MX2010009461A - Procedimiento para la produccion de un compuesto de tiofeno y un intermediario del mismo. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de un compuesto de tiofeno y un intermediario del mismo.

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Kazufumi Yanagihara
Katsuaki Miyaji
Shingo Umezawa
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Nissan Chemical Ind Ltd
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Abstract

Se describe un procedimiento novedoso para producir un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carboniltiofeno, que es un compuesto útil como un intermediario para la producción de un agente farmacéutico o un agente agrícola o un intermediario para la producción del compuesto 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carboniltiofeno; un compuesto de 2-aril- 3-hidroxi-4-sustituido carboniltiofeno (7) puede producirse al: hacer reaccionar un compuesto éster del ácido 2-arilacético representado por la fórmula (1) [en donde R1 representa un grupo arilo o similar, R4 representa un grupo alquilo de C1..3 o similar; y X representa un grupo saliente] con un compuesto de ácido tioacético para producir un compuesto de tioacetilo (3); hacer reaccionar el compuesto de tioacetilo (3) con un compuesto de vinil cetona para producir un compuesto 7-cetosulfurado (5); ciclizar el compuesto y-cetosulfurado (5) bajo condiciones básicas para producir un compuesto dihidrotiofeno (6), oxidar el compuesto dihidrotiofeno (6) con un agente oxidante para producir el compuesto 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carboniltiofeno (7). (ver fórmulas).

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN DE UN COMPUESTO DE TIOFENO Y UN INTERMEDIARIO DEL MISMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de un compuesto de acetato de 2-arilo, un compuesto correspondiente de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil tiofeno y un intermediario del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil tiofeno son compuestos útiles, por ejemplo, como intermediarios para la síntesis de activadores del receptor de trombopoyetina (por ejemplo, Documento de Patente 1).
Como un procedimiento para la producción de un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil tiofeno, solo se conoce un procedimiento de síntesis de un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-éster tiofeno como un procedimiento de producción conocido (por ejemplo, Documento de Patente 2), y es conocida la conversión del grupo éster en la posición 4 a un grupo alquilcarbonilo (por ejemplo, Documento de Patente 1). No obstante, la conversión del grupo éster a un grupo alquilcarbonilo requiere múltiples etapas, y por lo tanto se ha buscado un procedimiento de producción con un número menor de etapas.
Como un procedimiento de producción que parece ser aplicable a la producción de un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil tiofeno, puede concebirse un procedimiento para producir un compuesto de 2-metilcarbonil-3-hidroxi-4-sustituido carbonil tiofeno, cuya posición 2 está sustituida con metilcarbonilo y no con arilo (Documento No de Patente 1), un procedimiento para producir un compuesto de 3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno, cuya posición 2 no está sustituida, no está sustituida con arilo o similar. No obstante, estos Documentos No de Patente fallan en describir un procedimiento para producir un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil tiofeno.
Documento de Patente 1 : WO2004/108683 Documento de Patente 2: JP-A-48-26755 Documento No de Patente 1 : J. CHEM. RESEARCH (S), 12, 386, 1985 Documento No de Patente 2: J. CHEM. RESEARCH (M), 4135, BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Objetivo a ser logrado por la invención El objetivo de la presente invención es proveer un procedimiento novedoso para la producción de un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil tiofeno o un intermediario del mismo, útil como un intermediario para la producción de medicinas y productos químicos agrícolas.
Medios para lograr el objetivo Los presentes inventores han conducido estudios extensivos para lograr el objetivo anterior y como resultado, encontraron el siguiente procedimiento novedoso para producir un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil tiofeno o un intermediario del mismo, y lograron la invención.
Es decir, la presente invención provee lo siguiente.
(I) Un procedimiento para la producción de un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de acetato de 2-arilo representado por la fórmula (1): en donde R1 significa un grupo arilo de C6-io, un grupo heteroarilo de C1-5 (el grupo arilo de C6-io y el grupo herteroarilo de Ci-5 no está sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo de Ci. 10, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo alcoxi de CMO, un grupo alquilocarbonilo de Ci-10, un grupo alquilocarboniloxi de CMO, un grupo alcoxicarbonilo de C1-10 o un grupo arilo de C6-10 (el grupo alquilo de C1-10, el grupo alquenilo de C2-6, el grupo alquinilo de C2-6, el grupo alcoxi de CMO, el grupo alquilocarbonilo de CMO, el grupo alquilocarboniloxi de CMO, el grupo alcoxicarbonilo de C1.-10 y el grupo arilo de Ce-?? no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)), R4 significa un grupo alquilo de C-i-3 (el grupo alquilo de Ci-3 no está sustituido o esta sustituido con un átomo de halógeno) y X significa un grupo saliente, con un compuesto de ácido tioacético representado por la fórmula (2): AcSM (2) en donde Ac significa un grupo acetilo (el grupo acetilo no está sustituido o esta sustituido con un grupo alquilo de C-i-3 (el grupo alquilo de Ci. 3 no está sustituido o esta sustituido con un átomo de halógeno) o un átomo de halógeno), y M significa un átomo de hidrógeno o una sal metálica, para formar un compuesto de tioacetilo representado por la fórmula (3): hidrolizar el compuesto de tioacetilo, haciendo reaccionar el compuesto tiol resultante después de aislarlo o sin estar aislado con un compuesto de vinil cetona representado por la fórmula (4): en donde cada uno de R2 y R3 que son independientes entre sí significa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de Ci^, o un grupo arilo de C6- io (el grupo alquilo de Ci-e y el grupo arilo de C6-io no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo de Ci-io, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo alcoxi de CMO, o un grupo arilo de C6-io (el grupo alquilo de CMO, el grupo alquenilo de C2-6, el grupo alquinilo de C2-6, el grupo alcoxi de C1-10, y el grupo arilo de C6-10 no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)), para formar un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5): ciclizar el compuesto ?-cetosulfurado bajo condiciones básicas para formar un compuesto dihidrotiofeno representado por la fórmula (6): y oxidarlo usando un agente oxidante para producir un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil tiofeno representado por la fórmula (7): (II) un procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3): en donde R1 y R4 son como se definieron en (I), y hacer reaccionar el compuesto tiol resultante después de aislarlo o sin estar aislado con un compuesto de vinil cetona representado por la fórmula (4): en donde R2 y R3 son como se definieron en (I), para formar un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5): y ciclizar el compuesto ?-cetosulfurado bajo condiciones básicas para producir un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil dihidrotiofeno representado por la fórmula (6): (6) (III) Un procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3): en donde R1 y R4 son como se definieron en (I), y hacer reaccionar el compuesto tiol resultante después de aislarlo o sin estar aislado con un compuesto de vinil cetona representado por la fórmula (4): en donde R2 y R3 son como se definieron en (I), para producir un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5): (IV) Un procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3): en donde R1 y R4 son como se definieron en (I), bajo condiciones ácidas, y hacer reaccionar el compuesto tiol resultante sin estar aislado con un compuesto de vinil cetona representado por la fórmula (4): en donde R2 y R3 son como se definieron en (I), para formar un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5): (V) Un procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo, que comprende ciclizar un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5): en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en (I), bajo condiciones básicas para producir un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil dihidrotiofeno representado por la fórmula (6): (VI) El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de acuerdo con cualquiera de (I) o (V) anteriores, en donde R1 es un grupo arilo de Ce-io (el grupo arilo de C6-io no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CMO O un grupo alcoxi de C- O (el grupo alquilo de CMO y el grupo alcoxi de CM0 no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)).
(VII) El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de acuerdo con cualquiera de (I) o (VI) anteriores, en donde R2 es un grupo alquilo de C1-3 (el grupo alquilo de C1-3 no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno).
(VIII) El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de acuerdo con cualquiera de (I) o (VII) anteriores, en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
(IX) El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de acuerdo con cualquiera de (I) o (VIII) anteriores, en donde R4 es un grupo metilo.
(X) El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de acuerdo con cualquiera de (I) o (IX) anteriores, en donde R1 es un grupo fenilo (el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1- 0 o un grupo alcoxi de C1.10 (el grupo alquilo de C1-10 y el grupo alcoxi de CMO no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se describirá a detalle la presente invención. En la presente invención, "n" denota normal, "i" denota iso, "s" o "sec" denota secundario, "t" o "ter" denota terciario, "c" denota ciclo, "o" denota orto, "m" denota meta, "p" denota para, "Me" denota un grupo metilo, "Bu" denota un grupo butilo, y "tBu" denota un grupo butilo terciario.
El grupo alquilo de C- O en la presente invención significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que contiene 1 a 10 átomos de carbono y puede, por ejemplo, ser un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo n-octilo, un grupo n-decilo, un grupo i-propilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo s-butilo, un grupo i-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo t-pentilo, un grupo c-propilo o un grupo c-butilo, y es más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo i-propilo.
El grupo alquilo de Ci-3 en la presente invención significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que contiene 1 a 3 átomos de carbono y puede, por ejemplo, ser un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo o un grupo c-propilo, y es más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo i-propilo.
El grupo alquenilo de C2-6 en la presente invención significa un grupo alquenilo lineal, ramificado o cíclico que contiene 2 a 6 átomos de carbono y puede, por ejemplo, ser etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-1- etenilo, 1-buten¡lo, 2-pentenilo, 3-hexen¡lo, 4-metil-2-pentenilo o 3-c-pentenilo, y es más preferiblemente etenilo, 1-propenilo o 2-propenilo.
El grupo alquinilo de C2-6 en la presente invención significa un grupo alquinilo lineal, ramificado o cíclico que contiene 2 a 6 átomos de carbono y puede, por ejemplo, ser etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-metil-1-etinilo, 1-butinilo, 2-pentinilo, 3-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo o 3-c-pentinilo, y es más preferiblemente etinilo, 1-propinilo o 2-propinilo.
El grupo alcoxi de C-MO en la presente invención significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene 1 a 10 átomos de carbono y puede, por ejemplo, ser un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo i-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo i-butoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo i-pentiloxi o un grupo n-hexiloxi, y es más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
El grupo alquilcarbonilo de C-MO en la presente invención significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo de C1-10L y puede, por ejemplo, ser un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo n-butilcarbonilo, un grupo n-pentilcarbonilo, un grupo n-hexilcarbonilo, un grupo n-octilcarbonilo, un grupo n-decilcarbonilo, un grupo i-propilcarbonilo, un grupo i-butilcarbonilo, un grupo t-butilcarbonilo, un grupo s-butilcarbonilo, un grupo i-pentilcarbonilo, un grupo neopentilcarbonilo, un grupo t-pentilcarbonilo, un grupo c-propilcarbonilo o un grupo c-butilcarbonilo, y es más preferiblemente un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo o un grupo i-propilcarbonilo.
El grupo alquilcarboniloxi de C-MO en la presente invención significa un grupo carboniloxi sustituido con un grupo alquilo de C^o, y puede, por ejemplo, ser un grupo metilcarboniloxi, un grupo etilcarboniloxi, un grupo n-propilcarboniloxi, un grupo n-butilcarboniloxi, un grupo n-pentilcarboniloxi, un grupo n-hexilcarboniloxi, un grupo n-octilcarboniloxi, un grupo n-decilcarboniloxi, un grupo i-propilcarboniloxi, un grupo i-butilcarboniloxi, un grupo t-butilcarboniloxi, un grupo s-butilcarboniloxi, un grupo i-pentilcarboniloxi, un grupo neopentilcarboniloxi, un grupo t-pentilcarboniloxi, un grupo c-propilcarboniloxi o un grupo c-butilcarboniloxi, y es más preferiblemente un grupo metilcarboniloxi, un grupo etilcarboniloxi o un grupo i-propilcarboniloxi.
El grupo alcoxilcarbonilo de C-MO en la presente invención significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo alcoxi de C-MO, y puede, por ejemplo, ser un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo i-propoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo i-butoxicarbonilo, un grupo s-butoxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo n-pentiloxicarbonilo, un grupo i-pentiloxicarbonilo, o un grupo n-hexiloxicarbonilo, y es más preferiblemente un grupo metoxicarbonilo, o un grupo etoxicarbonilo.
El grupo arilo de ?ß-?? en la presente invención significa un hidrocarburo aromático que contiene 6 a 10 átomos de carbono, y como sus ejemplos específicos, pueden mencionarse un grupo fenilo, un grupo a-naftilo y un grupo ß-naftilo.
El grupo heteroarilo de d-5 en la presente invención significa un anillo heteromonocíclico aromático que contiene 5 a 7 átomos de carbono, y que contiene 1 a 3 átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno o átomos de azufre solos o en combinación, y como sus ejemplos específicos, pueden mencionarse un grupo piridilo, un grupo piramidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo tetrazol y un grupo triazol.
Un átomo de halógeno es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o similares.
Ahora se describirán R1, R2, R3, R4, X, Ac y M en los compuestos de la presente invención.
R es preferiblemente un grupo arilo de Ce-io (el grupo arilo de ?e-?? no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-MO O un grupo alcoxi de Ci.io (el grupo alquilo de C^o o el grupo alcoxi de 0· ? no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)). R1 es más preferiblemente un grupo fenilo (el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci. 10 o un grupo alcoxi de C-MO (el grupo alquilo de Ci- 0 y el grupo alcoxi de Ci- 0 no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)), más preferiblemente un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4-trifluorometilfenilo, un grupo trifluorometoxifenilo, un grupo 3,4-dimetilfenilo o un grupo t-butilfenilo.
R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-3 (el grupo alquilo de C1.3 puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno). R2 es más preferiblemente un grupo alquilo de Ci.3l particularmente preferiblemente un grupo metilo.
R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R4 es preferiblemente un grupo alquilo de Ci-3. R4 es más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, particularmente preferiblemente un grupo metilo.
Como el grupo saliente X, puede usarse, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo p-toluensulfoniloxi. El grupo saliente es más preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de bromo.
El grupo Ac no está particularmente limitado en tanto que sean posibles la tioacetilación y la hidrólisis subsiguiente de un grupo tioacetilo, pero es preferiblemente un grupo acetilo no sustituido o sustituido. Más preferido es un grupo acetilo (el grupo acetilo no está sustituido o está sustituido con un grupo alquilo de C -3 (el grupo alquilo de C1.3 no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno) o un átomo de halógeno), más preferido es un grupo trifluorometilcarbnilo o un grupo metilcarbonilo, y particularmente preferido es un grupo metilcarbonilo.
En el procedimiento de producción de la presente invención, puede usarse cualquier solvente de reacción que sea estable bajo las condiciones de reacción y suficientemente inerte para no impedir la reacción, sin ninguna restricción particular. Dicho solvente puede ser, por ejemplo, agua, un alcohol (tal como metanol, etanol, propanol, butanol, u octanol), un celosolvato (tal como un metoxietanol o etoxietanol), un solvente orgánico polar aprótico (tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, tetrametilurea, sulfolano, N-metilpirrolidona, o N,N-dimetilimidazolidinona), un éter (tal como dietil éter, diisopropil éter, t-butil metil éter, tetrahidrofurano o dioxano), un hidrocarburo alifático (tal como pentano, hexano, c-hexano, heptano, octano, decano, decalina o éter de petróleo), un hidrocarburo aromático (tal como benceno, clorobenceno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, tolueno, xileno, metilsileno o tetralina), un hidrocarburo halogenado (tal como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, o tetracloruro de carbono), una cetona (tal como una cetona, metil etil cetona, metil butil cetona o metil isobutil cetona), un éster de ácido alifático inferior (tal como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo o propionato de metilo), un alcoxialcano (tal como dimetoxietano o dietoxietano) o un nitrilo (tal como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo). Uno o más se seleccionan adecuadamente de esos solventes de acuerdo con la reactividad y uso solos o en combinación. Además, en algunos casos, el solvente se usa como un solvente no acuoso usando un agente de deshidratación o agente desecante adecuado. Los solventes antes descritos son ejemplos para realizar la presente invención, y la presente invención no se limita a esas condiciones.
Como ejemplos del compuesto de ácido tioacético (2) usados para tioacetilar el compuesto de acetato de 2-arilo (1), pueden mencionarse el ácido tioacético, tioacetato de potasio y tioacetato de sodio, y se prefiere particularmente el tioacetato de potasio.
Además, como un solvente para la reacción de tioacetilación, puede usarse el solvente de reacción descrito anteriormente. El solvente de reacción es más preferiblemente un alcohol, más preferiblemente metanol.
La cantidad de uso del compuesto de ácido tioacético es de 1 a 10 equivalentes molares con base en la cantidad de uso del compuesto de acetato de 2-arilo (1), y es preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares, más preferiblemente de 1.1 a 1.6 equivalentes molares en vista de la eficiencia de manejo y la eficiencia económica.
La temperatura de reacción de la reacción de tioacetilación es preferiblemente de -20 °C a 60 °C, más preferiblemente de 0 °C a 40 °C. En un caso donde R1 es un grupo arilo de Ce-?? sustituido con un grupo extractor de electrones, la temperatura de reacción de la tioacetilación es más preferiblemente de 0 °C a 29 °C, particularmente preferiblemente de 0 °C a 10 °C. En un caso donde R1 es un grupo arilo de C6-io sustituido con un grupo donador de electrones, la temperatura de reacción de la tioacetilación es más preferiblemente de 30 °C a 40 °C.
La reacción de hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3) de la presente invención puede realizarse en la ausencia de un ácido o una base, pero la hidrólisis se realiza preferiblemente en la presencia de un ácido o una base en vista de la eficiencia de manejo, etc. Particularmente la hidrólisis se realiza en la presencia de un ácido.
El ácido por usar para la reacción de hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3), puede, por ejemplo, ser un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, o un ácido orgánico tal como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico o ácido acético. El ácido es más preferiblemente un ácido inorgánico, más preferiblemente ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, particularmente preferiblemente ácido clorhídrico.
La cantidad de uso del ácido es de 0.1 a 10 equivalentes molares con base en la cantidad de uso del compuesto tioacetilo (3), y es preferiblemente de 0.1 a 2 equivalentes molares, más preferiblemente de 0.25 a 1.05 equivalentes molares en vista de la eficiencia de manejo y eficiencia económica.
La temperatura de reacción de la reacción de hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3) con un ácido es preferiblemente de 25 °C a la temperatura de reflujo del solvente, más preferiblemente de 55 a 70 °C, más preferiblemente de 60 a 65 °C.
Como el solvente por usar para la reacción de hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3) con un ácido, puede usarse el solvente de reacción descrito anteriormente. El solvente de reacción es más preferiblemente un alcohol, más preferiblemente metanol.
La base por usar para la reacción de hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3) puede, por ejemplo, ser un hidróxido de un metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o hidróxido de bario. Particularmente preferido es el hidróxido de sodio.
La cantidad de uso de la base es de 1 a 5 equivalentes molares con base en la cantidad de uso del compuesto de tioacetilo (3), y es preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares en vista de la eficiencia de manejo y eficiencia económica.
Como el solvente por usar para la reacción de hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3) con una base, puede usarse el solvente de reacción descrito anteriormente. El solvente de reacción es más preferiblemente un alcohol, más preferiblemente metanol.
El compuesto tiol obtenido al hidrolizar el compuesto tioacetilo (3) puede hacerse reaccionar con el compuesto de vinil cetona (4) después de asilarlo o sin estar aislado, pero preferiblemente se hace reaccionar con el compuesto de vinil cetona (4) sin estar aislado para evitar el mal olor del compuesto tiol y una reacción secundaria durante el procesamiento posterior.
La base por usar para la reacción del compuesto tiol formado mediante la reacción de hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3) con el compuesto de vinil cetona (4) puede, por ejemplo, ser una amina tal como dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, DBN (diazabiciclononano), DBU (diazabicicloundeceno), N-metilmorfolina o ?,?-dimetilanilina; una piridina tal como piridina, metil etil piridina, lutidina o 4- ?,?-dimetilaminopiridina; un imidazol; un pirazol; un hidróxido de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o hidróxido de bario; un carbonato de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio o carbonato de bario; un alcóx do metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio; una amida de metal alcalino tal como amida de sodio o amida de litio; o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de litio. La base es más preferiblemente una amina, más preferiblemente una trietilamina o diisopropiletilamina, particularmente preferiblemente trietilamina.
La cantidad de uso de la base es de 0.5 a 10 equivalentes molares con base en la cantidad de uso del compuesto tiol, y es preferiblemente de 0.5 a 3 equivalentes molares, más preferiblemente de 0.75 a 2 equivalentes molares en vista de la eficiencia de manejo y la eficiencia económica. Además, en un caso en donde se usa un ácido para la reacción de hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3), se prefiere añadir la base en exceso a la cantidad equivalente del ácido usado.
La cantidad de uso del compuesto de vinil cetona (4) por usar para la reacción con el compuesto tiol obtenido mediante la hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3) es de 1 a 10 equivalentes molares con base en la cantidad de uso del compuesto tiol, y es preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares, más preferiblemente de 1.0 a 1.5 equivalentes molares en vista de la eficiencia de manejo y la eficiencia económica.
La temperatura de la reacción del compuesto tiol obtenido mediante la hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3) con el compuesto de vinil cetona (4) es preferiblemente de 0 a 60 °C, más preferiblemente de 10 a 20 °C.
Como el solvente de la reacción del compuesto tiol obtenido mediante la hidrólisis del compuesto de tioacetilo (3) con el compuesto de vinil cetona (4), puede usarse el solvente de reacción descrito anteriormente. El solvente de reacción es preferiblemente un solvente orgánico polar aprótico, más preferiblemente acetato de etilo o tolueno. En un caso donde el compuesto tiol se hace reaccionar con el compuesto de vinil cetona (4) sin estar aislado, el solvente de reacción es un solvente mezclado con el solvente de reacción en la etapa de hidrólisis.
Ahora se describirá la ciclización del compuesto ?-cetosulfurado (5) obtenido mediante la reacción del compuesto tiol obtenido mediante la hidrólisis del compuesto de tioacetio (3) con el compuesto de vinil cetona (4).
En la ciclización del compuesto ?-cetosulfurado (5), la base puede, por ejemplo, ser una amina tal como dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, DBN (diazabiciclononano), DBU (diazabicicloundeceno), N-metilmorfolina o N,N-dimetilanilina; una piridina tal como una piridina, metil etil piridina, lutidina o 4-?,?-dimetilaminopiridina; un imidazol; un pirazol; un hidróxido de un metal alcalino o un metal alcalino térreo tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o hidróxido de bario; un carbonato de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo tal como un carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio o carbonato de bario; un alcóxido metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de postasio; una amida de metal alcalino tal como amida de sodio o amida de litio; o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de litio. La base es preferiblemente un alcóxido metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio; una amida de metal alcalino tal como amida de sodio o amida de litio; o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio o hidruro de litio, más preferiblemente una amida de metal alcalino tal como amida de sodio o amida de litio o un alcóxido metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio, particularmente preferiblemente amida de sodio o metóxido de sodio.
La cantidad de uso de la base es de 1 a 10 equivalentes molares con base en la cantidad de uso del compuesto ?-cetosulfurado (5), y es preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares, más preferiblemente 1.5 a 2.0 equivalentes molares en vista de la eficiencia de manejo y la eficiencia económica.
En la ciclización del compuesto ?-cetosulfurado (5), como el solvente, puede usarse el solvente de reacción descrito anteriormente. El solvente de reacción es más preferiblemente un alcohol, más preferiblemente etanol o isopropanol. En un caso donde el solvente no se destila después del procesamiento posterior en la etapa previa, la reacción puede realizarse en un solvente mezclado con el solvente en la etapa previa.
En la formación de un tiofeno a partir del compuesto de dihidrotiofeno (6), como el agente oxidante, pueden usarse, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, cloruro de sulfurilo, hipoclorito de sodio u Oxone (fabricado por Du Pont, marca comercial). El agente de oxidación es preferiblemente peróxido de hidrógeno o cloruro de sulfurilo.
La cantidad de uso del agente oxidante es de 1 a 10 equivalentes molares con base en la cantidad del compuesto de dihidrotiofeno (6), y es preferiblemente de 0.9 a 3.0 equivalentes molares. En un caso en donde se usa cloruro de sulfurilo como el agente oxidante, la cantidad de uso es preferiblemente de 0.9 a 1.1 equivalentes molares con una visión de eliminar a los subproductos. En un caso donde se usa peróxido de hidrógeno como el agente oxidante, la cantidad de uso es preferiblemente de 2 a 4 equivalentes molares, más preferiblemente de 2 a 2.5 equivalentes molares.
Como el solvente en la formación de un tiofeno, puede usarse el solvente de reacción descrito anteriormente. El solvente de reacción es más preferiblemente un hidrocarburo hidrogenado o un alcohol. En un caso en donde se usa cloruro de sulfurilo como el agente oxidante, el solvente de reacción es más preferiblemente cloroformo o diclorometano, particularmente preferiblemente cloroformo. En un caso en donde se usa peróxido de hidrógeno como el agente oxidante, el solvente de reacción es más preferiblemente un alcohol, particularmente preferiblemente metanol.
En un caso donde los compuestos usados o intermediarios o los productos formados en el procedimiento de producción de la presente invención incluyan isómeros tales como tautomeros, isómeros geométricos e isómeros ópticos, el procedimiento de producción de la presente invención incluye los procedimientos de producción que usan o producen dichos isómeros o una mezcla de los isómeros.
EJEMPLOS Ahora, se describirá la presente invención con mayor detalle con referencia a los Ejemplos, pero deberá entenderse que la presente invención no se restringe de ninguna manera a dichos Ejemplos específicos.
El análisis de 1H- MN se realizó a 300 MHz, y el LC/MS se midió bajo las siguientes condiciones.
Además, RMN denota la resonancia magnética nuclear, LC/MS espectrometría de masa cromatografía líquida, y ESI ionización por electrorociado.
LC/MS condición 1 Columna: SunFire C18 fabricada por Waters (tamaño de partícula promedio del relleno: 3.5 µ??, diámetro interno de la columna x longitud de la columna = 4.6 mm x 30 mm, lo mismo aplica posteriormente).
Eluyente: Acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico 0.1 % vol (10/90? 60/40 (% vol), lo mismo aplica posteriormente).
LC/MS condición 2 Columna: SunFire C18 fabricada por Waters (3.5 µ?t?, 4.6 mm x 30 mm).
Eluyente: Acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico 0.1 % vol (10/90? 85/15 (% vol).
LC/MS condición 3 Columna: SunFire C18 fabricada por Waters (3.5 µ??, 4.6 mm x 30 mm).
Eluyente: Acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico 0.1 % vol (20/80? 100/0).
LC/MS condición 4 Columna: XTerra MSC18 fabricada por Waters (5 µ??, 4.6 mm x 50 mm).
Eluyente: Acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico 0.1 % vol (10/90? 60/40).
LC/MS condición 5 Columna: XTerra MSC18 fabricada por Waters (3.5 µ??, 2.1 mm x 20 mm).
Eluyente: Acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico 0.2 % vol (20/80? 90/10).
LC/MS condición 6 Columna: XTerra MSC18 fabricada por Waters (3.5 µ??, 2.1 mm x 20 mm).
Eluyente: Acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico 0.2 % vol (20/80? 90/10).
EJEMPLO 1 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 3.4-diclorofenilacetato de metilo Se añadió metanol (59 mL, 3.0 cantidades equivalentes) a una solución de 1 ,2-dicloroetano (400 mL) de ácido 3,4-diclorofenil acético (100g, 0.488 moles). La solución se calentó a 50 °C, y luego se añadió por goteo ácido sulfúrico concentrado (10 mL) durante un periodo de 15 minutos, seguido por agitación a 50 °C por 1.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por una separación de líquidos para remover una capa de ácido sulfúrico, y la capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución de sal saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración, y el solvente se destiló para dar el producto deseado como un aceite incoloro (105 g, 98% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 53.59 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.12 (dd, J=8.4 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 7.38-7.41 (m, 2H).
EJEMPLOS 2. 3, 4 y 6 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA Los compuestos fueron sintetizados de acuerdo con el Ejemplo 1 de Síntesis de Referencia. El análisis de datos de RMN de los compuestos se muestra a continuación.
EJEMPLO 2 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 61.32 (s, 9H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H).
EJEMPLO 3 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) d3.58 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.16 (dd, J=8.4 Hz, 2.1 Hz, 2H), 7.45 (J=8.4 Hz, 2.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 4 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 1 H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 63.58 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4H).
EJEMPLO 6 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 1 H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 53.58 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), Hz, 2H), 7.59 (J=8.6 Hz, 2H).
EJEMPLOS 5, 7. 8. 10 v 12 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA Los compuestos fueron sintetizados de acuerdo con el Ejemplo 1 e Referencia. La morfología y los datos de análisis de LC/MS de os se muestran a continuación.
CUADRO 1 EJEMPLO 13 DE SINTESIS DE REFERENCIA 1 -(3.4-diclorofen i IH -brome-acetato de metilo Se añadió N-bromosuccinimida ( 16g, 1.4 cantidades equivalentes a una solución de 1 ,2-dicloroetano (320 ml_) de 3,4-diclorofenilacetato de metilo (106.8 g, 0.446 moles) a temperatura ambiente, seguido por calentamiento a 85 °C. A esta solución, se añadió por goteo una solución de 1 ,2-dicloroetano 22.6 ml_) de peróxido de benzoilo (2.26 g, 2.0 % molar) dividida 10 veces cada 10 minutos, seguido por agitación a 85 °C por 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó secuencialmente con solución acuosa de hidróxido de sodio 2M, un líquido mezclado de agua-solución acuosa de tiosulfato de sodio (2:1 , (v/v), una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración, y el solvente se destiló para dar el producto deseado como un aceite marrón (142 g, 103% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 53.81 (s, 3H), 5.27 (s, 1 H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 19 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 1-0.4-dimetilfenin-1-bromoacetato de metilo En una atmósfera de gas nitrógeno, se añadió por goteo una solución 1.56 M de n-butillitio/n-hexano (56.77 mL, 88.57 mmoles) a una solución deshidratada de tetrahidrofurano (150 mL) de 1,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano (15.60 g, 92.78 mmoles) a aproximadamente -30 °C durante un periodo de 10 minutos, seguido por agitación a aproximadamente -40 °C por 30 minutos. Luego, se añadió a la solución de reacción una solución deshidratada de tetrahidrofurano (150 mL) de 3,4-dimetilfenil acetato de metilo (15.03 g, 84.35 mmoles) se añadió por goteo durante un periodo de 20 minutos. Esta solución de reacción se añadió por goteo a una solución deshidratada de tetrahidrofurano (150 mL) de bromo (4.54 mmoles, 88.57 mmoles) en una atmósfera de gas nitrógeno a aproximadamente -35 °C durante un período de 1 hora. Después de agitación a aproximadamente -35 °C por 1 hora, la temperatura se elevó a 0 °C, y se añadió un líquido mezclado de agua-solución acuosa de tiosulfato de sodio (1 :1 , (v/v) a la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Luego, el extracto fue lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de sal y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración, y el solvente se destiló para dar al producto deseado como un aceite rojo (18.23g, 84% de rendimiento).
LC/MS: condición 1 , tiempo de retención 4.10 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 177.05 [?+1-Br] 1H-RMN (ppm en CDCI3, 300 MHz) 82.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.33 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25-7.28 (multi, 1H), 7.31 (br.s, 1H).
EJEMPLOS 14. 15. 16 y 18 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA Los compuestos fueron sintetizados de acuerdo con el Ejemplo 13 de Síntesis de Referencia.
Los datos del análisis de RMN de los compuestos se muestran a continuación.
EJEMPLO 14 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 61.32 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 5.36 (s, 1 H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1 H).
EJEMPLO 15 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 53.79 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 7.40-7.57 (m, 4H).
EJEMPLO 16 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 1 H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 63.80 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 7.29-7.64 (m, 4H).
EJEMPLO 18 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 53.80 (s, 3H), 5.37 (s, 1 H), 7.57-7.69 (m, 4H).
EJEMPLOS 17 Y 20 A 24 DE SÍNTESIS DE REFERENCIA Los compuestos fueron sintetizados de acuerdo con el Ejemplo de Síntesis de Referencia 13.
La morfología y los datos de análisis de LC/MS de los compuestos se muestran a continuación.
CUADRO 2 Las estructuras de los compuestos en los Ejemplos de Síntesis eferencia se muestran a continuación.
Ej.Sínt.Ref. 1 Ej. Sint. Ref. 2 Ej. Sínt. Ref. 3 Ej. Sint. Ref. 4 Ej.Sínt.Ref. 5 Ej.Sínt.Ref. 6 Ej.Sínt.Ref. 7 Ej.Sínt.Ref. 8 Ej. Sínt.Ref. 9 Ej.Sínt.Ref. 10 Ej.Sínt.Ref. 11 Ej.Sínt.Ref. 12 „,CO-JO"COÍCHI C,.OCC0,CH> FJ 00!CH' '"8IA" F Ej. Sínt.Ref. 13 Ej.Sínt.Ref. 14 Ej.Sínt. Ref. 15 Ej.Sínt.Ref. -je Ej.Sínt. Ref. 17 Ej. Sínt.Ref. 18 Ej.Sínt.Ref. 19 Ej.Sínt.Ref. 20 Ej.Sínt. Ref. 21 Ej.Sínt. Ref. 22 Ej.Sínt.Ref. .23 Ej. Sínt.Ref. 24 EJEMPLO 1 DE SÍNTESIS 1-tioacetil-1-(3,4-diclorofenil)acetato de metilo Se añadió por goteo una solución de tolueno (403 ml_) de 1-(3,4-diclorofenil)-1-bromoacetato de metilo (134 g, 0.451 moles) a una solución de metanol (403 mL) de tioacetato de potasio (67.7 g, 0.586 moles, 1.3 cantidades equivalentes con base en el material de inicio) a 5 °C durante un periodo de 15 minutos, seguido por agitación a 5 °C por 1 hora. El sólido formado se sometió a filtración, y el filtrado se mezcló con tolueno (403 mL), se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración, y el solvente se destiló para dar el producto deseado como un aceite amarillo (136 g, 103% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 52.37 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.26 (s, 1 H), 7.19-7.26 (m, 1 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H).
EJEMPLOS 2. 3 Y 6 DE SÍNTESIS Los compuestos fueron preparados de acuerdo con el Ejemplo de Síntesis 1.
Los datos del análisis de RMN de los compuestos se muestran a continuación.
EJEMPLO 2 DE SÍNTESIS 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 51.31 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H).
EJEMPLO 3 DE SÍNTESIS H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 52.35 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H).
EJEMPLO 6 DE SÍNTESIS H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 52.37 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.38 (s, 1 H), 7.42-7.62 (m, 4H).
EJEMPLOS 4, 5 Y 7 A 12 DE SÍNTESIS Los compuestos fueron sintetizados de acuerdo con el Ejemplo 1 de Síntesis. La morfología y los datos del análisis LC/MS de los compuestos se muestran a continuación.
CUADRO 3 EJEMPLO 13 DE SÍNTESIS (MÉTODO 1 DE SÍNTESIS) 1-(3,4-diclorofenil)-1-(3-oxobutiltio)acetato de metilo Una solución de metanol (400 ml_) de 1 -tioacetil-1 -(3 ,4-diclorofenil)acetato de metilo (100 g, 341 mmoles) se calentó a 60 °C, y se añadió ácido clorhídrico al 35% en masa (42.6 ml_, 1.5 cantidades equivalentes), seguido por agitación a 60 °C por 4 horas. Después que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió por goteo a una solución de acetato de etilo (400 mL) de metil vinil cetona (58.3 mL, 1.2 cantidades equivalentes) y trietilamina (95.1 mL, 2.0 cantidades equivalentes) a temperatura ambiente durante un período de 25 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se añadió acetato de etilo (200 mL) a la solución de reacción, seguido por separación de líquidos con un líquido mezclado de agua-solución saturada de sal (1:1, (v/v)), y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 mL). El extracto se combinó con la capa orgánica, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración, y el solvente se destiló para dar el producto deseado como un aceite (103 g, 94% de rendimiento).
H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 62.20 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 7.30-7.58 (m, 3H).
(MÉTODO 2 PE SÍNTESIS) Una solución de metanol (280 mL) de 1 -tioacetil-1 -(3,4-diclorofenil)acetato de metilo (70 g, 239 mmoles) se calentó a 60 °C, y se añadió ácido clorhídrico al 35% en masa (29.9 mL, 1.5 cantidades equivalentes), seguido por agitación a 60 °C por 3.5 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió por goteo a una solución de acetato de etilo (280 mL) de metil vinil cetona (24.1 mL, 1.2 cantidades equivalentes) y trietilamina (66.6 mL, 2.0 cantidades equivalentes) a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (50 ml_), se lavó secuencialmente con un líquido mezclado de agua-solución saturada de sal (1 :2, (v/v)), una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración, el solvente se destiló, y el producto crudo obtenido se mezcló con acetato de etilo (140 mL), carbón activado y gel de sílice y se filtró a través de celite, y el solvente del filtrado se destiló para dar el producto deseado como un aceite amarillo (70.8 g, 92% de rendimiento).
EJEMPLOS 14 y 15 DE SÍNTESIS Los compuestos fueron preparados de acuerdo con el Ejemplo 3 de Síntesis (Método 2 de Síntesis). Los datos del análisis de RMN de los compuestos se muestran a continuación.
EJEMPLO 4 DE SÍNTESIS 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 61.30 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.64-2.75 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.60 (s, 1 H), 7.36 (s, 4H).
EJEMPLO 15 DE SÍNTESIS 1 H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 52.20 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.57 (s, 1 H), 7.33-7.50 (m, 4H).
EJEMPLOS 16 A 24 DE SÍNTESIS Los compuestos fueron preparados de acuerdo con el Ejemplo 13 de Síntesis (Método 2 de Síntesis). La morfología y los datos del análisis LC/MS de los compuestos se muestran a continuación.
CUADRO 4 EJEMPLO 25 DE SÍNTESIS 2-(3,4-diclorofenil)-3-hidrox8-4-metilcarbon¡l-2.5-dihidrotiofeno (MÉTODO 1 DE SÍNTESIS) A una solución de metanol (500 ml_) de amida de sodio (19.2 g, 90% de pureza, 1.5 cantidades equivalentes con base en el material de inicio) se calentó a 40 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de metanol (200 ml_) de 1-(3,4-diclorofenol)-1-(3-oxobutiltio)acetato de metilo (100 g, 95% de pureza, 296 mmoles) durante un período de 12 minutos, seguido por agitación a 40 °C por 1 hora. La solución de reacción se enfrió a 5 °C, se añadió agua (300 mL) por goteo durante un periodo de 10 minutos, y luego se destiló el solvente. Al producto crudo obtenido se añadió cloroformo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por separación de líquidos, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de sal y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración, y el solvente se destiló para dar el producto deseado como un aceite (59.3g, 65% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 52.17 (s, 3H), 3.79-3.92 (m, 2H), 4.95 (s, 1 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.50-7.51 (m, 1 H).
MÉTODO 2 DE SÍNTESIS Una solución de metanol (325 mL) de amida de sodio (13.2 g, 325 mmoles) se calentó a 40 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de metanol (130 mL) de 1-(3,4-diclorofenil)-1-(3-oxobutiltio)acetato de metilo (65 g, 202 mmoles) durante un periodo de 20 minutos, seguido por agitación a 40 °C por 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (13 mL) por goteo durante un periodo de 3 minutos, y luego se destiló el solvente. Al producto crudo obtenido, se añadieron cloroformo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por separación de líquidos, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de sal y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración, y el solvente se destiló para dar el producto deseado como un aceite marrón (46.4 g, 79% de rendimiento).
EJEMPLO 26 DE SÍNTESIS Un compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 25 de Síntesis (Método 2 de Síntesis). El producto se usó para la siguiente etapa sin análisis estructural.
EJEMPLOS 27 Y 33 DE SÍNTESIS Los compuestos fueron preparados de acuerdo con el Ejemplo 25 de Síntesis (Método 2 de Síntesis). Los datos de análisis de RMN de los compuestos se muestran a continuación.
EJEMPLO 27 DE SÍNTESIS 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 62.16 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 2H), 4.97 (s, 1 H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H).
EJEMPLO 33 DE SÍNTESIS H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 62.14 (s, 3H), 3.80-3.91 (m, 5H), 4.99 (s, H), 6.67-6.92 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H).
EJEMPLOS 28 A 32 Y 34 A 36 DE SÍNTESIS Los compuestos fueron sintetizados de acuerdo con el ejemplo 13 de síntesis (método 2 de síntesis).
La morfología y los datos del análisis LC/MS de los compuestos se muestran a continuación.
CUADRO 5 EJEMPLO 37 DE SÍNTESIS 2-(3,4-diclorofenil)-3-h¡droxi-4-met¡lcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (967 ml_) de 2-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-4-met¡lcarbonil-2,5-diclorotiofeno (96.7 g, 221 mmoles, 63% de pureza) se enfrió a -18 °C, ya esta solución, se añadió por goteo una solución de cloroformo (193 ml_) de cloruro de sulfurilo (19.5 ml_, 1.15 cantidades equivalentes) durante un periodo de 20 minutos, seguido por agitación a -20 °C por 1 hora. La temperatura de la solución se elevó a 0 °C, y se añadió agua (193 ml_) por goteo durante un periodo de 5 minutos, seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida fue secuencialmente lavada con agua, solución saturada de sal, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración, y el solvente se destiló para obtener un producto crudo. Al producto crudo obtenido se añadió 2-propanol (967 mL), seguido por agitación a 5 °C por 1 hora. Los cristales formados fueron sometidos a filtración para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (49.4 g, 51% de rendimiento).
H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 62.56 (s, 3H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J= 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.91-7.93 (m, 2H), 10.51 (s, 1H).
EJEMPLO 38 DE SÍNTESIS 2-(4-t-bufilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (250 mL) de 2-(4-t-butilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (24.94 g, 64.6 mmoles, 78% de pureza) se enfrió a -23 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de cloroformo (50 mL) de cloruro de sulfurilo (5.45 mL, 1.05 cantidades equivalentes) durante un periodo de 27 minutos, seguido por agitación de -22 a -24 °C por 33 minutos. La temperatura de la solución se elevó a -3 °C, y se añadió agua (50 mL) por goteo durante un periodo de 2.5 minutos, seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa de hidróxido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener un producto crudo. El producto crudo obtenido se destiló en cloroformo (80 mL) a 45 °C, la solución se enfrió a 0 °C, y se añadió por goteo isopropanol (375 mL), seguido por agitación a 0 °C por 40 minutos. Los cristales formados se sometieron a filtración para dar el producto deseado como un sólido amarillo (15.5 g, 63% de rendimiento).
LC/MS: condición 2, tiempo de retención 4.54 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 297, 299 [M+1] LC/MS (ESI-) m/z; 295, 297 [M-1] EJEMPLO 39 DE SÍNTESIS 2-(4-bromofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbon¡l tiofeno Una solución de cloroformo (249 mL) de 2-(4-bromofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (24.9 g, 64.6 mmoles, 78% de pureza) se enfrió a -23 °C, y se añadió por goteo una solución de cloroformo (50 mL) de cloruro de sulfurilo (5.45 mL, 1.05 cantidades equivalentes) durante un periodo de 27 minutos, seguido por agitación a -20 °C por 1 hora. La temperatura de la solución se elevó a -5 °C, y se añadió agua (50 mL) por goteo durante un periodo de 3 minutos, seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener un producto crudo. Al producto crudo obtenido se añadió 2-propanol (374 mL), seguido por agitación a 0 °C por 40 minutos. Los cristales formados se removieron por filtración para dar el producto deseado como un sólido amarillo (15.7 g, 63% de rendimiento).
LC/MS: condición 1 , tiempo de retención 4.54 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 297, 299 [M+1] EJEMPLO 40 DE SÍNTESIS 2-(4-clorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (100 mL) de 2-(4-clorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (10.00 g, 37.29 mmoles, 95% de pureza) se enfrió a -40 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de cloroformo (150 mL) de cloruro de sulfurilo (3.6 mL, 1.2 cantidades equivalentes) durante un periodo de 50 minutos, seguido por agitación a -35 °C por 40 minutos. La temperatura de la solución se elevó a -3 °C, y se añadió agua (20 mL) por goteo seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener un producto crudo. El producto crudo obtenido se suspendió en alcohol isopropílico (100 ml_) a temperatura ambiente, seguido por agitación a 0 °C por 15 minutos. Los cristales formados se sometieron a filtración para dar el producto deseado como un sólido amarillo (7.26 g, 77% de rendimiento).
LC/MS: condición 6, tiempo de retención 3.17 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 252.92, 254.87 [M+1] LC/MS (ESI ) m/z; 250.97, 252.92 [M-1] EJEMPLO 41 DE SÍNTESIS 2-(3-clorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbon¡l tiofeno Una solución de cloroformo (25 mL) de 2-(3-clorofenil)-3-hidrox¡-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (2.49 g, 8.02 mmoles, 82% de pureza) se enfrió a -43 °C, y a esta solución se añadió una solución de cloroformo (50 mL) de cloruro de sulfurilo (0.77 mL, 1.1 cantidades equivalentes) durante un periodo de 32 minutos, seguido por agitación a -15 °C por 1 hora. La temperatura de la solución se elevó a 0 °C, y se añadió agua (5 mL) por goteo seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa de hidróxido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener el producto deseado como un sólido amarillo (2.0 g, 99% de rendimiento).
LC/MS: condición 1 , tiempo de retención 4.49 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 252.87, 254.82 [M+1] LC/MS (ESI") m/z; 250.92, 252.93 [M-1 ] EJEMPLO 42 DE SÍNTESIS 2-(4-trifluorometilpentil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (223 ml_) de 2-(4-trifluorometilfenil)- 3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (22.25 g, 69.46 mmoles, 90% de pureza) se enfrió a -46 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de cloroformo (334 ml_) de cloruro de sulfurilo (6.70 ml_, 1.2 cantidades equivalentes) durante un periodo de 10 minutos, seguido por agitación a -4 °C por 10 minutos. La temperatura de la solución se elevó a -0 °C, y se añadió agua (45 mL) por goteo a la misma durante un periodo de 15 minutos, seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener un producto crudo. El producto crudo obtenido se aisló y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/cloroformo= 1/1 (v/v)) para dar el producto deseado como amarillo (14.78 g, 69% de rendimiento).
LC/ S: condición 2, tiempo de retención 3.70 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 286.90 [M+1] LC/MS (ESI") m/z; 284.95 [M-1] EJEMPLO 43 DE SÍNTESIS 2-(3.4-dimetilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (24 mL) de 2-(3,4-dimetilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dih¡drotiofeno (2.44 g, 9.82 mmoles, 72% de pureza) se enfrió a -40 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de cloroformo (37 mL) de cloruro de sulfurilo (0.79 mL, 1.0 cantidad equivalente) durante un periodo de 55 minutos, seguido por agitación a -40 °C por 60 minutos. La temperatura de la solución se elevó a 0 °C, y se añadió agua (5 mL) por goteo durante un periodo de 1 minuto, seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener un producto crudo. El producto se suspendió en alcohol isopropílico (37 mL) a temperatura ambiente, seguido por agitación a 0 °C por 30 minutos. Los cristales formados se sometieron a filtración para dar el producto deseado como un sólido amarillo (0.47 g, 20% de rendimiento). Además, el filtrado fue aislado y purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 (v/v)) para dar el producto deseado (0.81 g, 33% de rendimiento) como un sólido amarillo (1.28 g, 53% de rendimiento).
LC/MS: condición 1 , tiempo de retención 4.52 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 246.95 [M+1] LC/MS (ESI ) m/z; 245.00 [M-1] EJEMPLO 44 DE SÍNTESIS 2-(4-trifluorometoxifenin-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (45 mL) de 2-(4-trifluorometoxifenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (4.5 g, 12.6 mmoles, 85% de pureza) se enfrió a -5 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de cloroformo (90 mL) de cloruro de sulfurilo (1.1 mL, 1.1 cantidades equivalentes) durante un periodo de 30 minutos, seguido por agitación a -15 °C por 1 hora. La temperatura de la solución se elevó a 0 °C, y se añadió agua (11 mL) por goteo seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa de hidróxido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener un producto crudo. El producto crudo obtenido purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (3.15 g, 83% de rendimiento).
LC/MS: condición 3, tiempo de retención 3.34 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 303 [M+1] LC/MS (ESI") m/z; 301 [M-1] EJEMPLO 45 DE SÍNTESIS 2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (67 mL) de 2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (6.67 g, 18.45 mmoles, 80% de pureza) se enfrió a -16 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de cloroformo (13 mL) de cloruro de sulfunlo (1.78 mL, 1.2 cantidades equivalentes) durante un periodo de 20 minutos, seguido por agitación a -12 °C por 42 minutos. La temperatura de la solución se elevó a -3 °C, y se añadió agua (13 mL) por goteo durante un periodo de 5 minutos, seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener un producto crudo. El producto crudo fue aislado y purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo/cloroformo=7.5/2.5/1 (v/v/v)) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (4.83 g, 73% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, ppm en CDCI3) 52.56 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) 4.99 (s, 1H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.83 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H).
EJEMPLO 46 DE SÍNTESIS 2-(2.4-diclorofen¡n-3-h¡droxi-4-metilcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (3 ml_) de 2-(2,4-diclorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (0.3 g, 0.93 mmoles, 90% de pureza) se enfrió a -36 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de cloroformo (5 mL) de cloruro de sulfurilo (0.082 ml_, 1.2 cantidades equivalentes) durante un periodo de 10 minutos, seguido por agitación a -25 °C por 40 minutos. La temperatura de la solución se elevó a 5 °C, y se añadió agua (0.6 mL) por goteo seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener el producto deseado como un sólido amarillo (0.27 g, 91% de rendimiento).
LC/MS: condición 3, tiempo de retención 3.29 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 287, 289, 291 [M+ ] LC/MS (ESI") m/z; 285, 287, 289 [M-1 ] EJEMPLO 47 DE SÍNTESIS 2-f4-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (6.3 ml_) de 2-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno (0.63 g, 2.38 mmoles, 90% de pureza) se enfrió a -12 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de cloroformo (1.3 ml_) de cloruro de sulfurilo (0.23 ml_, 1.2 cantidades equivalentes) durante un periodo de 6 minutos, seguido por agitación a -11 °C por 2 horas. La temperatura de la solución se elevó a 3 °C, y se añadió agua (1.3 mL) por goteo seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa de hidróxido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener el producto deseado como un sólido amarillo (0.28 g, 50% de rendimiento).
LC/MS: condición 3, tiempo de retención 2.99 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 237 [M+1] LC/MS (ESI") m/z; 235 [M-1] EJEMPLO 48 DE SÍNTESIS 2-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil tiofeno Una solución de cloroformo (6.2 ml_) de 2-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrot¡ofeno (0.61 g, 2.58 mmoles, 78% de pureza) se enfrió a -40 °C, y a esta solución se añadió por goteo una solución de cloroformo (1.2 mL) de cloruro de sulfurilo (0.21 mL, 1.0 cantidad equivalente) durante un periodo de 3 minutos. La temperatura de la solución se elevó a 0 °C, y se añadió agua (1.2 mL) por goteo durante un periodo de 1 minuto, seguido por separación de líquidos. La solución de cloroformo obtenida se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de sal, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el agente desecante por filtración, y se destiló el solvente para obtener el producto deseado como un producto crudo, El producto crudo obtenido se aisló y purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1 (v/v) para dar el producto deseado como un sólido verde (0.27 g, 44% de rendimiento).
LC/MS: condición 1 , tiempo de retención 4.22 (min) LC/MS (ESI+) m/z; 236.95 [M+1] LC/MS (ESP) m/z; 235.00 [M-1] EJEMPLO 49 DE SÍNTESIS 1-f3.4-diclorofenil)-1-f(3-oxopent-2-il)-tio)acetato de metilo Una solución de metanol (6.8 ml_) de 1 -tioacetil-1 -(3,4-diclorofenil) acetato de metilo (1.0 g, 3.4 mmoles) sintetizado en el Ejemplo 1 de Síntesis se calentó a 60 °C, y a esta solución se añadió ácido clorhídrico al 35% en masa (0.43 ml_), seguido por agitación de 52 a 56 °C por 4 horas. Después que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió por goteo una solución de N,N-dimetilformamida (6.8 ml_) de 3-buten-2-ona (0.67 ml_, 2 cantidades equivalentes) y trietilamina (0.95 mL, 2.0 cantidades equivalentes) a temperatura ambiente durante un período de 8 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (50 mL), se lavó secuencialmente con un líquido mezclado de agua-solución saturada de sal (1 :1 , (v/v)), una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración y se destiló el solvente para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (1.08 g, 95% de rendimiento).
EJEMPLO 50 DE SÍNTESIS 2-(3,4^iclorofenil)-3-hidrox -metilcarbonil-5-metil-2.5-di idrotiofeno Una solución de 2-propanol (8 mL) de 1-(3,4-diclorofenil)-1-((3-oxopentil-2-il)tio)acetato de metilo (1.07 g, 3.20 mmoles) y amida de sodio (0.17 g, 90% de pureza, 1.2 cantidades equivalentes basadas en el material de inicio) se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La solución de reacción se mezcló con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 mL) y luego con agua, y se destiló el solvente. El producto crudo obtenido que contenía agua se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre un agente desecante. El agente desecante se removió por filtración, y el solvente se destiló para dar el producto deseado como un aceite rojo (0.92 g, 95% de rendimiento).
EJEMPLO 51 DE SÍNTESIS 2-f3,4-diclorofenil)-3-hidroxi~4-metilcarbonil-5-metiltiofeno Una solución de diclorometano (13 mL) de 2-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-5-metil-2,5-dih¡drotiofeno (806 mg, 2.66 mmoles) se enfrió a -72 °C, y a esta solución, se añadió por goteo una solución de diclorometano (2.7 mL) de cloruro de sulfurilo (0.11 mL, 0.5 cantidades equivalentes) durante un período de 3 minutos. Después de que la temperatura de la solución se elevó a temperatura ambiente, la solución se mezcló con agua (16 ml_) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (16 ml_), y se extrajo con diclorometano. La solución de diclorometano se secó sobre un agente desecante y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 85/15 y luego 4/1 (v/v) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (0.25 g, 31% de rendimiento).
EJEMPLO 52 DE SÍNTESIS La misma reacción que en el Ejemplo 1 de Síntesis se realizó usando los mismos materiales bajo las mismas condiciones de reacción excepto que la cantidad equivalente de tioacetato de potasio cambió a 1.6 cantidades equivalentes con base en el material de inicio. El rendimiento fue 91%.
EJEMPLO 53 DE SÍNTESIS La misma reacción que en el Ejemplo 1 de Síntesis se realizó usando los mismos materiales bajo las mismas condiciones de reacción excepto que la temperatura de reacción cambió a 29 °C. El rendimiento fue 92%.
EJEMPLO 54 DE SÍNTESIS 1-f3.4-diclorofenil)-1-(3-oxobutiltio)acetato de metilo A una solución de metanol (2 mL) de 1-tioacetil-1-(3,4-diclorofenil) acetato de metilo (0.50 g, 1.7 mmoles), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0.050 mL, 0.55 cantidades equivalentes) seguido por agitación a 60 °C por 3 horas. Después que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió por goteo una solución de acetato de etilo (2 mL) de metil vinil cetona (0.17 mL, 1.2 cantidades equivalentes) y trietilamina (0.36 mL, 1.5 cantidades equivalentes) a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (1 mL), seguido por separación de líquidos con un líquido mezclado de agua-solución saturada de sal (1 :1 , (v/v)), y además, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se removió por filtración y se destiló el solvente para dar el producto deseado como un aceite incoloro (0.42 g, 76% de rendimiento).
EJEMPLO 55 DE SÍNTESIS 1-tioacetil-2-(4-butilfenil)acetato de metilo Una solución de metanol (203 g) de tioacetato de potasio (70.4 g, 0.616 moles, 1.3 cantidades equivalentes con base en el material de inicio), se añadió por goteo una solución mezclada de una solución de metanol al 33% en masa (408.5 g, 0.473 moles) de 1-(4-t-butilfenil)-1-bromoacetato de metilo y se añadió metanol por goteo (270 g) durante un periodo de 1 hora y 20 minutos, seguido por agitación de 30 a 40 °C por 1 hora. Luego, la solución de reacción se mezcló con heptano (674 g) y agua (675 g) y se agitó por 20 minutos, seguido por separación de líquidos. El solvente se destiló de la capa orgánica obtenida bajo presión reducida a 40 °C hasta que la cantidad total se volvió 382 g. La solución obtenida se enfrió a 30 °C durante un periodo de 1 hora, y se añadieron 0.13 g de cristales de siembra. Luego, la solución se agitó por 1 hora y se enfrió además a -10 °C durante un periodo de 3 horas. Luego, la solución se agitó por 1 hora y se sometió a filtración, y los cristales obtenidos fueron secados para dar el producto deseado (110.7 g, 83.3% de rendimiento).
EJEMPLO 56 PE SÍNTESIS 1-(4-t-butilfenil)-1-(3-oxobutiltio)acetato de metilo A una solución de metanol (200 g) de 1-tioacetil-2-(4-t-butilfenil) acetato de metilo (100 g, 0.357 mmoles), se añadió ácido clorhídrico al 35% en masa (9.29 g, 0.25 cantidades equivalentes), y la solución se calentó a 63 °C y se agitó por 5 horas y 27 minutos. Luego, el líquido de reacción se enfrió a cerca de 30 °C. La solución obtenida se añadió por goteo a una solución mezclada de tolueno (400 g), trietilamina (27.1 g, 0.75 cantidades equivalentes) y metil vinil cetona (30.3 g, 1.2 cantidades equivalentes) de 25 26 °C durante un periodo de 1 hora y 37 minutos, seguido por agitación a 25 °C por 1 hora y 43 minutos. A la solución de reacción, se añadieron ácido clorhídrico al 35% en masa (22.3 g, 0.60 cantidades equivalentes), tolueno (500 g) y agua (502g), seguido por separación de líquidos, y la capa orgánica obtenida se lavó con agua (500 g). Luego, el solvente de la capa orgánica se destiló bajo presión reducida, y se añadió tolueno (378 g) para dar una solución de tolueno al 16.7 % en masa del producto deseado (618 g, rendimiento cuantitativo por HPLC 93.9%).
EJEMPLO 57 DE SÍNTESIS 2-(4-t-butilfen¡l)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno Se añadió por goteo 2-(4-t-butilfenil)-1-(3-oxobutiltio)acetato de metilo (540 g, solución de tolueno al 16.7% en masa), a una solución de metanol al 28% en masa de metóxido de sodio (112.6 g, 2.0 cantidades equivalentes con base en el material de inicio), tolueno (451 g) e isopropanol (90g) de 20 a 30 °C durante un periodo de 31 minutos, seguido por agitación de 20 a 30 °C por 2 horas. Esta solución se añadió por goteo a una solución mezclada de ácido clorhídrico al 35% en masa (63.8 g, 2.1 cantidades equivalentes), agua (386 g) y tolueno (180 g) de 20 a 30 °C durante un periodo de 1 hora. Después de agitar por 1 hora, se realizó la separación de líquidos, y la capa orgánica obtenida se lavó con agua (450 g). Luego, el solvente de la capa orgánica se destiló bajo presión reducida para dar el producto deseado como una solución de metanol al 11.2% en masa (665 g, rendimiento cuantitativo por HPLC 92.6%).
EJEMPLO 58 DE SÍNTESIS 2-í4-t-butilfenil)-3-hidroxi- -metilcarboniltiofeno Una solución conteniendo metanol (121.20 g se añadió a una solución de metanol al 11.2% en masa (539.0 g, 217.08 mmoles), de 2-(4-t-butilfenil)-3-hidroxi-4-metilcarbonil-2,5-dihidrotiofeno se calentó a 51 °C, y se añadió por goteo una solución de peróxido de hidrógeno al 30% en masa (61.6 g, 2.5 cantidades equivalentes) durante un periodo de 30 minutos, seguido por agitación de 50 a 52 °C por 5 horas. Luego, la solución se enfrió a 25 a 30 °C, y luego se añadieron tolueno, heptano y agua, seguido por separación de líquidos. Luego, a la capa orgánica obtenida se añadieron una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 7% en masa, tolueno y heptano, seguido por separación de líquidos, y además, la capa orgánica obtenida se lavó con una solución de sal al 3% en masa. El solvente se destiló bajo presión reducida de la capa orgánica obtenida para dar una solución al 26.6% en masa del producto deseado. A la solución obtenida, se añadió metanol para ajustar la concentración a 9% en masa, y la solución se calentó de 55 a 60 °C para disolver el sólido formado. A esta solución, se añadieron por goteo 24.2 g de agua, seguido por agitación por 1 hora. Luego, la solución se enfrió a -10 °C y se agitó por 1 hora. Los cristales formados se sometieron a filtración para dar el producto deseado como cristales amarillos (44.2 g, 73.9% de rendimiento).
Las estructuras de los compuestos en los Ejemplos de Síntesis 1 a 51 se muestran a continuación.
Ejemplo de Síntesis 1 Ejemplo de Síntesis 2 Ejemplo de Síntesis 3 Ejemplo de Síntesis 4 Ejemplo de Síntesis 5 Ejemplo de Síntesis 6 Ejemplo de Síntesis 7 Ejemplo de Síntesis 8 Ejemplo de Síntesis 9 Ejemplo de Síntesis 10 Ejemplo de Síntesis 11 Ejemplo de Síntesis 2 Ejemplo de Síntesis 13 Ejemplo de Síntesis 14 Ejemplo de Síntesis 15 Ejemplo de Síntesis 16 Ejemplo de Síntesis 17 Ejemplo de Síntesis 18 Ejemplo de Síntesis 19 Ejemplo de Síntesis Ejemplo de Síntesis 21 Ejemplo de Síntesis 22 Ejemplo de Síntesis 23 Ejemplo de Síntesis 24 Ejemplo de Síntesis 2£ Ejemplo de Síntesis 26 Ejemplo de Síntesis 27 Ejemplo de Síntesis 28 Ejemplo de Síntesis 29 Ejemplo de Síntesis 30 Ejemplo de Síntesis 31 Ejemplo de Síntesis Ejemplo de Síntesis 33 Ejemplo de Síntesis 34 Ejemplo de Síntesis 35 Ejemplo de Síntesis 36 Ejemplo de Síntesis 37 Ejemplo de Síntesis 38 Ejemplo de Síntesis 39 Ejemplo de Síntesis Aplicación Industrial Los compuestos de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituidos carbonil tiofeno obtenidos mediante el procedimiento de producción de la presente invención son compuestos industrialmente útiles como intermediarios para la producción de medicinas y productos químicos agrícolas, por ejemplo, como intermediarios para la síntesis de activadores del receptor de trombopoyetina (por ejemplo WO2004/10868).
La descripción completa de la Solicitud de Patente Japonesa No. 2008-049371 presentada el 29 de Febrero de 2008 incluyendo la especificación, cláusulas y resumen se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 .- Un procedimiento para la producción de un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de acetato de 2-arilo representado por la fórmula (1 ): en donde R1 significa un grupo arilo de ?ß-??, un grupo heteroarilo de C1.5 (el grupo arilo de Ce-?? y el grupo herteroarilo de C-i-5 no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxi, un grupo nitro, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo de CMO, un grupo alquenilo de C2- 6, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo alcoxi de C1- 0, un grupo alquilocarbonilo de C1-10, un grupo alquilocarboniloxi de CMO. un grupo alcoxicarbonilo de C O O un grupo arilo de C6.io (el grupo alquilo de CMO, el grupo alquenilo de C2.6, el grupo alquinilo de C2-6, el grupo alcoxi de CMO, el grupo alquilocarbonilo de CMO, el grupo alquilocarboniloxi de CMO, el grupo alcoxicarbonilo de CMO y el grupo arilo de C6-io no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)), R4 significa un grupo alquilo de C-i-3 (el grupo alquilo de C-i-3 no está sustituido o esta sustituido con un átomo de halógeno) y X significa un grupo saliente, con un compuesto de ácido tioacético representado por la fórmula (2): AcSM (2) en donde Ac significa un grupo acetilo (el grupo acetilo no está sustituido o esta sustituido con un grupo alquilo de d-3 (el grupo alquilo de Ci_3 no está sustituido o esta sustituido con un átomo de halógeno) o un átomo de halógeno), y M significa un átomo de hidrógeno o una sal metálica, para formar un compuesto de tioacetilo representado por la fórmula (3): hidrolizar el compuesto de tioacetilo, haciendo reaccionar el compuesto tiol resultante después de aislarlo o sin estar aislado con un compuesto de vinil cetona representado por la fórmula (4): en donde cada uno de R2 y R3 que son independientes entre sí, significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, o un grupo arilo de C6-io (el grupo alquilo de C-i-6 y el grupo arilo de C6-io no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo alquilo de CMO. un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo alcoxi de C-MO, o un grupo arilo de ?ß-?? (el grupo alquilo de CMO, el grupo alquenilo de C2-6, el grupo alquinilo de C2-6, el grupo alcoxi de Ci.i0, y el grupo arilo de C6-io no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)), para formar un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5): ciclizar el compuesto ?-cetosulfurado bajo condiciones básicas para formar un compuesto dihidrotiofeno representado por la fórmula (6): y oxidarlo usando un agente oxidante para producir un compuesto de 2-aril-3-hidroxi- -sustituido carbonil tiofeno representado por la fórmula (7):
2.- Un procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3): en donde R1 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1 , y hacer reaccionar el compuesto tiol resultante después de aislarlo o sin estar aislado con un compuesto de vinil cetona representado por la fórmula (4): en donde R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1 , para formar un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5): y ciclizar el compuesto ?-cetosulfurado bajo condiciones básicas para producir un compuesto de 2-aril-3-hidroxi-4-sustituido carbonil dihidrotiofeno representado por la fórmula (6):
3.- Un procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3): en donde R y R4 son como se definieron en la reivindicación 1 , y hacer reaccionar el compuesto tiol resultante después de aislarlo o sin estar aislado con un compuesto de vinil cetona representado por la fórmula (4): (4) en donde R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1 , para producir un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5):
4.- Un procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo, que comprende hidrolizar un compuesto de tioacetilo (3): en donde R y R4 son como se definieron en la reivindicación 1 , bajo condiciones ácidas, y hacer reaccionar el compuesto tiol resultante sin estar aislado con un compuesto de vinil cetona representado por la fórmula (4): en donde R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1 , para formar un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5):
5.- Un procedimiento para producir un compuesto de tiofeno, que comprende ciclizar un compuesto ?-cetosulfurado representado por la fórmula (5): en donde R\ R2, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1 , bajo condiciones básicas para producir un compuesto de 2-a ril-3-h id roxi-4-sustituido carbonil dihidrotiofeno representado por la fórmula (6):
6. - El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R1 es un grupo arilo de Ce-io (el grupo arilo de C6-io no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-MO O un grupo alcoxi de CMO (el grupo alquilo de CMO y el grupo alcoxi de C1-10 no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)).
7. - El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R2 es un grupo alquilo de C1-3 (el grupo alquilo de C1.3 no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno).
8.- El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
9. - El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R4 es un grupo metilo.
10. - El procedimiento para producir un compuesto de tiofeno o un intermediario del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R1 es un grupo fenilo (el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-MO O un grupo alcoxi de CM0 (el grupo alquilo de CMO y el grupo alcoxi de C-MO no están sustituidos o están sustituidos con un átomo de halógeno)).
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