KR20050006286A - (Ｓ)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2Ｈ)-피리미딘아세트산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, HIV 프로테아제 억제제, 예컨대 미국 특허 제 5 914 332 호에 기재된 것의 합성에 유용한 중간체인 (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산의 제조방법에 관한 것이다. 고려되는 방법은, L-발린을 아크릴로나이트릴과 반응시키는 단계; 상기 수득된 N-(2-사이아노에틸)-L-발린을 단리시킨 후, 알킬 클로로포르메이트와 반응시키는 단계; 상기 수득된 N-(2-사이아노에틸)-N-(알콕시카보닐)-L-발린을 수소화 촉매, 바람직하게는 로듐의 존재 하에서 수소화시키는 단계; 및 상기 수득된 N-(3-아미노프로필)-N-(메톡시카보닐)-L-발린을 고리화시킴으로써 목적하는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
Description
이러한 화합물의 제조방법은 예컨대 본원에 참고로 인용하는 미국 특허 제 5 914 332 호에 기재되어 있다. 이들 중에서, 주요 관련 화합물은 하기 식을 갖는 로피나비르(Lopinavir)로서 공지된 화합물이다.
해당 중간체는 하기 식의 (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산이며, 또한 그의 제조방법은 전술된 미국 특허에 기재되어 있다.
특히 미국 특허 제 5 914 332 호에서, 하기 반응식 1에 의해 제시된 바와 같이, 발린을 아크릴로나이트릴 및 메틸 클로로폼에이트와 반응시킨 후, 상기 수득된 생성물을 라니(Raney)-니켈 상에서 수소화시킴으로써 (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산이 수득된다.
(S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산
전술된 방법에 따르면, (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산이 25%의 총 수율로 수득된다. 또한, 상기 약간 적당한 수율과달리, 고려되는 방법은 무시할 수 없는 제 2의 단점을 갖는다. 다시 말하면, 라니-니켈에 기초한 촉매를 사용한다는 것이다. 구체적으로, 알려진 바로는, 니켈은 쉽게 처리되지 않는 금속이고, 그 다음으로, 라니-니켈은 알러지를 초래하며 민감 현상을 발생시킬 수 있다. 또한, 라니-니켈은 비가역적 효과를 초래할 수 있어서 잠재적으로 발암성인 것으로 생각되는 제제로서 분류된다.
본 발명은, 항바이러스 활성을 갖는 화합물, 특히 하기 화학식 1의 HIV 프로테아제 억제제; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 전구약물을 제조하는데 사용될 수 있는 중간체를 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 저급 알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 저급 알킬, 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
R4는 아릴이고;
R5는 식(여기서, n은 1, 2 또는 3이고, X는 O, S 또는 NH이고, Y는 -O- 또는 -N(R6)-이되, R6은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고;
L1은 -O-, -S-, -N(R7)-(여기서, R7은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다), -O-알킬레닐, -S-알킬레닐, -S(O)-알킬레닐, -S(O)2-알킬레닐, -N(R7)-알킬레닐(여기서, R7은 앞서 정의된 바와 같다), -알킬레닐-O-, -알킬레닐-S-, -알킬레닐-N(R7)-(여기서, R7은 앞서 정의된 바와 같다), 알킬레닐 또는 알케닐레닐이다.
본 발명의 (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산의 제조방법은, 미국 특허 제 5 914 332 호에 기술된 방법보다 우수한 수율 뿐만 아니라, 그의 바람직한 실시양태에서, 니켈보다 덜 독성이고 용이하게 처리되는 촉매의 사용으로 인해 작업시 환경 및 건강의 측면에서 분명한 이점을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 방법은, (a) L-발린을 아크릴로나이트릴과 반응시키는 단계; (b) 상기 수득된 N-(2-사이아노에틸)-L-발린을 단리시킨 후, 알킬 클로로폼에이트, 바람직하게는 메틸 클로로폼에이트와 반응시키는 단계; (c) 상기 수득된 N-(2-사이아노에틸)-N-(알콕시카보닐)-L-발린을 수소화 촉매, 바람직하게는 로듐의 존재 하에서 수소화시키는 단계; 및 (d) 상기 수득된 N-(3-아미노프로필)-N-(메톡시카보닐)-L-발린을 고리화시킴으로써 목적하는 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 한다.
본 발명의 최적의 실시양태에서, 단계 (a)는 0 내지 25℃, 바람직하게는 0내지 5℃의 온도 하에 수중에서 실시된다. 구체적으로, L-발린을 거의 등몰량의 아크릴로나이트릴과 반응시키며, 상기 반응은 상기 2개의 화합물들이 1 내지 5M 농도에서 실시되는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, "상기 수득된 N-(2-사이아노에틸)-L-발린을 단리시킨다"라는 표현은 단계 (a)에서 수득된 생성물을 무정형 또는 결정질 형태로 반응 혼합물로부터 95% 이상, 바람직하게는 97% 이상의 순도로 단리시키는 것을 의미한다. 고려되는 단리 공정은 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것인 통상의 방법에 의해 실시될 수 있으며, 생성물은 침전시키고, 여과시키고, 진공 하에서 건조시키는 것이 바람직할 것이다.
단계 (b)는 바람직하게는 수중에서 실시되며, 보통은 8.0 내지 12.0(바람직하게는 9.0 내지 10.5)의 pH 및 0 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 작업한다. 또한 이 경우, N-(2-사이아노에틸)-L-발린을 과량의 알킬 클로로폼에이트, 바람직하게는 메틸 클로로폼에이트와 반응시키며, 상기 반응은 상기 2개의 화합물들이 0.5 내지 3M 농도에서 실시되는 것이 바람직하다.
앞서 언급한 바와 같이, 단계 (c)에서 언급된 수소화 촉매는 로듐이 바람직하며, 숯 상에 지지된 로듐이 더욱더 바람직하다. 수소화는 4 내지 7bar, 바람직하게는 6 내지 7bar의 압력 및 35 내지 65℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 바람직하게는 암모니아 기체, 수산화암모늄 또는 소듐 메톡사이드, 바람직하게는 암모니아 기체의 존재 하에 염기성 매질 중에서 작업하여 실시되며, 사용된 용매는 통상적으로 알킬 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 수성 알코올 혼합물이다.
최종적으로, 고리화는 용매의 온도, 즉 약 100℃에서 환류 하에 수중에서 실시되는 것이 바람직하다. 이 반응은 염기성 촉매화에 의해 실시되는 것이 편리하고, 이 고리화는 12 내지 13의 pH에서 작업함으로써 촉진되며, pH는 NaOH를 사용하여 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 더욱 분명하게 이해하기 위해, 하기 반응식 2가 제시된다.
그 다음, (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산을 당해 분야의 숙련자에게 자명한 표준 방법에 따라 단리시키며, 반응 혼합물의 산성화 후 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 진공 하에서 건조시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 따라 실시한 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산이 38%의 총 수율로 수득되는데, 즉 수율에서 미국 특허 제 5 914 332 호에 기재된 방법에 따라 작업함으로써 수득된 것보다 52% 높게 수득된다. 또한, 앞서 논의된 작업시 환경 및 건강 측면에서의 이점과 더불어, 본 발명의 방법은 미국 특허 제 5 914 332 호에 사용된 것(100℃)보다 현저하게 낮고 안전한 온도(50℃)에서의 수소화를 포함하지만, 부작용 없이 총 수율을 개선시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 순수하게 예시하려는 목적이며, 본 발명을 한정하려는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
N-(2-사이아노에틸)-L-발린
L-발린(100g)을 물(100㎖) 중에 현탁시키고, 물(100㎖) 중의 수산화칼륨(56g)의 85% 용액을 20℃에서 첨가시켰다. 이 온도에서 상기 발린이 완전히 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다.
용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 아크릴로나이트릴(45g)을 0 내지 5℃에서약 30분에 걸쳐 서서히 첨가시켰다. 반응 혼합물을 4 내지 5시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 물(250㎖)을 첨가시키고, 농축된 염산(약 70㎖)을 사용하여 용액을 pH 5로 산성화시켰다. 그 다음, 현탁액을 1시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 고체를 여거하고, 물(25㎖)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 60℃에서 건조시켜 N-(2-사이아노에틸)-L-발린 137g을 수득하였다(91% 수율). 융점 245 내지 250℃;
실시예 2
N-(2-사이아노에틸)-N-(메톡시카보닐)-L-발린
N-(2-사이아노에틸)-L-발린(120g)을 물(360㎖) 중의 수산화나트륨 펄(pearl)(22.6g)의 용액에 용해시켰다. 30% 수산화나트륨(약 12㎖)을 사용하여 pH를 9.5 내지 10.5로 조정하고, 반응 혼합물을 N-(2-사이아노에틸)-L-발린이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. pH를 9.0 내지 10.5로 유지시키면서, 30% 수산화나트륨(약 144㎖)을 첨가시킴과 동시에 20 내지 25℃에서 메틸 클로로폼에이트(100g)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30분 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다.
그 다음, pH를 9.0 내지 10.5로 유지시키면서, 추가의 메틸 클로로폼에이트(33g) 및 30% 수산화나트륨(약 86㎖)을 동시에 20 내지 25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30분 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다.
메틸렌 클로라이드(240㎖)를 첨가하고, 농축된 염산(약 168㎖)을 사용하여 20 내지 25℃에서 반응 혼합물을 pH 1.5로 서서히 산성화시켰다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(240㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 상들을 진공 하에서 증발시키고, 상기 수득된 조질의 N-(2-사이아노에틸)-N-(메톡시카보닐)-L-발린을 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 3
N-(3-아미노프로필)-N-(메톡시카보닐)-L-발린
실시예 2에서 수득된 조질의 N-(2-사이아노에틸)-N-(메톡시카보닐)-L-발린을 메탄올(240㎖)에 용해시키고, 메탄올(360㎖) 중의 암모니아 기체(72g)의 용액을 첨가시킨 후, 젖은 5% 숯 상의 로듐(2.4g 고체)을 첨가시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 6 내지 7bar의 압력 및 50℃에서 수소화시켰다. 반응의 종결 시점에서, 촉매를 여거하고, 메탄올(50㎖)로 세척하였다. 그 다음, 메탄올 용액을 진공 하에서 증발시켜 N-(3-아미노프로필)-N-(메톡시카보닐)-L-발린을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 4
(S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산
실시예 3에서 수득된 조질의 N-(3-아미노프로필)-N-(메톡시카보닐)-L-발린을 물(580㎖) 및 30% 수산화나트륨 수용액(130㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 고리화가 완료될 때까지 환류시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 염화나트륨(82g) 및 메틸렌 클로라이드(500g)를 첨가시켰다. pH 1에서 농축된 염산(약 120㎖)을 사용하여 수성 상을 산성화시키고, 상들을 분리시켰다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(2 □ 500㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 고온의 에틸 아세테이트(400㎖)로 처리하고, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 여과시켰으며, 고체를 에틸 아세테이트(약 48㎖)로 세척하고 건조시켜 조생성물 75g을 수득하였다.
조생성물을 고온의 아이소프로판올(175㎖)에 용해시킨 후, 고온의 에틸 아세테이트(690㎖)를 첨가시켰다. 현탁액을 0 내지 5℃로 서서히 냉각시키고, 고체를 여거하고, 에틸 아세테이트(약 50㎖)로 세척하고, 진공 하에 50 내지 60℃에서 건조시켜 (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산 59g을 수득하였다(3단계에 걸친 후, 42% 수율). 융점 176 내지 177℃.
Claims (19)
- (a) L-발린을 아크릴로나이트릴과 반응시키는 단계;(b) 상기 수득된 N-(2-사이아노에틸)-L-발린을 단리시킨 후, 알킬 클로로폼에이트와 반응시키는 단계;(c) 상기 수득된 N-(2-사이아노에틸)-N-(알콕시카보닐)-L-발린을 수소화 촉매의 존재 하에서 수소화시키는 단계; 및(d) 상기 수득된 N-(3-아미노프로필)-N-(메톡시카보닐)-L-발린을 고리화시킴으로써 (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산을 수득하는 단계를 포함하는 (S)-테트라하이드로-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1(2H)-피리미딘아세트산의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 알킬 클로로폼에이트가 메틸 클로로폼에이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(a)를 수중에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(a)를 0 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 5℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,L-발린을 거의 등몰량의 아크릴로나이트릴과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(a)에서 수득된 생성물을 여과시킨 후, 진공 하에서 건조시켜 단리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(b)를 수중에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(b)를 pH 8.0 내지 12.0, 바람직하게는 pH 9.0 내지 10.5에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(b)를 0 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 수소화 촉매가 로듐, 바람직하게는 숯 상에 지지된 로듐인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(c)에서 언급된 수소화를 4 내지 7bar, 바람직하게는 6 내지 7bar의 압력 및 35 내지 65℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(c)에서 언급된 수소화를 바람직하게는 암모니아 기체, 수산화암모늄 또는 소듐 메톡사이드의 존재 하에 염기성 매질 중에서 작업함으로써 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(c)에서 언급된 수소화를 바람직하게는 암모니아 기체의 존재 하에서 작업함으로써 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(c)에서 언급된 수소화를 알킬 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 수성 알코올혼합물 중에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계(d)에서 언급된 고리화를 수중에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서,단계(d)에서 언급된 고리화를 염기성 촉매화에 의해 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서,단계(d)에서 언급된 고리화를 pH 12 내지 13 및 물의 환류 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는, 하기 화학식 1의 HIV 프로테아제 억제제; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 전구약물의 제조방법.화학식 1상기 식에서,R1및 R2는 독립적으로 저급 알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 저급 알킬, 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;R4는 아릴이고;R5는 식(여기서, n은 1, 2 또는 3이고, X는 O, S 또는 NH이고, Y는 -O- 또는 -N(R6)-이되, R6은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고;L1은 -O-, -S-, -N(R7)-(여기서, R7은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다), -O-알킬레닐, -S-알킬레닐, -S(O)-알킬레닐, -S(O)2-알킬레닐, -N(R7)-알킬레닐(여기서, R7은 앞서 정의된 바와 같다), -알킬레닐-O-, -알킬레닐-S-, -알킬레닐-N(R7)-(여기서, R7은 앞서 정의된 바와 같다), 알킬레닐 또는 알케닐레닐이다.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는 로피나비르(Lopinavir)의 제조방법.
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