ES2574159T3 - Proceso para la producción de compuesto de tiofeno e intermedio del mismo - Google Patents
Proceso para la producción de compuesto de tiofeno e intermedio del mismo Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de 2-aril-acetato representado por la fórmula (1):**Fórmula** donde R1 significa un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo C1-5 (el grupo arilo C6-10 y el grupo heteroarilo C1-5 están no sustituidos o sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10, un grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, un grupo alcoxicarbonilo C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10, el grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, el grupo alcoxicarbonilo C1-10 y el grupo arilo C6-10 están no sustituidos o sustituidos con un átomo de halógeno)), R4 significa un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 está no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno), y X significa un grupo saliente, con un compuesto de ácido tioacético representado por la fórmula (2):**Fórmula** AcSM (2) donde Ac significa un grupo acetilo (el grupo acetilo está no sustituido o está sustituido con un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 está no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno) o un átomo de halógeno), y M significa un átomo de hidrógeno o una sal de metal, para formar un compuesto tioacetilo representado por la fórmula (3):**Fórmula** hidrolizar el compuesto tioacetilo, haciendo reaccionar el compuesto tiol resultante después de aislar o sin aislar con un compuesto vinil cetona representado por la fórmula (4):**Fórmula** donde cada uno de R2 y R3 que son independientes uno de otro, significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-6 y el grupo arilo C6-10 no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10 y el grupo arilo C6-10 no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)), para formar un compuesto γ-cetosulfuro representado por la fórmula (5):**Fórmula** ciclar el compuesto γ-cetosulfuro en condiciones básicas para formar un compuesto dihidrotiofeno representado por la fórmula (6):**Fórmula** y oxidarlo mediante el uso de un agente oxidante para producir un compuesto carboniltiofeno 2-aril-3-hidroxi-4- sustituido representado por la fórmula (7):**Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la produccion de compuesto de tiofeno e intermedio del mismo Campo de la tecnica
La presente invencion se refiere a un proceso para producir, a partir de un compuesto de 2-aril-acetato, un compuesto de carboniltiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido correspondiente o un intermedio del mismo.
Tecnica anterior
Los compuestos de carboniltiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-sustituidos son compuestos utiles, por ejemplo, como intermedios para la smtesis de activadores del receptor de trombopoyetina (por ejemplo, documento de patente 1).
Como proceso para producir un compuesto de carboniltiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido, solo se conoce un proceso de smtesis de un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-ester tiofeno mediante un proceso de produccion conocido (por ejemplo documento de patente 2) y convertir el grupo ester en la posicion 4 en un grupo alquilcarbonilo se ha conocido (por ejemplo, documento de patente 1). Sin embargo, la conversion del grupo ester en un grupo alquilcarbonilo requiere multiples etapas y, por lo tanto, se ha deseado un proceso de produccion con un menor numero de etapas.
Como proceso de produccion que parece ser aplicable a la produccion de un compuesto de carboniltiofeno 2-aril-3- hidroxi-4-sustituido, puede ser concebible un proceso para producir un compuesto de carboniltiofeno 2-metilcarbonil- 3-hidroxi-4-sustituido, cuya posicion 2 esta sustituida con no metilcarbonilo no con arilo (documento no de patente 1), un proceso para producir un compuesto de tiofeno 3-hidroxi-4-metilcarbonilo, cuya posicion 2 no esta sustituida, no esta sustituida con arilo, o similares. Sin embargo, estos documentos no de patente no han divulgado un proceso para producir un compuesto de carboniltiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido.
Documento de patente 1: WO2004/108683 Documento de patente 2: JP-A-48-26755
Documento no patente 1: J. CHEM. RESEARCH (S), 12, 386, 1985 Documento no patente 2: J. CHEM. RESEARCH (M), 4135, 1985
Divulgacion de la invencion
Objeto que ha de conseguirse mediante la invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo proceso para producir un compuesto de carboniltiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido o un intermedio del mismo, util como un intermedio para la produccion de medicamentos y productos qmmicos agncolas.
Medios para lograr el objeto
Los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios para conseguir el objeto anterior y, como resultado, encontraron el siguiente nuevo proceso para producir un compuesto de carboniltiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido o un intermedio del mismo, y realizaron la presente invencion.
Es decir, la presente invencion proporciona lo siguiente.
(I) Un proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de 2-aril-acetato representado por la formula (1):
donde R1 significa un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo C1-5 (el grupo arilo C6-10 y el grupo heteroarilo C1-5 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10, un grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, un grupo alcoxicarbonilo C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10, el grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, el grupo alcoxicarbonilo C1-10 y el grupo arilo C6-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)), R4 significa un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno), y X significa un grupo saliente, con un compuesto de acido tioacetico representado por la formula (2):
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AcSM (2)
donde Ac significa un grupo acetilo (el grupo acetilo esta no sustituido o esta sustituido con un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1.3 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno) o un atomo de halogeno), y M significa un atomo de hidrogeno o una sal de metal, para formar un compuesto tioacetilo representado por la formula (3):
SAc
R' (3)
hidrolizar el compuesto tioacetilo, haciendo reaccionar el compuesto tiol resultante despues de aislar o sin aislar con un compuesto vinil cetona representado por la formula (4):
R3-s^vr2
0 (4)
donde cada uno de R2 y R3 que son independientes uno de otro, significa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-6 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)), para formar un compuesto Y-cetosulfuro representado por la formula (5):
ciclar el compuesto Y-cetosulfuro en condiciones basicas para formar un compuesto dihidrotiofeno representado por la formula (6):
y oxidarlo mediante el uso de un agente sustituido representado por la formula (7):
compuesto carboniltiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-
(II) Un proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3):
donde R1 y R4 son como se define en (I), y hacer reaccionar el compuesto de tiol resultante despues de aislar o sin aislar con un compuesto vinil cetona representado por la formula (4):
donde R2 y R3 son como se definen en (I), para formar un compuesto Y-cetosulfuro representado por la formula (5):
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y ciclar el compuesto Y-cetosulfuro en condiciones basicas para producir un compuesto carbonilo dihidrotiofeno 2- aril-3-hidroxi-4-sustituido representado por la formula (6):
compuesto de tioacetilo (3):
del mismo, que comprende hidrolizar un
R402C-_SAc
11
R
(3)
donde R1 y R4 son como se define en (I), y hacer reaccionar el compuesto de tiol resultante despues de aislar o sin aislar con un compuesto vinil cetona representado por la formula (4):
donde R2 y R3 son como se definen en (I), para producir un compuesto Y-cetosulfuro representado por la formula (5):
(IV) Un proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3):
donde R1 y R4 son como se define en (I), en condiciones acidas, y hacer reaccionar el compuesto de tiol resultante sin aislar con un compuesto vinil cetona representado por la formula (4):
donde R2 y R3 son como se definen en (I), para producir un compuesto Y-cetosulfuro representado por la formula (5):
(V) Un proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo, que comprende ciclar un compuesto de Y-cetosulfuro representado por la formula (5):
donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en (I), en condiciones basicas, para producir un compuesto carbonilo dihidrotiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido representado por la formula (6):
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(VI) El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera de los (I) a (V) anteriores, donde R1 es un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 esta no sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 estan no sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)).
(VII) El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera de las (I) a (VI) anteriores, donde R2 es un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno).
(VIII) El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera de las (I) a (VII) anteriores, donde R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
(IX) El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera de las (I) a (VIII) anteriores, donde R4 es un grupo metilo.
(X) El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera de los (I) a (IX) anteriores, donde R1 es un grupo fenilo (el grupo fenilo esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 estan no sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)).
La invencion proporciona adicionalmente un compuesto Y-cetosulfuro como se define en la reivindicacion 11 y un compuesto dihidrotiofeno como se define en la reivindicacion 15. Adicionalmente se describen un compuesto tioacetilo de formula (3) y un compuesto tiol obtenido hidrolizando el compuesto tioacetilo (3).
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
A continuacion, la presente invencion se describira con mayor detalle. En la presente invencion, "n" se refiere a normal, "i" significa iso, "s" o "sec" indica secundario, "t" o "terc" indica terciario, "c" indica ciclo, "o" indica orto " m "indica meta," p "indica para," Me "significa un grupo metilo," Bu" indica un grupo butilo, y" tBu "indica un grupo butilo terciario.
El grupo alquilo C1-10 en la presente invencion significa un grupo alquilo lineal, ramificado o dclico que contiene de 1 a 10 atomos de carbono y puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n- butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo n-octilo, un grupo n-decilo, un grupo i- propilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo s-butilo, un grupo i-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo t- pentilo, un grupo c-propilo o un grupo c-butilo, y es mas preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo i- propilo.
El grupo alquilo C1-3 en la presente invencion significa un grupo alquilo lineal, ramificado o dclico, que contiene de 1 a 3 atomos de carbono, y puede, por ejemplo, ser un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i- propilo o un grupo c-propilo, y es mas preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo i-propilo.
El grupo alquenilo C2-6 en la presente invencion significa un grupo alquenilo lineal, ramificado o dclico que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -metil-1-etenilo, 1-butenilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, 4-metil-2-pentenilo o 3-c-pentenilo, y es mas preferiblemente etenilo, 1-propenilo o 2- propenilo.
El grupo alquinilo C2-6 en la presente invencion significa un grupo alquenilo lineal, ramificado o dclico que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -metil-1-etinilo, 1 -butinilo, 2- pentinilo, 3-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo o 3-c-pentinilo, y es mas preferiblemente etinilo, 1 -propinilo o 2-propinilo.
El grupo alcoxi C1-10 en la presente invencion significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo i- propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo i-butoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo i- pentiloxi o un grupo n-hexiloxi, y es mas preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
El grupo alquilcarbonilo C1-10 en la presente invencion significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo C1- 10 y puede, por ejemplo, ser un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo n- butilcarbonilo, un grupo n-pentilcarbonilo, un grupo n-hexilcarbonilo, un grupo n-octilcarbonilo, un grupo n- decilcarbonilo, un grupo i-propilcarbonilo, un grupo i-butilcarbonilo, un grupo t-butilcarbonilo, un grupo s- butilcarbonilo, un grupo i-pentilcarbonilo, un grupo neopentilcarbonilo, un grupo t-pentilcarbonilo, un grupo c- propilcarbonilo o un grupo c-butilcarbonilo, y es mas preferiblemente un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo o un grupo i-propilcarbonilo.
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El grupo alquilcarboniloxi C1-10 en la presente invencion significa un grupo carboniloxi sustituido con un grupo alquilo C1-10 y puede, por ejemplo, ser un grupo metilcarboniloxi, un grupo etilcarboniloxi, un grupo n-propilcarboniloxi, un grupo n-butilcarboniloxi, un grupo n-pentilcarboniloxi, un grupo n-hexilcarboniloxi, un grupo n-octilcarboniloxi, un grupo n-decilcarboniloxi, un grupo i-propilcarboniloxi, un grupo i-butilcarboniloxi, un grupo t-butilcarboniloxi, un grupo s-butilcarboniloxi, un grupo i-pentilcarboniloxi, un grupo neopentilcarboniloxi, un grupo t-pentilcarboniloxi, un grupo c- propilcarboniloxi o un grupo c-butilcarboniloxi, y es mas preferiblemente un grupo metilcarboniloxi, un grupo etilcarboniloxi o un grupo i-propilcarboniloxi.
El grupo alcoxicarbonilo C1-10 en la presente invencion significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo alcoxi C1- 10 y puede ser, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo i-propoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo i-butoxicarbonilo, un grupo s-butoxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo n-pentiloxicarbonilo, un grupo i-pentiloxicarbonilo o un grupo n-hexiloxicarbonilo, y es mas preferiblemente un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo.
El grupo arilo C6-10 en la presente invencion significa un hidrocarburo aromatico que contiene de 6 a 10 atomos de carbono, y como sus ejemplos espedficos se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo a-naftilo y un grupo p- naftilo.
El grupo heteroarilo C1-5 en la presente invencion significa un anillo heteromonodclico aromatico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 5 atomos de carbono y que contiene de 1 a 3 atomos de oxfgeno, atomos de nitrogeno o atomos de azufre solos o en combinacion, y como sus ejemplos espedficos se pueden mencionar un grupo piridilo, un grupo piramidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo tetrazol y un grupo triazol.
Un atomo de halogeno es un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo o similares.
A continuacion se describiran R1, R2, R3, R4, X, Ac y M en los compuestos de la presente invencion.
R1 es preferiblemente un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)). R1 es, mas preferentemente, un grupo fenilo (el grupo fenilo esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)), ademas, preferentemente, un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4- trifluorometilfenilo, un grupo 4-trifluorometoxifenilo, un grupo 3,4-dimetilfenilo o un grupo 4-t-butilfenilo.
R2 es, preferentemente, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno). R2 es, mas preferentemente, un grupo alquilo C1-3, en particular preferentemente un grupo metilo.
R3 es preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, mas preferentemente un atomo de hidrogeno.
R4 es preferentemente un grupo alquilo C1-3. R4 es mas preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, particularmente preferentemente un grupo metilo.
Como grupo saliente X se puede usar, por ejemplo, un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo p- toluenosulfoniloxi. El grupo saliente es, mas preferentemente, un atomo de halogeno, adicionalmente preferentemente un atomo de bromo.
El grupo Ac no esta particularmente limitado siempre que sean posibles la tioacetilacion y la posterior hidrolisis de un grupo tioacetilo, pero es, preferentemente, un grupo acetilo sustituido o no sustituido. Mas preferido es un grupo acetilo (el grupo acetilo esta no sustituido o esta sustituido con un grupo alquilo C1-3) (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno) o un atomo de halogeno), se prefieren, ademas, un grupo trifluorometilcarbonilo o un grupo metilcarbonilo, y particularmente preferido es un grupo metilcarbonilo.
En el proceso de produccion de la presente invencion, cualquier disolvente de reaccion que es estable en las condiciones de reaccion y lo suficientemente inerte para no obstaculizar la reaccion se puede utilizar sin ninguna restriccion concreta. Tal disolvente puede ser, por ejemplo, agua, un alcohol (tal como metanol, etanol, propanol, butanol u octanol), un cellosolve (tal como metoxietanol o etoxietanol), un disolvente organico polar aprotico (tal como dimetilformamida, dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, tetrametilurea, sulfolano, N-metilpirrolidona o N,N- dimetilimidazolidinona), un eter (tal como eter dietflico, eter diisopropflico, eter metil-t-butflico, tetrahidrofurano o dioxano), un hidrocarburo alifatico (por ejemplo, pentano, hexano, c- hexano, heptano, octano, decano, decalina o eter de petroleo), un hidrocarburo aromatico (tal como benceno, clorobenceno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, tolueno, xileno, mesitileno o tetralina), un hidrocarburo halogenado (tal como cloroformo, diclorometano, dicloroetano o tetracloruro de carbono), una cetona (tal como acetona, metil etil cetona, metil-butil centona o metil isobutil cetona),
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un ester de acido alifatico inferior (tal como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo o propionato de metilo), un alcoxialcano (tal como dimetoxietano o dietoxietano) o un nitrilo (tal como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo). Uno o mas se seleccionan adecuadamente de estos disolventes de conformidad con la reactividad y se usan solos o como una mezcla. Adicionalmente, en algunos casos, el disolvente se utiliza como un disolvente no acuoso utilizando un agente deshidratante o un agente de secado adecuados. Los disolventes descritos anteriormente son ejemplos para la realizacion de la presente invencion y la presente invencion no esta limitada a estas condiciones.
Como ejemplos del compuesto de acido tioacetico (2) utilizados para tioacetilar el compuesto de acetato de 2-arilo (1) se pueden mencionar acido tioacetico, tioacetato de potasio y tioacetato de sodio, y el tioacetato de potasio es particularmente preferido.
Adicionalmente, como disolvente para la reaccion de tioacetilacion se puede usar el disolvente de reaccion descrito anteriormente. El disolvente de reaccion es, mas preferentemente, un alcohol, ademas, preferentemente metanol.
La cantidad de uso del compuesto de acido tioacetico es de 1 a 10 equivalentes molares basados en la cantidad de uso del compuesto de acetato de 2-arilo (1) y es, preferentemente, de 1 a 2 equivalentes molares, mas preferentemente 1,1 a 1,6 equivalentes molares en vista de la eficiencia de la manipulacion y la eficiencia economica.
La temperatura de reaccion de la reaccion de tioacetilacion es, preferentemente, de -20 °C a 60 °C, mas preferentemente de 0 °C a 40 °C. En el caso en que R1 es un grupo arilo C6-10 sustituido con un grupo aceptor de electrones, la temperatura de reaccion de la tioacetilacion es, adicionalmente, preferentemente, de 0 °C a 29 °C, particularmente preferentemente de 0 °C a 10 °C. En el caso donde R1 es un grupo arilo C6-10 sustituido con un grupo dador de electrones, la temperatura de reaccion de la tioacetilacion es, adicionalmente, preferentemente, de 30 °C a 40 °C.
La reaccion de hidrolisis del compuesto tioacetilo (3) de la presente invencion se puede llevar a cabo en ausencia de un acido o una base, pero la hidrolisis se lleva a cabo preferentemente en presencia de un acido o una base en vista de la eficiencia de manipulacion, etcetera. En particular, la hidrolisis se lleva a cabo en presencia de un acido.
El acido que se va a usar para la reaccion de hidrolisis del compuesto tioacetilo (3), puede ser, por ejemplo, un acido inorganico tal como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido yodhndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico o acido polifosforico, o un acido organico tal como acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido trifluoroacetico, acido formico o acido acetico. El acido es, mas preferentemente, un acido inorganico, ademas, preferentemente, acido clortndrico o acido sulfurico, particularmente preferentemente acido clorhndrico.
La cantidad de uso del acido es de 0,1 a 10 equivalentes molares basados en la cantidad de uso del compuesto de tioacetilo (3) y es, preferentemente, de 0,1 a 2 equivalentes molares, mas preferentemente 0,25 a 1,5 equivalentes molares en vista de la eficiencia de la manipulacion y la eficiencia economica.
La temperatura de reaccion de la reaccion de hidrolisis del compuesto tioacetilo (3) con un acido es, preferentemente, de 25 °C a la temperatura de reflujo del disolvente, mas preferentemente 55 a 70 °C, adicionalmente preferentemente de 60 a 65 °C.
Como el disolvente que se va a usar para la reaccion de hidrolisis del compuesto tioacetilo (3) con un acido, se puede usar el disolvente de reaccion descrito anteriormente. El disolvente de reaccion es, mas preferentemente, un alcohol, ademas, preferentemente metanol.
La base que se va a usar para la reaccion de hidrolisis del compuesto tioacetilo (3) puede ser, por ejemplo, un hidroxido de un metal alcalino tal como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio o hidroxido de bario. Particularmente preferido es el hidroxido de sodio.
La cantidad de uso de la base es de 1 a 5 equivalentes molares basados en la cantidad de uso del compuesto de tioacetilo (3) y es, preferentemente, de 1 a 2 equivalentes molares en vista de la eficiencia de la manipulacion y la eficiencia economica.
Como el disolvente que se va a usar para la reaccion de hidrolisis del compuesto tioacetilo (3) con una base, se puede usar el disolvente de reaccion descrito anteriormente. El disolvente de reaccion es, mas preferentemente, un alcohol, ademas, preferentemente metanol.
El compuesto tiol obtenido mediante la hidrolisis del compuesto tioacetilo (3) puede hacerse reaccionar con el compuesto vinilcetona (4) despues de aislar o sin aislar, pero se hace reacciona, preferentemente, con el compuesto vinilcetona (4) sin aislar con el fin de evitar el mala olor del compuesto tiol y una reaccion secundaria durante el posprocesamiento.
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La base que se va a usar para la reaccion del compuesto tiol formado mediante la reaccion de hidrolisis del compuesto tioacetilo (3) con el compuesto vinilcetona (4) puede ser, por ejemplo, una amina tal como dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, DBN (diazabiciclononano), DBU (diazabicicloundeceno), N-metilmorfolina o N, N-dimetilanilina; una piridina tal como piridina, metiletilpiridina, lutidina o 4-N,N-dimetilaminopiridina; un imidazol; un pirazol; un hidroxido de un metal alcalino o un metal alcalinoterreo tal como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio o hidroxido de bario; un carbonato de un metal alcalino o un metal alcalinoterreo tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio o carbonato de bario; un alcoxido metalico tal como metoxido de sodio, etoxido de sodio o t-butoxido de potasio; una amida de metal alcalino tal como amida de sodio o amida de litio; o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de litio. La base es, mas preferentemente, una amina, adicionalmente, preferentemente, trietilamina o diisopropiletilamina, particularmente preferentemente trietilamina.
La cantidad de uso de la bases es de 0,5 a 10 equivalentes molares basados en la cantidad de uso del compuesto tiol (3) y es, preferentemente, de 0,5 a 3 equivalentes molares, mas preferentemente 0,75 a 2 equivalentes molares en vista de la eficiencia de la manipulacion y la eficiencia economica. Adicionalmente, en un caso donde se utiliza un acido para la reaccion de hidrolisis del compuesto tioacetilo (3), se prefiere anadir la base en exceso a la cantidad equivalente del acido utilizado.
La cantidad de uso del compuesto vinilcetona (4) que debe utilizarse para la reaccion con el compuesto de tiol obtenido hidrolizando el compuesto tioacetilo (3) es de 1 a 10 equivalentes molares basados en la cantidad de uso del compuesto tiol, y es preferentemente de 1 a 2 equivalentes molares, mas preferentemente de 1,0 a 1,5 equivalentes molares, en vista de la eficiencia de manipulacion y de la eficacia economica.
La temperatura de la reaccion del compuesto tiol obtenido hidrolizando el compuesto tioacetilo (3) con el compuesto vinilcetona (4) es preferentemente de 0 a 60 °C, mas preferentemente de 10 a 20 °C.
Como disolvente de la reaccion del compuesto tiol obtenido hidrolizando el compuesto tioacetilo (3) con el compuesto vinilcetona (4), se puede usar el disolvente de reaccion descrito anteriormente. El disolvente de reaccion es, preferentemente, un disolvente organico polar aprotico, mas preferentemente acetato de etilo o tolueno. En un caso donde se hace reaccionar el compuesto tiol con el compuesto vinilcetona (4) sin aislar, el disolvente de reaccion es un disolvente mezclado con el disolvente de reaccion en la etapa de hidrolisis.
A continuacion se describira la ciclacion del compuesto Y-cetosulfuro (5) obtenido mediante reaccion del compuesto tiol obtenido hidrolizando el compuesto tioacetilo (3) con el compuesto vinilcetona.
En la ciclacion del compuesto Y-cetosulfuro (5) puede ser, por ejemplo, una amina tal como dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, DBN (diazabiciclononano), DBU (diazabicicloundeceno), N- metilmorfolina o N, N-dimetilanilina; una piridina tal como piridina, metiletilpiridina, lutidina o 4-N,N- dimetilaminopiridina; un imidazol; un pirazol; un hidroxido de un metal alcalino o un metal alcalinoterreo tal como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio o hidroxido de bario; un carbonato de un metal alcalino o un metal alcalinoterreo tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio o carbonato de bario; un alcoxido metalico tal como metoxido de sodio, etoxido de sodio o t-butoxido de potasio; una amida de metal alcalino tal como amida de sodio o amida de litio; o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de litio. La base es, preferentemente, un alcoxido de metal tal como metoxido de sodio, etoxido de sodio o t-butoxido de potasio; una amida de metal alcalino tal como amida de sodio o amida de litio; o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de litio, mas preferentemente una amida de metal alcalino tal como amida de sodio o amida de litio o un alcoxido de metal tal como metoxido de sodio, etoxido de sodio o t-butoxido de potasio, particularmente preferentemente amida de sodio o metoxido de sodio.
La cantidad de uso de la base es de 1 a 10 equivalentes molares basados en la cantidad de uso del compuesto y- cetosulfuro (5) y es, preferentemente, de 1 a 2 equivalentes molares, mas preferentemente 1,0 a 2,0 equivalentes molares en vista de la eficiencia de la manipulacion y la eficiencia economica.
En la ciclacion del compuesto Y-cetosulfuro (5), como disolvente se puede usar el disolvente de reaccion descrito anteriormente. El disolvente de reaccion es, mas preferentemente, un alcohol, adicionalmente, preferentemente, etanol o isopropanol. En un caso donde el disolvente no se elimina por destilacion despues del posprocesamiento en la etapa anterior, la reaccion puede llevarse a cabo en un disolvente mixto con el disolvente en la etapa anterior.
En la formacion de un tiofeno a partir del compuesto dihidrotiofeno (6), como agente oxidante se puede usar, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, cloruro de sulfurilo, hipoclorito de sodio u Oxone (fabricado por DuPont, marca registrada). El agente oxidante es, preferentemente, peroxido de hidrogeno o cloruro de sulfurilo.
La cantidad de uso del agente oxidante es de 1 a 10 equivalentes molares basados en la cantidad de uso del compuesto dihidrotiofeno (6) y es, preferentemente, de 0,9 a 3,0 equivalentes molares. En un caso donde el cloruro
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de sulfurilo se utiliza como agente oxidante, la cantidad de uso es, preferentemente de 0,9 a 1,1 equivalentes molares, con vistas a la supresion de subproductos. En un caso donde el peroxido de hidrogeno se utiliza como agente oxidante, la cantidad de uso es, preferentemente de 2 a 4 equivalentes molares, mas preferentemente de 2 a 2,5 equivalentes molares.
Como disolvente en la formacion de un tiofeno, se puede usar el disolvente de reaccion descrito anteriormente. El disolvente de reaccion es, mas preferentemente, un hidrocarburo halogenado o un alcohol. En un caso donde el cloruro de sulfurilo se utiliza como agente oxidante, el disolvente de reaccion es mas preferentemente cloroformo o diclorometano, particularmente preferentemente cloroformo. En un caso donde se utiliza peroxido de hidrogeno como agente oxidante, el disolvente de reaccion es mas preferentemente un alcohol, particularmente preferentemente metanol.
En un caso donde los compuestos usados o intermedios o productos formados en el proceso de produccion de la presente invencion incluyen isomeros tales como tautomeros, isomeros geometricos e isomeros opticos, el proceso de produccion de la presente invencion incluye los procesos de produccion que usan o producen tales isomeros o una mezcla de isomeros.
Ejemplos
A continuacion, la presente invencion se describira con mas detalle con referencia a los ejemplos, pero debe entenderse que la presente invencion no esta en modo alguno restringido a dichos ejemplos espedficos.
El analisis de RMN de 1H se realizo a 300 MHz y la CL/EM se midio en las siguientes condiciones.
Adicionalmente, la RMN indica resonancia nuclear magnetica, CL/EM es cromatograffa de lfquidos de espectrometna de masas, y ESI ionizacion por electropulverizacion.
Condicion 1 de CL/EM
Columna: SunFire C18 fabricada por Waters (tamano promedio de partfculas de carga: 3,5 pm, diametro interno de la columna x longitud de columna = 4,6 mm x 30 mm, mismo se aplica en lo sucesivo)
Eluyente: Acetonitrilo/0,1 % en volumen de solucion acuosa de acido formico (10/90^-60/40 (% en vol), lo mismo se aplica en lo sucesivo)
Condicion 2 de CL/EM
Columna: SunFire C18 fabricada por Waters (3,5 pm, 4,6 mm x 30 mm)
Eluyente: Acetonitrilo/0,1 % en volumen de solucion acuosa de acido formico (10/90^-85/15)
Condicion 3 de CL/EM
Columna: SunFire C18 fabricada por Waters (3,5 pm, 4,6 mm x 30 mm)
Eluyente: Acetonitrilo/0,1 % en volumen de solucion acuosa de acido formico (20/80^-100/0)
Condicion 4 de CL/EM
Columna: XTerra MSC18 fabricada por Waters (5 pm, 4,6 mm x 50 mm)
Eluyente: Acetonitrilo/0,1 % en volumen de solucion acuosa de acido formico (10/90^-60/40)
Condicion 5 de CL/EM
Columna: XTerra MSC18 fabricada por Waters (3,5 pm, 2,1 mm x 20 mm)
Eluyente: Acetonitrilo/0,2 % en volumen de solucion acuosa de acido formico (20/80^-90/10)
Condicion 6 de CL/EM
Columna: XTerra MSC18 fabricada por Waters (3,5 pm, 2,1 mm x 20 mm)
Eluyente: Acetonitrilo/0,2 % en volumen de solucion acuosa de acido formico (20/80^90/10)
EJEMPLO DE SfNTESIS DE REFERENCIA 1
2-(3,4-diclorofenil)acetato de metilo
A una solucion en 1,2-dicloroetano (400 ml) de acido 2-(3,4-diclorofenil)acetico (100 g, 0,488 mol) se anadio metanol (59 ml, 3,0 cantidades equivalentes). La solucion se calento a 50 °C, y despues se anadio gota a gota acido sulfurico concentrado (10 ml) durante un periodo de 15 minutos, seguido de agitacion a 50 °C durante 1,5 horas. La solucion
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de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, seguido de separacion de Kquidos para eliminar una capa de acido sulfurico y la capa organica obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite incoloro (105 g, rendimiento: 98 %).
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCls)
8: 3,59 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,12 (dd, J=8,4 Hz,1,8 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H).
EJEMPLOS DE SfNTESIS DE REFERENCIA 2, 3, 4 Y 6
Los compuestos se sintetizaron de acuerdo con el ejemplo de smtesis de referencia 1. Los datos del analisis de RMN de los compuestos se muestran a continuacion.
EJEMPLO DE SfNTESIS DE REFERENCIA 2
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCla)
8: 1,32 (s, 9H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H).
EJEMPLO DE SfNTESIS DE REFERENCIA 3 RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCh)
8: 3,58 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,16 (dd, J=8,4 Hz,2,1 Hz, 2H), 7,45 (J=8,4 Hz, 2,1 Hz, 2H).
EJEMPLO DE SfNTESIS DE REFERENCIA 4
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCh)
8: 3,58 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,20-7,31 (m, 4H).
EJEMPLO DE SfNTESIS DE REFERENCIA 6
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDC83)
8: 3,58 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,40 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d,J=8,6 Hz, 2H).
EJEMPLOS DE SfNTESIS DE REFERENCIA 5, 7, 8, 10 Y 12
Los compuestos se sintetizaron de acuerdo con el ejemplo de smtesis de referencia 1. La morfologfa y los datos del analisis de CL/EM de los compuestos se muestran a continuacion.
TABLA 1
- Ejemplos de smtesis de referencia
- Morfologfa Condicion de la CL/EM Pico observado (ESI+) Pico observado (ESI-) Tiempo de retencion (min)
- 5
- Aceite incoloro 2 185,01 3,02
- 7
- Aceite amarillo claro 1 118,96 (M+1- CO2Me) - 3,77
- 8
- Aceite incoloro 3 235 - 2,77
- 10
- Aceite incoloro 3 221, 223 - 2,82
- 12
- Aceite incoloro 2 108,97 (M+1- CO2Me) - 2,77
EJEMPLO DE SINTESIS DE REFERENCIA 13
2-(3,4-diclorofenil)2-bromoacetato de metilo
A una solucion en 1,2-dicloroetano (320 ml) de 2-(3,4-diclorofenil)acetato de metilo (106,8 g, 0,446 mol) se anadio N-bromosuccinimida (116 g, 1,4 cantidades equivalentes) a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a 85 °C. A esta solucion se anadio gota a gota una solucion en 1,2-dicloroetano (22,6 ml) de peroxido de benzoilo (2,26 g, 2,0% mol) dividida 10 veces cada 10 minutos, seguido de agitacion a 85 °C durante 3 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se lavo secuencialmente con una solucion acuosa de hidroxido sodico 2 M, un lfquido mixto de solucion acuosa de tiosulfato de sodio (2:1, (v) v /), una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite marron (142 g, rendimiento: 103 %).
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCh)
8: 3,81 (s, 3H), 5,27 (s, 1H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,66 (d,J=2,1 Hz, 1H).
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EJEMPLO DE SINTESIS DE REFERENCIA 19
2-(3,4-dimetilfenil)2-bromoacetato de metilo
En una atmosfera de gas nitrogeno, una solucion de n-butil-litio/n-hexano 1,56 M (56,77 ml, 88,57 mmol) se anadio gota a gota a una solucion en tetrahidrofurano deshidratado (150 ml) de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (15,60 g, 92,78 mmol) a aproximadamente -30 °C durante un periodo de 10 minutos, seguido de agitacion a aproximadamente -40 °C durante 30 minutos. Despues, a la solucion de reaccion, una solucion en tetrahidrofurano deshidratado (150 ml) de 2- (3,4-dimetilfenil) acetato de etilo (15,03 g, 84,35 mmol) se anadio gota a gota durante un periodo de 20 minutos. Esta solucion de reaccion se anadio gota a gota a una solucion en tetrahidrofurano deshidratado (150 ml) de bromo (4,54 mmol, 88,57 mmol) en una atmosfera de gas nitrogeno a aproximadamente -35 °C durante un periodo de 1 hora. Despues de agitar a aproximadamente -35 °C durante 1 hora, se elevo la temperatura a 0 °C, y se anadio un lfquido mixto de solucion acuosa de tiosulfato de sodio - agua (1:1, (v)/v) a la solucion de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. A continuacion, el extracto se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite rojo (18,23 g, rendimiento: 84 %).
CL/EM: Condicion 1, tiempo de retencion 4,10 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 177,05 [M+1-Br]
RMN de 1H (ppm en CDCh, 300 MHz)
8: 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 7,12 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,25-7,28 (multi, 1H), 7,31 (s a, 1H). EJEMPLOS DE SINTESIS DE REFERENCIA 14, 15, 16 Y 18
Los compuestos se sintetizaron de acuerdo con el ejemplo de smtesis de referencia 13.
Los datos del analisis de RMN de los compuestos se muestran a continuacion.
EJEMPLO DE SINTESIS DE REFERENCIA 14 RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCla)
8: 1,32 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H).
EJEMPLO DE SINTESIS DE REFERENCIA 15
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCh)
8: 3,79 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 7,40-7,57 (m, 4H).
EJEMPLO DE SINTESIS DE REFERENCIA 16
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCh)
8: 3,80 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 7,29-7,64 (m, 4H).
EJEMPLO DE SINTESIS DE REFERENCIA 18
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCh)
8: 3,80 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 7,57-7,69 (m, 4H).
EJEMPLOS DE SINTESIS DE REFERENCIA 17 Y 20 A 24
Los compuestos se sintetizaron de acuerdo con el ejemplo de smtesis de referencia 13.
La morfologfa y los datos de analisis de CL/EM de los compuestos se muestran a continuacion.
TABLA 2
- Ejemplos de smtesis de referencia
- Morfologfa Condicion de la CL/EM Pico observado (ESI+) Pico observado (ESI-) Tiempo de retencion (min)
- 17
- Aceite amarillo anaranjado 2 183,00 (M+1-Br) 3,30
- 20
- Aceite amarillo claro 3 233 (M+1-Br) - 3,00
- 21
- Aceite rojo 1 179,11 (M+1-Br) - 3,93
- 22
- Aceite amarillo claro 3 217,219 (M+1-Br) - 3,12
- 23
- Aceite amarillo 3 167 (M+1-Br) - 2,63
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- Ejemplos de smtesis
- Morfologfa Condicion de la Pico observado Pico observado Tiempo de
- de referencia
- CL/EM (ESI+) (ESI-) retencion (min)
- 24
- Aceite amarillo anaranjado 2 167,04 (M+1-Br) 3,10
A continuacion se muestran estructuras de los compuestos de referencia en los ejemplos de smtesis de referencia. Ej. de ref. 1 Ej.de ref. 2 Ej.de ref. 3 Ej.de ref. 4
"CO2CH3 f'V'^CQjCKj
Cl
Jpr*
Cl
Ej. de ref. 5
tBu'
rrc^cH3 fY^1
Br
Cl
Ej. de ref. 6
Ej. de ref. 7
Ej. de ref. 8
ij^Y^COzCHa |pY^C02CH3 jj^V''v'C02CH3 j^y^CO^Hs
T
Cl
Ej. de ref. 9
Ej. de ref. 10
H3C-V
CH3
Ej. de ref. 11
FjCCi'^
Ej. de ref. 12
Ej. de ref. 13
Ej. de ref. 14
Ej. de ref. 15
Ej. de ref. 16
Cl
C!
Ej. de ref. 17
tBu
Ej. de ref. 18
Ej. de ref. 19
Ej. de ref. 20
CO2CH3
Ej. de ref. 21 Ej. de ref. 22
Ej. de ref. 23
CO2CH3
Ej. de ref. 24
EJEMPLO DE SINTESIS 1 2-tioacetil-(3,4-diclorofenil)acetato de metilo
Una solucion en tolueno (403 ml) de 2-(3,4-diclorofenil)-2-bromoacetato de metilo (134 g, 0,451 mol) se anadio gota a gota a una solucion en metanol (403 ml) de tioacetato de potasio (67,7 g, 0,586 mol, 1,3 cantidades equivalentes basadas en el material de partida) a 5 °C durante un periodo de 15 minutos, seguido de agitacion a 5 °C durante 1 hora. El solido formado se sometio a filtracion y el filtrado se mezclo con tolueno (403 ml), se lavo secuencialmente con agua, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico acuoso, una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite amarillo (136 g, rendimiento: 103 %).
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCla)
8: 2,37 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,51 (s, 1H).
EJEMPLOS DE SINTESIS 2, 3 Y 6
Los compuestos se prepararon de acuerdo con el ejemplo de smtesis 1.
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Los datos del analisis de RMN de los compuestos se muestran a continuacion.
EJEMPLO DE SfNTESIS 2
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCI3)
8: 1,31 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H).
EJEMPLO DE SfNTESIS 3
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCI3)
8: 2,35 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,27 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H).
EJEMPLO DE SfNTESIS 6
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCI3)
8: 2,37 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,38 (s, 1H), 7,42-7,62 (m, 4H).
EJEMPLOS DE SfNTESIS 4, 5 Y 7 A 12
Los compuestos se sintetizaron de acuerdo con el ejemplo de smtesis 1. La morfologfa y los datos del analisis de CL/EM de los compuestos se muestran a continuacion.
TABLA 3
- Ejemplos de smtesis de referencia
- Morfologfa Condicion de la CL/EM Pico observado (ESI+) Pico observado (ESI-) Tiempo de retencion (min)
- 4
- Aceite rojo 2 259,03 3,29
- 5
- Aceite amarillo 1 258,90 256,95 3,92
- 7
- Aceite amarillo 1 252,96 250,95 4,00
- 8
- Aceite incoloro 3 309 307 2,97
- 9
- Aceite amarillo 2 276,85 (M+1+Na+) - 2,45
- 10
- Aceite amarillo claro 3 293, 295 291, 293 3,00
- 11
- Aceite amarillo claro 3 265 (M+1+Na+) 241 2,59
- 12
- Aceite amarillo 1 242,99 241,04 3,67
EJEMPLO DE SfNTESIS 13
(METODO DE SfNTESIS 1)
2-(3,4-diclorofenil-2-(3-oxobutiltio)acetato de metilo
Una solucion en metanol (400 ml) de 2-thioacetyl-2-(3,4-dichlorophenyl)acetato de metilo (100 g, 341 mmol) se calento hasta 60 °C y se anadio 35 % en masa de acido clorhndrico (42,6 ml, 1,5 cantidades equivalentes), seguido de agitacion a 60 °C durante 4 horas. Despues de enfriar la solucion de reaccion hasta la temperatura ambiente, se anadio gota a gota a una mezcla en acetato de etilo (400 ml) de metil vinil cetona (58,3 ml, 1,2 cantidades equivalentes) y trietilamina (95,1 ml, 2,0 cantidades equivalentes) a temperatura ambiente durante un periodo de 25 minutos, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solucion de reaccion, se anadio acetato de etilo (200 ml), seguido de separacion de lfquidos con un lfquido mixto de solucion salina saturada-agua (1:1, (v/v)) y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). El extracto se combino con la capa organica, se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite i (103 g, rendimiento: 94 %).
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCh)
8: 2,20 (s, 3H), 2,70-2,79 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,57 (s, 1H), 7,30-7,58 (m, 3H).
(METODO DE SfNTESIS 2)
Una solucion en metanol (280 ml) de 2-thioacetyl-2-(3,4-dichlorophenyl)acetato de metilo (70 g, 239 mmol) se calento hasta 60 °C y se anadio 35 % en masa de acido clorhndrico (29,9 ml, 1,5 cantidades equivalentes), seguido de agitacion a 60 °C durante 3,5 horas. Despues de enfriar la solucion de reaccion hasta la temperatura ambiente, se anadio gota a gota a una mezcla en acetato de etilo (280 ml) de metil vinil cetona (24,1 ml, 1,2 cantidades equivalentes) y trietilamina (66,6 ml, 2,0 cantidades equivalentes) a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 0,5 hora. La solucion de reaccion se mezclo con acetato de etilo (140 ml), se lavo secuencialmente con un lfquido mixto de solucion salina saturada-agua (1:2, (v/v)),
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una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, el disolvente se retiro mediante destilacion y el producto bruto obtenido se mezclo con acetato de etilo (140 ml), carbon activado y gel de sflice y se filtro a traves de celite, y el disolvente del filtrado se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite amarillo (70,8 g, rendimiento: 92 %).
EJEMPLOS DE SfNTESIS 14 Y 15
Los compuestos se prepararon de acuerdo con el ejemplo de smtesis 13 (metodo de smtesis 2). Los datos del analisis de RMN de los compuestos se muestran a continuacion.
EJEMPLO DE SfNTESIS 14
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCls)
8: 1,30 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,64-2,75 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 7,36 (s, 4H).
EJEMPLO DE SfNTESIS 15
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCla)
8: 2,20 (s, 3H), 2,66-2,76 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 4,57 (s, 1H), 7,33-7,50 (m, 4H).
EJEMPLOS DE SfNTESIS 16 A 24
Los compuestos se prepararon de acuerdo con el ejemplo de smtesis 13 (metodo de smtesis 2). La morfologfa y los datos de analisis de CL/EM de los compuestos se muestran a continuacion.
TABLA 4
- Ejemplos de smtesis de referencia
- Morfologfa Condicion de la CL/EM Pico observado (ESI+) Pico observado (ESI-) Tiempo de retencion (min)
- 16
- Aceite rojo 1 308,79 (M+1+Na+) - 3,75
- 17
- Aceite marron 1 286,84 285,07 3,74
- 18
- Aceite marron 4 320,85 - 3,97
- 19
- Aceite marron rojizo 1 302,88 (M+1+Na+) - 3,82
- 20
- Aceite incoloro 3 337 - 2,85
- 21
- Aceite marron 1 282,94 - 3,35
- 22
- Aceite amarillo claro 3 321.323 - 2,87
- 23
- Aceite amarillo claro 3 293 (M+1+Na+) - 2,47
- 24
- Aceite marron 1 292,88 (M+1+Na+) - 3,52
EJEMPLO DE SfNTESIS 25
2-(3,4-Diclorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (METODO DE SfNTESIS 1)
Una solucion en metanol (500 ml) de amida de sodio (19,2 g, pureza: 90 %, 1,5 cantidades equivalentes basadas en el material de partida) se calento a 40 °C, y a esta solucion gota a gota se anadio una mezcla en metanol (200 ml) de 2-(3,4-diclorofenil)-2-(3-oxobutiltio)acetato de metilo (100 g, pureza: 95 %, 296 mmol) durante un periodo de 12 minutos, seguido de agitacion a 40 °C durante 1 hora. La solucion de reaccion se enfrio a 5 °C, gota a gota se anadio agua (300 ml) durante un periodo de 10 minutos y despues el disolvente se retiro mediante destilacion. Al producto bruto obtenido se anadieron cloroformo y una solucion acuosa saturada de cloruro amonico, seguido de separacion de lfquidos y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite i (59,3 g, rendimiento: 65 %).
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCls)
8: 2,17 (s, 3H), 3,79-3,92 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 7,50-7,51 (m, 1H).
(METODO DE SfNTESIS 2)
Una solucion en metanol (325 ml) de amida de sodio (13,2 g, 325 mmol) se calento a 40 °C, y a esta solucion, gota a gota se anadio una mezcla en metanol (130 ml) de 2-(3,4-diclorofenil)-2-(3-oxobutiltio)acetato de metilo (65 g, 202
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mmol) durante un periodo de 20 minutos, seguido de agitacion a 40 °C durante 1 hora. Despues de enfriar la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente, gota agota se anadio agua (13 ml) durante un periodo de 3 minutos y despues el disolvente se retiro mediante destilacion. Al producto bruto obtenido se anadieron cloroformo y una solucion acuosa saturada de cloruro amonico, seguido de separacion de Kquidos y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite marron (46,4 g, rendimiento: 79 %).
EJEMPLO DE SfNTESIS 26
Se preparo un compuesto de acuerdo con el ejemplo de smtesis 25 (metodo de smtesis 2). El producto se uso en la siguiente etapa sin analisis estructural.
EJEMPLOS DE SfNTESIS 27 Y 33
Los compuestos se prepararon de acuerdo con el ejemplo de smtesis 25 (metodo de smtesis 2). Los datos del analisis de RMN de los compuestos se muestran a continuacion.
EJEMPLO DE SfNTESIS 27
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCls)
8: 2,16 (s, 3H), 3,79-3,91 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H).
EJEMPLO DE SfNTESIS 33
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCla)
8: 2,14 (s, 3H), 3,80-3,91 (m, 5H), 4,99 (s, 1H), 6,67-6,92 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H).
EJEMPLOS DE SfNTESIS 28 A 32 Y 34 A 36
Los compuestos se sintetizaron de acuerdo con el ejemplo de smtesis 25 (metodo de smtesis 2).
La morfologfa y los datos de analisis de CL/EM de los compuestos se muestran a continuacion.
TABLA 5
- Ejemplos de smtesis de referencia
- Morfologfa Condicion de la CL/EM Pico observado (ESI+) Pico observado (ESI-) Tiempo de retencion (min)
- 28
- Aceite rojo 6 254,93 252,98 2,88
- 29
- Aceite rojo 1 254,88 252,93 4,14
- 30
- Aceite marron 4 288,90 286,96 4,39
- 31
- Aceite marron amarillento 1 248,97 247,02 4,27
- 32
- Aceite marron 3 305 303 3,10
- 34
- Aceite marron 3 289, 291 287.289 3,22
- 35
- Aceite marron 3 239 237 2,74
- 36
- Aceite rojo 1 238,97 237,02 3,85
EJEMPLO DE SfNTESIS 37
2-(3,4-Diclorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (967 ml) de 2-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-diclorotiofeno (96,7 g, 221 mmol, pureza: 63 %) se enfrio a -18 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (193 ml) de cloruro de sulfurilo (19,5 ml, 1,15 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 20 minutos, seguido de agitacion a -20 °C durante 1 hora. La temperatura de la solucion se elevo a 0 °C y gota a gota se anadio agua (193 ml) durante un periodo de 5 minutos, seguido de separacion de lfquidos. La solucion de cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion, y el disolvente se retiro mediante destilacion para obtener un producto bruto. Al producto bruto obtenido, se anadio 2-propanol (967 ml), seguido de agitacion a 5 °C durante 1 hora. Los cristales formados fueron sometidos a filtracion para dar el producto deseado como un solido amarillo claro (49,4 g, rendimiento: 51 %).
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCh)
8: 2,56 (s, 3H), 7,44 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd,J= 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 10,51 (s, 1H).
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EJEMPLO DE SINTESIS 38 2-(4-t-butilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (250 ml) de 2-(4-t-butilfenil) -3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (24,94 g,
64.6 mmol, pureza: 78 %) se enfrio a -23 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (50 ml) de cloruro de sulfurilo (5,45 ml, 1,05 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 27 minutos, seguido de agitacion a de --22 a -24 °C durante 33 minutos. La temperatura de la solucion se elevo a -3 °C y gota a gota se anadio agua (50 ml) durante un periodo de 2,5 minutos, seguido de separacion de lfquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa de hidroxido de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se destilo en cloroformo (80 ml) a 45 °C, la solucion se enfrio a 0 °C y gota a gota se anadio isopropanol (375 ml), seguido de agitacion a 0 °C durante 40 minutos. Los cristales formados fueron sometidos a filtracion para dar el producto deseado como un solido amarillo (15,5 g, rendimiento: 63 %).
CL/EM: Condicion 2, tiempo de retencion 4,54 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 297, 299 [M+1]
CL/EM (ESI-) m/z; 295, 297 [M-1]
EJEMPLO DE SINTESIS 39
2-(4-bromofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (249 ml) de 2-(4-bromofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidroclorotiofeno (24,9 g,
64.6 mmol, pureza: 78 %) se enfrio a -23 °C y una solucion en cloroformo (50 ml) de cloruro de sulfurilo (5,45 ml, 1,05 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 27 minutos, seguido de agitacion a -20 °C durante 1 hora. La temperatura de la solucion se elevo a -5 °C y gota a gota se anadio agua (50 ml) durante un periodo de 3 minutos, seguido de separacion de lfquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa de hidroxido de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para obtener un producto bruto. Al producto bruto obtenido, se anadio 2-propanol (374 ml), seguido de agitacion a 0 °C durante 40 minutos. Los cristales formados se sometieron a filtracion para dar el producto deseado como un solido amarillo (15,7 g, rendimiento: 63 %).
CL/EM: Condicion 1, tiempo de retencion 4,54 (min)
CL/EN (ESI+) m/z: 297, 299 [M+1]
EJEMPLO DE SINTESIS 40
2-(4-clorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (100 ml) de 2-(4-clorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidroclorotiofeno (10,00 g, 37,29 mmol, pureza: 95 %) se enfrio a -40 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (150 ml) de cloruro de sulfurilo (3,6 ml, 1,2 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 50 minutos, seguido de agitacion a -35 °C durante 40 minutos. La temperatura de la solucion se elevo a -3 °C y gota a gota se anadio agua (20 ml), seguido de separacion de lfquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se suspendio en alcohol isopropflico (100 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitacion a 0 °C durante 15 minutos. Los cristales formados fueron sometidos a filtracion para dar el producto deseado como un solido amarillo (7,26 g, rendimiento: 77 %).
CL/EM: Condicion 6, tiempo de retencion 3,17 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 252,92, 254,87 [M+1]
CL/EM (ESI-m/z; 250,97, 252,92 [M-1]
EJEMPLO DE SINTESIS 41
2-(3-clorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (25 ml) de 2-(3-clorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidroclorotiofeno (2,49 g, 8,02 mmol, pureza: 82 %) se enfrio a -43 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (50 ml) de cloruro de sulfurilo (0,77 ml, 1,1 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 32 minutos, seguido de agitacion a - 15 °C durante 1 hora. La temperatura de la solucion se elevo a -0 °C y gota a gota se anadio agua (5 ml), seguido de separacion de lfquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una
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solucion salina saturada, una solucion acuosa de hidroxido de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un solido amarillo (2,0 g, rendimiento: 99 %).
CL/EM: Condicion 1, tiempo de retencion 4,49 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 252,87 254,82 [M+1]
CL/EM (ESI-) m/z; 250,92, 252,93 [M-1]
EJEMPLO DE S^NTESIS 42
2-(4-trifluorometilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (223 ml) de 2-(4-trifluorometilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidroclorotiofeno (22,25 g, 69,46 mmol, pureza: 90 %) se enfrio a -46 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (334 ml) de cloruro de sulfurilo (6,70 ml, 1,2 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 10 minutos, seguido de agitacion a -4 °C durante 10 minutos. La temperatura de la solucion se elevo a 0 °C y gota a gota se anadio a la misma agua (45 ml) durante un periodo de 15 minutos, seguido de separacion de ffquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se aislo y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/cloroformo = 1/1 (v/v)) para dar el producto deseado como un solido amarillo (14,78 g, rendimiento: 69 %).
CL/EM: Condicion 2, tiempo de retencion 3,70 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 286,90 [M+1]
CL/EM (ESI-) m/z; 284,95 [M-1]
EJEMPLO DE SfNTESIS 43
2-(3,4-dimetilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (24 ml) de 2-(3,4-dimetilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidroclorotiofeno (2,44 g, 9,82 mmol, pureza: 72 %) se enfrio a -40 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (37 ml) de cloruro de sulfurilo (0,79 ml, 1,0 cantidad equivalente) se anadio gota a gota durante un periodo de 55 minutos, seguido de agitacion a -40 °C durante 60 minutos. La temperatura de la solucion se elevo a 0 °C y gota a gota se anadio agua (5 ml) durante un periodo de 1 minuto, seguido de separacion de ffquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se suspendio en alcohol isopropflico (37 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitacion a 0 °C durante 30 minutos. Los cristales formados fueron sometidos a filtracion para dar el producto deseado (0,47 g, rendimiento: 20 %) como un solido amarillento. Adicionalmente, el filtrado se aislo y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 (v/v)) para dar el producto deseado (0,81 g, rendimiento: 33 %) como un solido amarillo (1,28 g, rendimiento: 53 %).
CL/EM: Condicion 1, tiempo de retencion 4,52 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 246,95 [M+1]
CL/EM (ESI-) m/z; 245,00 [M-1]
EJEMPLO DE SfNTESIS 44
2-(4-trifluorometoxifenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (45 ml) de 2-(4-trifluorometoxifenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidroclorotiofeno (4,5 g, 12,6 mmol, pureza: 85 %) se enfrio a -5°C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (90 ml) de cloruro de sulfurilo (1,1 ml, 1,1 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 30 minutos, seguido de agitacion a -15 °C durante 1 hora. La temperatura de la solucion se elevo a -0 °C y gota a gota se anadio agua (11 ml), seguido de separacion de ffquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa de hidroxido de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sffice (eluyente: hexano/acetato de etilo) para dar el producto deseado como un solido amarillo (3,15 g, rendimiento: 83 %).
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CL/EM: Condicion 3, tiempo de retencion 3,34 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 303 [M+1]
CL/EM (ESI-) m/z; 301 [M-1]
EJEMPLO DE SfNTESIS 45
2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (67 ml) de 2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidroclorotiofeno (6,67 g, 18,45 mmol, pureza: 80 %) se enfrio a -16 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (13 ml) de cloruro de sulfurilo (1,78 ml, 1,2 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 20 minutos, seguido de agitacion a -12 °C durante 42 minutos. La temperatura de la solucion se elevo a -3 °C y gota a gota se anadio agua
(13 ml) durante un periodo de 5 minutos, seguido de separacion de lfquidos. La solucion en cloroformo obtenida se
lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se aislo y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo/cloroformo = 7,5/2,5/1 (v/v/v)) para dar el producto deseado como un solido amarillo (4,83 g, rendimiento: 73 %).
RMN de 1H (300 MHz, ppm en CDCla)
8: 2,56 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,99 (s, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 10,23 (s, 1H). EJEMPLO DE SfNTESIS 46
2-(2,4-Diclorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (3 ml) de 2-(2,4-diclorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (0,3 g, 0,93 mmol, pureza: 90 %) se enfrio a -36 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (5 ml) de cloruro de sulfurilo (0,082 ml, 1,2 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 10 minutos, seguido de
agitacion a -25 °C durante 40 minutos. La temperatura de la solucion se elevo a -5 °C y gota a gota se anadio agua
(0,6 ml), seguido de separacion de lfquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa de hidroxido de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un solido amarillo (0,27 g, rendimiento: 91 %).
CL/EM: Condicion 3, tiempo de retencion 3,29 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 287, 289, 291 [M+1]
CL/EM (ESI-) m/z; 285, 287, 289 [M-1]
EJEMPLO DE SfNTESIS 47
2-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (6,3 ml) de 2-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidroclorotiofeno (0,63 g, 2,38 mmol, pureza: 90 %) se enfrio a -12 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (1,3 ml) de cloruro de sulfurilo (0,23 ml, 1,2 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 6 minutos, seguido de agitacion a -11 °C durante 2 horas. La temperatura de la solucion se elevo a 3 °C y gota a gota se anadio agua (1,3 ml), seguido de separacion de lfquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa de hidroxido de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un solido amarillo (0,28 g, rendimiento: 50 %).
CL/EM: Condicion 3, tiempo de retencion 2,99 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 237 [M+1]
CL/EM (ESI-) m/z; 235 [M-1]
EJEMPLO DE SfNTESIS 48
2-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno
Una solucion en cloroformo (6,2 ml) de 2-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidroclorotiofeno (0,61 g, 2,58 mmol, pureza: 78 %) se enfrio a -40 °C y a esta solucion, la solucion en cloroformo (1,2 ml) de cloruro de sulfurilo
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(0,21 ml, 1,0 cantidad equivalente) se anadio gota a gota durante un periodo de 3 minutos. La temperatura de la solucion se elevo a 0 °C y gota a gota se anadio agua (1,2 ml) durante un periodo de 1 minuto, seguido de separacion de lfquidos. La solucion en cloroformo obtenida se lavo secuencialmente con agua, una solucion salina saturada, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una solucion acuosa saturada de tiosulfato sodico y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se aislo y se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo= 5/1 (v/v/v)) para dar el producto deseado como un solido verde (0,27 g, rendimiento: 44 %).
CL/EM: Condicion 1, tiempo de retencion 4,22 (min)
CL/EM (ESI+) m/z; 236,95 [M+1]
CL/EM (ESI-) m/z; 235,00 [M-1]
EJEMPLO DE SfNTESIS 49
2-(3,4-diclorofenil-2-((3-oxopent-2-il)-tio)acetato de metilo
Una solucion en metanol (6,8 ml) de 2-tioacetil-2-(3,4-diclorofenil)acetato de metilo (1,0 g, 3,4 mmol) sintetizado en el ejemplo de smtesis 1 se calento hasta 60 °C y a esta solucion se anadio 35 % en masa de acido clortffdrico (0,43 ml, 1,5 cantidades equivalentes), seguido de agitacion a 52 a 56 °C durante 4 horas. Despues de enfriar la solucion de reaccion hasta la temperatura ambiente, se anadio gota a gota a una solucion en N,N-dimetilformamida (6,8 ml) de 3-buten-2-ona (0,67 ml, 2 cantidades equivalentes) y trietilamina (0,95 ml, 2,0 cantidades equivalentes) a temperatura ambiente durante un periodo de 8 minutos, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaccion se mezclo con acetato de etilo (50 ml), se lavo secuencialmente con un ffquido mixto de solucion salina saturada-agua (1:1, (v/v)), una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y una solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro (1,08 g, rendimiento: 95 %).
EJEMPLO DE SfNTESIS 50
2-(3,4-Diclorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-5-metil-2,5-dihidrotiofeno
Una solucion en 2-propanol (8 ml) de 2-(3,4-diclorofenil) -2-((3-oxopentil-2-il)tio) acetato de metilo (1,07 g, 3,20 mmol) y amida de sodio (0,17 g, pureza: 90%, 1,2 cantidades equivalentes basadas en el material de partida) se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solucion de reaccion se mezclo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml) y luego con agua, y el disolvente se retiro mediante destilacion. El producto bruto obtenido que contiene agua se extrajo con acetato de etilo y el extracto se seco sobre un agente de secado. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite rojo (0,92 g, rendimiento: 95 %).
EJEMPLO DE SfNTESIS 51
2-(3,4-Diclorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-5-metiltiofeno
Una solucion en diclorometano (13 ml) de 2-(3,4-diclorofenil -3-hidroxi-4-metilcarbonil-5-metil-2,5-dihidrotiofeno (806 mg, 2,66 mmol) se enfrio a -72 °C, y a esta solucion gota a gota se anadio una mezcla den diclorometano (2,7 ml) de solucion de cloruro de sulfurilo (0,11 ml, 0,5 cantidad equivalente) durante un periodo de 3 minutos. Despues de elevar la temperatura de la solucion a la temperatura ambiente, la solucion se mezclo con agua (16 ml) y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (16 ml), y se extrajo con diclorometano. La solucion en diclorometano se seco sobre un agente de secado y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 85/15 y despues 4/1 (v/v)) para dar el producto deseado como un solido amarillo (0,25 g, rendimiento: 31 %).
EJEMPLO DE SfNTESIS 52
La misma reaccion que en el Ejemplo de Smtesis 1 se llevo a cabo usando los mismos materiales en las mismas condiciones de reaccion, excepto que la cantidad equivalente de tioacetato de potasio se cambio a 1,6 cantidades equivalentes basadas en el material de partida. El rendimiento fue del 91 %.
EJEMPLO DE SfNTESIS 53
Se llevo a cabo la misma reaccion que en el Ejemplo de Smtesis 1 usando los mismos materiales en las mismas condiciones de reaccion, excepto que la temperatura de reaccion se cambio a 29 °C. El rendimiento fue de 92 %.
EJEMPLO DE SfNTESIS 54
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2-(3,4-diclorofenil-2-(3-oxobutiltio)acetato de metilo
A una solucion en metanol (2 ml) de 2-tioacetil-2- (3,4-diclorofenil) acetato de metilo (0,50 g, 1,7 mmol), se anadio acido sulfurico concentrado (0,050 ml, 0,55 cantidad equivalente), seguido de agitacion a 60 °C durante 3 horas. Despues de enfriar la solucion de reaccion a temperatura ambiente, se anadio gota a gota a una solucion en acetato de etilo (2 ml) de metil vinil cetona (0,17 ml, 1,2 cantidades equivalentes) y trietilamina (0,36 ml, 1,5 cantidades equivalentes) a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se mezclo con acetato de etilo (1 ml), seguido de separacion de lfquidos con una solucion salina saturada-agua (1:1, (v/v)), y, despues, la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y una solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se retiro mediante filtracion y el disolvente se retiro mediante destilacion para dar el producto deseado como un aceite incoloro (0,42 g, rendimiento: 76 %).
EJEMPLO DE SfNTESIS 55
2-tioacetil-(-2-(4-t-butilfenil)acetato de metilo
A una solucion en metanol (203 g) de tioacetato de potasio (70,4 g, 0,616 mol, 1,3 cantidades equivalentes basadas en el material de partida), gota a gota se anadio una solucion mixta de una solucion en metanol al 33 % en masa (408,5 g, 0,473 mol) de 2-(4-t-butilfenil)-2-bromoacetato de metilo y metanol (270 g) durante un periodo de 1 hora y 20 minutos, seguido de agitacion a 30-40 °C durante 1 hora. Despues, la solucion de reaccion se mezclo con heptano (674 g) y agua (675 g) y se agito durante 20 minutos, seguido de separacion de lfquidos. El disolvente se retiro mediante destilacion de la capa organica obtenida a presion reducida a 40 °C hasta que la cantidad total se convirtio en 382 g. La solucion obtenida se enfrio a 30 °C durante un periodo de 1 hora, y se anadieron 0,13 g de cristales de siembra. Despues, la solucion se agito durante 1 hora y se enfrio adicionalmente a -10 °C durante un periodo de 3 horas. Despues, la solucion se agito durante 1 hora y se sometio a filtracion y los cristales obtenidos se secaron para dar el producto deseado (110,7 g, rendimiento: 83,3 %).
EJEMPLO DE SfNTESIS 56
2-(4-t-butilfenil)-2-(3-oxobutiltio)acetato de metilo
A una solucion en metanol (200 g) de 2—tioacetil—2—(4—t—butilfenil)acetato de metilo (100 g, 0,357 mol), se anadio 35 de masa de acido clorhfdrico (9,29 g, 0,25 cantidades equivalentes) y la solucion se calento a 63 °C y se agito durante 5 horas y 27 minutos. Despues, el lfquido de reaccion se enfrio a alrededor de 30 °C. La solucion obtenida se anadio gota a gota a una solucion mixta de tolueno (400 g), trietilamina (27,1 g, 0,75 cantidades equivalentes) y metil vinil cetona (30,3 g, 1,2 cantidades equivalentes) a de 25 26 °C durante un periodo de 1 hora y 37 minutos, seguido de agitacion a 25 °C durante 1 hora y 43 minutos. A la solucion de reaccion se anadieron 35 % en masa de acido clorhfdrico (22,3 g, 0,60 equivalentes), tolueno (500 g) y agua (502 g), seguido de separacion de lfquidos y la capa organica obtenida se lavo con agua (500 g). Despues, el disolvente de la capa organica se retiro mediante
destilacion a presion reducida y se anadio tolueno (378 g) para dar una solucion en de tolueno 16,7 % en masa del
producto deseado (618 g, rendimiento cuantitativo mediante HPLC: 93,9 %).
EJEMPLO DE SfNTESIS 57
2-(4—t-butilfenil)—3—hidroxi—4—metilcarbonil—2,5—dihidrotiofeno
Gota a gota se anadio 2-(4-t-butilfenil)-2-(3-oxobutiltio)acetato de metilo (540 g, 16,7 % en masa de solucion en tolueno) a una solucion de un 28 % en masa de metanol de metoxido sodico (112,6 g, 2,0 cantidades equivalentes basadas en el material de partida), tolueno (451 g) e isopropanol (90 g) a de 20 a 30 °C durante un periodo de 31 minutos, seguido de agitacion a de 20 a 30 °C durante 2 horas. Esta solucion se anadio gota a gota a una solucion mixta de 35 % en masa de acido clortndrico (63,8 g, 2,1 cantidades equivalentes), agua (386 g) y tolueno (180 g) a 20-30 °C durante un periodo de 1 hora. Despues de agitar durante 1 hora, se llevo a cabo la separacion lfquido y la capa organica obtenida se lavo con agua (450 g). Despues, el disolvente de la capa organica se retiro mediante
destilacion a presion reducida para dar el producto deseado en forma de una solucion de 11,2 % en masa de
metanol (665 g, rendimiento cuantitativo mediante HPLC: 92,6 %).
EJEMPLO DE SfNTESIS 58
2-(4-t-butilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarboniltiofeno
Una solucion en metanol (121,20 g) anadida a una solucion de 11,2 % en masa de metanol (539,0 g, 217,08 mmol) de 2-(4-t-butilfenil) -3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno se calento a 51 °C y una solucion de 30 % en masa de peroxido de hidrogeno (61,6 g, 2,5 cantidades equivalentes) se anadio gota a gota durante un periodo de 30 minutos, seguido de agitacion a 50-52 °C durante 5 horas. Despues, la solucion se enfrio a 25-30 °C, y despues se anadieron tolueno, heptano y agua, seguido de separacion de lfquidos. Despues, a la capa organica obtenida se anadieron una solucion acuosa de 7% en masa de hidrogenocarbonato de sodio, tolueno y heptano, seguido de
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separacion de Kquidos, y despues, la capa organica obtenida se lavo con una solucion salina de 3 % en masa. El disolvente se retiro mediante destilacion a presion reducida de la capa organica obtenida para dar una solucion de 26,6 % en masa del producto deseado. A la solucion obtenida se anadio metanol para ajustar la concentracion a 9 % en masa y la solucion se calento a 55-60 °C para disolver el solido formado. A esta solucion, se anadieron adicionalmente gota a gota 24,2 g de agua, seguido de agitacion durante 1 hora. Despues, la solucion se enfrio a - 10 °C y se agito durante 1 hora. Los cristales formados se sometieron a filtracion para dar el producto deseado como cristales amarillos (44,2 g, rendimiento: 73,9 %).
A continuacion se muestran estructuras de los compuestos en los ejemplos de smtesis 1 a 51.
Ejemplo de smtesis 1 Ejemplo de smtesis 2 Ejemplo de smtesis 3 Ejemplo de sintesiS 4
,x.
ch3
ch3
.X
ch3
s^ch3
J^J^C02CH3 |^y^C02CH3 J^y'COJCH3 '
II J
co2ch3
Ejemplo de smtesis 5 Ejemplo de smtesis 6 Ejemplo de smtesis 7 Ejemplo de smtesis 8
,x
1
S"XH3 $ CH3 S^CH3 S^CHs
XVX02CH3 jpy^C02CH3 XVXOjCHa |''"VS;02CH3
Jk
.X,
V
Cl
f3c
HaC'^y F3C<r''^
ch3
Ejemplo de smtesis 9 Ejemplo de smtesis 10 Ejemplo de smtesis 11 Ejemplo de smtesis 12
Ejemplo de smtesis 13 Ejemplo de smtesis 14 Ejemplo de smtesis 15 Ejemplo de smtesis 16
Ejemplo de smtesis 17 Ejemplo de smtesis 18 Ejemplo de smtesis 19 Ejemplo de smtesis 20
Ejemplo de smtesis 21 Ejemplo de smtesis 22 Ejemplo de smtesis 23 Ejemplo de smtesis 24
Ejemplo de smtesis 25 Ejemplo de smtesis 26 Ejemplo de smtesis 27 Ejemplo de smtesis 28
Ejemplo de smtesis 29 Ejemplo de smtesis 30 Ejemplo de smtesis 31 Ejemplo de smtesis 32
5
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Ejemplo de sintesis 37 Ejemplo de sintesis 38 Ejemplo de sintesis 39 Ejemplo de sintesis 40
Ejemplo de sintesis 41 Ejemplo de sintesis 42 Ejemplo de sintesis 43 Ejemplo de sintesis 44
Ejemplo de sintesis 45 Ejemplo de sintesis 46 Ejemplo de sintesis 47 Ejemplo de sintesis 48
Ejemplo de sintesis 49 Ejemplo de sintesis 50 Ejemplo de sintesis 51
Aplicabilidad industrial
15 Los compuestos de carbonil tiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-sustituidos obtenidos mediante el proceso de produccion de la presente invencion son compuestos industrialmente utiles como intermedios para la produccion de medicamentos y productos qmmicos agncolas, por ejemplo como intermedios para la sintesis son los activadores del receptor de trombopoyetina (por ejemplo, documento WO2004/108683).
Claims (18)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de 2-aril-acetato representado por la formula (1):R4o2cr 1 a)donde R1 significa un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo C1.5 (el grupo arilo C6-10 y el grupo heteroarilo C1.5 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10, un grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, un grupo alcoxicarbonilo C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10, el grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, el grupo alcoxicarbonilo C1-10 y el grupo arilo C6-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)), R4 significa un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno), y X significa un grupo saliente, con un compuesto de acido tioacetico representado por la formula (2):AcSM (2)donde Ac significa un grupo acetilo (el grupo acetilo esta no sustituido o esta sustituido con un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno) o un atomo de halogeno), y M significa un atomo de hidrogeno o una sal de metal, para formar un compuesto tioacetilo representado por la formula (3):
imagen1 hidrolizar el compuesto tioacetilo, haciendo reaccionar el compuesto tiol resultante despues de aislar o sin aislar con un compuesto vinil cetona representado por la formula (4):imagen2 donde cada uno de R2 y R3 que son independientes uno de otro, significa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-6 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)), para formar un compuesto Y-cetosulfuro representado por la formula (5):imagen3 ciclar el compuesto Y-cetosulfuro en condiciones basicas para formar un compuesto dihidrotiofeno representado por la formula (6):imagen4 sustituido representado por la formula (7):51015202530354045imagen5 - 2. Un proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3):R402C ^-SAcR1 0)donde R1 significa un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo C1-5 (el grupo arilo C6-10 y el grupo heteroarilo C1-5 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10, un grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, un grupo alcoxicarbonilo C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10, el grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, el grupo alcoxicarbonilo C1-10 y el grupo arilo C6-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)), R4 significa un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno), y Ac significa un grupo acetilo (el grupo acetilo esta no sustituido o sustituido con un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno) o un atomo de halogeno)) y hacer reaccionar el compuesto tiol resultante despues de aislar o sin aislar con un compuesto de vinil cetona representado por la formula (4):rV\^r20 (4)donde cada uno de R2 y R3 que son independientes uno de otro, significa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-6 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)), para formar un compuesto Y-cetosulfuro representado por la formula (5):
imagen6 y ciclar el compuesto Y-cetosulfuro en condiciones basicas para producir un compuesto carbonilo dihidrotiofeno 2- aril-3-hidroxi-4-sustituido representado por la formula (6):imagen7 - 3. Un proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3):R4o 2C^SAcR1 6)donde R1 significa un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo C1-5 (el grupo arilo C6-10 y el grupo heteroarilo C1-5 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10, un grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, un grupo alcoxicarbonilo C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10, el grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, el grupo alcoxicarbonilo C1-10 y el grupo arilo C6-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)) y R4 significa51015202530354045un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno), y Ac significa un grupo acetilo (el grupo acetilo esta no sustituido o sustituido con un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno) o un atomo de halogeno)) y hacer reaccionar el compuesto tiol resultante despues de aislar o sin aislar con un compuesto de vinil cetona representado por la formula (4):rV~yr20 a)donde cada uno de R2 y R3 que son independientes uno de otro, significa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo Ca-io (el grupo alquilo C1-6 y el grupo arilo Ca-io no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)), para producir un compuesto Y-cetosulfuro representado por la formula (5):
imagen8 - 4. El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con la reivindicacion 3, que comprende hidrolizar el compuesto de tioacetilo (3):SAcr 0)
imagen9 en condiciones acidas, y hacer reaccionar el compuesto tiol resultante sin aislar con el compuesto e vinil cetona representado por la formula (4):imagen10 para producir un compuesto Y-cetosulfuro representado por la formula (5):imagen11 - 5. Un proceso para producir un compuesto de tiofeno, que comprende ciclar un compuesto de Y-cetosulfuro representado por la formula (5):
imagen12 dondeR1 significa un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo C1-5 (el grupo arilo C6-10 y el grupo heteroarilo C1-5 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10, un grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, un grupo alcoxicarbonilo C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10, el grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, el grupo alcoxicarbonilo C1-10 y el grupo arilo C6-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)), cada uno de R2 y R3 que son independientes uno de otro, significa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-6 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el510152025303540455055grupo alquilo C1-10, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)), yR4 significa un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 no esta sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno),en condiciones basicas ara producir un compuesto carbonilo dihidrotiofeno 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido representado por la formula (6):imagen13 - 6. El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R1 es un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 esta no sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1.10 estan no sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)).
- 7. El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera delas reivindicaciones 1 a 6, donde R con un atomo de halogeno).es un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 esta no sustituido o esta sustituido
- 8. El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
- 9. El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R4 es un grupo metilo.
- 10. El proceso para producir un compuesto de tiofeno o un intermedio del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R1 es un grupo fenilo (el grupo fenilo esta no sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 estan no sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)).
- 11. Un compuesto Y-cetosulfuro representado por la formula (5):
imagen14 dondeR1 significa un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo C1-5 (el grupo arilo C6-10 y el grupo heteroarilo C1-5 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10, un grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, un grupo alcoxicarbonilo C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10, el grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, el grupo alcoxicarbonilo C1-10 y el grupo arilo C6-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)),cada uno de R2 y R3 que son independientes uno de otro, significa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-6 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)), yR4 significa un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 no esta sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno). - 12. El compuesto Y-cetosulfuro de acuerdo con la reivindicacion 11, dondeR1 es un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)),R2 es un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 no esta sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno),R3 es un atomo de halogeno o un grupo metilo, y R4 es un grupo metilo.
- 13. El compuesto Y-cetosulfuro de acuerdo con la reivindicacion 12, donde R1 es un grupo fenilo (el grupo fenilo esta510152025303540no sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 estan no sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)).
- 14. El compuesto Y-cetosulfuro de acuerdo con la reivindicacion 11 representado por una cualquiera de las formulas siguientes:
imagen15 - 15. Un compuesto de dihidrotiofeno representado por la formula (6):
imagen16 dondeR1 significa un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo C1-5 (el grupo arilo C6-10 y el grupo heteroarilo C1-5 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10, un grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, un grupo alcoxicarbonilo C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10, el grupo alquilcarbonilo C1-10, un grupo alquilcarboniloxi C1-10, el grupo alcoxicarbonilo C1-10 y el grupo arilo C6-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)), ycada uno de R2 y R3 que son independientes uno de otro, significa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-6 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-10 o un grupo arilo C6-10 (el grupo alquilo C1-10, el grupo alquenilo C2-6, el grupo alquinilo C2-6, el grupo alcoxi C1-10 y el grupo arilo C6-10 no estan sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)). - 16. El compuesto de dihidrotiofeno de acuerdo con la reivindicacion 15, dondeR1 es un grupo arilo C6-10 (el grupo arilo C6-10 esta no sustituido o sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 estan no sustituidos o sustituidos con un atomo de halogeno)),R2 es un grupo alquilo C1-3 (el grupo alquilo C1-3 no esta sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno), y R3 es un atomo de halogeno o un grupo metilo.
- 17. El compuesto de dihidrotiofeno de acuerdo con la reivindicacion 16, donde R1 es un grupo fenilo (el grupo fenilo esta no sustituido o esta sustituido con un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alquilo C1-10 y el grupo alcoxi C1-10 estan no sustituidos o estan sustituidos con un atomo de halogeno)).
- 18. El compuesto de dihidrotiofeno de acuerdo con la reivindicacion 15 representado por una cualquiera de las formulas siguientes:5
imagen17
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