活性较低，达不到大部分酯交换反应所需的活化能，而对反应进行加热能达到反应所需活化能。当吡啶上含有给电子基团时，吡啶氮原子上电荷密度增加，亲核进攻能力增强，作为催化剂能降低反应所需的活化能，也能促进反应发生。
本发明合成反应式如下：
Figure BDA0002803675040000082
两种方式都能促进反应的进行，一种是升高温度达到反应的活化能，即本发明使用的合成方法；另一种是降低反应的活化能使反应更容易发生，包括使用特定原料和一些苛刻的实验条件。相对来说，本发明的技术方案更简单，成本也更低。
所有目标产物都经过核磁共振(NMR)表征，包括氢谱、碳谱、氟谱。
NMR的测试均是在Agilent-NMR-inova 600MHz上进行，以三甲基硅烷为基准定0ppm，以CDCl3作为溶剂其在1H上的位置为7.26ppm，在13C上的位置为77.16ppm。
实施例1
一种烯醇三氟甲磺酸酯的制备方法，包含以下质量的物料：
1-对甲苯磺酰基哌啶-4-酮，5.06g，0.02mol；
Tf2O，9.02g，0.032mol；
吡啶，1.74g，0.022mol；
二氯甲烷，30mL；
原料摩尔比：1-对甲苯磺酰基哌啶-4-酮：Tf2O：吡啶＝1:1.6:1.1。
合成步骤为：
(1)冰浴条件下，将0.02mol的1-对甲苯磺酰基哌啶-4-酮5.06g完全溶解在30mL二氯甲烷中，随后加入0.022mol吡啶，充分搅拌20分钟；
(2)向溶液中缓慢滴加0.02mol三氟甲磺酸酐，继续保持冰浴搅拌40分钟(此时溶液会逐渐黏稠)，随后移除冰浴，缓慢升温至室温，在室温条件下搅拌，直至混合溶液能充分流淌。
(3)将混合物加热至回流状态，回流反应4小时后，向反应中加入0.006mol三氟甲磺酸酐，继续回流2小时，再向反应中加入0.006mol三氟甲磺酸酐，继续回流2小时后用薄层层析硅胶板检测反应结果，酮原料反应完即可停止反应。产物用薄层层析硅胶板检测，展开剂选用石油醚：乙酸乙酯＝10:1，比移值Rf＝0.3。
(4)反应结束后，用蒸馏水淬灭反应，再滴加饱和碳酸氢钠溶液直至无明显气体释放；
(5)用3×20mL二氯甲烷萃取反应，收集有机层，旋转蒸馏将有机溶剂除去得到粗产品，薄层层析硅胶柱纯化得到最终固体产物1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6四氢吡啶-4-烯醇三氟甲磺酸酯6.08g，产率79％。
如图1、图2和图3所示，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),5.73(m,1H),3.80-3.78(m,2H),3.36(t,J＝5.4Hz,2H),2.47(m,2H),2.43(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ146.5,144.2,133.5,130.0,127.5,118.4(q,JC–F＝318.0Hz),114.5,43.4,42.7,27.9,21.5.
19F NMR(564MHz,CDCl3)δ-73.8.
原料酮的制备方法可参考文献Chemical Science,2019,10,8706。
实施例2
一种烯醇三氟甲磺酸酯的制备方法，包含以下质量的物料：
1-叔丁基-4环己酮，3.08g，0.02mol，结构式如下：
Figure BDA0002803675040000101
Tf2O，7.90g，0.028mol；
吡啶，1.90g，0.024mol；
二氯甲烷，30mL；
原料摩尔比：1-叔丁基-4环己酮：Tf2O：吡啶＝1:1.4:1.2。
合成步骤为：
(1)冰浴条件下，将0.02mol 1-叔丁基-4环己酮3.08g完全溶解在30mL二氯甲烷中，随后加入0.024mol吡啶，充分搅拌20分钟；
(2)向溶液中缓慢滴加0.02mol三氟甲磺酸酐，继续保持冰浴搅拌30分钟(此时溶液会逐渐黏稠)，随后移除冰浴，缓慢升温至室温，在室温条件下搅拌，直至混合溶液能充分流淌。
(3)将混合物加热至回流状态，回流反应4小时后，向反应中加入0.004mol三氟甲磺酸酐，继续回流1小时，再向反应中加入0.004mol三氟甲磺酸酐，继续回流1小时后用薄层层析硅胶板检测反应结果，酮原料反应完即可停止反应。产物用薄层层析硅胶板检测，展开剂选用石油醚，Rf＝0.7。
(4)反应结束后，用蒸馏水淬灭反应，再滴加饱和碳酸氢钠溶液直至无明显气体释放。
(5)用3×20mL二氯甲烷萃取反应，收集有机层，旋转蒸馏将有机溶剂除去得到粗产品，薄层层析硅胶柱纯化得到最终固体产物4-叔丁基环己烯醇三氟甲磺酸酯4.75g，产率83％，结构式如下：
Figure BDA0002803675040000111
如图4、图5和图6所示，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.75-5.73(m,1H),2.40-2.30(m,2H),2.22-2.18(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.34-1.33(m,2H),0.89(s,9H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ149.4,118.6(q,JC–F＝318.0Hz),118.4,43.1,32.2,28.7,27.3,25.5,24.3.
19F NMR(564MHz,CDCl3)δ-74.2.
实施例3
一种烯醇三氟甲磺酸酯的制备方法，包含以下质量的物料：
2-茚酮，2.64g，0.02mol，结构式如下：
Figure BDA0002803675040000112
Tf2O，7.90g，0.028mol；
吡啶，1.74g，0.022mol；
二氯甲烷30mL；
原料摩尔比：2-茚酮：Tf2O：吡啶＝1:1.4:1.1。
合成步骤为：
(1)冰浴条件下，将0.02mol 2-茚酮2.64g完全溶解在30mL二氯甲烷中，随后加入0.022mol吡啶，充分搅拌20分钟。
(2)向溶液中缓慢滴加0.02mol三氟甲磺酸酐，继续保持冰浴搅拌30分钟(此时溶液会逐渐黏稠)，随后移除冰浴，缓慢升温至室温，在室温条件下搅拌，直至混合溶液能充分流淌。
(3)将混合物加热至回流状态，回流反应4小时后，向反应中加入0.04mol三氟甲磺酸酐，继续回流1小时，再向反应中加入0.04mol三氟甲磺酸酐，继续回流2小时后用薄层层析硅胶板检测反应结果，酮原料反应完即可停止反应。产物用薄层层析硅胶板检测，展开剂选用石油醚：乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.7。
(4)反应结束后，用蒸馏水淬灭反应，再滴加饱和碳酸氢钠溶液直至无明显气体释放。
(5)用3×20mL二氯甲烷萃取反应，收集有机层，旋转蒸馏将有机溶剂除去得到粗产品，薄层层析硅胶柱纯化得到最终液体产物2-茚烯醇三氟甲磺酸酯4.80g，产率91％，结构式如下：
Figure BDA0002803675040000121
如图7、图8和图9所示，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.37-7.36(m,2H),7.31-7.30(m,1H),7.27-7.26(m,1H),6.68(m,1H),3.66(s,2H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ153.4,140.3,137.5,127.4,126.3,123.9,122.3,119.6,118.6(q,JC–F＝320.0Hz),37.8.
19F NMR(564MHz,CDCl3)δ-72.9.
实施例4
一种烯醇三氟甲磺酸酯的制备方法，包含以下质量的物料：
二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮，2.23g，0.02mol，结构式如下：
Figure BDA0002803675040000122
Tf2O，8.46g，0.03mol；
吡啶，2.05g，0.026mol；
二氯甲烷，30mL；
原料摩尔比：二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮：Tf2O：吡啶＝1:1.5:1.3。
合成步骤为：
(1)冰浴条件下，将0.02mol二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮2.23g完全溶解在30mL二氯甲烷中，随后加入0.026mol吡啶，充分搅拌20分钟。
(2)向溶液中缓慢滴加0.02mol三氟甲磺酸酐，继续保持冰浴搅拌30分钟(此时溶液会逐渐黏稠)，随后移除冰浴，缓慢升温至室温，在室温条件下搅拌，直至混合溶液能充分流淌。
(3)将混合物加热至回流状态，回流反应4小时后，向反应中加入0.06mol三氟甲磺酸酐，继续回流2小时，再向反应中加入0.04mol三氟甲磺酸酐，继续回流2小时后用薄层层析硅胶板检测反应结果，酮原料反应完即可停止反应。产物用薄层层析硅胶板检测，展开剂选用石油醚：乙酸乙酯＝20:1，Rf＝0.6。
(4)反应结束后，用蒸馏水淬灭反应，再滴加饱和碳酸氢钠溶液直至无明显气体释放。
(5)用3×20mL二氯甲烷萃取反应，收集有机层，旋转蒸馏将有机溶剂除去得到粗产品，减压蒸馏得到最终液体产物3，6-二氢-2H-噻喃-4-烯醇三氟甲磺酸酯3.67g，产率74％，结构式如下：
Figure BDA0002803675040000131
如图10、图11和图12所示，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.00-5.99(m,1H),3.30-3.28(m,2H),2.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.62-2.60(m,2H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.2,118.4(q,JC–F＝318.0Hz),117.1,29.4,25.3,25.0.
19F NMR(564MHz,CDCl3)δ-71.7.
实施例5
一种烯醇三氟甲磺酸酯的制备方法，包含以下质量的物料：
4-庚酮，2.28g，0.02mol，结构式如下：
Figure BDA0002803675040000132
Tf2O，11.3g，0.04mol；
吡啶，2.21g，0.028mol；
二氯甲烷，30mL；
原料摩尔比：4-庚酮：Tf2O：吡啶＝1:2.0:1.4。
合成步骤为：
(1)冰浴条件下，将0.02mol 4-庚酮2.28g完全溶解在30mL二氯甲烷中，随后加入1.4倍当量的吡啶，充分搅拌30分钟。
(2)向溶液中缓慢滴加0.02mol三氟甲磺酸酐，继续保持冰浴搅拌40分钟(此时溶液会逐渐黏稠)，随后移除冰浴，缓慢升温至室温，在室温条件下搅拌，直至混合溶液能充分流淌。
(3)将混合物加热至回流状态，回流反应5小时后，向反应中加入0.01mol三氟甲磺酸酐，继续回流1小时，再向反应中加入0.01mol三氟甲磺酸酐，继续回流1小时后用薄层层析硅胶板检测反应结果，酮原料反应完即可停止反应。产物用薄层层析硅胶板检测，展开剂选用石油醚，产物Rf＝0.8。
(4)反应结束后，用蒸馏水淬灭反应，再滴加饱和碳酸氢钠溶液直至无明显气体释放。
(5)用3×20mL二氯甲烷萃取反应，收集有机层，旋转蒸馏将有机溶剂除去得到粗产品，薄层层析硅胶柱纯化得到最终无色液体产物3-烯基庚烷-4-烯醇三氟甲磺酸酯3.34g，产率68％，其中产物顺反构型比例为3:1，结构式如下：
Figure BDA0002803675040000141
如图13、图14和图15所示，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.56-5.21(m,1H),2.37-2.27(m,2H),2.23-2.07(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.07-1.00(m,3H),0.96-0.93(m,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ149.9,148.5,123.8,123.4,122.9,118.6(q,JC–F＝320.0Hz),113.8,35.5,31.7,20.3,19.7,19.4,13.9,13.5,13.3,13.2.
19F NMR(564MHz,CDCl3)δ-74.46,-75.16.
实施例7
其他条件均与实施例1相同，但三氟甲磺酸酐一次性投料，得到最终固体产物1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6四氢吡啶-4-烯醇三氟甲磺酸酯产率为63％。可见分次投料可有效提高产率。
实施例8-11
其他条件均与实施例1相同，实施例8-11中反应中加入的碱由实施例中的吡啶分别更换为三乙胺、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、碳酸钠和叔丁醇钠，所得产物1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6四氢吡啶-4-烯醇三氟甲磺酸酯产率分别如表1所示，与实施例1中79％的产率相比，说明反应加入有机碱三乙胺、DMAP及无机碱碳酸钠、叔丁醇钠也可以实现，但使用吡啶时产率最高。
表1
Figure BDA0002803675040000151
实施例12-14
其他条件均与实施例1相同，实施例12-14中总的回流时间不同，具体条件及产率如表2所示。
表2
Figure BDA0002803675040000152
对比实施例1可得，使用吡啶、二氯甲烷回流反应8小时即可得到高产率的产物，在8小时后提高反应时间对产率影响不大。
实施例15-17
其他条件均与实施例1相同，实施例15-17中所用溶剂不同，具体条件及产率如表3所示。
表3
Figure BDA0002803675040000153
对比实施例1可得，采用二氯甲烷作为溶剂时，所得产率最高。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。
本发明说明书中未作详细描述的内容属本领域技术人员的公知技术。

Claims (7)

1.一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）冰浴条件下，将酮溶解在有机溶剂中，随后加入碱，碱与酮的摩尔比为1.0~1.5，搅拌20-30分钟；
（2）向溶液中滴加三氟甲磺酸酐，继续保持冰浴搅拌30-40分钟，随后移除冰浴，升温至室温，在室温条件下搅拌溶液；
（3）混合物加热回流2-6小时后，加入三氟甲磺酸酐，继续加热回流至酮原料反应完全；
（4）用蒸馏水淬灭反应，再滴加饱和碳酸氢钠溶液直至无明显气体释放；
（5）用二氯甲烷萃取反应收集有机层，除去有机溶剂得到粗产品，纯化得到最终产物；
所述步骤（3）中，三氟甲磺酸酐分两次加入；
所述步骤（3）中，第一次加入的三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.1~0.5，后加热回流1~2小时，再一次加入与酮的摩尔比为0.1~0.5的三氟甲磺酸酐，后加热回流1~2小时；
所述酮类化合物的化学式为R1CH2COR2；
所述烯醇三氟甲磺酸酯结构式为：
Figure 902889DEST_PATH_IMAGE001
R1，R2=H，烷基或环烷基；
步骤（1）中，所述碱为吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，继续加热回流至酮原料反应完全的时间为2~4小时。
3.根据权利要求1所述的一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，加入三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为0.2~1.0。
4.根据权利要求1所述的一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，加入三氟甲磺酸酐与酮的摩尔比为1.0。
5.根据权利要求1所述的一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、DMF或二氯甲烷中的一种或一种以上组合。
6.根据权利要求1所述的一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的一种烯醇三氟甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，判断酮原料反应完全的方法为薄层层析硅胶板检测法；步骤（5）中，纯化方法为减压蒸馏或薄层层析硅胶柱。
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