CN106659690A - 包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂 - Google Patents
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Abstract
提供了一种复合制剂及其制备方法，所述复合制剂包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣层，其中所述膜包衣层包括聚乙烯醇‑聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂及其制备方法，更具体地，涉及一种包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂，其可以具有对通常外部冲击的稳定形状和耐久性以及活性成分的高溶出度，以及所述复合制剂的制备方法。
背景技术
健康的年轻男子的前列腺为约核桃的大小，并随着年龄逐渐增长。前列腺肥大为由于前列腺的严重扩大压迫经过前列腺的尿道以导致各种症状的疾病。
虽然尚未清楚地确定，但是已知前列腺肥大的原因为如在其它慢性疾病中的各种复杂因素。目前公认的前列腺肥大的原因为正常睾丸的衰老。前列腺为雄激素(男性性激素)依赖性器官，其需要连续供应用于正常生长和功能的雄激素。如果雄性激素由于阉割不再产生，前列腺可能收缩。
前列腺肥大的症状包括下尿路症状(LUTS)，其包括由膀胱储存障碍引起的症状，例如每天八次或更多次的频繁排尿、夜尿症、伴有强烈突然的排尿感觉以及强烈渴望排尿的紧急排尿、紧急尿失禁和疼痛排尿(排尿困难)；和由膀胱排出障碍引起的症状，例如延迟排尿(其中患者必须等待排尿开始)、中断排尿(具有间歇尿流)、压力排尿(其中患者必须施加压力以开始排尿)、弱尿流、不完全排空的感觉和尿潴留。
5-α-还原酶抑制剂为通常用于治疗前列腺肥大的药物，其可以单独使用，并且还已知与坦索罗辛或5型磷酸二酯酶抑制剂(例如他达拉非、伐地那非、或乌地那非)一起使用以更有效地治疗前列腺肥大。
5-α-还原酶抑制剂可以抑制睾酮转化为二氢睾酮以进一步增强前列腺的扩大，并因此可以阻断前列腺的扩大并从身体压力中缓解尿道。
坦索罗辛为在泌尿生殖器官中选择性地阻断α-肾上腺素受体的药物，并且已知通过松弛膀胱周围的前列腺和平滑肌来改善排尿率，并缓解良性前列腺肥大的症状。
作为5型磷酸二酯酶抑制剂的他达拉非(Cialis，Lilly ICOS)和伐地那非(Levitra，GSK)最初被开发为用于治疗阳痿的药物。然而，这些药物越来越多地用于更多适应症，例如前列腺肥大和膀胱过动症(Euro Urol 2008；1236-44；J Uro 2007；1401-7)。
药物联用例如5-α-还原酶抑制剂和坦索罗辛的药物联用或5-α-还原酶抑制剂和5型磷酸二酯酶抑制剂的药物联用，由于联用中施用的两种活性成分的不同作用机制而在功效增强方面具有优势(EP 1 501 517；BJU Int.2006Apr.97Suppl 2：39-43；discussion44-5)。
然而，在制备包括两种或更多种活性成分(例如上述药物联用)的复合制剂时，由于两种或更多种不同活性成分之间的相互作用，可能出现与活性成分的稳定性有关的问题。为了确保这种复合制剂的稳定性，已经开发了一种复合制剂，其包括含有活性成分的芯和含有另一种活性成分的膜包衣层，其中两种活性成分分离为不同的层(EP 1 830 820；US6,682,759)。
在这种包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂中，如果膜包衣层具有不足的拉伸强度，则在产品的储存期间通常的冲击可能使膜包衣层分离或破裂，由于外观和其它性质的变化，使得可能难以确保复合制剂的足够功效以及保持可商售产品的质量，最终导致不能将制剂作为产品商业化。对于口服的该复合制剂，为了确保足够的生物利用度和快速功效，需要膜包衣层中含有的活性成分的高溶出度。
发明内容
技术问题
本发明提供了一种复合制剂，其包括含有活性成分的膜包衣层，其可以具有对通常外部冲击的稳定形状和耐久性以及活性成分的高溶出度。
本发明提供了一种制备包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂的方法。技术方案
根据本发明的一方面，提供了一种复合制剂，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣层，其中所述膜包衣层包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备上述复合制剂的方法，所述方法包括：制备含有第一活性成分的芯；制备含有第二活性成分的包衣溶液，其中将所述第二活性成分、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇溶解在溶剂中；和用所述含有第二活性成分的包衣溶液包覆所述芯。
有利效果
根据本发明的一个或多个实施方式，复合制剂可以包括含有活性成分的膜包衣层，其具有对通常的外部冲击的强拉伸强度耐受性，并且确保该膜包衣层中含有的活性成分的高溶出度。因此，复合制剂因为在外部冲击的情况下不发生外观和性质的变化，因此可具有高的可销售产品质量，并且可以确保足够的生物利用度和快速作用而不丧失功效。含有两种或更多种不同活性成分的复合制剂可用作具有良好的可销售产品质量的有效复合制剂，并且可以改善患者对于药物的联合给药的依从性。此外，由于复合制剂中包括膜包衣层，复合制剂可以具有显著减小的体积，并因此与通过简单地组合各自单一制剂的组合物制备的复合制剂相比，可以为显著减小尺寸的片剂或胶囊的形式，增加了患者服给药物时的方便性。
附图说明
图1为表示包括在含有第一活性成分的片剂芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣层的复合制剂(a)和包括在含有第一活性成分的硬胶囊芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣层的复合制剂(b)的示意图；
图2为复合制剂的照片图像，其中一个评价为可接受的产品(a)，而且另一个评价为有缺陷的产品(b)；
图3为表示比较例1至8的复合制剂在打开其PTP包装时评价的缺陷率的图；
图4为表示实施例1至10的复合制剂在打开其PTP包装时评价的缺陷率的图；
图5为表示关于比较例1至4的复合制剂的包衣材料在约60℃和相对湿度(RH)0％下保存1周后打开其PTP包装时评价的缺陷率的图；
图6为表示从比较例1至4的复合制剂中非那雄胺的溶出度的图；
图7为表示从实施例2至5的复合制剂中非那雄胺的溶出度的图；和
图8为表示实施例3、11和12的复合制剂关于不同芯型在打开其PTP包装时评价的缺陷率的图。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然本文中列出了示例性方法或材料，但是其它类似或等同物也在本发明的范围内。本文中作为参考文献公开的所有出版物通过引用整体并入本文。
作为对包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂所用的包衣材料进行深入研究的结果，所述包衣材料确保含有活性成分的膜包衣层的足够拉伸强度，以及膜包衣层中含有的活性成分的高溶出度，本发明的发明人发现，当使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合作为含有活性成分的膜包衣层的材料时，与使用其它膜包衣材料时相比，含有活性成分的膜包衣层可以具有足够强的拉伸强度，以致在储存期间不会因常规冲击而分离或破裂，以及膜包衣层中含有的活性成分的高溶出度。
本发明的一方面提供了一种复合制剂，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣层，其中所述膜包衣层包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。
含有第一活性成分的芯可以为通常用于药物领域的任何药物制剂。例如，芯可以为片剂、硬胶囊或软胶囊的形式。然而，实施方式不限于此。硬胶囊或软胶囊的填充剂部分可以为通常用于药物领域的任何药物制剂形式，例如颗粒、丸剂、粉剂、片剂、液剂或其任意组合。
芯可以为复合制剂总重量的约20wt％至99.5wt％。
含有第二活性成分的膜包衣层可以在芯的表面上。所述膜包衣层可以包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的组合作为包衣材料。
本发明的发明人通过用包括第二活性成分和不同包衣材料的膜包衣层包覆含有第一活性成分的片剂或胶囊芯而制备使用各种包衣材料的复合制剂，并对不同的包衣材料进行检测测试和第二活性成分随时间的溶出试验。结果当单独使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇、聚维酮或羟丙甲纤维素作为包衣材料时，由于如从芯分离或断裂的因素引起的复合制剂的膜包衣层的缺陷率高达20至40％，仅在使用聚乙烯醇时小于2％(参见试验例1和3)。然而，当使用聚乙烯醇作为包衣材料时，使用韩国药典的一般试验的溶出试验评价，复合制剂在15分钟内具有小于75％的第二活性成分的低溶出度(参见试验例4)。因此，难以获得确保高拉伸强度和足够高的溶出度的膜包衣层。另一方面，当使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合时，由于例如与芯分离或断裂的因素引起的膜包衣层的缺陷率显著降低至小于10％(参见试验例2和6)，并且第二活性成分在15分钟内具有约75％或更高的足够高的溶出度(参见试验例5)，表明显著的结果显示出实现了低的膜包衣缺陷率和高溶出度。
在一些实施方式中，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇可以以约8:2至约4:6的重量比，并在一些实施方式中，以约7:3至约4:6的重量比，并在一些其它实施方式中，以约6:4使用。
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15至35％的聚乙二醇单元组成，可以含有约0.01％至约0.5％的胶体二氧化硅，并且可以具有约35,000道尔顿至约55,000道尔顿的重均分子量。聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可商购获得，例如作为IR(可得自BASF)，其由约75％的聚乙烯醇单元和约25％的聚乙二醇单元组成，含有约0.3％的胶体二氧化硅，并具有约45,000道尔顿的重均分子量。
作为水溶性聚合物的聚乙烯醇可以具有约20,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量，其中分子量变得越大，则粘度可能变得越高。
膜包衣层相对于100重量份的芯，可以为约0.5重量份至约80重量份。
在一些实施方式中，复合制剂的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以包括约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元，可以含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且可以具有约35,000道尔顿至约55,000道尔顿的重均分子量；聚乙烯醇可具有约20,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的重量比可以为约7:3至约4:6。
图1为表示根据实施方式的复合制剂的示意图。
在图1中，(a)为表示在包括第一活性成分的片剂芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣层的复合制剂的示意图；且(b)为表示在含有第一活性成分的硬胶囊芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣层的复合制剂的示意图。
在一些实施方式中，复合制剂还可以包括内包衣层，其将芯和膜包衣层彼此分离以更有效地防止活性成分之间的相互作用。相对于100重量份的芯，内包衣层可以为约0.01重量份至约60重量份。例如，可用于内包衣层的成膜材料(成膜剂和/或包覆剂)可以为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化钛或其混合物。然而，实施方式不限于此。可以使用在药物领域中通常用于形成用于口服或肠胃外施用的固体制剂的任何成膜材料。
在一些实施方式中，复合制剂还可以包括围绕含有活性成分的膜包衣层的外包衣层，以进一步保护复合制剂免受外部环境的影响。外包衣层可以为不显著影响含有活性成分的膜包衣层的高拉伸强度和第二活性成分的高溶出度的任何包衣层，这是复合制剂的预期目的。这种外包衣层可以通过防潮包衣或抛光包衣获得。本领域普通技术人员可以根据包衣的类型基于本领域中已知的知识选择合适的材料。
相对于100重量份的芯，外包衣层可以为约0.01重量份至约60重量份。
在一些实施方式中，除了上述成分之外，复合制剂可以在芯和含有活性成分的膜包衣层中还包括药学上可接受的添加剂。添加剂可以选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂及其任意组合。
稀释剂可以选自微晶纤维素、乳糖、Rudy press、甘露醇、磷酸二氢钙、淀粉、低取代羟丙基纤维素及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
崩解剂可以选自交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、藻酸、藻酸钠及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
粘合剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、轻质无水硅酸、硅酸盐衍生物(例如合成硅酸铝、硅酸钙和偏硅酸铝酸镁)、磷酸盐(例如磷酸氢钙)、碳酸盐(例如碳酸钙)及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
稳定剂可以选自碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
润滑剂可以选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸镁)、滑石、胶体二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、氢化植物油、高熔点蜡、甘油脂肪酸酯、甘油二山萮酸酯及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
本文中所用的术语“活性成分”不仅指用于治疗目的的任何药理学活性剂，而且还指为了诊断或预防目的可以施用到人体中的任何试剂或任何医学试剂。在广义上，“活性成分”可以为其加工形式的任何材料、成分或健康功能性食品，其可以用于保健目的，以进行影响身体结构和功能的营养调节功能或生理功能。
本文中所用的术语“第一活性成分”和“第二活性成分”用于将复合制剂的至少两种活性成分彼此区分，其中为了便于描述，将在复合制剂的芯中含有的活性成分称为第一活性成分，并且将在膜包衣层中含有的活性成分称为第二活性成分。
第一活性成分和第二活性成分可以为需要联合给药的任何药物，例如二甲双胍和罗苏伐他汀、非诺贝酸和罗苏伐他汀、ω-3和罗苏伐他汀、氨氯地平和氯沙坦、氯吡格雷和阿司匹林、二甲双胍和格列本脲、纳洛酮和羟考酮、非索非那定和孟鲁司特、布林佐胺和噻吗洛尔、乐卡地平和依那普利、坦索罗辛和5-α-还原酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和5-α-还原酶抑制剂、萘普生和埃索美拉唑、或二甲双胍和格列本脲。如果需要，第一活性成分和第二活性成分中的每种可以包括单一成分或多种成分。
在一些实施方式中，复合制剂可以为口服剂型。
在一些实施方式中，第二活性成分可以为5-α-还原酶抑制剂，并且第一活性成分可以为需要与5-α-还原酶抑制剂联合给药的任何活性成分。例如，第一活性成分可以包括坦索罗辛或5型磷酸二酯酶抑制剂(例如他达拉非、伐地那非、乌地那非、或西地那非)。
也已知5-α-还原酶抑制剂和坦索罗辛的组合以及5-α-还原酶抑制剂和5型磷酸二酯酶抑制剂的组合在治疗前列腺肥大上有效，并且也已知在功效提高方面是有利的，这是由于各个活性成分的不同机制(EP 1 501 517；BJU Int.2006Apr 97Suppl 2：39-43；Discussion 44-5)。因此，当包括坦索罗辛或5型磷酸二酯酶抑制剂作为第一活性成分并且包括5-α-还原酶抑制剂作为第二活性成分时，根据任一实施方式的复合制剂可以用作有效的前列腺治疗制剂。
在一些实施方式中，第一活性成分可以为坦索罗辛或其药学上可接受的盐，并且第二活性成分可以为5-α-还原酶抑制剂。
5-α-还原酶抑制剂可以选自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇(alfatradiol)及其任意组合。使用根据韩国药典的一般试验的溶出试验评价时，复合制剂中5-α-还原酶抑制剂的15分钟内的溶出度可以为约75％或更高。
在一些实施方式中，考虑到已知的日剂量，按照游离碱的量表示，复合制剂可以包括约0.1mg至约0.8mg，并在一些其它实施方式中，约0.2mg至约0.6mg的坦索罗辛或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及约1mg至约10mg的非那雄胺作为第二活性成分。
在一些实施方式中，考虑到已知的日剂量，按照游离碱的量表示，复合制剂可以包括约0.1mg至约0.8mg，并在一些其它实施方式中，约0.2mg至约0.6mg的坦索罗辛或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及约0.2mg至约0.6mg的度他雄胺作为第二活性成分。
在一些实施方式中，第一活性成分可以为5型磷酸二酯酶抑制剂，并且第二活性成分可以为5-α-还原酶抑制剂。5型磷酸二酯酶抑制剂可以为他达拉非、伐地那非、乌地那非、西地那非、或其任意组合。例如，5型磷酸二酯酶抑制剂可以为他达拉非。他达拉非可以作为他达拉非游离碱或其药学上可接受的盐例如氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐或葡糖酸盐使用。例如，他达拉非可以为他达拉非游离碱。然而，实施方式不限于此。
5-α-还原酶抑制剂可以选自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇及其任意组合。使用根据韩国药典的一般试验的溶出试验评价时，复合制剂的5-α-还原酶抑制剂的15min内的溶出度可以为约75％或更大。
在一些实施方式中，考虑到已知的日剂量，按照游离碱的量表示，复合制剂可以包括约5mg至约20mg，并在一些其它实施方式中，约5mg至约10mg的他达拉非或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及约1mg至约10mg的非那雄胺作为第二活性成分。
在一些实施方式中，考虑到已知的日剂量，按照游离碱的量表示，复合制剂可以包括约5mg至约20mg，并在一些其它实施方式中，约5mg至约10mg的他达拉非或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及约0.2mg至约0.6mg的度他雄胺作为第二活性成分。
在一些实施方式中，复合制剂可以包括坦索罗辛或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，和5-α-还原酶抑制剂作为第二活性成分；膜包衣层的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，可包括约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且可具有约35,000道尔顿至约55,000道尔顿的重均分子量；并且膜包衣层的聚乙烯醇可具有约20,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量，并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的重量比可以为约7:3至约4:6。
根据实施方式的复合制剂，其包括坦索罗辛、其药学上可接受的盐、或5型磷酸二酯酶抑制剂作为第一活性成分以及5-α-还原酶抑制剂作为第二活性成分，可以由于膜包衣层增强的拉伸强度而具有改善的形状和耐久性，并且确保5-α-还原酶抑制剂的快速释放。此外，由于在单一制剂中含有以不同机制有效治疗前列腺肥大的两种活性成分，因此复合制剂可以在治疗和缓解前列腺肥大中提供协同效应，并且还可增加患者给药依从性。
本发明的一个方面提供了制备根据任一上述实施方式的复合制剂的方法，所述方法包括：制备含有第一活性成分的芯；制备含有第二活性成分的包衣溶液，其中将所述第二活性成分、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇溶解在溶剂中；和用包衣溶液包覆芯。
根据上述所有方面的复合制剂的上述细节可以应用于根据实施方式的其制备方法。
在芯的制备中，芯可以为能够用作药物领域中的芯的任何芯，例如片剂、硬胶囊或软胶囊的形式。然而，实施方式不限于此。在芯的制备中，可以使用可以用作芯的任何市售制剂，或者可以直接制备用于本发明的芯。芯可以使用本领域普通技术人员根据芯的类型选择的药物领域中的已知技术制备。
在制备含有第二活性成分的包衣溶液中，溶剂可以为任何可溶解第二活性成分、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的药学上可用的溶剂。例如，溶剂可以为水、乙醇、甲醇、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)或其任意组合溶液。在一些实施方式中，溶剂可以为水、乙醇或其任意组合溶液。然而，实施方式不限于此。
芯的包覆可以使用药物领域中可用的任何膜包覆法进行，例如锅包衣法、流化床包衣法或压制包衣法。然而，实施方式不限于此。
当5-α-还原酶抑制剂(尤其是非那雄胺已知是致畸的)用作第二活性成分时，制药公司需要单独的独立生产线以防止在制备含非那雄胺的制剂期间非那雄胺与其它医药产品混合。例如，在制备含有非那雄胺的固体制剂中，所有工艺，包括混合、制粒、压片和包衣，必须在分离和专属的区域中进行。然而，根据实施方式的复合制剂的制备方法包括将非那雄胺与含有非那雄胺的包衣溶液一起施用，使得可以仅通过附加引入含有非那雄胺的包衣的专用包衣设备来使用现有的药物制备设备，并因此制备非那雄胺制剂可以相对方便。因此，当使用根据实施方式的复合制剂的制备方法时，含有5-α-还原酶抑制剂的复合制剂可以更经济地制备。
实施例
现在将参考以下实施例详细描述本发明的一个或多个实施方式。然而，这些实施例仅用于说明的目的，并且不旨在限制本发明的一个或多个实施方式的范围。
实施例1-10：包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛盐酸盐胶
囊的复合制剂的制备(1)
通过将表1中所示的具有不同组成的包衣材料(实施例1-10)与乙醇-水混合溶液(乙醇：水＝1:1(v/v))混合以制备包衣溶液，然后通过使用锅包衣机(SFC-30，可从SejongCo.,Ltd.获得)包覆在含有坦索罗辛盐酸盐的胶囊(可从韩国的HanmiPharmaceutical Co.,Ltd.获得)上。将制备的胶囊在约35℃下干燥约30分钟，从而制备包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛胶囊芯的复合制剂。
比较例1至8：包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛盐酸盐胶
囊的复合制剂的制备(2)
以与实施例1至10相同的方式制备比较例1至8的包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛胶囊芯的复合制剂，不同之处在于根据表1中所示的比较例1至8的组成制备包衣溶液。
[表1]
-IR(BASF)
-聚乙烯醇(KURARAY CO.LTD.)
-羟丙甲纤维素2910P603(SHIN ETSU CHEMICA CO.LTD.)
-聚维酮K-30(BASF)
实施例11和12：包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛OD片剂
芯的复合制剂的制备
通过将表2中所示的具有不同组成的包衣材料(实施例11和12)与乙醇-水混合溶液(乙醇：水＝1:1(v/v))混合来制备包衣溶液，然后通过使用锅包衣机(SFC-30，可由Sejong Co.,Ltd.获得)在含有坦索罗辛盐酸盐的OD片剂(可从韩国的HanmiPharmaceutical Co.,Ltd.获得)上包覆。将制备的复合片剂在约35℃下干燥约30分钟，从而制备包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的OD片剂芯的复合制剂。
[表2]
试验例1：关于不同包衣材料的缺陷试验
进行比较例1至8的复合制剂的缺陷试验，以评价复合制剂的膜拉伸强度和缺陷率。
使用PTP包装机(Lab-Blister machine，OMAR FANTASY PLUS)包装每种复合制剂，其中用铝膜密封包含每种复合制剂的铝模具。随机选择10个普通人并要求打破100个PTP包装，以便打开每个复合制剂的包装，其中，如图2中所示，复合制剂在其膜包衣层与其芯分离或破裂时被计为缺陷产品，或当膜包衣层与包装前保持相同时作为可接受的产品，并且计算缺陷产品的百分比(以下称为缺陷率)。计数为可接受产品(a)和缺陷产品(b)的复合制剂的实例的照片图像示于图2中。
将复合制剂的所得缺陷率示于表3和图3中。
表3
考表3和图3，仅使用IR、聚维酮或羟丙甲纤维素作为包衣材料的比较例1、3、4、5、7和8的复合制剂被发现具有约20％至约40％的高缺陷率的膜包衣层损伤，而仅使用聚乙烯醇作为包衣材料的比较例2和比较例6的复合制剂被发现具有约2％或更低的缺陷率。
试验例2：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合作为包衣材料的
复合制剂的缺陷试验
在与试验例1中相同的条件下以相同的方式进行实施例1至10的复合制剂的缺陷试验。将结果示于表4和图4中。
[表4]
参考表3和4，与仅使用IR作为包衣材料的比较例1和5的复合制剂相比，使用IR与聚乙烯醇的组合作为包衣材料的实施例1-10的复合制剂被发现具有显著降低的缺陷率。
特别地，与使用比例为约8:2的IR与聚乙烯醇的实施例1和6的复合制剂相比，使用比例为约7:3至约4:6的IR与聚乙烯醇的实施例2至5和实施例7至10的复合制剂被发现具有降低的缺陷率。
试验例3：在应力条件下关于不同包衣材料的缺陷试验
在约60℃和相对湿度(RH)为0％的恒温室中保存1周后，以与试验例1相同的方式进行比较例1至4的复合制剂的缺陷试验，以评价每种复合制剂相对于储存时间的稳定性。将试验结果示于表5和图5中。
[表5]
参考表5和图5，单独使用IR、聚维酮或羟丙甲纤维素作为包衣材料的比较例1、3和4的复合制剂都被发现具有约80％或更高的高缺陷率。然而，发现使用聚乙烯醇作为包衣材料的比较例2的复合制剂具有约17.4％的缺陷率，与比较例1、比较例3和比较例4的复合制剂相比显示出改善的形状和稳定性。
试验例4：关于不同包衣材料的溶解试验
如下进行溶解试验以评价比较例1至4的复合制剂每个中的非那雄胺的溶出度。
使用根据韩国药典(第10版)的一般试验的溶出方法II(桨法)进行溶出试验。根据韩国药典(第10版)，使用900mL蒸馏水(DW)作为试验溶液，并且根据一般释放制剂的操作方法以约50rpm的速度进行溶解试验。在试验开始后0分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟取出测试溶液，并根据韩国药典(第10版)的一般试验通过液相色谱分析，由此通过与预先制备的标准溶液的比较获得每个时间点的溶出度。将结果示于表6和图6中。
[表6]
参考表6和图6，与使用聚乙烯醇的比较例2的复合制剂相比，单独使用IR、聚维酮或羟丙甲纤维素的比较例1、3和4的复合制剂被发现具有相对高的溶出度。
非那雄胺为需要高溶出度以实现高生物利用度的药物。因此，与比较例1、3和4的复合制剂相比，使用聚乙烯醇的比较例2的复合制剂具有较低的生物利用度。
试验例5：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合作为包衣材料的
复合制剂的溶解试验
在与试验例4相同的条件下进行实施例2至5的复合制剂的溶解试验。将结果示于表7和图7中。
[表7]
参考表7和图7，发现使用重量比为约7:3至约4:6的IR和聚乙烯醇的实施例2至5的复合制剂在15min内具有约75％或更大的溶出度。
试验例6：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合作为包衣材料的
复合制剂的关于芯型的缺陷试验。
以与试验例1相同的方式和相同的条件下进行实施例3、11和12的复合制剂的缺陷试验。将结果示于表8和图8中。
[表8]
作为缺陷试验的结果，使用坦索罗辛片剂芯和与实施例3(使用坦索罗辛胶囊芯)的复合制剂相同的包衣材料的实施例11和12的复合制剂被发现具有改善的包衣形状以及高溶出度和稳定性，也发现具有约1％或更低的低缺陷率。因此，发现根据任一实施方式的复合制剂的含有第二活性成分的膜包衣层适用于各种芯型，不仅适用于硬胶囊芯。
Claims (15)
1.一种复合制剂，其包括：
含有第一活性成分的芯；和
含有第二活性成分的膜包衣层，
其中所述膜包衣层包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。
2.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述芯为片剂、硬胶囊或软胶囊。
3.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且具有约35,000道尔顿至约55,000道尔顿的重均分子量。
4.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述聚乙烯醇具有20,000道尔顿至200,000道尔顿的分子量。
5.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与所述聚乙烯醇的重量比为约7:3至约4:6。
6.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且具有约35,000道尔顿至约55,000道尔顿的重均分子量；
所述聚乙烯醇具有约20,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量；
并且所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与所述聚乙烯醇的重量比为约7:3至约4:6。
7.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述第一活性成分包含坦索罗辛或其药学上可接受的盐，并且所述第二活性成分包含5-α-还原酶抑制剂。
8.根据权利要求7所述的复合制剂，其中所述5-α-还原酶抑制剂选自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇及其任意组合。
9.根据权利要求7所述的复合制剂，其中所述第一活性成分包含约0.1mg至约0.6mg的坦索罗辛或其药学上可接受的盐，按照游离碱的量表示，并且所述第二活性成分包含约1mg至约10mg的非那雄胺或约0.2mg至约0.8mg的度他雄胺。
10.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述第一活性成分包含5型磷酸二酯酶抑制剂，并且所述第二活性成分包含5-α-还原酶抑制剂。
11.根据权利要求10所述的复合制剂，其中所述第一活性成分包含他达拉非或其药学上可接受的盐，并且所述第二活性成分包含选自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇及其任意组合的5-α-还原酶抑制剂。
12.根据权利要求10所述的复合制剂，其中所述第一活性成分包含约5mg至约20mg的他达拉非或其药学上可接受的盐，按照游离碱的量表示，并且所述第二活性成分包含约1mg至约10mg的非那雄胺或约0.2mg至约0.8mg的度他雄胺。
13.根据权利要求7-12中任一项所述的复合制剂，其中如使用根据韩国药典的一般试验的溶出试验评价，所述复合制剂在15分钟内具有约75％或更高的5-α-还原酶抑制剂的溶出度。
14.一种制备根据权利要求1至12中任一项所述的复合制剂的方法，所述方法包括：
制备含有所述第一活性成分的芯；
制备含有第二活性成分的包衣溶液，其中将所述第二活性成分、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇溶解于溶剂中；和
用所述含有第二活性成分的包衣溶液包覆芯。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述溶剂为水、乙醇、甲醇、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)、或其混合溶液。
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