KR101780740B1 - 5-α-환원효소 억제제-함유 필름 코팅층을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법 - Google Patents

5-α-환원효소 억제제-함유 필름 코팅층을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은
제 1 활성성분을 함유하는 코어; 및
5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층을 포함하는 복합제제로서,
상기 필름코팅층은 유기용매의 비율이 30-80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매 중에 필름코팅 기제가 용해된 필름코팅액으로 코팅된 것인 복합제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

5-α-환원효소 억제제-함유 필름 코팅층을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법{Composite formulation comprising 5-α-reductase inhibitor-containing film coating layer and a process for the preparation thereof}
본 발명은 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 활성성분의 함량 균일성 및 우수한 용출률을 가지며, 외부의 통상적인 충격에 대해 코팅층의 성상이 안정한 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
남성의 전립선은 젊을 때는 호두알 정도의 크기이고 나이가 들수록 크기가 점점 커지는데, '전립선 비대증'이란 나이가 들어 전립선이 커지는 정도가 심해져서 전립선 내부를 지나가는 요도가 눌려져 이로 인한 각종 증상이 나타나는 질환을 의미한다.
전립선 비대증의 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았고, 다른 만성 질환과 마찬가지로 여러 가지 복합적인 요인이 작용하는 것으로 알려져 있다. 현재까지 인정되는 발병 원인은 정상 기능의 고환의 노화에 의한 것이다. 전립선은 남성 호르몬 의존 기관이므로 성장과 기능을 유지하기 위해서는 지속적인 남성호르몬이 필요하며, 거세로 인해 남성호르몬이 생성되지 않으면 전립선은 위축된다.
상기 전립선 비대증의 증상으로는 하루 8회 이상 소변을 보는 빈뇨, 야간 빈뇨, 강하고 갑작스런 요의(오줌이 마려운 느낌)를 느끼면서 소변이 마려우면 참을 수 없는 절박뇨, 절박요실금, 야간 빈뇨, 배뇨통 등의 방광 저장 장애 증상과 지연뇨(소변을 볼 때 뜸을 들여야 소변이 나오는 현상), 단절뇨(소변의 흐름이 끊기는 현상), 복압배뇨 (배뇨 시 힘을 주어야 하는 현상), 요선약화, 배뇨감, 요폐 등의 방광의 배출 장애 증상을 통칭한 하부 요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) 등이 있다.
5-α-환원효소 억제제(5-α-reductase inhibitors)는 전립선비대증 치료에 사용되는 대표적인 약물로서, 단독으로도 사용할 수 있지만, 탐수로신(Tamsulosin) 또는 포스포디에스터라제 5 억제제 (예: 타다라필, 바데나필, 유데나필, 실데나필 등)과 함께 병용되어 효과적인 전립선 비대증의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
5-α-환원효소 억제제(5-α-reductase inhibitors)는 테스토스테론(testosterone)이, 전립선 크기 증가 활성을 더욱 높이는 디히드로테스토스테론(dihydrotestosterone)으로 전환되는 것을 억제하여 결과적으로 전립선 크기 증가를 억제하고 이로 인해 요로의 물리적 압박을 완화시킨다.
탐수로신은 α-아드레노셉터(adrenoceptor)를 선택적으로 억제하여 비뇨생식기에 선택적으로 작용하는 약물로서, 방광을 둘러싸고 있는 평활근과 전립선을 이완시켜 뇨의 배설속도를 개선시키고, 양성 전립선 비대의 증상을 개선시킨다고 알려져 있다.
포스포디에스터라제 5 억제제인 타다라필(tadalafil, Cialis, Lilly ICOS)과 바데나필(vardenafil, Levitra, GSK)은 원래 발기부전 치료제로서 개발되었으나, 현재 전립선비대증 치료제 및 과활동성방광 치료제로서 적응증을 추가해가고 있다 (Euro Urol 2008;1236-44; J Uro 2007;1401-7).
이러한 5-α-환원효소 억제제 및 탐수로신의 조합; 그리고 5-α-환원효소 억제제 및 포스포디에스터라제 5 억제제의 조합은 작용 기전의 차이로 인해 병용투여 시 약효 증가 측면에서 매우 유리하다(EP 1 501 517; BJU Int. 2006 Apr. 97 Suppl 2:39-43; discussion 44-5).
그런데, 상기 병용투여 약물의 경우와 같이, 두 가지 이상의 활성성분을 포함하는 복합제제의 제조 시, 서로 다른 두 가지 혹은 그 이상의 활성성분이 갖는 상호작용으로 인해 활성성분의 안정성에 문제가 발생할 수 있다. 이러한 복합제제의 안정성을 확보하기 위한 일 방안으로서, 활성성분 함유 코어에 또 다른 활성성분을 함유하는 필름코팅층을 도입하여, 활성성분들을 별도의 층으로 분리한 복합제제가 개발되어 왔다(EP 1 830 820; US 6,682,759).
이러한 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제의 경우, 경구 투여 시 충분한 생체이용율 및 신속한 효과를 확보하기 위해, 상기 복합제제에서 필름코팅층에 함유된 5-α-환원효소 억제제의 높은 용출속도가 필요하며, 함량균일성이 높아야 한다. 또한, 필름코팅층의 인장강도가 충분히 강하지 않으면 제품의 보관기간 동안 통상적인 충격에 의해 필름코팅층이 박리되거나 파손될 수 있어, 복합제제의 충분한 약효를 보장할 수 없고, 외적인 성상의 변형에 의해 상품성이 떨어져 제품화가 불가능할 수도 있다.
본 발명은 활성성분의 높은 용출속도 및 함량균일성을 가질 뿐만 아니라, 외부의 통상적인 충격에 대해 코팅층의 성상이 안정한 5-α-환원효소 억제제 -함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제를 제공한다.
본 발명은 상기 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상은
제 1 활성성분을 함유하는 코어; 및
5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층을 포함하는 복합제제로서,
상기 필름코팅층은 유기용매의 비율이 30~80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매에 5-α-환원효소 억제제 및 필름코팅 기제를 포함하는 필름코팅액으로 코팅된 것인 복합제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
제 1 활성성분을 함유하는 코어를 제조하는 단계;
5-α-환원효소 억제제 및 필름코팅 기제를 유기용매의 비율이 30~80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매 중에 용해시킨 5-α-환원효소 억제제-함유 코팅액을 제조하는 단계; 및
상기 코어에 상기 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는 상기 본 발명에 따른 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 복합제제는 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층에 함유된 활성성분의 높은 용출률 및 함량균일성을 보장할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 필름코팅층이 통상적인 외부의 충격을 견딜 수 있는 인장강도를 가질 수 있다.
따라서, 상기 복합제제는 충분한 생체이용율 및 속효성을 안정적으로 확보할 수 있고, 외부의 충격에도 외적 성상의 변화가 없어 상품성이 높을 뿐만 아니라 약효의 손실이 없다는 장점이 있다.
더욱이, 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층을 도입함으로써, 복합제제의 부피를 현저히 줄일 수 있으며, 따라서 단순한 단일제제 조성의 조합 시 제조되는 정제 혹은 캡슐의 크기를 현저히 감소시킬 수 있고, 그로 인해 환자의 복용 편이성을 증대시킬 수 있다.
또한, 5-α-환원효소 억제제의 대표적인 약물인 피나스테라이드는 미량으로도 최기형성을 갖는 약물이어서, 피나스테라이드의 고형 제제를 제조 시 제조사는 다른 의약품으로의 혼입을 원천적으로 차단하기 위해 기존 생산라인과 별도의 생산라인이 필요한데, 상기 복합제제는 코팅만으로 피나스테라이드 코팅층의 제조가 가능하므로, 별도의 코팅기만 구비하면 제조가 가능하다는 장점이 있다. 따라서, 상기 복합제제는 경제적으로 제조할 수 있다는 장점이 있다.
결국, 상기 복합제제는 5-α-환원효소 억제제를 포함한 두 가지 이상의 활성성분을 함유하는 유효성, 상품성, 및 경제성이 높은 복합제제를 가능하게 하여, 5-α-환원효소 억제제를 포함한 약물의 병용투여에 대한 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
도 1은 제 1 활성성분을 함유하는 정제 코어의 표면에 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층이 코팅된 복합제제(a) 및 제 1 활성성분을 함유하는 경질캡슐제 코어의 표면에 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층이 코팅된 복합제제(b)를 나타낸 모식도이다.
도 2는 실시예 1-11의 복합제제에 대해 대한약전 10개정, '일반시험법' 의 '용출시험법' 중 패들법을 이용하여 용출 시험한 결과를 나타낸 결과 및 그래프이다.
도 3은 비교예 1-8 복합제제에 대해 대한약전 10개정, '일반시험법' 의 '용출시험법' 중 패들법을 이용하여, 용출 시험한 결과를 나타낸 결과 및 그래프이다.
도 4는 실시예 1-11 및 비교예 1-8의 복합제제에 대해 용출 시험 시, 용출편차를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 원료인 피나스테라이드 분말, 및 실시예 2, 7 및 비교예 2의 필름코팅액의 건조 필름에 대한 X선 회절 패턴 측정 결과이다.
도 6은 실시예 2 및 비교예 2, 3의 필름코팅액의 건조 필름에 대한 SEM(Scanning Electron Microscope) 이미지이다.
도 7은 본 명세서의 불량시험에서, 양품(a)과 불량품(b)으로 판정된 복합제제의 일 예를 촬영한 사진이다.
도 8은 비교예 9-16의 복합제제를 PTP 포장 후 포장을 제거할 때의 불량률을 나타낸 그래프이다.
도 9는 실시예 12-21의 복합제제를 PTP 포장 후 포장을 제거할 때의 불량률을 나타낸 그래프이다.
도 10은 비교예 9 내지 12의 복합제제를 PTP 포장하여 60℃ 및 0% RH 조건 하에서 1주일간 보관한 후 포장을 제거할 때 코팅 기제별 불량률을 나타낸 그래프이다.
도 11은 비교예 9 내지 12의 복합제제로부터 피나스테라이드의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 12는 실시예 13 내지 16의 복합제제로부터 피나스테라이드의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 13은 실시예 14, 실시예 22 및 실시예 23의 복합제형을 코어의 제형간의 불량률 차이를 관찰하기 위해 PTP 포장 후 포장을 제거할 때의 불량률을 나타낸 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명자들은 5-α-환원효소 억제제를 포함하는 안정적이고 효과적인 복합제제를 제조하기 위해, 높은 용출률 및 함량균일성을 가질 뿐만 아리나, 통상적인 외부의 충격을 견딜 수 있는 인장강도를 가지는 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층에 대해 예의 연구하였다. 그 결과, 필름코팅층을 형성하기 위해 이용되는 5-α-환원효소 억제제 및 필름코팅 기제 함유 필름코팅액의 제조 시 용매로서 유기용매의 비율이 30~80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매를 사용할 경우, 높은 용출률 및 함량균일성을 갖는 필름코팅층을 형성할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 일 양상은
제 1 활성성분을 함유하는 코어; 및
5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층을 포함하는 복합제제로서,
상기 필름코팅층은 유기용매의 비율이 30~80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매에 5-α-환원효소 억제제 및 필름코팅 기제를 포함하는 필름코팅액으로 코팅된 것인 복합제제를 제공한다.
상기 제 1 활성성분을 함유하는 코어는 통상적으로 제약분야에서 사용되는 임의의 고형 약학 제형일 수 있다. 예를 들어, 상기 코어는 정제, 경질캡슐 또는 연질캡슐의 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 경질캡슐 또는 연질캡슐에 충전되는 충전부는 통상적으로 제약분야에서 사용되는 임의의 약학 제형으로 과립, 펠렛, 산제, 정제, 액제, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 코어는 전체 복합제제에 대해 약 20 내지 99.5 중량%의 비율로 존재할 수 있다.
상기 5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층은 상기 코어의 표면에 형성될 수 있다.
상기 필름코팅액은 약물-함유 필름코팅층을 형성하는데 당해 기술분야에서 이용되는 임의의 코팅 기제 및 5-α-환원효소 억제제를 포함하는 용액이다. 상기 상기 필름코팅액을 제조하기 위한 용매는 유기용매의 비율이 30~80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매이다. 이러한 혼합용매는 코팅 기제 및 5-α-환원효소 억제제를 모두 용해할 수 있다.
상기 유기용매의 양은 상기 코팅 기제 및 5-α-환원효소 억제제를 모두 용해할 수 있는 부피로서 사용될 수 있으며, 5-α-환원효소 억제제의 구체적인 성분에 따라 달라질 수 있다. 일 구체예에서, 5-α-환원효소 억제제가 피나스테라이드일 경우, 상기 유기용매의 양은 피나스테라이드 5 mg 당 약 120- 576 mg 이다(실시예 1 내지 11 및 시험예 1 참조).
상기 유기용매는 필름코팅액의 제조에 사용될 수 있는 임의의 유기용매일 수 있으며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤, 클로로포름, DMSO(dimethyl sulfoxide), 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일 구체예에서 상기 유기용매는 에탄올이다.
본 발명자들은 다양한 유기용매의 중량비를 갖는 혼합용매 중에 5-α-환원효소 억제제 및 코팅 기제를 혼합하여 제조한 필름코팅액으로, 제 1 활성성분을 함유하는 정제 또는 캡슐 코어에, 필름코팅층을 형성시킨 복합제제를 제조한 다음, 시간의 경과에 따른 5-α-환원효소 억제제의 용출시험을 실시하였다. 그 결과, 유기용매의 비율이 30~80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매 중에 필름코팅 기제가 용해된 필름코팅액으로 코팅될 경우, 상기 유기용매 비율을 벗어난 혼합용매를 사용할 경우에 비해 용출율이 현저히 증가하고 용출편차는 현저히 낮아지는 것으로 나타났다(시험예 2 및 3 참조). 이는 유기용매의 비율이 30~80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매를 사용할 경우, 필름코팅 기제 및 5-α-환원효소 억제제가 모두 용해되는데 반해, 상기 유기용매 비율을 벗어난 혼합용매를 사용할 경우 필름코팅 기제 및/또는 5-α-환원효소 억제제가 완전히 용해되지 않기 때문인 것으로 보이며(시험예 1 참조), 원래 결정형태였던 5-α-환원효소 억제제가 상기 혼합용매에서 완전히 용해되어 필름코팅 형성 시 무정형으로 변화되어 용해도가 높아지기 때문인 것으로 보인다(시험예 4 참조).
피나스테라이드 또는 두타스테라이드와 같은 5-α-환원효소 억제제는 속방형, 일반형 정제로서 보통 tmax는 1 내지 2시간으로서, 높은 용출속도를 통하여 빠른 흡수가 이루어져야 하는 약물인 것으로 알려져 있다. 상기 본 발명에 따른 복합제제는 낮은 용출편차로 현저히 높은 5-α-환원효소 억제제의 용출율을 가지므로, 안정적으로 효과적인 복합제제로서 제공될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 필름코팅 기제는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체; 및 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐피롤리돈의 조합이다. 실험 결과, 수많은 필름코팅 기제 중에서 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐피롤리된과 조합할 경우, 필름코팅층의 인장강도가 충분히 강하여 제품 보관 기간동안 통상적인 충격에 의해 필름코팅층이 박리되거나 파손되지 않을 뿐만 아니라, 필름코팅층에 함유된 약물의 높은 용출속도를 확보할 수 있는 것으로 나타났다.
구체적으로, 본 발명자들은 제 1 활성성분을 함유하는 정제 또는 캡슐 코어에 5-α-환원효소 억제제 및 다양한 코팅 기제를 포함하는 필름코팅층을 형성시킨 복합제제를 제조한 다음, 코팅 기제별 불량시험 및 시간의 경과에 따른 5-α-환원효소 억제제의 용출시험을 실시하였다. 그 결과, 코팅 기제로서 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐알콜, 포비돈, 히프로멜로오스 각각을 단독으로 사용할 경우에는 복합제제의 필름코팅층이 코어로부터 박리되거나 파손되는 불량률이 20 내지 40%로 매우 높게 나타났으며, 폴리비닐알콜만이 2% 미만으로 매우 낮게 나타났다(시험예 5 참조). 그런데, 코팅 기제로서 폴리비닐알콜을 사용할 경우, 대한약전 일반시험법에 따라 용출 시험 시, 15 분후 75% 미만의 낮은 용출률을 나타내었다(시험예 8 참조). 따라서, 필름코팅층의 인장강도가 높으면서도 충분히 높은 용출속도를 확보할 수 있는 필름코팅층을 얻기 어려웠다. 이에 반해, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜, 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈의 조합을 코팅 기제로서 사용할 경우에는, 필름코팅층이 코어로부터 박리되거나 파손되는 불량률이 약 10% 미만으로 현저히 낮아졌을 뿐만 아니라 (시험예 6, 7 참조), 용출시험 시 15 분후 75% 이상의 충분히 높은 용출속도를 갖는 것으로 나타나 (시험예 2 및 9 참조), 낮은 필름코팅 불량율 및 높은 용출속도를 모두 확보할 수 있는 획기적인 결과를 나타내었다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 폴리비닐알콜 또는 폴리비닐피롤리돈과의 조합은 약 8:2 내지 4:6의 중량비로 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 폴리비닐알콜과의 조합은 약 7:3 내지 4:6의 중량비로 사용될 수 있고, 더욱 구체적으로는 약 6:4의 중량비로 사용될 수 있다.
상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 약 65 내지 85%의 폴리비닐알콜 단위와 약 15 내지 35%의 폴리에틸렌글리콜 단위로 이루어지고, 약 0.01 내지 0.5%의 콜로이드 실리카를 포함할 수 있으며, 중량 평균 분자량은 약 35,000 내지 55,000 달톤일 수 있다. 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체로서 예를 들어 콜리코트® 아이알(Kollicoat　IR; BASF)이 시판되고 있으며, 콜리코트® 아이알은 약 75%의 폴리비닐알콜 단위와 약 25%의 폴리에틸렌글리콜 단위로 이루어지고, 약 0.3%의 콜로이드 실리카를 포함하며, 중량 평균 분자량이 약 45,000 달톤이다.
상기 폴리비닐피롤리돈은 수용성 고분자로서 약 2,500 내지 2,500,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 분자량이 높을수록 점도가 높아진다.
상기 폴리비닐알콜은 수용성 고분자로서 약 20,000 내지 200,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 분자량이 높을수록 점도가 높아진다.
상기 필름코팅층은 상기 코어 100 중량부에 대해 약 0.5 내지 80 중량부의 비율로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체가 폴리비닐알콜 단위 약 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 약 0.01-0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 약 35,000 - 55,000 달톤이고, 상기 폴리비닐피롤리돈이 분자량이 약 2,500 내지 2,500,000 달톤이며, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 약 8:2 - 4:6이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체가 폴리비닐알콜 단위 약 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 약 0.01-0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 약 35,000 - 55,000 달톤이고, 상기 폴리비닐알콜이 분자량이 약 20,000 - 200,000 달톤이며, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜의 중량비가 약 7:3 - 4:6이다.
본 발명의 일 구체예에 따른 복합제제의 모식도를 도 1에 나타내었다.
도 1의 (a)는 제 1 활성성분을 함유하는 정제 코어의 표면에 5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층이 코팅된 복합제제를 나타낸 모식도이다.
도 1의 (b)는 제 1 활성성분을 함유하는 경질캡슐제 코어의 표면에 5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층이 코팅된 복합제제를 나타낸 모식도이다.
상기 본 발명에 따른 복합제제는 활성성분의 상호작용을 더욱 효과적으로 방지하기 위해 선택적으로 상기 코어와 필름코팅층을 분리하는 내피부를 추가로 포함할 수 있다. 상기 내피부는 상기 코어 100 중량부에 대해 약 0.01 내지 60 중량부의 비율로 존재할 수 있다. 내피부에 사용될 수 있는 필름 형성 물질 (필름 형성화제 및/또는 피복제)로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리메타아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 이산화티탄 또는 이들의 혼합물을 예시할 수 있으며, 그 외에도 경구용 또는 비경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 복합제제는 외부로부터 복합제제를 더욱 보호하기 위해 선택적으로 상기 활성성분-함유 필름코팅층의 외곽에 외피부를 추가로 포함할 수 있다. 상기 외피부는 상기 복합제가 목적으로 하는 활성성분-함유 필름코팅층의 높은 인장강도 및 활성성분의 높은 용출속도에 유의적인 영향을 미치지 않는 임의 코팅층일 수 있다. 이러한 코팅의 예는 방습코팅, 시광코팅 등일 수 있으며, 코팅의 종류에 따라 통상의 기술자가 공지된 기술에 기초하여 적절히 코팅 기제를 선택할 수 있다.
상기 외피부는 상기 코어 100 중량부에 대해 약 0.01 내지 60 중량부의 비율로 존재할 수 있다.
상기 본 발명의 복합 제형은 상기 성분들 이외에도, 상기 코어 및 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산칼슘 메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 안정화제는 염기성 안정화제인 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 임의의조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "활성성분"이란 치료 목적의 약물학적 활성제뿐만 아니라, 진단, 예방 등의 목적으로 인체에 투여될 수 있는 모든 시약 기타 의료용 제제를 포함할 수 있다. 또한 상기 용어는 광범위하게는, 인체의 구조 및 기능에 대해 영양소를 조절하거나 생리학적 작용을 수행하는 등 보건 용도로 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취되는 원료, 성분 또는 그의 가공 제제로서 건강 기능성 식품 제제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "제 1 활성성분"은 5-α-환원효소 억제제를 포함하는 복합제제의 다른 활성성분을 5-α-환원효소 억제제와 구별하여 나타내기 위한 것으로서, 복합제의 코어에 함유되는 활성성분을 제 1 활성성분이라고 편의상 지칭한 것이다.
상기 제 1 활성성분은 5-α-환원효소 억제제와 복합투여가 필요한 임의의 약물일 수 있으며, 예를 들어 탐수로신(Tamsulosin) 또는 포스포디에스터라제 5 억제제 (예: 타다라필, 실데나필, 바데나필, 유데나필 등)를 포함한다.
5-α-환원효소 억제제 및 탐수로신의 조합; 그리고 5-α-환원효소 억제제 및 포스포디에스터라제 5 억제제의 조합은 개별적인 약물이 전립선 비대증의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 개별적인 약물은 작용 기전이 차이로 인해 병용투여 시 약효 증가 측면에서 매우 유리한 것으로 알려져 있다(EP 1 501 517; BJU Int. 2006 Apr. 97 Suppl 2:39-43; discussion 44-5). 따라서, 상기 본 발명에 따른 복합제제가 제 1 활성성분으로서 탐수로신 또는 포스포디에스터라제 5 억제제를 포함할 경우, 효과적인 전립선 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 경구투여용이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제 1 활성성분은 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 제 2 활성성분은 5-α-환원효소 억제제이다.
상기 5-α-환원효소 억제제는 피나스테라이드, 두타스테라이드, 알파트라디올, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 복합제제를 대한약전의 일반시험법에 따라 용출 시험 시, 15 분에 약 75% 이상의 5-α-환원효소 억제제의 용출률을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 제 1 활성성분으로서 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 탐수로신 유리염기로서 약 0.1 내지 0.8 mg, 보다 구체적으로는 0.2 mg 내지 0.6 mg 포함할 수 있고, 상기 제 2 활성성분으로서 피나스테라이드를 약 1 내지 10 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 본 발명의 복합제제는 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 제 1 활성성분으로서 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 탐수로신 유리염기로서 0.1 내지 0.8 mg, 보다 구체적으로는 약 0.2 mg 내지 0.6 mg 포함할 수 있고, 상기 제 2 활성성분으로서 두타스테라이드를 약 0.2 내지 0.6 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제 1 활성성분은 포스포디에스터라제 5 억제제이고, 제 2 활성성분은 5-α-환원효소 억제제이다. 상기 포스포디에스터라제 5 억제제는 타다라필, 실데나필, 바데나필, 유데나필, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있으며, 일 구체예는 타다라필 이다. 상기 타다라필은 상기 타다라필의 유리 염기의 형태로 사용될 수도 있으나, 약학적으로 허용가능한 염으로 사용될 수도 있으며, 그 예로는 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 염산염, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 글루코네이트 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 타다라필 유리형을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 5-α-환원효소 억제제는 피나스테라이드, 두타스테라이드, 알파트라디올, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 복합제제를 대한약전의 일반시험법에 따라 용출 시험 시, 15 분에 약 75% 이상의 5-α-환원효소 억제제의 용출률을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 제 1 활성성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 타다라필 유리염기로서 약 5 내지 20 mg, 보다 구체적으로는 5 mg 내지 10 mg 포함할 수 있고, 상기 제 2 활성성분으로서 피나스테라이드를 약 1 내지 10 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 본 발명의 복합제제는 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 제 1 활성성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 타다라필 유리염기로서 약 5 내지 20 mg, 보다 구체적으로는 5 mg 내지 10 mg 포함할 수 있고, 상기 제 2 활성성분으로서 두타스테라이드를 약 0.2 내지 0.6 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 제 1 활성성분으로서 타다라필 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하고, 제 2 활성성분으로서 피나스테라이드를 포함하며 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체가 폴리비닐알콜 단위 약 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 약 0.01-0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 약 35,000 - 55,000 달톤이고, 상기 폴리비닐피롤리돈이 분자량이 약 2,500 내지 2,500,000 달톤이며, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 약 8:2 - 4:6이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 복합제제는 제 1 활성성분으로서 탐수로신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하고, 제 2 활성성분으로서 피나스테라이드를 포함하며, 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체가 폴리비닐알콜 단위 약 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 약 0.01-0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 약 35,000 - 55,000 달톤이고, 상기 폴리비닐알콜이 분자량이 약 20,000 - 200,000 달톤이며, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜의 중량비가 약 7:3 - 4:6이다.
제 1 활성성분으로서 포스포디에스터라제 5 억제제, 탐수로신, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하고, 제 2 활성성분으로서 5-α-환원효소 억제제를 포함하는 상기 본 발명의 일 구체예에 따른 복합제제는 5-α-환원효소 억제제의 속방성 및 함량 균일성을 획득할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 코팅층의 인장력이 뛰어나 성상 및 안정성이 우수하고, 상기 기전이 다른 두 가지의 전립선 비대증 치료 약물을 하나의 제제에 모두 포함하여 전립선비대증의 치료 및 완화에 있어서 상승된 효과를 제공할 수 있으므로, 환자의 복약순응도를 증가시킬 수 있다.
또한 본 발명에 따른 복합제제는 5-α-환원효소 억제제를 포함하는 복합제제의 제조를 위해, 기존 존재하던 각각의 성분의 단일제제의 조성을 단순히 혼합하지 않고, 병용 투여하고자 하는 약물의 코어에 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층을 도입함으로써, 복합제제의 부피를 현저히 줄일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 복합제제는 정제 혹은 캡슐의 크기를 현저히 감소시킬 수 있고, 그로 인해 환자의 복용 편이성을 증대시킬 수 있다. 예를 들어, 타다라필 단일제제인 시알리스®183.75 mg 및 피나스테라이드 단일제제인 프로스카® 153.87 mg를 단순 혼합하여 제제화 할 경우, 질량은 337.62 mg이 되어 복용편의성을 감소되는데 반해, 본 발명일 실시예(실시예 1 내지 8)에 따른 복합제제는 질량이 175.5 mg이 되어 현저히 작은 크기를 가지게 되므로, 복용이 현저히 편리해 질 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
제 1 활성성분을 함유하는 코어를 제조하는 단계;
5-α-환원효소 억제제 및 필름코팅 기제를 유기용매의 비율이 30~80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매 중에 용해시킨 5-α-환원효소 억제제-함유 코팅액을 제조하는 단계; 및
상기 코어에 상기 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는, 상기 본 발명에 따른 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 모든 양상에 따른 경구용 복합제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 코어를 준비하는 단계에서 코어는 약제학 분야에서 코어로서 사용될 수 있는 임의의 코어를 이용할 수 있으며, 예를 들어 정제, 경질캡슐 또는 연질캡슐의 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 코어의 준비는 시판되어 있는 코어로서 사용 가능한 임의의 제제를 사용할 수도 있고, 직접 제조할 수도 있다. 상기 코어의 제조는 코어의 종류에 따라 통상의 기술자가 약제학 분야에 공지된 기술을 이용하여 수행할 수 있다.
상기 코팅하는 단계에서 코팅방법은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 필름코팅 기법이 이용될 수 있다. 예를 들어, 팬 코팅법(pan-coating method), 유동층 코팅법(fluidized-bed coating method), 압축코팅법(press-coating method) 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 5-α-환원효소 억제제 중 대표적으로 피나스테라이드는 최기형성을 가지며, 따라서 제조사에서 피나스테라이드 함유 제제를 제조 시 다른 의약품에 혼입되지 않도록 별도의 독립된 생산 라인을 갖추어야 하며, 예를 들어 고형제제로서 제조 시 혼합, 과립화, 타정, 코팅 등 모든 공정을 분리된 작업장에서 실시해야 한다. 상기 본 발명에 따른 복합제제의 제조방법은 피나스테라이드를 피나스테라이드 함유 코팅액으로 코팅함으로써 적용하므로, 이미 존재하는 제조 시설에 별도로 피나스테라이드 코팅을 위한 코팅설비만을 확보하면 되므로, 상대적으로 간편하게 피나스테라이드 제제를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 복합제제의 제조방법에 따르면, 5-α-환원효소 억제제 함유 복합제를 보다 경제적으로 제조할 수 있다는 장점이 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-10 및 비교예 1-8: 피나스테라이드 -함유 필름코팅층이 코팅된 복합제제의 제조
하기 표 1 내지 3에 나타낸 바와 같이, 해당 코팅 기제를 다양한 비율의 유기용매-물 혼합 용매와 혼합하여 필름코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(SFC-30, SEJONG)를 이용하여 타다라필-함유 정제 코어(단위제형 질량 160 mg)에 코팅하였다. 상기 타다라필-함유 정제 코어는 타다라필을 만니톨, 전호화전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴 황산 나트륨, 전분글리콜산 나트륨와 함께 혼합하고 과립화하여, 수득한 과립을 타정하여 정제화하였다. 팬 코팅기에서 코팅된 정제를 35℃에서 30분 동안 건조하여 피나스테라이드를 함유하는 필름 코팅층이 타다라필-함유 정제 코어에 코팅된 복합제제를 제조하였다. 제조 결과, 실시예 1-8에서 제조된 정제의 단위제형당 질량이 모두 175.5 mg인 것으로 나타났다. 또한, 표 4에 나타낸 바와 같이, 해당 코팅 기제를 상기 복합제의 제법과 동일한 방법으로 탐수로신 염산염-함유 캡슐인 탐수로이신® 캡슐((주)한미약품, 한국)에 코팅하였다. 코팅된 캡슐을 35℃에서 30분 동안 건조하여 피나스테라이드를 함유하는 필름 코팅층이 탐수로신-함유 캡슐 코어에 코팅된 복합제제를 제조하였다.
주성분 (mg) 코팅 기제 (mg) 코팅용매 (mg)
피나스테라이드 콜리코트®아이알 포비돈 유기용매
(에탄올, EtOH)		 증류수 유기용매 비율
(%, w/w)
실시예 1 5 7.5 2.5 216 504 30
실시예 2 360 360 50
실시예 3 504 216 70
실시예 4 576 144 80
비교예 1 - 720 0
비교예 2 108 612 15
비교예 3 648 72 90
비교예 4 720 - 100
주성분 (mg) 코팅 기제 (mg) 코팅용매 (mg)
피나스테라이드 콜리코트®아이알 포비돈 유기용매
(EtOH)		 증류수 유기용매 비율
(%, w/w)
실시예 5 5 7.5 2.5 120 120 50
실시예 6 240 240
비교예 5 90 90
주성분 (mg) 코팅 기제 (mg) 코팅용매 (mg)
피나스테라이드 콜리코트®아이알 포비돈 유기용매 증류수 유기용매 비율
(%, w/w)
아세톤 메탄올
실시예 7 5 7.5 2.5 360 - 360 50
실시예 8 - 360 360
주성분 (mg) 코팅 기제 (mg) 코팅용매 (mg)
피나스테라이드 콜리코트®아이알 폴리비닐알콜 유기용매
(EtOH)		 증류수 유기용매 비율
(%, w/w)
실시예 9 5 7.5 2.5 216 504 30
실시예 10 360 360 50
실시예 11 576 144 80
비교예 6 - 720 0
비교예 7 108 612 15
비교예 8 720 - 100
- 콜리코트®아이알(Kollicoat　 IR, BASF)
- 폴리비닐알콜(KURARAY CO. LTD.)
- 히프로멜로오스 2910 P603 (SHIN ETSU CHEMICAL CO. LTD.)
- 포비돈 K-30(BASF)
시험예 1: 피나스테라이드 및 코팅 기제의 용해여부 확인
상기 표 1 내지 4에 기재된 다양한 비율의 유기용매-물 혼합 용매에 피나스테라이드, 콜리코트®아이알, 포비돈 및 폴리비닐알코올을 각각 투입하여 용해 여부를 육안으로 확인 하였다.
그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
용해 여부 (O or X)
피나스테라이드 콜리코트®아이알 포비돈 폴리비닐알콜
실시예 1 O O O -
실시예 2 O O O -
실시예 3 O O O -
실시예 4 O O O -
실시예 5 O O O -
실시예 6 O O O -
실시예 7 O O O -
실시예 8 O O O -
실시예 9 O O - O
실시예 10 O O - O
실시예 11 O O - O
비교예 1 X O O -
비교예 2 X O O -
비교예 3 O X O -
비교예 4 O X O -
비교예 5 X O O -
비교예 6 X O - O
비교예 7 X O - O
비교예 8 O X - X
- 콜리코트®아이알(Kollicoat　 IR, BASF)
- 폴리비닐알콜(KURARAY CO. LTD.)
- 포비돈 K-30(BASF)
상기 표 1 내지 4에 기재된 다양한 비율의 유기용매-물 혼합 용액에 피나스테라이드 및 코팅 기제의 용해 여부를 확인한 결과, 포비돈은 모든 비율의 유기용매-물 혼합 용액에서 용해되었고, 폴리비닐알코올은 비교예 8의 유기용매-물 혼합 용액을 제외한 모든 비율의 유기용매-물 혼합 용매에서 용해되었다. 피나스테라이드는 비교예 1, 2, 5, 6 및 7의 유기용매-물 혼합 용액에서, 콜리코트®아이알은 비교예 3, 4 및 8의 유기용매-물 혼합 용매에서 녹지 않았다.
시험예 2: 용출률 확인
상기 실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 8의 복합제제에 대하여 피나스테라이드의 용출률을 평가하기 위해 다음과 같이 용출 시험을 실시하였다.
용출 시험은 대한약전 10개정, '일반시험법' 의 '용출시험법' 중 제2법인 패들법을 이용하였다. 시험액은 대한약전 10 개정, 증류수 900 mL을 사용하며 일반 방출제제의 조작법에 따라 50 rpm의 속도에서 진행하였다. 시험 시작 후 0분, 5분, 10분, 15분, 30분 및 45분에 시험액을 채취하여 대한약전 10개정, '일반시험법'중 '액체크로마토그래프법'에 따라 분석하여 미리 준비한 표준액과의 비교를 통해 해당 시점의 용출률을 얻었다. 대조제제로서 프로스카정 5mg(MSD)을 사용하였다.
그 결과를 하기 도 2 (실시예 1-11) 및 도 3 (비교예 1-8)에 나타내었다. 그리고, 그 용출편차의 결과를 도 4에 나타내었다.
상기 도 2 내지 4의 결과로부터 30 내지 80 %(w/w) 유기용매를 사용하여 코팅한 실시예 1 내지 11의 경우, 5 분 용출률은 70 % 대, 10분 용출률은 90 %대를 유지하는 반면, 비교예 1 내지 8의 경우, 5 분 용출률은 40 내지 60 % 대, 10 분 용출률은 70 내지 80 % 대를 유지하는 것으로 나타났다. 뿐만 아니라 피나스테라이드 용출 편차 역시 현저히 줄어드는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 도 2 내지 4의 결과로부터 피나스테라이드 및 코팅 기제가 모두 용해되는 혼합용매의 조건으로 제조 시 복합제제의 피나스테라이드의 용출률이 증가하고, 그 용출 편차가 낮아지는 것으로 확인되었다.
앞서 설명한 바와 같이, 통상적으로 시판 중인 피나스테라이드 또는 두타스테라이드와 같은 5-α-환원효소 억제제는 속방형, 일반형 정제로서 보통 tmax는 1 내지 2시간으로서, 높은 용출속도를 통하여 빠른 흡수가 이루어져야 하는 약물이다. 상기 도 2 내지 4의 실험결과에서도 알 수 있는 바와 같이, 30 내지 80 % 유기용매 이외의 비율을 사용할 경우 안정적인 빠른 흡수가 가능하지 않을 것으로 보인다.
시험예 3: 함량 균일성 확인
실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 8의 복합 제형에 대하여 피나스테라이드의 함량균일성을 평가하기 위해 다음과 같이 함량균일성시험을 실시하였다.
함량균일성시험은 대한약전 10개정, '일반시험법'의 '용출시험법' 중의 '제제균일성시험법'의 '함량균일성시험'항에 따라 시험하고 '판정값의 계산'식에 따라 판정값을 계산하였다. 시험액을 채취하여 대한약전 10 개정, '일반시험법'중의 '액체크로마토그래프법'에 따라 분석하여 미리 준비한 표준액과의 비교를 통해 함량균일성을 계산하였다.
그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
판정값 (기준 15)
실시예 1 3.3
실시예 2 4.6
실시예 3 2.2
실시예 4 3.8
실시예 5 2.7
실시예 6 3.1
실시예 7 4.2
실시예 8 3.3
실시예 9 3.1
실시예 10 4.2
실시예 11 2.0
비교예 1 16.8
비교예 2 15.3
비교예 3 9.7
비교예 4 8.7
비교예 5 11.2
비교예 6 15.4
비교예 7 14.5
비교예 8 8.9
상기 표 6에 나타난 바와 같이 함량균일성 시험의 결과, 30 내지 80 %(w/w) 유기용매를 사용하여 코팅한 실시예 1 내지 11의 경우, 판정값이 5 이내로 우수한 반면, 비교예 1 내지 8의 경우, 판정값은 8 이상으로 나타나 실시예 1 내지 11에 비해 함량균일성이 현저히 떨어졌다. 또한, 비교예 1 내지 8 중 다수가 함량균일성 판정 기준을 넘는 것으로 나타났다.
이러한 결과는 실시예의 복합제제는 피나스테라이드 및 코팅 기제가 모두 용해한 상태의 필름코팅액을 사용한데 반해, 비교예의 복합제제는 피나스테라이드 및 코팅 기제가 녹지 않고 큰 입자 상태로 분산된 상태의 필름코팅액을 사용하여 코팅이 되었기 때문인 것으로 보여진다.
시험예 4: 피나스테라이드 코팅층의 결정형 분석
상기 실시예 2, 7 및 비교예 2에서 제조된 필름코팅액을 각각 별도의 페트리 디쉬에 분무하고 건조하여 필름을 형성시킨 후, 회수하여 결정 형태를 X선 회절(X-ray diffraction) 분석기 (D8 Advance, Bruker)를 사용하여 Cu X-선, 40 kV, 100 mA, 스캔 속도 3 deg/분의 조건 하에서 분석하였다.
원료인 피나스테라이드 분말, 및 상기 형성된 실시예 2, 7 및 비교예 2의 필름코팅액 건조 필름에 대해 X선 회절 패턴을 측정한 결과를 도 5에 나타내었다. 또한, 별도로 실시예 2 및 비교예 2, 3의 필름코팅액을 페트리 디쉬에 분무하고 건조하여 형성된 필름에 대해 SEM(Scanning Electron Microscope) 이미지를 확인한 결과를 도 6에 나타내었다.
도 5에 따르면, 원료인 피나스테라이드 분말 및 비교예 2의 건조필름은 결정형을 나타내었지만, 실시예 2, 7은 무정형인 것으로 나타나, 원래 결정형이 었던 것이 본 발명에 따른 필름코팅층에서는 무정형으로 변화하였음을 알 수 있었다. 또한, 도 6에 따르면, SEM 이미지 상으로도 본 발명에 따른 필름코팅층 중의 피나스테라이드는 무정형으로 변환된데 반해, 비교예에 따른 필름코팅층 중의 피나스테라이드는 결정형을 유지하고 있는 것을 확인할 수 있다.
실시예 12-21: 탐수로신 염산염 캡슐 코어에 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층이 코팅된 복합제제의 제조
하기 표 7에 기재된 실시예 12-21의 다양한 성분 및 함량이 조합된 코팅 기제를 에탄올-물 혼합 용액(에탄올 : 물 = 1 : 1(v/v))에 혼합하여 코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(SFC-30, SEJONG)를 이용하여 탐수로신 염산염을 함유하는 탐수로이신® 캡슐((주)한미약품, 한국)에 코팅하였다. 제조한 캡슐을 35℃에서 30분 동안 건조하여 5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층이 탐수로신 캡슐 코어에 코팅된 복합 제형을 제조하였다.
비교예 9-16: 탐수로신 염산염 캡슐 코어에 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층이 코팅된 복합제제의 제조
하기 표 7에 기재된 비교예 9-16의 성분을 사용하는 것만을 제외하고, 상기 실시예 12-21과 동일한 방식으로 5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층이 탐수로신 캡슐 코어에 코팅된 복합제제를 제조하였다.
　 주성분 (mg) 코팅 기제 (mg) 콜리코트®아이알:폴리비닐알콜 비율
피나스테라이드 두타스테라이드 콜리코트®아이알 폴리비닐알콜 포비돈 히프로멜로오스
비교예 9 5 - 40.0 　 　 　 -
비교예 10 5 - 　 40.0 　 　 -
비교예 11 5 - 　 　 40.0 　 -
비교예 12 5 - 　 　 　 40.0 -
실시예 12 5 - 32.0 8.0 　 　 8 : 2
실시예 13 5 - 28.0 12.0 　 　 7 : 3
실시예 14 5 - 24.0 16.0 　 　 6 : 4
실시예 15 5 - 20.0 20.0 　 　 5 : 5
실시예 16 5 - 16.0 24.0 　 　 4 : 6
비교예 13 - 0.5 40.0 　 　 　 -
비교예 14 - 0.5 　 40.0 　 　 -
비교예 15 - 0.5 　 　 40.0 　 -
비교예 16 - 0.5 　 　 　 40.0 -
실시예 17 - 0.5 32.0 8.0 　 　 8 : 2
실시예 18 - 0.5 28.0 12.0 　 　 7 : 3
실시예 19 - 0.5 24.0 16.0 　 　 6 : 4
실시예 20 - 0.5 20.0 20.0 　 　 5 : 5
실시예 21 - 0.5 16.0 24.0 　 　 4 : 6
- 콜리코트® 아이알(Kollicoat　 IR, BASF)
- 폴리비닐알콜(KURARAY CO. LTD.)
- 히프로멜로오스 2910 P603 (SHIN ETSU CHEMICAL CO. LTD.)
- 포비돈 K-30(BASF)
실시예 22 및 23: 탐수로신 OD 정 코어에 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층이 코팅된 복합제제의 제조
하기 표 8에 기재된 다양한 성분 및 함량이 조합된 코팅 기제를 에탄올-물 혼합 용액(에탄올 : 물 = 1 : 1(v/v))에 혼합하여 코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(SFC-30, SEJONG)를 이용하여 탐수로신 염산염을 함유하는 탐수로이신® 오디정((주)한미약품)에 코팅하였다. 제조한 복합 정제를 35℃에서 30분 동안 건조하여 5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층이 탐수로이신® 오디정 코어에 코팅된 복합 제제를 제조하였다.
　 주성분 (mg) 코팅 기제 (mg) 콜리코트®아이알:폴리비닐알콜 비율
피나스테라이드 듀타스테라이드 콜리코트®아이알 폴리비닐알콜
실시예 22 5 - 24.0 16.0 6 : 4
실시예 23 - 0.5 24.0 16.0 6 : 4
시험예 5: 코팅 기제별 불량 시험
상기 비교예 9 내지 16의 복합제제에 대하여 필름 인장력 및 파손율을 평가하기 위해 다음과 같이 불량시험을 실시하였다.
우선 PTP 포장기(Lab-Blister machine, OMAR FANTASY PLUS)를 이용하여 알루미늄 몰드에 알루미늄 필름으로 밀봉(sealing)함으로써 각 제제를 PTP로 포장하였다. 포장된 제형을 이용하여 임의적으로 선정된 일반인 시험자 10명이 각 제형에 대해 100 개의 PTP 포장을 파기하여 포장된 약물을 배출해 내는 시험을 실시하였다. 해당 시험에서 도 7과 같이 필름코팅층이 코어로부터 박리되거나 자체로서 파손되는 제형을 불량으로 간주하고 포장하기 이전의 상태와 동일하게 코팅되어 있는 상태를 정상으로 간주하여 불량이 차지하는 비율을 조사하였다. 참고로, 도 7에 양품(a)과 불량품(b)으로 판정된 복합제의 일 예를 촬영한 사진을 나타내었다.
불량이 차지하는 비율을 조사한 결과를 하기 표 9 및 도 8에 나타내었다.
　 불량률 (%) 코팅 기제
비교예 9 25.3 콜리코트®아이알
비교예 10 1.6 폴리비닐알콜
비교예 11 39.5 포비돈
비교예 12 37.2 히프로멜로오스
비교예 13 24.6 콜리코트®아이알
비교예 14 0.9 폴리비닐알콜
비교예 15 38.2 포비돈
비교예 16 37.0 히프로멜로오스
상기 표 9 및 도 8의 결과로부터 콜리코트® 아이알, 포비돈 및 히프로멜로오스를 각각 단독 코팅 기제로 사용한 비교예 9, 11, 12, 13, 15, 및 16의 복합제제는 모두 약 20 내지 40 %의 높은 불량률로 필름코팅층이 손상된 것으로 확인되었다. 반면, 폴리비닐알콜을 단독 코팅 기제로 사용한 비교예 10 및 비교예 14는 약 2% 이하의 낮은 불량률을 보여주었다.
시험예 6: 코팅 기제로서 폴리비닐알콜 - 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알콜의 조합을 포함하는 복합제제의 불량시험
실시예 12 내지 21의 복합제제에 대하여 상기 시험예 5과 동일한 조건과 방법으로 불량시험을 진행한 결과를 하기 표 10 및 도 9에 나타내었다.
　 불량률 (%) 콜리코트 ® 아이알 : 폴리비닐알콜 비율
실시예 12 12.1 8 : 2
실시예 13 2.5 7 : 3
실시예 14 0.7 6 : 4
실시예 15 1.0 5 : 5
실시예 16 0.8 4 : 6
실시예 17 10.9 8 : 2
실시예 18 2.2 7 : 3
실시예 19 0.6 6 : 4
실시예 20 0.9 5 : 5
실시예 21 0.8 4 : 6
상기 표 9 및 표 10의 결과에 따르면, 콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알콜의 조합을 코팅 기제로서 사용한 실시예 12 내지 21의 경우 콜리코트® 아이알만을 단독으로 사용한 비교예 9 및 비교예 13에 비하여 비약적으로 불량률이 감소한 것을 확인할 수 있다.
다만, 콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알콜을 8:2의 비율로 사용한 실시예 12 및 실시예 17에 비해 콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알콜을 7:3 내지 4:6의 비율로 사용한 실시예 13 내지 16 및 실시예 18 내지 21이 불량률 감소의 측면에서 더욱 바람직한 것으로 나타났다.
시험예 7: 가혹한 조건에서 코팅 기제별 불량시험
비교예 9 내지 12의 복합 제형의 보관 시간에 따른 안정성을 확인하기 위해, 해당 샘플들을 60℃, 0% RH의 항온 챔버에 1주일간 보관한 후, 시험예 1과 동일한 방법으로 불량시험을 진행하였다. 상기 시험 결과를 하기 표 11 및 도 10에 나타내었다.
　 불량률 (%) 코팅 기제
비교예 9 89.7 % 콜리코트®아이알
비교예 10 17.4 % 폴리비닐알콜
비교예 11 84.5 % 포비돈
비교예 12 86.8 % 히프로멜로오스
상기 표 11 및 도 10에 나타난 바와 같이, 불량시험의 결과 코팅 기제로 콜리코트® 아이알, 포비돈 및 히프로멜로오스를 단독으로 사용한 비교예 9, 11 및 12는 모두 80% 이상의 높은 불량률을 나타냈다. 반면, 폴리비닐알콜을 코팅 기제로 사용한 비교예 10은 17.4%의 불량률을 나타내어, 비교예9, 비교예 11 및 비교예 12에 비하여 우수한 성상과 안정성을 보였다.
시험예 8: 코팅 기제별 용출 시험
비교예 9 내지 12의 복합제제에 대하여 피나스테라이드의 용출률을 평가하기 위해 다음과 같이 용출 시험을 실시하였다.
상기 용출시험은 대한약전 10 개정, 일반시험법'의 '용출시험법' 중 제2법인 패들법을 이용하였다. 시험액은 대한약전 10 개정에 따라 증류수 900 mL을 사용하며 일반 방출제제의 조작법에 따라 50 rpm의 속도에서 진행하였다. 시험 시작 후 0분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60분에 시험액을 채취하여 대한약전 10개정, '일반시험법'중의 '액체크로마토그래프법'에 따라 분석하여 미리 준비한 표준액과의 비교를 통해 해당 시점의 용출률을 얻었다.
그 결과를 하기 표 12 및 도 11에 나타내었다.
　 비교예 9 비교예 10 비교예 11 비교예 12
시간(분) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 56.7 3.4 30.8 4.1 54.8 5.4 58.0 3.3
10 79.6 1.5 53.8 3.3 77.9 2.1 79.8 1.9
15 88.0 2.2 70.3 2.9 86.6 4.1 89.8 2.7
30 94.8 1.0 84.2 2.0 93.5 3.5 98.8 0.9
45 99.4 1.7 95.4 2.2 98.2 0.5 99.0 1.2
60 99.6 0.8 98.6 1.8 98.9 0.8 99.2 0.9
상기 표 12 및 도 11의 결과에 따르면, 콜리코트® 아이알, 포비돈 및 히프로멜로오스를 각각 사용한 비교예 9, 11 및 12의 제형이 폴리비닐알콜을 사용한 비교예 10의 제형에 비해 상대적으로 높은 용출속도를 나타냄을 확인할 수 있다.
피나스테라이드는 높은 생체이용률을 확보하기 위해 빠른 용출이 필요한 약물이므로, 폴리비닐알콜을 사용한 비교예 10는 비교예 9, 11 및 12에 비해 생체이용율이 낮아지는 문제가 발생할 것으로 보인다.
시험예 9: 코팅 기제로서 폴리비닐알콜 - 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알콜의 조합을 포함하는 복합제제의의 용출 시험
실시예 13 내지 16의 복합제제에 대해 상기 시험예 8과 동일한 조건과 방법으로 용출시험을 진행한 결과를 하기 표 13 및 도 12에 나타내었다.
　 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
시간(분) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 54.3 4.1 45.0 3.3 40.2 5.3 37.1 3.5
10 73.6 2.9 69.2 2.5 63.9 2.2 58.3 1.3
15 87.9 4.0 83.1 3.5 78.3 2.9 76.1 2.5
30 93.8 1.1 94.1 1.2 92.1 1.5 92.2 1.8
45 99.4 0.6 100.2 0.9 98.9 1.6 98.2 2.4
60 99.6 0.9 101.2 0.7 100.2 2.0 99.7 0.5
상기 표 13 및 도 12의 결과로부터, 콜리코트® 아이알과 폴리비닐알콜을 7:3 내지 4:6의 중량비로 사용한 실시예 13 내지 16에서 15분 내에 75% 이상의 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있다.
시험예 10: 코팅 기제로서 폴리비닐알콜 - 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알콜의 조합을 포함하는 복합제제의 코어 형태별 불량시험
실시예 14, 22 및 23의 복합제제에 대하여 상기 시험예 5과 동일한 조건과 방법으로 불량시험을 진행한 결과를 하기 표 14 및 도 13에 나타내었다.
　 불량률 (%) 콜리코트®아이알 : 폴리비닐알콜 비율
실시예 14 0.7 % 6 : 4
실시예 22 0.4 % 6 : 4
실시예 23 0.3 % 6 : 4
우수한 코팅 성상과 안정성 및 용출률을 확보한 실시예 14와 동일한 코팅 기제를 사용하면서 코어가 탐수로신 정제인 실시예 22 및 23에 대해 불량시험을 한 결과, 실시예 22 및 23 역시 1 % 이하로 낮은 불량률이 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 복합제제는 제 2 약물-함유 필름코팅층을 경질캡슐 코어뿐만 아니라 다양한 형태의 코어에 적용할 수 있는 것으로 확인되었다.

Claims (10)

  1. 제 1 활성성분을 함유하는 코어; 및
    5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층을 포함하는 복합제제로서,
    상기 필름코팅층은 유기용매의 비율이 30 - 80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매에 5-α-환원효소 억제제 및 필름코팅 기제를 포함하는 필름코팅액으로 코팅되고,
    상기 필름코팅 기제는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈 8:2 - 4:6 중량비의 조합을 포함하거나, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜 7:3 - 4:6 중량비의 조합을 포함하며,
    상기 제 1 활성성분은 타다라필 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 타다라필을 기준으로 5 - 20 mg 포함하고, 상기 5-α-환원효소 억제제는 피나스테라이드 1 - 10 mg을 포함하는 것인 복합제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 코어가 정제, 경질캡슐, 또는 연질캡슐인 복합제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 클로로포름, DMSO(dimethyl sulfoxide) 또는 이들의 임의의 조합인 것인 복합제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 2,500 - 2,500,000 달톤인 복합제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알콜은 분자량이 20,000 - 200,000 달톤인 복합제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 폴리비닐알콜 단위 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 0.01 - 0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 35,000 - 55,000 달톤이고; 상기 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 2,500 - 2,500,000 달톤이며; 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 8:2 - 4:6인 복합제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 폴리비닐알콜 단위 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 0.01 - 0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 35,000 - 55,000 달톤이고; 상기 폴리비닐알콜은 분자량이 20,000 - 200,000 달톤이며; 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜의 중량비가 7:3 - 4:6인 복합제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 유기 용매는 피나스테라이드 5 mg에 대해 120 - 576 mg 의 양으로서 사용되는 것인 복합제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 복합제제를 대한약전 일반시험법에 따라 용출시험 시, 15 분에 75% 이상의 5-α-환원효소 억제제의 용출률을 나타내는 것인 복합제제.
  10. 제 1 활성성분을 함유하는 코어를 제조하는 단계;
    5-α-환원효소 억제제 및 필름코팅 기제를 유기용매의 비율이 30 - 80 중량%인 물과 유기용매의 혼합용매 중에 용해시킨 5-α-환원효소 억제제-함유 코팅액을 제조하는 단계; 및
    상기 코어에 상기 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 복합제제의 제조방법.
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