CN100560596C - 一种阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法 - Google Patents
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Abstract
一种阿德福韦单酯的制备方法，它采用阿德福韦酯在乙腈和水的混合介质进行水解反应，视需要对反应物进行搅拌和加热，进一步对水解后的固体产物进行洗涤和干燥。还提供了一种检测阿德福韦单酯含量的方法，用于阿德福韦单酯的质量控质监测。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种医药原料中间体的制备方法，以及它的质量控质方法，具体是指阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法。
背景技术
阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，通过抑制病毒DNA聚合酶和冷子管转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用，为开环核苷类逆转录酶抑制剂，是阿德福韦(PMEA)与特戊酰氧基甲醇的双酯化物形式的前体药物，生物利用度较阿德福韦大。阿德福韦酯由于其理化性稳定性差，易于脱掉一个酯化基团而形成阿德福韦的单酯化合物(结构式如下式I)，在阿德福韦酯的药物应用中，为了确保产品质量，通常需要对阿德福韦酯的药物制剂或其原料药中的阿德福韦单酯进行含量监控，因此，往往需纯度较高的阿德福韦单酯化合物作为含量监控检测时的对照品物质，而且，阿德福韦单酯也有一定的药理活性作用。
(式I)。
通常的，阿德福韦单酯是通过阿德福韦与特戊酰氧基甲醇等摩尔酯化反应得到，但这种制备法得到的阿德福韦单酯的纯度不够理想，且反应收率较低，制备过程繁索且操作控制难度较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备简单易于操作、收率高、纯度高的阿德福韦单酯的制备方法，以及它的含量检测方法。
经研究发现，阿德福韦酯易于水解，将阿德福韦酯在含水介质中进行水解反应，控制其水解反应的环境与条件，可使阿德福韦酯脱除一个酯基而得到阿德福韦单酯，其反应原理如下：
应当理解的是，其水解反应的环境与条件的选择是很重要的且要求重现性良好，因为当水解反应的环境与条件不适合时，很容易导致两个酯基都脱除的情况发生，即会发生完全水解。
本发明提供一种阿德福韦单酯的制备方法，它采用阿德福韦酯在乙腈和水的混合介质进行水解反应，视需要对反应物进行搅拌和加热，优选在30℃至加热回流温度下，进一步对水解后的固体产物进行洗涤和干燥。优选采用二氯甲烷对反应产物进行洗涤。
具体的，一种阿德福韦单酯的制备方法，它包括以下：
在乙腈和水的混合液中加入阿德福韦酯，搅拌并于30℃至加热回流温度下，使阿德福韦酯部分水解，减压浓缩，加入二氯甲烷，抽滤，二氯甲烷洗涤，干燥即得，视需要可用乙腈与水的混合液对所得产物重结晶二次得阿德福韦单酯白色结晶。
上述制备中，用于水解阿德福韦酯的乙腈和水的混合液，其中乙腈与水的体积比为1∶0.5～5，即1体积的乙腈与0.5～5体积的水混合液作为水解阿德福韦酯的反应液，优选乙腈与水的体积比为1∶0.7～3；
优选乙腈与水的体积比为1∶1～2；
优选乙腈与水的体积比为1∶1～1.5；
优选乙腈与水的体积比为1∶1～1.2；
优选乙腈与水的体积比为1∶1～1.15。
上述制备中，用于重结晶的乙腈和水的混合液，其中乙腈与水的体积比为1∶0.5～3，即1体积的乙腈与0.5～3体积的水混合液作为水解阿德福韦酯的反应液，优选乙腈与水的体积比为1∶0.7～2；
优选乙腈与水的体积比为1∶1～1.5；
优选乙腈与水的体积比为1∶1。
用本发明的制备方法得到的阿德福韦单酯呈白色固体粉末或结晶性粉末，含量大于99％，完全可作为标准品或对照品用于标定药品中阿德福韦单酯含量。
另一方面，本发明还提供了一种检测阿德福韦单酯含量的方法，用于阿德福韦单酯的质量控质监测。
本发明提供了用高效液相法来检测阿德福韦单酯含量的方法，其特征在于用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.1mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相；检测波长：255～265nm，其中流动相中0.1mol/L磷酸二氢钾溶液与乙腈的体积配比为(30∶70)～(70∶30)，优选为体积配比为60∶40或50∶50；测试时的流速和进样量依照高效液相色谱仪的型号来选定，例如通常可采用1.0ml/min的流速，20μl的进样量。
阿德福韦单酯在上述检测方法中，可以观察到在260nm和210nm附近出现两个较大的吸收峰，但变换系统适用性条件时，只有260nm附近的吸收峰可以稳定存在，故优选260nm附近的吸收峰作为本方法检测时的特定的检测波长。
用本发明方法制备的阿德福韦单酯和其含量的检测方法，制备简单易于操作，产品成本低，制量控制能够得到保证。
附图说明
附图1：阿德福韦单酯的高效液相色谱图(纯度检查图)；
附图2：阿德福韦单酯的红外吸收光谱图；
附图3：阿德福韦单酯的紫外吸收光谱图(在乙醇中)；
附图4：阿德福韦单酯的核磁共振谱图(1HNMR)；
附图5：阿德福韦单酯的核磁共振谱图(1HNMR+D2O)；
附图6：阿德福韦单酯的质谱图。
具体实施方式
通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.阿德福韦单酯的制备
在一个250ml茄形瓶内，加入阿德福韦酯10.0g，乙腈48.0ml，水55.0ml，搅拌，加热回流8h，减压浓缩，加入二氯甲烷100.0ml，45℃搅拌2h，抽滤，二氯甲烷洗涤，干燥得3.6g类白色固体，乙腈/水(1∶1)重结晶二次得阿德福韦单酯白色结晶2.5g，收率32.0％，mp228～230℃(分解)。
上述的制备方法，所用阿德福韦酯、乙腈、水、二氯甲烷的用量可按比例放大或缩小。
另外，对上述制备的阿德福韦单酯进行结构分析，以确认其为阿德福韦单酯的结构：
1.红外吸收光谱检测
1.1仪器型号：Nicolet Nexus 670型FT-IR红外吸收光谱仪。按中国药典2005年版二部附录IVC有关规定进行校正和检定。
1.2样品的制备：固体KBr压片
1.3红外吸收光谱图：见附图2
1.4红外吸收光谱测定数据：见表1
表1 样品红外吸收光谱数据及解析
1.5解析
(1)3500～3200cm-1：为嘌呤环上的6位氨基的N-H伸缩振动；1697cm-1为6位-NH2的弯曲振动；1282cm-1为6氨基嘌呤环的C-N伸缩振动，证明分子结构中有与嘌呤环相连的伯胺结构。
(2)3062cm-1：为嘌呤环的＝C-H伸缩振动；1590cm-1，1514cm-1，1480cm-1为嘌呤环骨架碳碳双键、碳氮双键伸缩振动；878cm-1，801cm-1为嘌呤环的C-H面外弯曲振动，因此，证明分子中有嘌呤环存在。
(3)2975cm-1：甲基、亚甲基C-H伸缩振动；1417cm-1，1393cm-1，1366cm-1，1355cm-1为甲基、亚甲基的C-H面外弯曲振动，证明分子中有甲基、亚甲基结构存在。
(4)1743cm-1：为特戊酸酯的羰基伸缩振动；1147cm-1为特戊酸酯的C-O伸缩振动，与分子中存在特戊酸酯结构相符。
(5)3500～3200cm-1：为
的羟基伸缩振动；1230cm-1为
的P＝O伸缩振动；1028cm-1为
的P-O-C伸缩振动；721cm-1为
的P-C伸缩振动，与分子结构存在
结构相符。
(6)1059cm-1：为醚(C-O-C)的C-O伸缩振动，与分子中存在-CH2CH2O-CH2-结构相符。
(7)972cm-1：为亚甲二氧基(O-CH2-O-)的C-O伸缩振动，与分子中存在
结构相符。
1.6.结论
从红外光谱得知，分子结构中含有：伯胺基、嘌呤环、酯、醚、
亚甲二氧基、甲基、亚甲基等官能团，与分子结构相符。
2.紫外吸收光谱检测
2.1仪器型号：PERKIN-ELMER LAMBDA 17UV/VIS型紫外可见光光谱仪
2.2溶剂：乙醇
2.3紫外吸收光谱图：见附图3
2.4紫外吸收光谱测定数据：见表2
表2 样品紫外吸收光谱数据
| 溶剂 | 浓度 | λ<sub>max</sub>(nm) | ε | λ<sub>max</sub>(nm) | ε |
| 乙醇 | 25.9μg/ml | 209 | 10389 | 261 | 7369 |
2.5解析
样品在乙醇中在λmax(nm)209，λmax(nm)261处有最大吸收，为母环腺嘌呤环的E带和B带吸收，说明样品分子中含有腺嘌呤母环，与化合物结构相符。
3.核磁共振氢谱检测
3.1仪器型号：Bruker ACF-300型超导核磁共振仪
3.2测定条件：溶剂DMSO-d6，内标TMS
3.3核磁共振氢谱图：1HNMR(附图4)，1HNMR+D2O(附图5)
3.4 1HNMR测定数据：见表3
表3 样品核磁共振氢谱数据
| 化学位移(ppm) | 多重性 | 氢个数 | 偶合常数 | 氢原子归属 |
| 1.12 | s | 9 | H<sub>17</sub>，H<sub>18</sub>，H<sub>19</sub> | |
| 3.68 | d | 2 | J＝6.0Hz | H<sub>12</sub> |
| 3.88 | m | 2 | H<sub>11′</sub> | |
| 4.33 | m | 2 | H<sub>10′</sub> | |
| 5.44 | m | 2 | H<sub>14′</sub> | |
| 7.62 | brs | 2 | D<sub>2</sub>O交换消失 | H<sub>20</sub> |
| 8.16 | s | 2 | H<sub>2</sub>，H<sub>8</sub> |
3.5解析
(1)δ1.12ppm，单峰，9H，归为叔丁基的3个甲基氢H17，H18，H19。
(2)δ3.68ppm，双重峰，J＝6.0Hz，2H，归为与磷原子相连亚甲基氢H12′。
(3)δ3.88ppm，多重峰，2H，归为与氧原子相连亚甲基氢H11′。
(4)δ4.33ppm，多重峰，2H，归为与氮原子相连亚甲基氢H10′。
(5)δ5.44ppm，多重峰，1H，归为亚甲二氧基的亚甲基氢H14′。
(6)δ7.62ppm，宽单峰，2H，D2O交换后消失，归为20位伯氨基氢-NH2。
(7)δ8.16ppm，单峰，2H，归为嘌呤环的烯氢H2，H8。
3.6结论
从1HNMR谱得知，样品相应质子与分子结构完全相符。
4.质谱检测
4.1仪器型号：Agilent 1100型质谱仪
4.2条件：电喷雾，ESI(-)70V
4.3质谱图：见附图6
4.4解析
m/z 386(基峰)为(M-H)-峰，与阿德福韦单酯的分子式C14H22N5O6P相符。
综上所述，样品的IR、UV、1HNMR、1HNMR+D2O、MS谱能够合理对分子结构作出归属，确证制得的产物为阿德福韦单酯。
实施例2.阿德福韦单酯的制备
在一个250ml茄形瓶内，加入阿德福韦酯10.0g，乙腈35ml，水70ml，加热60℃搅拌12h，减压浓缩，加入二氯甲烷110ml，45℃搅拌2h，抽滤，二氯甲烷洗涤，干燥得3.1g类白色固体，乙腈/水(1∶1.5)重结晶二次得阿德福韦单酯白色结晶。
同样的，用IR、UV、1HNMR、1HNMR+D2O、MS谱能够合理对上述方法制得的样品的分子结构作出归属，确证制得的产物为阿德福韦单酯。
实施例3.阿德福韦单酯含量的检测方法
取实施例1制备的阿德福韦单酯含量，采用高效液相检测，方法如下：
色谱仪：LC-10A型高效液相色谱仪，SPD-10AV紫外检测器，N2000色谱工作站，色谱柱：Lichrospher-C18，5μ，250×4.6mm，流动相：0.1mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(60∶40)，流速：1.0ml/min，检测波长：260nm，进样量：20μl。
用高效液相色谱法测得样品纯度为99.8％，见附图1。
Claims (8)
1.一种阿德福韦单酯的制备方法，它包括：
在乙腈和水的混合液中加入阿德福韦酯，搅拌并于30℃至加热回流温度下，使阿德福韦酯部分水解，减压浓缩，加入二氯甲烷，抽滤，二氯甲烷洗涤，干燥后得粗品，加入乙腈与水的混合液对所得产物重结晶二次得阿德福韦单酯白色结晶。
2.根据权利要求1所述阿德福韦单酯的制备方法，其中用于水解阿德福韦酯的乙腈和水的混合液中，乙腈与水的体积比为1∶0.5～5。
3.根据权利要求1所述阿德福韦单酯的制备方法，其中用于水解阿德福韦酯的乙腈和水的混合液中，乙腈与水的体积比为1∶0.7～3。
4.根据权利要求1所述阿德福韦单酯的制备方法，其中用于水解阿德福韦酯的乙腈和水的混合液中，乙腈与水的体积比为1∶1～2。
5.根据权利要求1所述阿德福韦单酯的制备方法，其中用于水解阿德福韦酯的乙腈和水的混合液中，乙腈与水的体积比为1∶1～1.5。
6.根据权利要求1所述阿德福韦单酯的制备方法，其中用于水解阿德福韦酯的乙腈和水的混合液中，乙腈与水的体积比为1∶1～1.2。
7.根据权利要求1所述阿德福韦单酯的制备方法，其中用于水解阿德福韦酯的乙腈和水的混合液中，乙腈与水的体积比为1∶1～1.15。
8.根据权利要求1所述阿德福韦单酯的制备方法，它包括：取阿德福韦酯10.0g，加入乙腈48.0ml，水55.0ml，搅拌，加热回流8h，减压浓缩，加入二氯甲烷100.0ml，45℃搅拌2h，抽滤，二氯甲烷洗涤，干燥即得。
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