CN1795892A - 一种掩盖中药提取物不良口感的口服组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种掩盖中药提取物不良口感的口服用组合物及其制备方法，该组合物中同时包含以下成分：一种可溶于酸性水溶液但不溶于中性水溶液和碱性水溶液的甲基丙烯酸共聚物；一种用于麻痹味蕾的成分；一种中药浸膏。该组合物能够进一步用于制备口服制剂，尤其是口服用快速崩解制剂，如分散片或口腔崩解片的制备。

Description

一种掩盖中药提取物不良口感的口服组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种掩盖中药提取物不良口感的口服用组合物及其制备方法，其中作为有效成分的提取物为冬凌草乙醇提取物。

本发明所涉及的组合物能够进一步用于制备口服制剂，尤其是口服用快速崩解制剂，如分散片或口腔崩解片的制备。

研究背景

中药普遍具有不易接受的口感，为了提高患者的顺应性及提高疗效，增强产品在同类商品中的竞争力，因此，需要采用不同的方法对药物有效成分进行处理，以遮掩其不良口感。在化学药的制剂技术中经常使用的技术包括包衣法、加入甜味剂、环糊精包合等；最近发展的技术有微球化和微囊化技术。然而在中药制剂中并不能很好地应用以上的制剂方法，其中主要的原因是中药提取物本身结构复杂，主药含量大，浸膏黏度大，尤其对于需要快速崩解的制剂而言，存在着较大的制备难度。

本发明所涉及到的中药，为唇形科植物碎米椏Rabdosia rubescens(plectranthus rubescensHemsl.)干燥的地上部分，药材名为冬凌草，经提乙醇取后得到浸膏，其味极苦，而且后味持久。本品抗菌作用明显，用于治疗扁桃体炎并且能够预防癌症。当开发口服速释或常释制剂，尤其是口腔内分散制剂时，不良口感的遮掩尤为重要。

常用的一些矫味方法，如包衣法、加入矫味剂法和环糊精包合法用于制备冬凌草口服制剂如颗粒剂、分散片、口腔崩解片，存在着不同程度的缺陷，均不能完全遮掩药物有效成分的苦味。

包衣法是常用的遮掩不良口感的技术。包衣法能够通过衣层隔离不良口感主药成分的溶出。但是，对于需要快速崩解的制剂而言，例如，分散片或者口腔崩解片，包衣层一方面能够遮掩不良口感，另一方面会阻碍水分的进入，阻止片心的崩解，不能达到制剂快速崩解的作用，加上该中药提取物的规格较大，成分复杂，粘性较大，崩解的时间更长。这个矛盾不可调和，因此，普通包衣技术无法用于冬凌草乙醇提取物口服用快速崩解制剂的矫味作用。而本发明较包衣法而言，不存在矫味和崩解时间的矛盾。

加入矫味剂遮盖中药提取物的不良口感也是常用的制剂技术。但是，矫味剂的作用是有限的，其主要原因在于，首先，味蕾上受体对于不同的物质的结合能力不同，矫味剂并不能阻止苦味分子和其受体结合；第二，对于本品中药提取物而言，后味滞留时间过长，矫味剂无法解决后味滞留的问题，因此，患者难以接受。我们通过实验发现，冬凌草提取物的浓度在5ug/ml的浓度时，其口感已经不能被接受。而口腔中的唾液量少，约为2ml作用，而药物的规格为100mg，药物的口感必然令人无法接受。我们通过实验发现，向冬凌草乙醇提取物中加入重量比为0.15％(国家食品添加剂使用卫生标准的上限浓度)的强力甜味剂蔗糖素(甜度为蔗糖的600倍)，志愿者品尝后发现，开始出现强烈的苦感，然后才是甜味，但是由于苦味在先，而且苦味强烈，因此，口感仍极苦，且滞留时间约为30min。而本发明能够有效地防止不良口感的快速出现，而且，能够明显的缩短不良口感保留的时间。

微囊化技术和微球化技术是近年发展的新技术，可用于改善药物的口感，提高药物的稳定性和提高药物的靶向作用。在矫味方面，其作用机制和普通包衣相似。但是，由于所形成的微粒和微囊的粒径在100um以下，因此，所得到的微囊或者微球不会对快速崩解制剂的崩解时间产生影响。《中国中医急症》2004年4月十三卷第四期242页，报道了使用微囊化技术处理复方黄连。实现该技术的方法有相分离法，液中干燥法、缩聚法等。以上的方法均需要表面活性剂和有机溶剂，因此，有机溶剂的残留对于质量的控制造成困难。而且，微囊化和微球化技术还停留在实验阶段，成本高，工艺复杂，质量可控性差，因此，对于本品中药提取物的不良口感的掩盖不适合工业化大生产。本发明所采用的方法，较之具有成本低，质量可控，工艺简单等优点。

环糊精用于掩盖药物的不良口感有广泛的报道，例如，申请号为93106959.9的专利公开了使用β环糊精处理中药大黄的矫味方法。环糊精为杯状结构，杯口为亲水基团，杯内为疏水结构，疏水性药物进入杯内形成配合物，配合物能够增加疏水性药物的溶解度，此外，配合物能够遮盖药物的不良口感。然而，本品中药提取物成分复杂，即具有亲水的成分也具有分亲水的成分，因此，使用环糊精无法完全与具有苦感的成分形成包合物。我们通过实验，使用β环糊精包合该中药提取物发现，让志愿者品尝，口感结果正如理论上所预计的一样，无法达到令人满意的程度，而且环糊精用量过大，无法得到可接受的片重。而本发明所形成的组合物所形成的制剂由于完全包合提取物，因此，不存在包封不完全的情况。

本发明通过喷雾干燥法制备可遮盖冬凌草提取物不良口感的组合物，可出人意料的使得含有冬凌草提取物的组合物口感易于被患者接受，从而可以应用到口服快速崩解的制剂中。本发明使用以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的阳离子聚合物作为阻滞剂，其特点在于，该成分在pH小于5的环境中溶解，而人体口腔内的pH在6.0-7.9之间，从而能够有效地防止药物在口腔中的溶出，而进入胃后，由于环境的pH较低，因此，不会影响到药物的溶出和吸收。尽管如此，仅仅使用此成分和冬凌草有效成分通过喷雾干燥所形成的颗粒不能够完全消除不良口感，其原因如下：第一，颗粒的表面分布一些提取物的分子少量进入口腔；第二，以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的阳离子聚合物，如EDRUGIT E-100，本身具有淡淡的“腊肉味”，因此，所得的组合物并不能得到令人完全满意的口感。针对此问题，我们向组合物种添加了少量味蕾麻痹成分，如清凉醇V2(上海福乐贸易有限公司)。令人惊奇的是，向组合物中添加清凉醇V2后，能使单独使用以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的阳离子聚合物，如EDRUGIT E-100的不良口感消失。此外，该方法所获得的组合物降低了中药的粘性，有利于快速崩解剂型的崩解。

在组合物中同时使用麻痹味蕾的成分和以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的阳离子聚合物明显增加遮味效果的作用机制可能是：味蕾麻痹成分能够迅速麻痹味蕾，减弱此甲基丙烯酸聚合物本身和少量溶出的提取物成分的不良口感。

本发明所涉及的制备方法，其特征在于在有机溶剂中，将如上所定义的甲基丙烯酸聚合物、中药提取物和味蕾麻痹剂三者所制成的溶液通过喷雾干燥而得。此方法能够有效的遮盖提取物的不良口感，并且能适合工业化生产。

对有机溶剂加以选择，使其能同时溶解甲基丙烯酸聚合物、中药的有效部位。因此，可采用诸如醇、酮、氯化烃之类的溶剂，特别是乙醇、丙酮、二氯甲烷。从药理安全性角度考虑，优选乙醇。

本发明的组合物可以用于制备本领域技术人员已知的口服制剂，尤其是口服用快速崩解制剂，如分散片或口腔崩解片。其他的成分包含一种或多种矫味剂、一种或多种崩解剂、一种或多种填充剂和一种或多种润滑剂。

矫味剂包括甜味剂和香精等，甜味剂选择在药品或食品工业中常用的试剂，如糖精钠、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒放钾。

崩解剂可包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等。

填充剂包含可溶性的乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等，也包括不溶性的磷酸氢钙、磷酸钙、微晶纤维素等。

润滑剂包含硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、蔗糖脂等。

下面的实施例用于说明本发明，但是本发明的范围不限于此：

实施例

一冬凌草提取物的制备

冬凌草3000g，粉碎成粗粉，置提取罐内，加入30升乙醇，加热加压(0.15mPa)，提取16小时，收集提取液，干燥，粉碎备用。

冬凌草提取物水混悬液阈浓度检测

精密称取相当于1g冬凌草提取物的喷雾干燥粉末，加入适量水，配成浓度为1、2、4、6、8、10mg/ml的混悬液，让10名志愿者从低浓度到高浓度品尝口感。记录每人感受到苦的阈浓度。

掩盖不良口感的组合物水混悬液的阈浓度检测表

志愿者编号	1	2	3	4	5	6	7	9	10
										阈浓度(mg/ml)	1	2	2	1	1	1	1	1	1

平均阈浓度为1mg/ml。

二掩盖不良口感的组合物的制备和口感评价

1、第一组掩盖不良口感的组合物

1.1雾化溶液的制备

在适度的搅拌下，在适量的乙醇中加入100g冬凌草提取物，溶解后加入Eudragit^E100计150g和清凉醇0.75g，持续搅拌4小时得到均匀的溶液。

1.2喷雾干燥

将雾化液进行干燥，所得雾化物过80目筛，备用。

1.3口感的评价

精密称取相当于1g冬凌草提取物的喷雾干燥粉末，加入适量水，配成浓度为2、4、6、8----100mg/ml的混悬液，让10名志愿者从低浓度到高浓度品尝口感。记录每人感受到苦的阈浓度。

掩盖不良口感的组合物水混悬液的阈浓度检测(n＝10)

志愿者编号	1	2	3	4	5	6	7	9	10
										阈浓度(mg/ml)	71	64	84	84	83	96	68	71	68

平均阈浓度为82mg/ml，而提取物的阈浓度为1mg/ml，p＜0.01，有显著性差异。

2、第二组掩盖不良口感的组合物

2.1雾化溶液的制备

在适度的搅拌下，在适量的乙醇中加入100g冬凌草提取物，溶解后加入Eudragit^E100计100g和清凉醇1.2g，持续搅拌4小时得到均匀的溶液。

2.2喷雾干燥

将雾化液进行干燥，所得雾化物过80目筛，备用。

2.3口感的评价

精密称取相当于1g冬凌草提取物的喷雾干燥粉末，加入适量水，配成浓度为2、4、6、8----100mg/ml的混悬液，让10名志愿者从低浓度到高浓度品尝口感。记录每人感受到苦的阈浓度。

掩盖不良口感的组合物水混悬液的阈浓度检测表

志愿者编号	1	2	3	4	5	6	7	9	10
										阈浓度(mg/ml)	79	64	62	81	76	81	51	65	61

平均阈浓度为72mg/ml，而提取物的阈浓度为1mg/ml，p＜0.01，有显著性差异。

3、第三组掩盖不良口感的组合物

3.1雾化溶液的制备

在适度的搅拌下，在适量的乙醇中加入100g冬凌草提取物，溶解后加入Eudragit^E100计50g和清凉醇1.5g，持续搅拌4小时得到均匀的溶液。

3.2喷雾干燥

将雾化液进行干燥，所得雾化物过80目筛，备用。

3.3口感的评价

精密称取相当于1g冬凌草提取物的喷雾干燥粉末，加入适量水，配成浓度为2、4、6、8----100mg/ml的混悬液，让10名志愿者从低浓度到高浓度品尝口感。记录每人感受到苦的阈浓度。

掩盖不良口感的组合物水混悬液的阈浓度检测表

志愿者编号	1	2	3	4	5	6	7	9	10
										阈浓度(mg/ml)	37	53	44	40	53	44	41	42	51

平均阈浓度为48mg/ml，而提取物的阈浓度为1mg/ml，p＜0.01，有显著性差异。

三掩盖不良口感的组合物的制剂的制备和口感评价

1分散片的制备

第一组掩盖不良口感的组合物为X

成分	1000片(g)
		X	156.3
磷酸氢钙	285
		微晶纤维素pH101	280
交联聚维酮XL-10	105
		三氯蔗糖	5
巧克力香精(3362)	10
		硬脂酸镁	8.75

156.3g相当于62.5g冬凌草提取物。

将X与磷酸氢钙、微晶纤维素、交联聚维酮XL-10放入混合器中混匀，三氯蔗糖溶于适量水中作粘合剂，利用快速搅拌制粒机制粒，经过干燥整粒后加入香精和硬脂酸镁压片，得分散片。

口感及崩解结果：此分散片口服具有巧克力香甜味，能在1分钟内崩解过24目筛。

2混悬型颗粒剂

第一组掩盖不良口感的组合物为X

成分	1000袋(g)
		X	156.3
蔗糖	1000
		三氯蔗糖	1.5
巧克力香精(3362)	10

X和蔗糖在快速搅拌制粒机快速混合，将处方量的三氯蔗糖溶于适量水中，加入快速搅拌制粒机制软材，过20目筛制粒。湿颗粒在60摄氏度的烘箱中烘干。以20目筛整粒。加入处方量的巧克力香精(3362)混合即得。

口感及分散结果：此颗粒口服具有巧克力香甜味，能在水中快速分散。

3口腔崩解片的制备

第一组掩盖不良口感的组合物为X

成分	1000片(g)
		X	156.3
甘露醇	383.2
		微晶纤维素pH101	100
低取代羟丙基纤维素	65
		淀粉	120
阿斯巴甜	17
		硬脂酸镁	8.5

将X过120目筛后与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉放入混合器中混匀，水制粒，干燥整粒后加入阿斯巴甜和硬脂酸镁混匀、压片即得。

口感及崩解结果：味微甜，口中崩解时间约为1分钟。

Claims (7)

1.一种掩盖中药提取物不良口感的口服用组合物，其特征在于组合物中同时包含以下成分：

(1)一种可溶于酸性水溶液但不溶于中性水溶液和碱性水溶液的甲基丙烯酸共聚物；

(2)一种用于麻痹味蕾的成分；

(3)一种中药浸膏。

2.如权利要求1所述的口服用组合物，其所述的可溶于酸性水溶液但不溶于中性水溶液和碱性水溶液的甲基丙烯酸共聚物为以甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯形式存在的阳离子聚合物。

3.如权利要求1所述的口服用组合物，其所述的麻痹味蕾的成分为薄荷及其药理上可以接受的衍生物。

4.如权利要求1所述的口服用组合物，其所述的中药浸膏为冬凌草乙醇浸膏，其有效成分为贝壳杉烷类三萜化合物，包括冬凌草甲素和冬凌草乙素。

5.如权利要求1所述的口服用组合物，其所述的甲基丙烯酸共聚物与中药提取物的重量之比为0.5∶1至2∶1。

6.如权利要求1所述的口服用组合物，其特征在于所述的麻痹味蕾成分占整个组合物含量的0.3％-1％。

7.如权利要求1所述的口服用组合物的制备方法，其特征在于所述的甲基丙烯酸共聚物、麻痹味蕾的成分和中药浸膏溶解在溶剂中，形成均一的溶液，通过喷雾干燥装置去除溶剂。