CN112449601B - 含纳呋拉啡口腔崩解片 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种口服崩解片，其包含纳呋拉啡、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯‑甲基丙烯酸甲酯共聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯作为抗氧化剂、以及十二烷基硫酸钠作为增溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种含纳呋拉啡口腔崩解片，更具体地所述含纳呋拉啡口腔崩解片在确保纳呋拉啡的稳定性的同时，保持适当的硬度和脆碎度而无需单独的包衣层，而且在口腔中迅速崩解。
背景技术
对于血液透析患者，难治性瘙痒症引起难以忍受的疼痛。血液透析患者由于异常的中枢感觉控制、肾功能不全和皮肤干燥而患有瘙痒症，且通常不少于35％的血液透析患者患有瘙痒症。
已知纳呋拉啡(nalfurafine)是一种用于治疗这种重症血液透析患者的瘙痒症的药物，它通过选择性地作用于Kappa阿片受体，对患有终末期肾脏疾病的血液透析患者中出现的、现有的抗组胺剂和抗过敏药效果不佳的尿毒症瘙痒症进行有效抑制。根据目前在日本和欧洲进行的临床试验，已证实纳呋拉啡具有止痒效果，且显示不仅即使长期服用1年以上也安全，而且没有耐受性、习惯性或依赖性。
另一方面，肾功能显著衰退的血液透析患者应通过血液透析清除体内积聚的大部分水分。因此，血液透析患者应摄入限量的水。因而，为了减少甚至少量水的摄入，有必要改进采用现有制剂的服用方法。
目前市售的纳呋拉啡制剂有软胶囊形态的Remitch。但是，软胶囊制剂的缺点是必须用水服用。因此，有必要以口服崩解片剂的形态来配制纳呋拉啡。
但是，由于口腔崩解片与片剂相比旨在较快的崩解速度，因此具有低硬度，因而具有脆碎度高且易碎，而且使用起来不方便的缺点。
此外，纳呋拉啡对热、光、氧气和水分在化学上不稳定。因此，当配制为口服崩解片剂时，在保存期间必须采取诸如低温保存、遮光和惰性气体置换等措施。
由于这些制剂特性和纳呋拉啡药物不稳定的特性，韩国授权专利第10-1682965号提出了一种通过使用聚乙烯醇类树脂形成包衣层来制备具有改善的脆碎度的口腔崩解片的方法，并且通过上述方法制备的口腔崩解片目前以商品名Remitch OD市售。然而，上述方法的繁琐之处在于在制备工艺中需要进行涂覆以形成包衣层。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供一种含纳呋拉啡口腔崩解片，其在确保纳呋拉啡的稳定性的同时，保持适当的硬度和脆碎度而无需单独的包衣层，而且在口腔中迅速崩解。
本发明的另一个目的在于提供一种制备所述含纳呋拉啡口腔崩解片的方法。
技术方案
一方面，本发明提供了一种口腔崩解片，其包含纳呋拉啡、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯作为抗氧化剂、以及十二烷基硫酸钠作为增溶剂。
另一方面，本发明提供了一种制备口腔崩解片的方法，其包括：
(i)通过将纳呋拉啡、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠溶解在溶剂中来获得含纳呋拉啡溶液。
(ii)通过对所述含纳呋拉啡溶液进行湿法制粒来获得颗粒；和
(iii)对所述颗粒进行压片。
有益效果
根据本发明的含纳呋拉啡口腔崩解片能够在确保纳呋拉啡的稳定性的同时，保持适当的硬度和脆碎度而无需单独的包衣层。另外，根据本发明的含纳呋拉啡口腔崩解片在口腔中迅速崩解并且不留异物感。
因此，根据本发明的含纳呋拉啡口腔崩解片能够简化制备工艺并且能够减少患者的水摄入量，因此能够有利地适用于血液透析患者的瘙痒症治疗。
具体实施方式
在下文中，将更详细地说明本发明。
本发明的一实施方式涉及一种口腔崩解片，其包含纳呋拉啡、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯作为抗氧化剂、以及十二烷基硫酸钠作为增溶剂。
在本发明的一实施方式中，纳呋拉啡作为活性成分可采用游离碱、药学上可接受的盐、水合物、外消旋体、对映异构体、同质异像体(polymorph)或溶剂化物的形态。所述药学上可接受的盐的实例可包括：无机酸的盐，诸如盐酸盐、溴酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；以及有机酸的盐，诸如马来酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐和甲磺酸盐。优选地，可以使用盐酸纳呋拉啡。
纳呋拉啡的含量为2.5至5.0μg，特别是优选2.5μg，并且每日最大剂量为每日一次5μg。
纳呋拉啡，尤其是盐酸纳呋拉啡具有较强的因袭且对水分和光的稳定性差，因此不容易配制成口服崩解片。
然而，根据本发明的一实施方式的含纳呋拉啡口腔崩解片通过包含甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯作为抗氧化剂、以及十二烷基硫酸钠作为增溶剂，能够确保纳呋拉啡，尤其是盐酸纳呋拉啡的稳定性。
在本发明的一实施方式中，甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物能够均匀地分散纳呋拉啡，并能够通过起到稳定剂、粘合剂和涂覆基料的作用来起到提高纳呋拉啡的稳定性的作用。
甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物具有在低pH溶液中显示高溶解度且在高pH溶液中显示低溶解度的特性。
基于100重量％的口腔崩解片，甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量可以为4至20重量％。如果甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量小于4重量％，则会无法表现出提高纳呋拉啡的稳定性的效果，并且如果甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量大于20重量％，则由于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物在制剂中占的重量比增加，因此其他成分相对于制剂总重量的用量会不足。
在本发明的一实施方式中，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯起到抗氧化剂的作用，并且能够与甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及下述十二烷基硫酸钠一起提高纳呋拉啡的稳定性。
基于100重量％的口腔崩解片，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量可以为0.5至4重量％，优选为1.5至4重量％。当生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量小于0.5重量％时，会无法发挥稳定作用，而当生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量大于4重量％时，口腔崩解片的崩解速率会变慢。
在本发明的一实施方式中，十二烷基硫酸钠起到增溶剂的作用，并且能够与前述甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯一起提高纳呋拉啡的稳定性。
基于100重量％的口腔崩解片，十二烷基硫酸钠的含量可以为0.7至4重量％。当十二烷基硫酸钠的含量小于0.7重量％时，溶出速率会降低，而当十二烷基硫酸钠的含量大于4重量％时，片剂的崩解会延迟。
根据本发明的一实施方式的口腔崩解片可以进一步包含药学上可接受的添加剂。优选使用适合口腔崩解片的添加剂，因为鉴于口腔崩解片的特性而需要片剂在短时间内崩解。
药学上可接受的添加剂的实例包括赋形剂、吸附剂、崩解剂、增塑剂、润滑剂、稳定剂、甜味剂、粘合剂、防腐剂、填充剂、发泡剂、稀释剂、增稠剂、溶剂、等张剂、缓冲剂和基剂。
赋形剂用于改善压片的简便性并保持口腔崩解片的形态。
作为赋形剂，优选使用加快崩解并且在口腔中不呈现异物感的赋形剂。具体地，作为赋形剂，预糊化淀粉、乳糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、玉米淀粉、甘露醇-玉米淀粉等可以单独使用或组合使用它们中的两种或更多种，并且特别地，优选使用将甘露醇与玉米淀粉混合而成的甘露醇-玉米淀粉作为赋形剂。甘露醇-玉米淀粉具有良好的风味和优异的稳定性且易于崩解。
基于100重量％的口腔崩解片，赋形剂的含量可以为50至80重量％，优选50至75重量％。当赋形剂的含量小于50％重量时，颗粒的密度会降低，而当赋形剂的含量大于80％重量时，其在制剂中占的重量比会增加，因此其他成分相对于制剂总重量的用量会不足。
吸附剂用于改善口腔崩解片的制备中使用的混合物的流动性，并具有吸附溶剂的性质。作为吸附剂，可以使用无水磷酸氢钙、磷酸二钙、硅酸钙等，特别优选使用硅酸钙。
基于100重量％口腔崩解片，吸附剂的含量可以为1至11重量％。当吸附剂的含量大于11重量％时，会难以制粒。
崩解剂起到使水分渗透到片剂内部以促进崩解的作用。作为崩解剂，可以使用交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联维酮、低取代羟丙基纤维素等，特别优选使用低取代羟丙基纤维素。
基于100重量％的口腔崩解片，崩解剂的含量可以为9至18重量％。如果崩解剂的含量小于9重量％，则口腔中的崩解会延迟，而当崩解剂的含量大于18重量％时，片剂的基质会立即崩解。
增塑剂起到促进甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的平滑溶解的作用。作为增塑剂，倾点不高于-10℃的柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋精等可以单独使用或组合使用它们中的两种或更多种，特别优选使用柠檬酸三乙酯。
基于100重量％的口腔崩解片，增塑剂的含量可以为0.4至2重量％。当增塑剂的含量小于0.4重量％时，含量和含量均匀性会显得较低，而当增塑剂的含量大于2重量％时，片剂的稳定性会降低。
润滑剂起到如下作用：通过提升粉粒体的流动性来增加在作为压片机下部的模具中的填充性且降低粉粒体之间以及粉粒体与作为压片机上部的冲头-模具之间的摩擦，从而促进片剂的压制和释放。作为润滑剂，可以使用硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、滑石粉等，特别优选使用硬脂富马酸钠，因为其能够使得片剂的硬度增加且获得所需的崩解和溶出数据。
基于100重量％的口腔崩解片，润滑剂的含量可以为0.5至5重量％。当润滑剂的含量小于0.5重量％时，会难以进行压片，而当润滑剂的含量大于5重量％时，制剂的崩解会延迟。
根据本发明的一实施方式的含纳呋拉啡口腔崩解片能够根据韩国药典的崩解测试方法在水中在1分钟内崩解，并且其显示出比市售产品(Remitch OD)更高的稳定性。
本发明的一实施方式涉及一种口腔崩解片的制备方法。本发明的制备方法包括：
(i)通过将纳呋拉啡、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠溶解在溶剂中来获得含纳呋拉啡溶液；
(ii)通过对所述含纳呋拉啡溶液进行湿法制粒来获得颗粒；和
(iii)对所述颗粒进行压片。
在本发明的一实施方式中，步骤(i)是获得用于制备颗粒的含纳呋拉啡溶液的步骤。
步骤(i)中的溶剂只要可以溶解所有组分则可以不受限制地使用。特别地，可以使用乙醇和水的混合溶剂作为溶剂。基于1重量份的水，乙醇和水的混合溶剂可优选包含4至5重量份的乙醇。能够在该混合比范围内表现出极好的溶解性。
在步骤(i)中，可以将增塑剂进一步溶解在溶剂中以获得含纳呋拉啡溶液。
步骤(ii)是对含纳呋拉啡溶液进行湿法制粒的步骤。
在步骤(ii)中，可以对含纳呋拉啡溶液与赋形剂、吸附剂和崩解剂的混合物一起进行湿法制粒。通过这种湿法制粒方法，能够使纳呋拉啡在初步均匀地分散在甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中以被涂覆的状态下进一步均匀地分散在赋形剂、吸附剂和崩解剂的混合物中。因此，口腔崩解片能够表现出快速的崩解速度和优异的稳定性，特别是对水分和光的高稳定性。
步骤(ii)可以使用快速搅拌机进行。搅拌叶轮的速度可以调节到以2L为基准的200至300rpm。
在本发明的一实施方式中，步骤(iii)作为对颗粒进行压片的步骤，可以使用常规压片方法进行。
在步骤(iii)中，可进一步将药学上可接受的添加剂与颗粒一起使用。
在下文中，将通过实施例、比较例和实验例更详细地描述本发明。这些实施例、比较例和实验例仅用于说明目的，显然对于本领域技术人员而言本发明的范围不限于此。
实施例1至实施例3和比较例1：按聚合物的包含与否和不同比例来制备含纳呋拉啡口腔崩解片
使用下表1的组成(单位：重量份)根据以下方法制备含纳呋拉啡口腔崩解片。
将甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、柠檬酸三乙酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、十二烷基硫酸钠和纳呋拉啡溶解在水和乙醇的混合溶剂中(1：4，w/w)，使用快速搅拌机对溶液与赋形剂、吸附剂和崩解剂的混合物一起进行湿法制粒，然后用流化床制粒机干燥以获得颗粒。
按规定大小对颗粒进行整粒后，将它们与剩余的添加剂混合并进行压片以制成口服崩解片。
[表1]
实验例1：按聚合物的包含与否和不同比例评估稳定性
为了了解取决于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的包含与否及比例的稳定性，对实施例1至实施例3和比较例1的含纳呋拉啡口腔崩解片进行如下稳定性测试。
将实施例1至实施例3和比较例1中制备的含纳呋拉啡口腔崩解片用铝袋密封后在70℃下保存7天，然后通过超高效液相色谱法(UPLC)测定该口腔崩解片中的药物含量，并计算残留率以评价稳定性。
结果示于下表2中。
[表2]
| 药物残留率(％) | |
| 比较例1 | 28.8 |
| 实施例1 | 75.2 |
| 实施例2 | 86.8 |
| 实施例3 | 96.0 |
从表2中确认到：包含甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物作为聚合物的实施例1至实施例3的口腔崩解片具有较高的药物残留率，因此纳呋拉啡的稳定性优异。但是，确认到：不包含甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的比较例1的口腔崩解片的药物残留率非常低，因此纳呋拉啡的稳定性明显降低。另外，通过实施例1至实施例3可知：随着甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的比例增加，纳呋拉啡的稳定性增加。
实施例4至实施例6和比较例2：按抗氧化剂的包含与否和不同比例制备含纳呋拉啡口腔崩解片
使用下表3的组成(单位：重量份)根据与实施例1相同的方法制备含纳呋拉啡口腔崩解片。
[表3]
实验例2：按抗氧化剂的包含与否和不同比例评估稳定性
为了了解取决于生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的包含与否及比例的稳定性，对实施例4至实施例6和比较例2的含纳呋拉啡口腔崩解片进行如下稳定性测试。
将实施例4至实施例6和比较例2中制备的含纳呋拉啡口腔崩解片用铝袋密封后在70℃下保存7天，然后通过超高效液相色谱法(UPLC)测定该口腔崩解片中的药物含量，并计算残留率以评估稳定性。
结果示于下表4中。
[表4]
| 药物残留率(％) | |
| 比较例2 | 82.4 |
| 实施例4 | 90.1 |
| 实施例5 | 95.2 |
| 实施例6 | 96.2 |
从表4中确认到：添加有生育酚聚乙二醇琥珀酸酯作为抗氧化剂的实施例4至实施例6的口腔崩解片具有较高的药物残留率，因此纳呋拉啡的稳定性优异。但是，确认到：不包含生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的比较例2的口腔崩解片的药物残留率非常低，因此纳呋拉啡的稳定性明显降低。另外，通过实施例4至实施例6可知：随着生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的比例增加，纳呋拉啡的稳定性增加。
实施例7、实施例8和比较例3：按增溶剂的包含与否和不同比例制备含纳呋拉啡口腔崩解片
使用下表5的组成(单位：重量份)根据与实施例1相同的方法制备含纳呋拉啡口腔崩解片。
[表5]
实验例3：按增溶剂的包含与否和不同比例评估稳定性
为了了解取决于十二烷基硫酸钠的包含与否及比例的稳定性，对实施例7、实施例8和比较例3的含纳呋拉啡口腔崩解片进行如下稳定性测试。
将实施例7、实施例8和比较例3中制备的含纳呋拉啡口腔崩解片用铝袋密封后在70℃下保存7天，然后通过超高效液相色谱法(UPLC)测定该口腔崩解片中的药物含量，并计算残留率以评估稳定性。
结果示于下表6中。
[表6]
| 药物残留率(％) | |
| 比较例3 | 86.8 |
| 实施例7 | 90.5 |
| 实施例8 | 93.8 |
从表6中确认到：添加有十二烷基硫酸钠作为增溶剂的实施例7和实施例8的口服崩解片中具有较高的药物残留率，因此纳呋拉啡的稳定性优异。但是，确认到：不包含十二烷基硫酸钠的比较例3的口腔崩解片的药物残留率非常低，纳呋拉啡的稳定性明显降低。此外，通过实施例7和实施例8可知：随着十二烷基硫酸钠的比例增加，纳呋拉啡的稳定性增加。
实验例4：与对照药物Remitch OD的稳定性比较
为了与对照药物比较稳定性，在70℃下用PTP/Alu和Alu/Alu将每种制剂包装并进行稳定性测试。在初始、第7天和第20天分别通过超高效液相色谱法(UPLC)测定制剂中药物的含量，并计算残留率以评价稳定性。
结果示于下表7中。
[表7]
如表7所示，与对照药物相比，实施例4至实施例6的口腔崩解片显示出高残留率和显著良好的稳定效果。从以上结果可以确认到：稳定性随着聚合物、抗氧化剂和增溶剂的添加而增加。
实验例5：加速条件下的稳定性评估
对于实施例4至实施例6、比较例1和比较例2的口腔崩解片，在40℃的加速贮存试验条件下保存的同时，每隔预定时间对10片片剂进行含量测试。
结果示于下表8中。
[表8]
如表8所示，实施例4至实施例6的口腔崩解片的初始结果值维持长达1个月，但是比较例1至2的口腔崩解片在1个月后未保持初始结果值。6个月后，实施例5和实施例6的口腔崩解片显示出最佳的稳定性。
实施例9：制备确保稳定性的含纳呋拉啡口腔崩解片
基于实施例1至实施例8的口腔崩解片的稳定性测试结果，以下表9的组成(单位：重量份)通过与实施例1相同的方法制备确保稳定性的含纳呋拉啡口腔崩解片。
[表9]
实验例6：比较口腔中和水中的崩解时间
对于以上制备的实施例4至实施例6和实施例9的口腔崩解片，与对照药物比较口腔中和水中的崩解时间。对由健康的成人男性和女性组成的五名测量对象测量在口腔中的崩解时间，并根据韩国药典的崩解测试方法测量在水中的崩解时间。
结果示于下表10中。
[表10]
从表10中可以确认：与对照药物相比，实施例4的口腔崩解片在口腔中的崩解时间更快，并且实施例5、6和9的口腔崩解片在口腔中的崩解时间与对照药物相近。
实验例7：根据保存条件随时间变化的比较
将制备的实施例9的口腔崩解片和对照药物在不同的保存条件下保存后，比较片剂硬度和在水中的崩解时间。
结果示于下表11中。
[表11]
从表11中可以确认到：与对照药物相比，实施例9的口腔崩解片的相对于初始硬度的硬度变化更小。另外，对照药物的崩解时间增加，相反实施例9的口腔崩解片的崩解时间从初始崩解时间开始减少并维持。
实验例8：片剂脆碎度的评估
测量如上制备的实施例9的口腔崩解片的脆碎度。实施例9的口腔崩解片的硬度为3.5kp，且根据公知的口腔崩解片脆碎度测定方法(Jpn.J.Pharm.Health Care Sci.(日本医药保健与科学杂志)第32卷(2006)第6号第511-516页)测量了脆碎度。
结果示于下表12和表13中。
[表12]
[表13]
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从表12和13中可以看出，片剂硬度为3.5kp的实施例9的口腔崩解片的脆碎度为0.1％或更低。
如上所述，已经详细描述了本发明的特定部分，对于本发明所属领域的普通技术人员而言，显然该具体描述仅仅是的优选实施例且本发明的范围不限于此。本发明所属领域的普通技术人员将能够基于上述内容在本发明的范围内做出各种应用和变型。
因此，本发明的实质范围应由所附权利要求书及其等同物限定。
Claims (12)
1.一种口腔崩解片，包含纳呋拉啡、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯作为抗氧化剂、以及十二烷基硫酸钠作为增溶剂，所述纳呋拉啡分散在所述甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中，
其中基于100重量％的所述口腔崩解片，所述甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量为4重量％至20重量％，所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量为0.5重量％至4重量％，且所述十二烷基硫酸钠的含量为0.7重量％至4重量％。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中所述纳呋拉啡具有游离碱、药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、同质异像体或溶剂化物的形态。
3.根据权利要求2所述的口腔崩解片，其中所述纳呋拉啡的药学上可接受的盐是盐酸纳呋拉啡。
4.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中基于100重量％的所述口腔崩解片，所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量为1.5重量％至4重量％。
5.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中还包含其它赋形剂。
6.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中还包含选自吸附剂、崩解剂、增塑剂以及润滑剂组成的组中的至少一者。
7.根据权利要求5所述的口腔崩解片，其中所述赋形剂包括甘露醇-玉米淀粉。
8.根据权利要求6所述的口腔崩解片，其中所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯。
9.一种口腔崩解片的制备方法，包括：
步骤(i)：通过将纳呋拉啡、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠溶解在溶剂中来获得含纳呋拉啡溶液；
步骤(ii)：通过对所述含纳呋拉啡溶液进行湿法制粒来获得颗粒；和
步骤(iii)：对所述颗粒进行压片，
其中基于100重量％的所述口腔崩解片，所述甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量为4重量％至20重量％，所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量为0.5重量％至4重量％，且所述十二烷基硫酸钠的含量为0.7重量％至4重量％。
10.根据权利要求9所述的口腔崩解片的制备方法，其中在所述步骤(i)中的溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
11.根据权利要求9所述的口腔崩解片的制备方法，其中在所述步骤(i)中进一步将增塑剂溶解在溶剂中以获得所述含纳呋拉啡溶液。
12.根据权利要求9所述的口腔崩解片的制备方法，其中在所述步骤(ii)中对所述含纳呋拉啡溶液与甘露醇-玉米淀粉、吸附剂和崩解剂的混合物一起进行湿法制粒以获得所述颗粒。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1795892A (zh) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种掩盖中药提取物不良口感的口服组合物及其制备方法 |
| CN101534792A (zh) * | 2006-08-04 | 2009-09-16 | 爱的发 | 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂 |
| KR20110135870A (ko) * | 2009-03-30 | 2011-12-19 | 도레이 카부시키가이샤 | 구강내 붕괴성 피복 정제 |
| CN103140218A (zh) * | 2010-09-22 | 2013-06-05 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 多层口腔崩解片剂及其制造 |
| JP2017039694A (ja) * | 2015-05-21 | 2017-02-23 | 富士カプセル株式会社 | ナルフラフィン塩酸塩含有カプセル製剤 |
Family Cites Families (6)
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|---|---|---|---|---|
| FR2781152B1 (fr) * | 1998-07-20 | 2001-07-06 | Permatec Tech Ag | Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation |
| JP4803686B2 (ja) * | 2010-08-31 | 2011-10-26 | 協和発酵キリン株式会社 | 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠 |
| EA029925B1 (ru) * | 2012-07-16 | 2018-05-31 | Родс Текнолоджис | Способ усовершенствованного синтеза опиоидов |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1795892A (zh) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种掩盖中药提取物不良口感的口服组合物及其制备方法 |
| CN101534792A (zh) * | 2006-08-04 | 2009-09-16 | 爱的发 | 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂 |
| KR20110135870A (ko) * | 2009-03-30 | 2011-12-19 | 도레이 카부시키가이샤 | 구강내 붕괴성 피복 정제 |
| CN103140218A (zh) * | 2010-09-22 | 2013-06-05 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 多层口腔崩解片剂及其制造 |
| JP2017039694A (ja) * | 2015-05-21 | 2017-02-23 | 富士カプセル株式会社 | ナルフラフィン塩酸塩含有カプセル製剤 |
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