ES2342263T3 - Proceso para la preparacion de un quinolincarbaldehido. - Google Patents
Proceso para la preparacion de un quinolincarbaldehido. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para producir 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído representado por la fórmula (III): **(Ver fórmula)** que comprende el tratamiento de un compuesto representado por las fórmulas (I) o (II): **(Ver fórmula)** (en las que A es -CHOH o -C(O)-, y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 que puede estar ramificado, un grupo fenilo, un ión de metales alcalinos o un ión de metales alcalinotérreos) con ozono, seguido de reducción con un compuesto de azufre inorgánico o tiourea.
Description
Proceso para la preparación de un
quinolincarbaldehído.
La presente invención se refiere a un proceso
económico para producir
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
que es útil como un intermedio para la síntesis de un inhibidor de
HMC-CoA (hidroximetil glutaril CoA) reductasa como
un agente reductor de colesterol.
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El inhibidor de HMG-CoA
reductasa que tiene un núcleo base de quinolina puede producirse por
el siguiente proceso como se describe en los documentos
JP-A-1-279866,
EP-304063A y la Patente de Estados Unidos
5.011.930.
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\vskip1.000000\baselineskip
A: Reducción de grupos carbonilo de
(1-6). B: Resolución óptica de racemato
(I-1). C: Hidrólisis de éster
(I-2). D: Etapa para la formación de mebaronolactona
(I-5) sometiendo el ácido libre de hidroxilo
(I-4) a una reacción de deshidratación.
En este proceso, se obtiene un antípodo
innecesario (I-3) cuando se somete
(6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hepto-6-enoato
de etilo (I-1) a resolución óptica. Por
consiguiente, ha sido un objeto importante desde el punto de vista
del coste de producción utilizar de forma eficaz este antípodo
innecesario.
El documento
JP-A-08-003138
describe un proceso en el que este antípodo innecesario
(I-3) se hace reaccionar con ozono, y el ozónido
resultante (peróxido) se somete a un tratamiento de reducción con
sulfuro de dimetilo para obtener
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
(fórmula (III)) que puede reutilizarse como un intermedio para la
síntesis del inhibidor de HMG-CoA reductasa.
Sin embargo, el sulfuro de dimetilo utilizado en
este proceso tiene un problema industrial debido a un olor
específico desagradable y un problema de manejo de un compuesto con
un punto bajo de inflamación. Por consiguiente, esto no puede
considerarse como una reacción industrialmente ventajosa.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención estudiar un agente reductor del ozónido obtenible a
partir del compuesto representado por la fórmula (I) o (II) y
proporcionar un proceso para producir industrialmente
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
de forma ventajosa.
Los inventores de la presente invención han
estudiado el proceso de reducción de ozónido para resolver dichos
problemas y como resultado, han descubierto un proceso que está
libre del problema del mal olor que se ha mencionado anteriormente
o el problema de manejo de un compuesto con un punto bajo de
inflamación, que es industrialmente ventajoso con un buen
rendimiento y que se ha conseguido en la presente invención.
Concretamente, la presente invención se refiere
a un proceso para producir
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
representado por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende el tratamiento de un
compuesto representado por la fórmula (I) o
(II):
(en las que A es -CHOH o
-C(O)-, y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4} que puede puede ser ramificado, un grupo
fenilo, un ión de metales alcalinos o un ión de metales
alcalinotérreos) con ozono, seguido de la reducción con un
compuesto de azufre inorgánico o
tiourea.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora, la presente invención se describirá en
detalle.
En primer lugar, se describirán los términos
para el sustituyente R.
En esta memoria descriptiva, "n" significa
normal, "i" iso, "s" secundario, "t" terciario y
"c" ciclo.
Como grupo alquilo C_{1-4} que
puede estar ramificado, puede mencionarse, por ejemplo, un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un
grupo i-propilo, un grupo c-propilo,
un grupo n-butilo, un grupo
i-butilo, un grupo s-butilo, un
grupo t-butilo, un grupo c-butilo,
un grupo
1-metil-c-propilo y
un grupo
2-metil-c-propilo.
Como ión de metales alcalinos, puede
mencionarse, por ejemplo, un ión sodio, o un ión potasio.
Como ión de metales alcalinotérreos, puede
mencionarse, por ejemplo, un ión de calcio o un ión de magnesio.
Como un R específico, puede mencionarse, por ejemplo, un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo i-propilo, un
grupo n-butilo, un grupo i-butilo,un
grupo s-butilo, un grupo t-butilo,
un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo
1-feniletilo, un ión de sodio, un ión de potasio, un
ión de calcio y un ión de magnesio, y preferiblemente, puede
mencionarse, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo i-propilo, un ión de calcio y un ión
de sodio.
Ahora, se describirá el proceso de la siguiente
invención.
El proceso de la siguiente invención es uno para
obtener
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
representado por la fórmula (III) disolviendo el compuesto
representado por las fórmulas (I) o (II) en un disolvente y después
sometiéndole a reacción con ozono, seguido de reducción con un
compuesto de azufre inorgánico o tiourea.
El compuesto representado por las fórmulas (I) o
(II) como materia prima puede prepararse por el método descrito en
los documentos
JP-A-1-279866,
EP-304063A o la Patente de Estados Unidos
5.011.930.
Es el método más conveniente y excelente para
generar ozono por medio de un aparato de generación de ozono
disponible en el mercado e introducirlo en el sistema de reacción ya
que está en forma de una corriente de
ozono-oxígeno.
La cantidad de ozono es adecuadamente de 0,5 a
10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes, en el
compuesto representado por la fórmula (I) o (II) como materia
prima.
Como disolvente a usar en la reacción, un
alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, un éster tal como
acetato de etilo o acetato de propilo, una cetona tal como acetona o
metil isobutil cetona, un cellosolve tal como metoxi etanol o etoxi
etanol, un disolvente orgánico polar aprótico tal como
dimetilformamida o tetrametilurea, un éter tal como éter dietílico,
éter diisopropilico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
aromático tal como benceno, o-diclorobenceno,
tolueno o xileno, una cetona tal como acetona o metil isobutil
cetona, un alcoxi alcano tal como dimetoxietano o dietoxietano, un
nitrilo tal como acetonitrilo o propionitrilo, agua y ácido
acético. Estos disolventes se seleccionan adecuadamente para
facilitar la reacción, y se pueden usar solos o mezclados. Como
disolvente preferido puede mencionarse un alcohol. Más
preferiblemente, puede mencionarse metanol, etanol e
isopropanol.
La cantidad de dicho disolvente está dentro de
un intervalo de 1 a 50 veces la masa, preferiblemente de 2 a 20
veces la masa del compuesto representado por las fórmulas (I) o (II)
como materia prima.
Siempre y cuando el disolvente usado no se
solidifique, la temperatura de reacción está adecuadamente dentro
de un intervalo de -100ºC a 100ºC, preferiblemente dentro de un
intervalo de -70ºC a 20ºC.
Las condiciones de reacción para la reducción
por medio de un compuesto de azufre inorgánico o tiourea se
describirán adicionalmente.
Como el compuesto de azufre inorgánico a usar
puede mencionarse, por ejemplo, tiosulfato sódico, hidrogenosulfito
sódico o dióxido de azufre.
Los compuestos de azufre inorgánicos o tiourea
anteriores pueden seleccionarse adecuadamente para facilitar la
reacción y pueden usarse solos o mezclados.
Como un compuesto preferido, puede mencionarse,
por ejemplo, tiourea o tiourea o tiourea sódica. Más
preferiblemente, puede mencionarse la tiourea.
La cantidad de compuesto de azufre inorgánico o
tiourea varía dependiendo del tipo, pero es adecuadamente de 1 a 5
equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes, del compuesto
representado por la fórmula (I) o (II) en forma de la materia
prima.
Ahora, la presente invención se describirá en
detalle con referencia a los Ejemplos, pero la presente invención
no se limita a dichos Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una solución de metanol (50 g) que contenía 5,0
g (11,1 mmol) de
(6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hept-6-enoato
de etilo se enfrió a 0ºC, se introdujo gas ozono (1 g de O_{3}/h)
durante un periodo de una hora a partir de 0ºC a 5ºC, y después, el
exceso de gas ozono se retiró con gas nitrógeno. A esta disolución
se le añadió gota a gota una disolución acuosa (14,1 g) de tiourea
(0,85 g) durante un periodo de 10 minutos a una temperatura de 0ºC
a 5ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora
para obtener cristales de precipitado. Además, se añadieron gota a
gota 26 g de agua para permitir el precipitado de los cristales,
seguido de agitación a 5ºC durante una hora, después de lo cual los
cristales se recogieron por filtración, se lavaron con 6 g de
metanol que contenía agua al 50% y se secaron para obtener 2,81 g
(rendimiento: 86,7%) de cristales de
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído
que tenían una pureza del 99,2%.
^{1}H RMN (CDCI_{3}) \delta:
1,08-1,13 (2H, m), 1,36-1,41 (2H,
m), 3,18-3,26 (1H, m), 7,23-7,47
(6H, m), 7,72-7,77 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,4
Hz), 10,05 (1H, S).
(Punto de fusión:
144,0-144,3ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una solución de metanol (50 g) que contenía 5,0
g (11,1 mmol) de
(6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hept-6-enoato
de etilo se enfrió a 0ºC, se introdujo gas ozono (1 g de O_{3}/h)
durante un periodo de una hora a una temperatura de 0ºC a 5ºC, y
después, se retiró el exceso de gas ozono con gas nitrógeno. A esta
solución, se le añadió gota a gota una solución acuosa (19,3 g) de
pentahidrato de tiosulfato sódico (4,0 g). La solución de reacción
se calentó a 12ºC y se agitó durante una hora para obtener la
precipitación de cristales. Además, se añadió gota a gota agua (20
g) para dejar que los cristales precipitaran, seguido de
enfriamiento a 5ºC y agitación durante una hora, después de lo cual
los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con 6 g
metanol que contenía agua al 50% y se secaron. A una solución en
THF de los cristales (100 ml) se le añadió gota a gota una solución
acuosa HCl 1 N (100 ml) y se agitó a una temperatura interna de 12ºC
durante una hora y a una temperatura interna de 50ºC durante dos
horas y después se extrajo con tolueno (100 g) para obtener una
capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tolueno (50
ml), y la capa orgánica unida se lavó con agua (100 g), y después
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de concentración
a presión reducida. Al residuo se le añadió metanol (50 g), y
después se añadió gota a gota agua (40 g) para dejar precipitar los
cristales, seguido de agitación a 5ºC durante una hora, después de
lo cual los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con
6 g de metanol que contenía agua al 50% y se secaron para obtener
2,79 g (rendimiento: 86,2%) de cristales de
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído
que tenían una pureza del 98,6%.
El espectro ^{1}H RMN de este producto
concuerda con el del producto convencional (punto de fusión:
145,6-145,9ºC).
De acuerdo con la presente invención, es posible
producir
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
con buen rendimiento, industrialmente ventajoso a partir de un
antípodo innecesario sin un problema de manejo de un compuesto con
un punto bajo de inflamación o un problema de mal olor.
Claims (3)
1. Un proceso para producir
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído
representado por la fórmula (III):
que comprende el tratamiento de un
compuesto representado por las fórmulas (I) o
(II):
(en las que A es -CHOH o
-C(O)-, y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4} que puede estar ramificado, un grupo
fenilo, un ión de metales alcalinos o un ión de metales
alcalinotérreos) con ozono, seguido de reducción con un compuesto
de azufre inorgánico o
tiourea.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto representado por la fórmula 1 (I) es
(6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hept-6-enoato
de etilo.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el que se usa tiosulfato sódico como el compuesto de azufre
inorgánico.
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