KR100834326B1 - 퀴놀린카르보알데히드의 제조법 - Google Patents

퀴놀린카르보알데히드의 제조법 Download PDF

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KR100834326B1
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시미즈다까노리
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다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

의약품의 합성중간체로서 중요한 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보알데히드를, 불필요한 대장체로부터 효율적으로 얻는 방법의 제공.
화학식 1 또는 화학식 2
[화학식 1]
Figure 112003044590942-pct00008
[화학식 2]
Figure 112003044590942-pct00009
[식 중, A 는 -CHOH 또는 -C(O)- 를 나타내고, R 은 수소원자, 분기될 수도 있는 C1-4 알킬기, 페닐기, 알칼리금속 이온 또는 알칼리토금속 이온을 나타냄] 으로 표시되는 화합물을 오존으로 처리한 후, 무기 황화합물로 환원하거나, 또는 수소첨가하여 환원분해하는 것을 특징으로 하는 화학식 3
[화학식 3]
Figure 112003044590942-pct00010
으로 표시되는, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드의 제조방법.

Description

퀴놀린카르보알데히드의 제조법{PROCESS FOR PREPARATION OF A QUINOLINECARBALDEHYDE}
본 발명은 콜레스테롤 저하제인 HMG-CoA (히드록시메틸글루타릴 CoA) 환원효소 저해제의 합성중간체로서 유용한 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드의 경제적인 제조법에 관한 것이다.
퀴놀린 모핵을 갖는 HMG-CoA 환원효소 저해제는 일본 공개특허공보 평1-279866호, 유럽공개특허 304063호 및 미국특허 5011930 호에 기재되어 있는 바와 같이 이하의 공정에서 제조할 수 있다.
Figure 112003044590942-pct00001
A : [1-6] 의 카르보닐기의 환원. B : 라세미체 [1-1] 의 광학분할. C : 에스테르 [1-2] 의 가수분해. D : 유리 히드록시산 [1-4] 를 탈수반응시키는 것에 의한 메발로노락톤 [1-5] 의 생성공정.
본 제조법에 있어서, 에틸(6E)3,5-디히드록실-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-헵토-6-에노에이트 [1-1] 를 광학분할했을 때에 불필요한 대장체 [1-3] 이 얻어지기 때문에, 이 불필요한 대장체를 유효 이용하는 것이 제조비용면에서 중요한 과제였다.
일본 공개특허공보 평08-003138호에는, 이 불필요한 대장체 [1-3] 에 오존을 작용시켜, 얻어지는 오조니드 (과산화물) 를 디메틸술파이드로 환원적인 처리를 실행함으로써, HMG-CoA 환원효소 저해제의 합성중간체로서 재이용 가능한 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드 {화학식 3} 으로 도입하는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 상기 방법에서 사용하는 디메틸술파이드는 특유의 불쾌한 냄새에 의한 환경상의 문제, 저인화점 화합물의 취급 문제를 안고 있어, 공업적으로 유리한 반응이라고 하기는 어렵다.
따라서 본 발명의 목적은 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 화합물로부터 얻어지는 오조니드의 환원제를 검토하여, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드를 공업적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이와 같은 문제점을 해결하기 위해 오조니드의 환원방법을 검 토한 결과, 상기와 같은 저인화점 화합물의 취급이나 악취의 문제가 없는, 양호한 수율이고 또한 공업적으로 유리한 제조방법을 발견하여 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2
Figure 112003044590942-pct00002
Figure 112003044590942-pct00003
[식 중, A 는 -CHOH 또는 -C(O)- 를 나타내고, R 은 수소원자, 분기될 수도 있는 C1-4 알킬기, 페닐기, 알칼리금속 이온 또는 알칼리토금속 이온을 나타냄] 으로 표시되는 화합물을 오존으로 처리한 후, 무기 황화합물로 환원하거나, 또는 수소첨가하여 환원분해하는 것을 특징으로 하는 화학식 3
Figure 112003044590942-pct00004
으로 표시되는, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드의 제조방법에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하 본 발명에 관해 상세하게 설명한다.
먼저 R 의 치환기에 있어서의 어구에 대해 설명한다.
또한 본 명세서 중 「n」은 노르말을, 「i」는 이소를, 「s」는 세컨더리를, 「t」는 터셔리를, 「c」는 시클로를 의미한다.
분기할 수도 있는 C1-4 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, c-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, c-부틸기, 1-메틸-c-프로필기 및 2-메틸-c-프로필기 등을 들 수 있다.
알칼리금속 이온으로서는 나트륨 이온, 칼륨 이온 등을 들 수 있다.
알칼리토금속 이온으로서는 칼슘 이온, 마그네슘 이온 등을 들 수 있다.
구체적인 R 로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 페닐기, 벤질기, 1-페닐에틸기, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온 및 마그네슘 이온 등을 들 수도 있고, 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 나트륨 이온, 칼슘 이온을 들 수 있다.
다음으로 본 발명의 제조방법에 대해 설명한다.
본 발명의 제조방법은 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 화합물을 용매에 용해시킨 후, 오존을 작용시키고, 다음에 무기 황화합물에 의해 환원하거나, 또는 바람직하게는 촉매존재하, 수소첨가하여 환원분해함으로써, 화학식 3 으로 표시되는, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드를 얻는 것이다.
원료인 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 화합물은, 일본 공개특허공보 평1-279866호, 유럽공개특허 304063호, 미국특허 5011930호에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
오존은 시판되는 오존발생장치를 사용하여 발생시켜, 그대로 오존-산소 기류의 형태로 반응계내에 도입되는 것이 가장 간편하고 우수한 방법이지만, 특별히 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
오존의 사용량은 원료인 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 화합물에 대해 0.5 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이 적당하다.
반응에 사용하는 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 아세트산에틸, 아세트산프로필 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올 등의 셀로솔브류, 디메틸포름아미드, 테트라메틸우레아 등의 비프로톤성 극성유기용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, o-디클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄 등의 알콕시알칸류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 물 및 아세트산 등의 용매를 들 수 있는데, 이들 용매는 반응의 발생 용이성에 따라 적절히 선택되고, 단일 또는 혼합해 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는 알코올류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에 탄올 및 이소프로판올을 들 수 있다.
이들 용매의 사용량은 원료인 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 화합물의 1∼50 질량배, 바람직하게는 2∼20 질량배의 범위이다.
반응온도는 사용하는 용매가 응고되지 않는 한 -100℃∼100℃ 의 범위, 바람직하게는 -70∼20℃ 의 범위가 적당하다.
무기 황화합물에 의해 환원될 때의 반응조건에 대해 더욱 설명한다.
사용하는 무기 황화합물로서는 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨, 이산화황, 티오요소 등을 들 수 있다.
상기 무기 황화합물은 반응의 발생 용이함에 따라 적절히 선택되고, 단일 또는 혼합해 사용해도 된다.
바람직한 무기 황화합물로서는 티오요소, 티오황산나트륨 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 티오요소 등을 들 수 있다.
무기 황화합물의 사용량은 종류에 따라 다르나, 원료인 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 화합물에 대해 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이 적당하다.
촉매존재하, 수소로 처리할 (수소첨가분해) 때의 반응조건에 대해 추가로 설명한다.
사용하는 촉매는 사용금속, 담체, 첨가물 등을 조합함으로써 많은 촉매계를 사용할 수 있다.
사용금속으로서는 백금, 팔라듐, 크롬, 로듐, 루테늄, 니켈, 이들 금속의 산 화물 또는 이들 금속의 합금을 사용할 수 있다.
담체로서는 실리카겔, 알루미나, 산화크롬, 규조토, 활성백토, C (활성탄), BaSO4, CaCO3, SrCO3, 경석 및 각종 금속편 등을 들 수 있다.
첨가물로서는 Pb(OAc)2 (아세트산납(Ⅱ)) 및 퀴놀린 등을 들 수 있다.
구체적인 촉매로서는 PtO2, PtO2/C, Pt/C 및 Pt/규조토 등의 백금 촉매, PdO, 팔라듐블랙, Pd/C, Pd/BaSO4, Pd/CaCO3, Pd/SrCO3, Pd/실리카겔, Pd/CaCO 3-Pb(OAc)2 (린들러 촉매) 및 Pd/BaSO4-퀴놀린 등의 팔라듐 촉매, Cu-Ba-CrO 및 Cu-CrO 등의 크롬 촉매, Rh/C 및 Rh/알루미나 등의 로듐 촉매, RuO2 및 Ru/C 등의 루테늄 촉매, 라니-Ni (W1∼W8), Ni/규조토 및 Ni/경석 등의 니켈 촉매 등을 들 수 있는데, 상기 촉매는 반응의 발생 용이함에 따라 적절히 선택되고, 단일 또는 혼합해 사용해도 된다.
바람직한 촉매로서는 팔라듐 촉매를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 Pd/C 및 Pd/CaCO3-Pb(OAc)2 (린들러 촉매) 등을 들 수 있다.
촉매의 사용량은 촉매의 종류에 따라 다르나, 원료인 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 화합물에 대해 0.001 내지 1 당량, 바람직하게는 0.001 내지 0.1 당량이 적당하다.
수소의 첨가법으로서는 상압, 가압하의 어느 조건에서나 실행할 수 있다.
이하 본 발명에 대해 실시예를 들어 상세히 서술하는데, 본 발명은 이들의 실시예에 조금도 한정되지 않는다.
실시예 1
5.0g (11.1m㏖) 의 에틸 (6E)3,5-디히드록실-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-헵토-6-에노에이트의 메탄올 (50g) 용액을 0℃로 냉각하고, 오존가스 (1gO3/hr) 를 0℃∼5℃ 에서 1시간에 걸쳐 도입한 후, 과잉 오존가스를 질소가스로 제거하였다. 이 용액에 0℃∼5℃ 에서, 티오요소 (0.85g) 의 물 (14.1g) 용액을 10분에 걸쳐 적하하고, 동일온도에서 1시간 교반하여, 결정을 석출시켰다. 그리고 물 26g 을 적하하여 결정을 재석출시켜 5℃에서 1시간 교반한 후, 결정을 여과 채취하여, 50% 함수 메탄올 6g 으로 세정하고 건조시킴으로써, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드의 결정을 2.81g (수율 86.7%) 순도 99.2%로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.08 - 1.13(2H, m), 1.36 - 1.41 (2H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 7.23 - 7.47 (6H, m), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=8.4Hz), 10.05 (1H, S).
(융점 144.0 - 144.3 ℃).
실시예 2
5.0g (11.1m㏖) 의 에틸 (6E)3,5-디히드록실-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-헵토-6-에노에이트의 메탄올 (50g) 용액을 0℃로 냉각하고, 오존가스 (1gO3/hr) 를 0℃∼5℃ 에서 1시간에 걸쳐 도입한 후, 과잉 오존가스를 질소가스로 제거하였다. 이 용액에 티오황산나트륨 5수화물 (4.0g) 의 물 (19.3g) 용액을 적하하였다. 반응액을 12℃ 로 승온하고, 1 시간 교반하여, 결정을 석출시켰다. 그리고 물 (20g) 을 적하하여 결정을 재석출시켜 5℃ 로 냉각시켜 1시간 교반한 후, 결정을 여과 채취하여, 50% 함수 메탄올 6g 으로 세정하고 건조시켰다. 이 결정의 THF (100㎖) 용액에 1N HCl 수용액 (100㎖) 을 적하하고, 내부온도 12℃ 에서 1시간, 내부온도 50℃ 에서 2시간 교반한 후, 톨루엔 (100g) 으로 유기층을 추출하였다. 수층을 톨루엔 (50㎖) 으로 재추출하고, 합한 유기층을 물 (100g) 으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 이 잔사에 메탄올 (50g) 을 첨가하고, 계속해서 물 (40g) 을 적하하여 결정을 재석출시켜, 5℃ 에서 1시간 교반한 후, 결정을 여과 채취하여, 50% 함수 메탄올 6g 으로 세정하고 건조시킴으로써, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드의 결정을 2.79g (수율 86.2%) 순도 98.6% 로 얻었다.
이 것의 1H-NMR 스펙트럼은 표품의 그것과 일치하였다 (융점 145.6 - 145.9℃).
실시예 3
5.0g (11.1m㏖) 의 에틸 (6E)3,5-디히드록실-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-헵토-6-에노에이트의 메탄올 (50g) 용액을 0℃로 냉각하고, 오존가스 (1gO3/hr) 를 0℃∼5℃ 에서 1시간에 걸쳐 도입한 후, 과잉 오존가스를 질 소가스로 제거하였다. 이 용액을 0℃∼5℃, 수소분위기하, 10% Pd-C(0.026g) 의 메탄올 (10g) 현탁액에 10분에 걸쳐 적하하고, 동일온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 메탄올 (20g)로 세정하였다. 여과액에 물 56g 을 적하하여 결정을 석출시켰다. 5℃ 로 냉각시키고, 1시간 교반한 후, 결정을 여과 채취하여, 50% 함수 메탄올 6g 으로 세정하고 건조시킴으로써, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드의 결정을 2.83g (수율 87.3%) 순도 98.6% 로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.08 - 1.13(2H, m), 1.36 - 1.41 (2H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 7.23 - 7.47 (6H, m), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=8.4Hz), 10.06 (1H, S).
(융점 147 - 148℃).
실시예 4
5.0g (11.1m㏖) 의 에틸 (6E)3,5-디히드록실-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-헵토-6-에노에이트의 메탄올 (50g) 용액을 0℃로 냉각하고, 오존가스 (1gO3/hr) 를 0℃∼5℃ 에서 1시간에 걸쳐 도입한 후, 과잉 오존가스를 질소가스로 제거하였다. 이 용액을 0℃∼5℃, 수소분위기하, 10% Pd-C (0.15g) 의 메탄올 (10g) 현탁액에 40분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 20℃ 로 승온시키고, 1.5 시간 교반한 후, 셀라이트로 여과하고, 메탄올 (200g) 로 세정하였다. 이 용액을 감압하, 잔량이 105g 으로 될 때까지 증류제거하고, 계속해서 물 80g 을 적하하여 결정을 석출시켰다. 5℃ 로 냉각시켜 1시간 교반한 후, 결정을 여과 채취하여, 50% 함수 메탄올 6g 으로 세정하고 건조시킴으로써, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드의 결정을 2.03g (수율 62.7%) 순도 96.9% 로 얻었다. 이 것의 1H-NMR 스펙트럼은 표품의 그것과 일치하였다 (융점 143-144℃).
실시예 5
5.0g (11.1m㏖) 의 에틸 (6E)3,5-디히드록실-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-헵토-6-에노에이트의 메탄올 (50g) 용액을 0℃로 냉각하고, 오존가스 (1gO3/hr) 를 0℃∼5℃ 에서 1시간에 걸쳐 도입하고, 과잉 오존가스를 질소가스로 제거하였다. 이 용액을 5℃, 수소분위기하, 린들러 촉매 (와꼬쥰야꾸고교(주) 1급) (0.051g) 의 메탄올 (10g) 현탁액에 30분에 걸쳐 적하하고, 동일온도에서 30분간 교반하였다. 그 후 20℃ 로 승온시키고 린들러 촉매 (0.1g) 를 첨가한 후 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 메탄올 (50g) 으로 세정하였다. 계속해서 물 80g 을 적하하여 결정을 석출시켰다. 5℃ 로 냉각시키고 1시간 교반한 후 결정을 여과 채취하여, 50% 함수 메탄올 6g 으로 세정하고 건조시킴으로써, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드의 결정을 2.67g (수율 82.4%) 을 순도 97.6% 로 얻었다. 이 것의 1H-NMR 스펙트럼은 표품의 그것과 일치하였다 (융점 147-148℃).
본 발명에 의하면 불필요한 대장체로부터, 저인화점 화합물의 취급이나 악취의 문제가 없고, 양호한 수율로 또한 공업적으로 유리하게 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드를 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 화학식 1 또는 화학식 2
    [화학식 1]
    Figure 112008011176604-pct00005
    [화학식 2]
    Figure 112008011176604-pct00006
    [식 중, A 는 -CHOH 또는 -C(O)- 를 나타내고, R 은 수소원자, 분기될 수도 있는 C1-4 알킬기, 페닐기, 알칼리금속 이온 또는 알칼리토금속 이온을 나타냄] 으로 표시되는 화합물을 오존으로 처리한 후, 티오요소 또는 티오황산나트륨으로 환원하는 것을 특징으로 하는 화학식 3
    [화학식 3]
    Figure 112008011176604-pct00007
    으로 표시되는, 2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-카르보알데히드의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 로 표시되는 화합물이 에틸(6E)3,5-디히드록실-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일]-헵토-6-에노에이트인 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 티오요소로 환원하는 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 티오황산나트륨으로 환원하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
KR1020037015406A 2001-05-30 2002-05-15 퀴놀린카르보알데히드의 제조법 KR100834326B1 (ko)

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