ES2342263T3 - Proceso para la preparacion de un quinolincarbaldehido. - Google Patents
Proceso para la preparacion de un quinolincarbaldehido. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2342263T3 ES2342263T3 ES02776535T ES02776535T ES2342263T3 ES 2342263 T3 ES2342263 T3 ES 2342263T3 ES 02776535 T ES02776535 T ES 02776535T ES 02776535 T ES02776535 T ES 02776535T ES 2342263 T3 ES2342263 T3 ES 2342263T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- cyclopropyl
- group
- formula
- carbaldehyde
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-N (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJJOGZRCDLBXIG-UHFFFAOYSA-N [Na].NC(N)=S Chemical compound [Na].NC(N)=S PJJOGZRCDLBXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Un proceso para producir 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído representado por la fórmula (III): **(Ver fórmula)** que comprende el tratamiento de un compuesto representado por las fórmulas (I) o (II): **(Ver fórmula)** (en las que A es -CHOH o -C(O)-, y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 que puede estar ramificado, un grupo fenilo, un ión de metales alcalinos o un ión de metales alcalinotérreos) con ozono, seguido de reducción con un compuesto de azufre inorgánico o tiourea.
Description
Proceso para la preparación de un
quinolincarbaldehído.
La presente invención se refiere a un proceso
económico para producir
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
que es útil como un intermedio para la síntesis de un inhibidor de
HMC-CoA (hidroximetil glutaril CoA) reductasa como
un agente reductor de colesterol.
\vskip1.000000\baselineskip
El inhibidor de HMG-CoA
reductasa que tiene un núcleo base de quinolina puede producirse por
el siguiente proceso como se describe en los documentos
JP-A-1-279866,
EP-304063A y la Patente de Estados Unidos
5.011.930.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A: Reducción de grupos carbonilo de
(1-6). B: Resolución óptica de racemato
(I-1). C: Hidrólisis de éster
(I-2). D: Etapa para la formación de mebaronolactona
(I-5) sometiendo el ácido libre de hidroxilo
(I-4) a una reacción de deshidratación.
En este proceso, se obtiene un antípodo
innecesario (I-3) cuando se somete
(6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hepto-6-enoato
de etilo (I-1) a resolución óptica. Por
consiguiente, ha sido un objeto importante desde el punto de vista
del coste de producción utilizar de forma eficaz este antípodo
innecesario.
El documento
JP-A-08-003138
describe un proceso en el que este antípodo innecesario
(I-3) se hace reaccionar con ozono, y el ozónido
resultante (peróxido) se somete a un tratamiento de reducción con
sulfuro de dimetilo para obtener
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
(fórmula (III)) que puede reutilizarse como un intermedio para la
síntesis del inhibidor de HMG-CoA reductasa.
Sin embargo, el sulfuro de dimetilo utilizado en
este proceso tiene un problema industrial debido a un olor
específico desagradable y un problema de manejo de un compuesto con
un punto bajo de inflamación. Por consiguiente, esto no puede
considerarse como una reacción industrialmente ventajosa.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención estudiar un agente reductor del ozónido obtenible a
partir del compuesto representado por la fórmula (I) o (II) y
proporcionar un proceso para producir industrialmente
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
de forma ventajosa.
Los inventores de la presente invención han
estudiado el proceso de reducción de ozónido para resolver dichos
problemas y como resultado, han descubierto un proceso que está
libre del problema del mal olor que se ha mencionado anteriormente
o el problema de manejo de un compuesto con un punto bajo de
inflamación, que es industrialmente ventajoso con un buen
rendimiento y que se ha conseguido en la presente invención.
Concretamente, la presente invención se refiere
a un proceso para producir
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
representado por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende el tratamiento de un
compuesto representado por la fórmula (I) o
(II):
(en las que A es -CHOH o
-C(O)-, y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4} que puede puede ser ramificado, un grupo
fenilo, un ión de metales alcalinos o un ión de metales
alcalinotérreos) con ozono, seguido de la reducción con un
compuesto de azufre inorgánico o
tiourea.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora, la presente invención se describirá en
detalle.
En primer lugar, se describirán los términos
para el sustituyente R.
En esta memoria descriptiva, "n" significa
normal, "i" iso, "s" secundario, "t" terciario y
"c" ciclo.
Como grupo alquilo C_{1-4} que
puede estar ramificado, puede mencionarse, por ejemplo, un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un
grupo i-propilo, un grupo c-propilo,
un grupo n-butilo, un grupo
i-butilo, un grupo s-butilo, un
grupo t-butilo, un grupo c-butilo,
un grupo
1-metil-c-propilo y
un grupo
2-metil-c-propilo.
Como ión de metales alcalinos, puede
mencionarse, por ejemplo, un ión sodio, o un ión potasio.
Como ión de metales alcalinotérreos, puede
mencionarse, por ejemplo, un ión de calcio o un ión de magnesio.
Como un R específico, puede mencionarse, por ejemplo, un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo i-propilo, un
grupo n-butilo, un grupo i-butilo,un
grupo s-butilo, un grupo t-butilo,
un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo
1-feniletilo, un ión de sodio, un ión de potasio, un
ión de calcio y un ión de magnesio, y preferiblemente, puede
mencionarse, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo i-propilo, un ión de calcio y un ión
de sodio.
Ahora, se describirá el proceso de la siguiente
invención.
El proceso de la siguiente invención es uno para
obtener
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
representado por la fórmula (III) disolviendo el compuesto
representado por las fórmulas (I) o (II) en un disolvente y después
sometiéndole a reacción con ozono, seguido de reducción con un
compuesto de azufre inorgánico o tiourea.
El compuesto representado por las fórmulas (I) o
(II) como materia prima puede prepararse por el método descrito en
los documentos
JP-A-1-279866,
EP-304063A o la Patente de Estados Unidos
5.011.930.
Es el método más conveniente y excelente para
generar ozono por medio de un aparato de generación de ozono
disponible en el mercado e introducirlo en el sistema de reacción ya
que está en forma de una corriente de
ozono-oxígeno.
La cantidad de ozono es adecuadamente de 0,5 a
10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes, en el
compuesto representado por la fórmula (I) o (II) como materia
prima.
Como disolvente a usar en la reacción, un
alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, un éster tal como
acetato de etilo o acetato de propilo, una cetona tal como acetona o
metil isobutil cetona, un cellosolve tal como metoxi etanol o etoxi
etanol, un disolvente orgánico polar aprótico tal como
dimetilformamida o tetrametilurea, un éter tal como éter dietílico,
éter diisopropilico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
aromático tal como benceno, o-diclorobenceno,
tolueno o xileno, una cetona tal como acetona o metil isobutil
cetona, un alcoxi alcano tal como dimetoxietano o dietoxietano, un
nitrilo tal como acetonitrilo o propionitrilo, agua y ácido
acético. Estos disolventes se seleccionan adecuadamente para
facilitar la reacción, y se pueden usar solos o mezclados. Como
disolvente preferido puede mencionarse un alcohol. Más
preferiblemente, puede mencionarse metanol, etanol e
isopropanol.
La cantidad de dicho disolvente está dentro de
un intervalo de 1 a 50 veces la masa, preferiblemente de 2 a 20
veces la masa del compuesto representado por las fórmulas (I) o (II)
como materia prima.
Siempre y cuando el disolvente usado no se
solidifique, la temperatura de reacción está adecuadamente dentro
de un intervalo de -100ºC a 100ºC, preferiblemente dentro de un
intervalo de -70ºC a 20ºC.
Las condiciones de reacción para la reducción
por medio de un compuesto de azufre inorgánico o tiourea se
describirán adicionalmente.
Como el compuesto de azufre inorgánico a usar
puede mencionarse, por ejemplo, tiosulfato sódico, hidrogenosulfito
sódico o dióxido de azufre.
Los compuestos de azufre inorgánicos o tiourea
anteriores pueden seleccionarse adecuadamente para facilitar la
reacción y pueden usarse solos o mezclados.
Como un compuesto preferido, puede mencionarse,
por ejemplo, tiourea o tiourea o tiourea sódica. Más
preferiblemente, puede mencionarse la tiourea.
La cantidad de compuesto de azufre inorgánico o
tiourea varía dependiendo del tipo, pero es adecuadamente de 1 a 5
equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes, del compuesto
representado por la fórmula (I) o (II) en forma de la materia
prima.
Ahora, la presente invención se describirá en
detalle con referencia a los Ejemplos, pero la presente invención
no se limita a dichos Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una solución de metanol (50 g) que contenía 5,0
g (11,1 mmol) de
(6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hept-6-enoato
de etilo se enfrió a 0ºC, se introdujo gas ozono (1 g de O_{3}/h)
durante un periodo de una hora a partir de 0ºC a 5ºC, y después, el
exceso de gas ozono se retiró con gas nitrógeno. A esta disolución
se le añadió gota a gota una disolución acuosa (14,1 g) de tiourea
(0,85 g) durante un periodo de 10 minutos a una temperatura de 0ºC
a 5ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora
para obtener cristales de precipitado. Además, se añadieron gota a
gota 26 g de agua para permitir el precipitado de los cristales,
seguido de agitación a 5ºC durante una hora, después de lo cual los
cristales se recogieron por filtración, se lavaron con 6 g de
metanol que contenía agua al 50% y se secaron para obtener 2,81 g
(rendimiento: 86,7%) de cristales de
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído
que tenían una pureza del 99,2%.
^{1}H RMN (CDCI_{3}) \delta:
1,08-1,13 (2H, m), 1,36-1,41 (2H,
m), 3,18-3,26 (1H, m), 7,23-7,47
(6H, m), 7,72-7,77 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,4
Hz), 10,05 (1H, S).
(Punto de fusión:
144,0-144,3ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una solución de metanol (50 g) que contenía 5,0
g (11,1 mmol) de
(6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hept-6-enoato
de etilo se enfrió a 0ºC, se introdujo gas ozono (1 g de O_{3}/h)
durante un periodo de una hora a una temperatura de 0ºC a 5ºC, y
después, se retiró el exceso de gas ozono con gas nitrógeno. A esta
solución, se le añadió gota a gota una solución acuosa (19,3 g) de
pentahidrato de tiosulfato sódico (4,0 g). La solución de reacción
se calentó a 12ºC y se agitó durante una hora para obtener la
precipitación de cristales. Además, se añadió gota a gota agua (20
g) para dejar que los cristales precipitaran, seguido de
enfriamiento a 5ºC y agitación durante una hora, después de lo cual
los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con 6 g
metanol que contenía agua al 50% y se secaron. A una solución en
THF de los cristales (100 ml) se le añadió gota a gota una solución
acuosa HCl 1 N (100 ml) y se agitó a una temperatura interna de 12ºC
durante una hora y a una temperatura interna de 50ºC durante dos
horas y después se extrajo con tolueno (100 g) para obtener una
capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tolueno (50
ml), y la capa orgánica unida se lavó con agua (100 g), y después
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de concentración
a presión reducida. Al residuo se le añadió metanol (50 g), y
después se añadió gota a gota agua (40 g) para dejar precipitar los
cristales, seguido de agitación a 5ºC durante una hora, después de
lo cual los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con
6 g de metanol que contenía agua al 50% y se secaron para obtener
2,79 g (rendimiento: 86,2%) de cristales de
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído
que tenían una pureza del 98,6%.
El espectro ^{1}H RMN de este producto
concuerda con el del producto convencional (punto de fusión:
145,6-145,9ºC).
De acuerdo con la presente invención, es posible
producir
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído
con buen rendimiento, industrialmente ventajoso a partir de un
antípodo innecesario sin un problema de manejo de un compuesto con
un punto bajo de inflamación o un problema de mal olor.
Claims (3)
1. Un proceso para producir
2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído
representado por la fórmula (III):
que comprende el tratamiento de un
compuesto representado por las fórmulas (I) o
(II):
(en las que A es -CHOH o
-C(O)-, y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4} que puede estar ramificado, un grupo
fenilo, un ión de metales alcalinos o un ión de metales
alcalinotérreos) con ozono, seguido de reducción con un compuesto
de azufre inorgánico o
tiourea.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto representado por la fórmula 1 (I) es
(6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hept-6-enoato
de etilo.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el que se usa tiosulfato sódico como el compuesto de azufre
inorgánico.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-162986 | 2001-05-30 | ||
| JP2001162986 | 2001-05-30 | ||
| JP2001-208501 | 2001-07-09 | ||
| JP2001208501 | 2001-07-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2342263T3 true ES2342263T3 (es) | 2010-07-05 |
Family
ID=26615996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02776535T Expired - Lifetime ES2342263T3 (es) | 2001-05-30 | 2002-05-15 | Proceso para la preparacion de un quinolincarbaldehido. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7193086B2 (es) |
| EP (1) | EP1391455B1 (es) |
| JP (1) | JP4318031B2 (es) |
| KR (1) | KR100834326B1 (es) |
| CN (1) | CN1261415C (es) |
| AT (1) | ATE464294T1 (es) |
| AU (1) | AU2002308986B2 (es) |
| CA (1) | CA2448421C (es) |
| DE (1) | DE60235978D1 (es) |
| ES (1) | ES2342263T3 (es) |
| TW (1) | TWI329636B (es) |
| WO (1) | WO2002098859A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10216967A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde |
| CN101220021B (zh) * | 2007-01-12 | 2010-12-08 | 上海医药工业研究院 | 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 |
| CN103204807B (zh) * | 2013-04-08 | 2015-12-23 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法 |
| CN111454215B (zh) * | 2020-04-28 | 2023-07-07 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种连续流臭氧氧化合成2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛的工艺 |
| CN114522707B (zh) * | 2022-02-22 | 2023-07-21 | 中南大学 | 一种碱土金属碳酸盐负载纳米钌复合材料及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2569746B2 (ja) | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| JPH06239779A (ja) | 1993-02-19 | 1994-08-30 | Teijin Ltd | 光学活性シクロペンテンジオールの製造方法 |
| TW299317B (es) * | 1993-03-12 | 1997-03-01 | Chemie Linz Gmbh | |
| JP3739432B2 (ja) | 1994-02-25 | 2006-01-25 | ダイセル化学工業株式会社 | オゾン開裂反応 |
| JP3398525B2 (ja) | 1995-07-12 | 2003-04-21 | 旭化成株式会社 | 共重合体ラテックスの製造方法 |
-
2002
- 2002-05-15 CN CNB028107691A patent/CN1261415C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 EP EP02776535A patent/EP1391455B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 JP JP2003501983A patent/JP4318031B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 AU AU2002308986A patent/AU2002308986B2/en not_active Ceased
- 2002-05-15 DE DE60235978T patent/DE60235978D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 CA CA002448421A patent/CA2448421C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 ES ES02776535T patent/ES2342263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 AT AT02776535T patent/ATE464294T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 WO PCT/JP2002/004712 patent/WO2002098859A1/ja not_active Ceased
- 2002-05-15 US US10/479,226 patent/US7193086B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 KR KR1020037015406A patent/KR100834326B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 TW TW091110799A patent/TWI329636B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002308986B2 (en) | 2007-05-31 |
| JPWO2002098859A1 (ja) | 2004-09-16 |
| EP1391455A1 (en) | 2004-02-25 |
| CA2448421C (en) | 2009-11-24 |
| US7193086B2 (en) | 2007-03-20 |
| DE60235978D1 (de) | 2010-05-27 |
| EP1391455B1 (en) | 2010-04-14 |
| CN1261415C (zh) | 2006-06-28 |
| KR20040030631A (ko) | 2004-04-09 |
| CN1512984A (zh) | 2004-07-14 |
| JP4318031B2 (ja) | 2009-08-19 |
| TWI329636B (es) | 2010-09-01 |
| ATE464294T1 (de) | 2010-04-15 |
| US20040147750A1 (en) | 2004-07-29 |
| WO2002098859A1 (en) | 2002-12-12 |
| KR100834326B1 (ko) | 2008-06-02 |
| EP1391455A4 (en) | 2005-04-06 |
| CA2448421A1 (en) | 2002-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201397T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de silidenafilo. | |
| ES2247813T3 (es) | Procedimiento para producir un derivado de quinoleina y producto intermediario para este procedimiento. | |
| ES2323267T3 (es) | Proceso para la fabricacion de los inhibidores de la hmg-coa reductasa. | |
| PT1631550E (pt) | Um método melhorado para a preparação do ácido montelucaste e do seu sal de sódio na forma amorfa | |
| NO335866B1 (no) | Karbonatforbindelse | |
| ES2342263T3 (es) | Proceso para la preparacion de un quinolincarbaldehido. | |
| ES2298384T3 (es) | Procedimiento para la produccion del derivado de piperidina fexofenadina. | |
| ES2283072T3 (es) | Metodo para la sintesis de derivados de quinolona. | |
| JP4118949B2 (ja) | ２―クロロ―５―クロロメチルチアゾールの合成方法 | |
| KR100313668B1 (ko) | (ｒ)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법 | |
| ES2238408T3 (es) | 3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3h-benzofuran-2-ona, procedimiento para su preparacion y uso de la misma. | |
| ES2220705T3 (es) | Proceso para preparar quinolilacrilonitrilo y compuestos intermedios para el mismo. | |
| JPWO2009107799A1 (ja) | チオフェン化合物及びその中間体の製造方法 | |
| JPH03145468A (ja) | カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| ES2381800T3 (es) | Procedimiento para la producción de 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina | |
| ES2212845T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 2-hidroxialquil-halofenonas. | |
| EP1188752B1 (en) | Process for producing substituted alkylamine derivative | |
| NO20053712L (no) | Fremgangsmate for fremstilling av substituerte imidazolderivater og mellomprodukter anvendt i fremgangsmaten | |
| JP3671252B2 (ja) | （ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−ジエン酸とその中間体類の製法 | |
| ES2303555T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 1-(pirimidin-2-il)propan-2-onas. | |
| RU2109738C1 (ru) | Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов | |
| BRPI0608383B1 (pt) | método para produzir um derivado de ácido nicotínico ou um seu sal | |
| JP2024146829A (ja) | 水溶性チオアミド化合物カルボン酸塩の製造方法 | |
| CN118063427A (zh) | 一种3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法 | |
| EA023057B1 (ru) | Способ получения прасугреля, промежуточное соединение в кристаллической форме и способ его получения |