CN105209022A - 包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的膜包衣层的复合制剂 - Google Patents

包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的膜包衣层的复合制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105209022A
CN105209022A CN201480025369.6A CN201480025369A CN105209022A CN 105209022 A CN105209022 A CN 105209022A CN 201480025369 A CN201480025369 A CN 201480025369A CN 105209022 A CN105209022 A CN 105209022A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound formulation
rosuvastatin
polyvinyl alcohol
film coatings
officinal salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480025369.6A
Other languages
English (en)
Inventor
金用镒
郑夏莹
金京洙
朴宰贤
禹锺守
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority claimed from PCT/KR2014/003859 external-priority patent/WO2014182003A1/en
Publication of CN105209022A publication Critical patent/CN105209022A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

提供了复合制剂，其包含：(i)含有第一药理学组分的芯；和(ii)在所述芯表面上形成的膜包衣层，其包含作为第二药理学组分的瑞舒伐他汀或其可药用盐以及作为包衣材料的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。在本发明的复合制剂中，膜包衣层具有优良的张力和流动性，因此破损率和缺陷率低。因此，可以以高效率提供包含有效缓解和治疗高脂血症症状的瑞舒伐他汀或其可药用盐的复合剂，并且以复合制剂的形式存在，因此可改善患者的依从性。

Description

包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的膜包衣层的复合制剂
技术领域
本发明涉及复合制剂(compositeformulation)，其包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物以及聚乙烯醇的膜包衣层(filmcoatinglayer)。
背景技术
目前，医学领域中的主要兴趣之一是共同施用具有多种机制的现有药物以使药理学活性最大化并提高治疗效果。例如，将具有多种作用机制的药物，如基于他汀类的药物和基于贝特类的药物共同开处方给高脂血症患者。虽然使用组合药物表现出高药理学效力，但是它的局限性在于复杂的用法，因此降低了患者的依从性(compliance)。
为了克服关于患者依从性的限制已经进行了多种研究工作，并且提出了同时施用具有多种作用机制和用法的药物的方法，以简化施用过程从而改善患者依从性。
然而，同时施用的方法不能够充分地解决依从性限制，所以已提出了在单一制剂中包含两种或更多种药物的组合制剂。
早期组合制剂模型，例如简单的混合型片剂或胶囊剂、多层型片剂等的优点在于其想法容易获得并且容易进行生产；但是发现由于两种或更多种不同活性组分的相互作用，稳定性方面具有许多限制。由于这些稳定性问题，早期组合制剂模型由于缺乏多功能性而不足以开发成多种类型的复合制剂。
韩国专利申请特许公开No.2006-0077812公开了通过用包含另一种药物的膜包衣层包被通用药物片剂所制备的复合制剂。与前述早期制剂相比，所述制剂的优点在于药物之间几乎没有相互作用。同样地，韩国专利申请特许公开No.2013-0039797提供了一种包含包封在硬胶囊剂中的片剂的复合制剂，其通过使两种药物之间的接触面积最小化而具有改善的稳定性。
关于复合制剂的这两项发明作为复合制剂表现出优异的性能和可能性。然而，由本发明人的研究结果可以证实：当将包含瑞舒伐他汀钙盐的膜包衣层施加在含有第一药物活性成分的胶囊剂上时，存在致命的限制。
一般而言，膜包衣层具有一定水平的张力(tension)，因此当发生芯变形和外部物理刺激时，膜包衣层将实质上具有维持形状的性质。然而，在包含瑞舒伐他汀钙盐的膜包衣层的情况下，膜包衣层由于相应组分的物理性质而具有不足的张力。硬胶囊剂上的通过使用包含瑞舒伐他汀钙盐和药学上广泛使用的单一包衣材料(例如聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚维酮等)的包衣溶液形成的膜包衣层易于破损，甚至通过微弱的冲击即可剥离，并且在生产、包装和分发过程期间具有高的破裂(breakage)可能性，因此商业化被断定是困难的。
因此，本发明人已经研究了可向包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的膜包衣层提供足够的张力并使破裂和缺陷最小化的包衣材料，并且通过组合使用具有聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的包衣材料获得了显著改善的结果。此外，使用聚乙烯醇作为包衣材料时出现的药物溶出降低通过发现聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的最佳比例而得以克服。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供这样的复合制剂，其包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐且具有优异张力的膜包衣层，其由破裂引起的缺陷率降低并且具有优异的溶出和稳定性。
根据本发明的一个方面，提供了一种复合制剂，其包含：
(i)含有第一药理学组分的芯；和
(ii)在所述芯表面上形成的膜包衣层，其包含作为第二药理学组分的瑞舒伐他汀或其可药用盐以及作为包衣材料的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。
包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的膜包衣层的复合制剂由于膜包衣层的优异张力和流动性(fluidity)而具有低破损率和缺陷率，并且改善了患者对包含有效减轻和治疗高脂血症症状之瑞舒伐他汀或其可药用盐的复合剂的依从性，并且因此可用于治疗高脂血症。
附图简述
当结合附图时，通过对本发明的以下说明，本发明的上述及其他目的和特征将变得明显，其分别示出了：
图1示出了根据本发明的示例性复合制剂的横截面图，其中包含瑞舒伐他汀的膜包衣层在包含第一药理学组分之芯(a：片剂；b：胶囊剂)的表面上形成；
图2示出了经PTP包装之制备例1至4的复合制剂在复合制剂从包装中释放后的缺陷率；
图3示出了用于制备例1至4的复合制剂中的瑞舒伐他汀钙盐在30分钟内的溶出速率；
图4示出了经PTP包装之制备例1至4的复合制剂在复合制剂从包装中释放后的缺陷率，所述包装在60℃和0％RH条件下储存一周；
图5示出了经PTP包装之制备例5至9的复合制剂在复合制剂从包装中释放后的缺陷率；
图6示出了用于制备例6至9的复合制剂中的瑞舒伐他汀钙盐在30分钟内的溶出速率；
图7示出了经PTP包装之制备例11至13的复合制剂在复合制剂从包装中释放后的缺陷率；
图8示出了制备例11至13的复合制剂中的瑞舒伐他汀钙盐在30分钟内的溶出速率；以及
图9示出了经历缺陷测试之后的正常制剂和缺陷制剂。
发明详述
在下文中，将对本发明进行更加详细地描述。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了包含含有第一药理学组分的芯和一个或多个施加在所述芯表面上的膜包衣层的复合制剂，其中所述膜包衣层中的至少一个包含瑞舒伐他汀或其可药用盐、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇并且符合所述芯的外部形状。
根据本发明的复合制剂可包含两个部分：芯和在所述芯表面上的膜包衣层(膜层)。图1A中示出了根据本发明的包含片剂作为芯的复合制剂，其中参考编号100表示片剂芯，而且参考编号300表示膜包衣层。图1B中示出了根据本发明的包含胶囊剂作为芯的复合制剂，其中参考编号200表示胶囊剂芯，而且参考编号300表示膜包衣层。附图示出了一个膜包衣层，但本领域技术人员应该理解的是可基于附图设计出多个膜包衣层。
所述芯可以是包含预定的第一药理学组分的制剂，所述预定的第一药理学组分可以与基于他汀类的药物(例如瑞舒伐他汀或其可药用盐)组合使用用于改善治疗效力。第一药理学组分的实例可包括非诺贝特酸或其可药用盐、二甲双胍或其可药用盐、ω-3脂肪酸和依折麦布，并且在本发明的一个示例性实施方案中，使用非诺贝特酸、盐酸二甲双胍或ω-3脂肪酸。
所述芯可以是通常用于本领域中的药物制剂，例如片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂。软胶囊剂或硬胶囊剂可包含填装部分和胶囊两个部分，并且每种胶囊剂可以是通常用于制药领域中的类型。填装部分是通常用于制药领域中的药物制剂，并且可以是粉末剂、颗粒剂、丸粒剂、片剂和液体制剂中的任何一种或者其两种或更多种的组合。
膜包衣层可包含作为第二药理学组分的瑞舒伐他汀或其可药用盐，以及作为包衣材料的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。膜包衣层可进一步包括内包衣层、防潮包衣层、外包衣层、肠溶衣层、缓释包衣层和光致变色包衣层的任何一种层或其若干种层的组合。每种膜包衣层均可符合胶囊剂的外部形状。第二药理学组分的实例可包括瑞舒伐他汀、瑞舒伐他汀钙盐和瑞舒伐他汀镁盐，并且在本发明的一个示例性实施方案中，使用瑞舒伐他汀钙盐。
膜包衣层中的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇可以以7∶3至5∶5并且优选例如6∶4的重量比使用。此外，基于1重量份的瑞舒伐他汀或其可药用盐，包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的包衣材料可以以0.6重量份至6重量份，并且优选例如，1重量份至4重量份的量使用。当膜包衣层包含所述范围的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇时，由膜包衣层破裂引起的缺陷率较低，并且可以获得优良的溶出和稳定性。考虑到瑞舒伐他汀或其可药用盐的已知日剂量，瑞舒伐他汀或其可药用盐的量可以是1mg至40mg，并且优选例如1mg至20mg。在本发明的复合制剂中，瑞舒伐他汀或其可药用盐的溶出速率为15分钟内至少80％。
用于膜包衣层中的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物包含65％至85％的聚乙烯醇单元和15％至35％的聚乙二醇单元，并且可包含约0.01％至0.5％的胶态氧化硅，而且重均分子量为约35,000道尔顿至55,000道尔顿。例如，代表性的商业聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(BASF)包含约75％的聚乙烯醇单元和约25％的聚乙二醇单元，并且包含约0.3％的硅胶，而且重均分子量为约45,000道尔顿。
用于膜包衣层中的聚乙烯醇是水溶性聚合物，并且分子量可以是20,000道尔顿至200,000道尔顿，并且黏度随着分子量的提高而提高。
除了前面提到的组分以外，本发明的复合制剂可进一步包含通常用作可药用添加剂的崩解剂、稀释剂、黏合剂、稳定剂和润滑剂。可药用添加剂可以用于芯和膜包衣层中的一个或两个中。
崩解剂可选自交联聚维酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、藻酸或其钠盐，及其混合物，但是不限于此。
稀释剂可选自微结晶纤维素、乳糖、ludipress、甘露醇、磷酸一钙、淀粉、低取代的羟丙基纤维素及其混合物，但是不限于此。
黏合剂可选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸盐衍生物(例如硅酸钙或偏硅酸铝酸镁(magnesiummetasilicatealuminate))；磷酸盐(例如磷酸氢钙)；碳酸盐(例如碳酸钙)；及其混合物，但是不限于此。
稳定剂可进一步提高瑞舒伐他汀或其可药用盐的稳定性。稳定剂可以是碱性稳定剂，其可包括碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙等，并且例如，可使用碳酸氢钠。基于1重量份的瑞舒伐他汀或其可药用盐，碱性稳定剂可以以0.025重量份至5重量份的量被使用。
润滑剂可选自硬脂酸、金属硬脂酸盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸镁)、滑石、胶态氧化硅、脂肪酸的蔗糖酯、氢化植物油、高熔点蜡、甘油脂肪酸酯、二山嵛酸甘油酯(glyceroldibehenate)及其混合物，但是不限于此。
根据本发明的复合制剂可通过包括如下步骤的方法来制备：用包含瑞舒伐他汀或其可药用盐、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的包衣溶液对包含第一药理学组分的芯进行包衣。
此外，在制备方法中，包衣可通过本领域已知的任何常规方法，例如通过使用平锅包衣装置(SFC-30，SEJONG)的包衣方法来进行。
由于包含瑞舒伐他汀或其可药用盐之膜包衣层的优良张力和流动性，本发明的复合制剂具有低的破损率和缺陷率。因此，本发明的复合制剂改善了患者对包含用于缓解和治疗高脂血症症状之瑞舒伐他汀或其可药用盐的复合剂的依从性，因此可用于治疗高脂血症。
在下文中，通过下面的实施例对本发明进行更加具体地描述，但是这些实施例仅是出于举例说明的目的而提供，但本发明不限于此。
制备例1至13：制备包含包被有含有瑞舒伐他汀钙盐之膜包衣层的Fenocid胶囊剂芯的复合制剂
将具有下表1中所述之多种组合组分和量的包衣材料与作为添加剂的1.0mg碳酸氢钠、13.3mg滑石和10mg瑞舒伐他汀钙盐在1,000ml乙醇和水(乙醇∶水＝1∶1(v/v))的混合溶液中进行混合以制备包衣溶液。然后，使用平锅包衣装置(SFC-30，SEJONG)将由此获得的包衣溶液包被在包含作为第一药理学组分的非诺贝特酸的Fenocid胶囊剂(HanmiPharm.Co.，Ltd.)上。将所制备的包衣胶囊剂在35℃下干燥2小时以制备包含包被有包含瑞舒伐他汀钙盐之膜包衣层的Fenocid胶囊剂芯的复合制剂。
[表1]
BASF
-聚乙烯醇：KURARAYCO.，LTD.
-羟丙甲纤维素2910P603：SHINETSUCHEMICALCO.，LTD.
-聚维酮K-30：BASF
制备例14：制备包含包被有含有瑞舒伐他汀钙盐之膜包衣层的Megaformin片剂芯的复合制剂
如下表2中所述，将作为包衣材料的24.0mg(BASF)和16mg聚乙烯醇(KURARAYCO.，LTD.)以及作为添加剂的1.0mg碳酸氢钠、13.3mg滑石和10mg瑞舒伐他汀钙盐在1,000ml乙醇和水(乙醇∶水＝1∶1(v/v))的混合溶液中进行混合以制备包衣溶液。然后，使用平锅包衣装置(SFC-30，SEJONG)将由此获得的包衣溶液包被在包含作为第一药理学组分的盐酸二甲双胍的Megaformin片剂(HanmiPharm.Co.，Ltd.)上。将所制备的包衣片剂在35℃下干燥2小时以制备包含包被有包含瑞舒伐他汀钙盐之膜包衣层的Megaformin片剂芯的复合制剂。
[表2]
制备例15：制备包含包被有含有瑞舒伐他汀钙盐之膜包衣层的Premeiumω-3软胶囊剂的复合制剂。
如下表3中所述的，将作为包衣材料的24.0mg(BASF)和16.0mg聚乙烯醇(KURARAYCO.，LTD.)以及作为添加剂的1.0mg碳酸氢钠、13.3mg滑石和10mg瑞舒伐他汀钙盐在1,000ml乙醇和水(乙醇∶水＝1∶1(v/v))的混合溶液中进行混合以制备包衣溶液。然后，使用平锅包衣装置(SFC-30，SEJONG)将由此制备的包衣溶液包被在包含作为第一药理学组分的ω-3脂肪酸(EPA和DHA)的Premiumω-3软胶囊剂(Hanmimedicare，Inc.)上。将所制备的包衣胶囊剂在35℃下干燥2小时以制备包含包被有包含瑞舒伐他汀钙盐之膜包衣层的Premiumω-3软胶囊剂芯的复合制剂。
[表3]
测试实施例1：包衣材料的缺陷测试
进行以下缺陷测试以评价制备例1至4的复合制剂的膜张力和破损率。
首先，使用PTP包装机(Lab-Blister机，OMARFANTASYPLUS)通过铝膜密封铝模具以通过PTP包装每种复合制剂。随机选择十个普通的对象并使其经受这样的测试：其中将100份PTP包装破损以释放出每种包装制剂所包装的药物。在该测试中，如图9中可以看出，其中膜包衣层与芯剥离或者被损坏的复合制剂被认为是缺陷的，而与其在包装之前的原始状态相比包衣维持良好且无任何改变的复合制剂被认为是正常的，并且检查缺陷数量在总1,000个测试组中的比值。结果示于下表4和图2中。
[表4]
由表4和图2的结果可以证实：在分别使用羟丙甲纤维素和聚维酮作为单一包衣材料的制备例1、3和4的所有复合制剂中，包衣膜显示出30％至40％的高缺陷率。相反地，使用聚乙烯醇作为单一包衣材料的制备例2中制备的复合制剂显示出优良的质量，缺陷率为0.6％。
测试实施例2：包衣材料的溶出测试
进行以下溶出测试以评价制备例1至4的复合制剂中瑞舒伐他汀钙盐的溶出速率。
根据第10版韩国药典(KoreanPharmacopoeia)中“通用测试”(‘GeneralTest’)中的“溶出测试”(‘DissolutionTest’)进行溶出测试，并且使用方法2，即桨法(Paddlemethod)。使用第10版韩国药典中“通用测试”中的“崩解测试”(‘DisintegrationTest’)中所述的第二流体，即900mLpH为6.8的磷酸盐缓冲溶液作为测试流体，并且根据常规释放制剂的操作方法在50rpm的速率下进行溶出测试。在测试开始之后0分钟、5分钟、10分钟、15分钟和30分钟收集测试流体并根据第10版韩国药典中“通用测试”中的“液相色谱”(‘LiquidChromatography’)进行分析以通过将其与预先制备的标准流体比较来获得在相应点的溶出速率。
结果示于下表5和图3中。
[表5]
由表5和图3的结果可以证实：与使用聚乙烯醇之制备例2的复合制剂相比，分别使用羟丙甲纤维素和聚维酮之制备例1、3和4的复合制剂具有相对高的溶出速率。
通常可在市场上获得的瑞舒伐他汀钙盐是立即释放片剂或常规释放片剂(general-releasetablet)而且具有15分钟内90％或更多的高溶出速率，并且因此在施用的早期阶段瑞舒伐他汀钙盐被迅速吸收。因此，瑞舒伐他汀钙盐的立即释放制剂在15分钟内具有高溶出速率是重要的。
测试实施例3：包衣材料随着时间的缺陷测试
为了根据制备例1至4之复合制剂的储存时间来评价稳定性，将每份样品在60℃和0％RH下在恒温室中储存一周，然后根据与测试实施例1相同的方法经受缺陷测试。测试结果示于下表6和图4中。
[表6]
由表6和图4的结果可以看出：在分别使用羟丙甲纤维素和聚维酮作为单一包衣材料之制备例1、3和4的所有制剂中，在高温干燥条件下保持一周水分完全去除，并且因此膜包衣层以90％或更大的高缺陷率被损坏。相反地，使用聚乙烯醇作为单一包衣材料之制备例2中获得的制剂的缺陷率为15.4％，与测试实施例1的结果相比其缺陷率有所提高，但是与另一些制备例相比其在膜性能维持方面表现出相对满意的能力。
鉴于测试实施例1至3的结果，可以看出需要具有高稳定性和低缺陷率的制剂，这可以克服制备例2的制剂的低溶出速率。
测试实施例4：包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的制剂的缺 陷测试
根据与测试实施例1相同的条件和方法，使制备例5至9的制剂经受缺陷测试，并且结果示于下表7和图5中。
[表7]
由表4和图2以及表7和图5的结果可以看出：与仅使用的制备例1和仅使用聚乙烯醇的制备例2相比，在组合使用和聚乙烯醇的制备例5至9的情况中，缺陷率显著降低。
然而，当缺陷率极大地超过约3％时，制造商在制造药物期间可能遭受损失而且消费者在药物分发期间可能会投诉。因此，与以8∶2之比例使用和聚乙烯醇的制备例5相比，以7∶3至4∶6之比例使用和聚乙烯醇的制备例6至9可以被认为是优选的。
测试实施例5：包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的制剂的溶 出测试
根据与测试实施例2相同的条件和方法，使制备例6至9的制剂经受溶出测试，并且结果示于下表8和图6中。
[表8]
由表8和图6的结果可以看出：与以5∶5之重量比使用和聚乙烯醇的制备例8相比，以4∶6之重量比使用和聚乙烯醇的制备例9的制剂具有显著降低的溶出速率。因此，如测试实施例4中证实，由于足够的溶出被确保为立即释放或常规释放制剂并且缺陷率低，所以制备例6至8的制剂可以被认为是优选的。
测试实施例6：包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的包衣材料 与瑞舒伐他汀钙盐之比值不同的试剂的缺陷测试
对于其中与聚乙烯醇之比例被固定为6∶4(与制备例7中相同的比例)的制备例10至13而言，改变包衣材料与第二药理学组分即瑞舒伐他汀钙盐的比值，同时根据与测试实施例1相同的条件和方法进行缺陷测试，并且结果示于下表9和图7中。
[表9]
由表9和图7的结果可以看出：每个比值的缺陷率都低，但是包衣材料/第二药理学组分比值为0.5之制备例10的制剂由于包衣材料的缺乏而表现出差的膜形成，并且因此不容易进行包衣。因此，当包衣材料/第二药理学组分比值为1.0或更大时，膜形成可以被认为是优选的。
测试实施例7：包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的包衣材料 与瑞舒伐他汀钙盐之比值不同的制剂的溶出测试
对于制备例11至13，根据与测试实施例2相同的条件和方法进行溶出测试，并且结果示于下表10和图8中。
[表10]
由表10和图8的结果可以看出：在包衣材料与主要组分比例为6.0的制备例13的制剂中，发生最初溶出的显著降低并且溶出偏差大。
因此，具有立即释放或常规释放制剂之足够溶出速率的制备例11和12的制剂可以被认为是优选的。
测试实施例8：不同芯类型的包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯 醇之制剂的缺陷测试
根据与测试实施例1相同的条件和方法，使制备例12、14和15的制剂经受缺陷测试，并且结果示于下表11中。
[表11]
由表11的结果可以看出，不管芯的类型，当将与制备例12相同之具有优良膜特性和溶出速率的包衣施加至所述芯时，制备例14的片剂和制备例15的软胶囊剂都具有优良的性质和低缺陷率。
因此，可以得出结论：本发明的膜包衣层不仅可以被施加至硬胶囊剂芯，而且也可以施加至不同类型的芯。

Claims (13)

1.复合制剂，其包含：
(i)含有第一药理学组分的芯；和
(ii)在所述芯的表面上形成的膜包衣层，其包含作为第二药理学组分的瑞舒伐他汀或其可药用盐以及作为包衣材料的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。
2.权利要求1所述的复合制剂，其中所述第一药理学组分是非诺贝特酸或其可药用盐、二甲双胍或其可药用盐、ω-3脂肪酸或依折麦布。
3.权利要求1所述的复合制剂，其中所述芯是片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂。
4.权利要求1所述的复合制剂，其中所述第二药理学组分是瑞舒伐他汀钙盐。
5.权利要求1所述的复合制剂，其中所述膜包衣层中的所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇以7∶3至5∶5的重量比使用。
6.权利要求1所述的复合制剂，其中基于1重量份的瑞舒伐他汀或其可药用盐，所述制剂包含量为1重量份至4重量份的所述包衣材料。
7.权利要求1所述的复合制剂，其中所述制剂包含量为1mg至40mg的瑞舒伐他汀或其可药用盐。
8.权利要求1所述的复合制剂，其中瑞舒伐他汀或其可药用盐的溶出速率为15分钟至少80％。
9.权利要求1所述的复合制剂，其中所述芯和所述膜包衣层中的一种或更多种包含可药用添加剂。
10.权利要求9所述的复合制剂，其中所述添加剂是选自以下的至少一种：崩解剂、稀释剂、黏合剂、稳定剂和润滑剂。
11.权利要求1所述的复合制剂，其中所述膜包衣层还包含碱性稳定剂。
12.权利要求11所述的复合制剂，其中所述碱性稳定剂是碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钙。
13.权利要求11所述的复合制剂，其中基于1重量份的瑞舒伐他汀或其可药用盐，所述碱性稳定剂以0.025重量份至5重量份的量使用。
CN201480025369.6A 2013-05-06 2014-04-30 包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的膜包衣层的复合制剂 Pending CN105209022A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2013-0050949 2013-05-06
KR20130050949 2013-05-06
KR1020140031675A KR102240429B1 (ko) 2013-05-06 2014-03-18 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형
KR10-2014-0031675 2014-03-18
PCT/KR2014/003859 WO2014182003A1 (en) 2013-05-06 2014-04-30 Composite formulation comprising a film coating layer containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105209022A true CN105209022A (zh) 2015-12-30

Family

ID=52453103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480025369.6A Pending CN105209022A (zh) 2013-05-06 2014-04-30 包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的膜包衣层的复合制剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20160045444A1 (zh)
JP (1) JP2016522191A (zh)
KR (1) KR102240429B1 (zh)
CN (1) CN105209022A (zh)
HK (1) HK1218260A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106659690A (zh) * 2014-06-30 2017-05-10 韩美药品株式会社 包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂
CN114173786A (zh) * 2019-07-31 2022-03-11 印塔斯制药有限公司 包含hmg-辅酶a还原酶抑制剂和非诺贝特的药物组合物

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
SG177254A1 (en) 2009-06-15 2012-02-28 Ian Osterloh Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
AU2011336856A1 (en) 2010-11-29 2013-07-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US20140271841A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
KR20150079373A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
KR101950907B1 (ko) 2016-02-05 2019-02-21 한국유나이티드제약 주식회사 지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제
WO2017171484A1 (ko) * 2016-03-31 2017-10-05 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르, 및 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제
CN107496397A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂
KR101909273B1 (ko) * 2016-12-02 2018-10-17 주식회사유한양행 메트포르민 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 정제
KR102296068B1 (ko) 2018-09-24 2021-09-02 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012128587A2 (en) * 2011-03-23 2012-09-27 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Oral complex composition comprising omega-3 fatty acid ester and hmg-coa reductase inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
US8784886B2 (en) * 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
CA2728539A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical compositions of rosuvastatin calcium
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
MX345942B (es) 2009-05-01 2017-02-27 Adare Pharmaceuticals Inc Composiciones de tabletas que se desintegran oralmente que comprenden combinaciones de farmacos en dosis alta y baja.
US8414905B2 (en) 2009-12-16 2013-04-09 Basf Se Film coating compositions based on polyvinyl alcohol-polyether graft copolymer/polyvinyl alcohol combinations with an improved moisture barrier effect
EP2519240B1 (en) 2009-12-30 2018-02-07 Bcworld Pharm. Co. Ltd. Pharmaceutical composition comprising metformin and rosuvastatin
KR101193493B1 (ko) * 2010-02-02 2012-10-22 한미사이언스 주식회사 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 ＨＭＧ?ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
KR101298788B1 (ko) * 2011-03-15 2013-08-22 보령제약 주식회사 안정성이 개선된 복합제제
KR101861307B1 (ko) 2011-10-13 2018-07-06 한미약품 주식회사 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형
KR101397343B1 (ko) * 2012-06-12 2014-05-19 씨제이제일제당 (주) 메트포르민 및 ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012128587A2 (en) * 2011-03-23 2012-09-27 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Oral complex composition comprising omega-3 fatty acid ester and hmg-coa reductase inhibitor

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106659690A (zh) * 2014-06-30 2017-05-10 韩美药品株式会社 包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂
CN106659690B (zh) * 2014-06-30 2020-08-18 韩美药品株式会社 包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂
CN114173786A (zh) * 2019-07-31 2022-03-11 印塔斯制药有限公司 包含hmg-辅酶a还原酶抑制剂和非诺贝特的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016522191A (ja) 2016-07-28
HK1218260A1 (zh) 2017-02-10
KR20140131859A (ko) 2014-11-14
US20160045444A1 (en) 2016-02-18
KR102240429B1 (ko) 2021-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105209022A (zh) 包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的膜包衣层的复合制剂
CA2724533C (en) Stabilized atypical antipsychotic formulation
US20070082046A1 (en) Enteric valproic acid
CZ18599A3 (cs) Formulace s násobnou jednotkou tramadolu
JP2010534721A (ja) パルス型胃滞留性製剤
RU2007115537A (ru) Новые препараты ингибиторов протонного насоса в виде пеллет с модифицированным высвобождением
KR102152873B1 (ko) 결장 배출의 용도를 위한 제형 및 제형의 제조 방법
EP3162363A1 (en) Composite preparation comprising active ingredient-containing film coating layer
KR20160054216A (ko) 콜린알포세레이트를 함유하는 정제 및 그 제조방법
EP2641594B1 (en) Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
US20070196463A1 (en) Enteric Soft Gelatin Capsule Containing Esomerpazole And Method Of Preparation
AU2017285390A1 (en) Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN101626755A (zh) 包含酸不稳定药物的双单元片剂
CN107661326A (zh) 用于遗尿的药物制剂及其使用方法
CN109890372A (zh) 含埃索美拉唑的复合胶囊及其制备方法
CN1321642C (zh) 泮托拉唑钠肠溶微丸
HUE031246T2 (en) Pharmaceutical form for release of active ingredients
PT1762231E (pt) Microcomprimidos de magnésio de libertação retardada
CN105816436B (zh) 一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法
KR101801064B1 (ko) 위장질환 치료용 삼중층 정제
MX2008016565A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de piperidinoalcanol y descongestivo.
CN108391420A (zh) 用于减少排尿频率的组合物及其制备方法和应用
CN101217943B (zh) 药物活性组分的缓释剂型
CN1311824C (zh) 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法
WO2014182003A1 (en) Composite formulation comprising a film coating layer containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1218260

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151230

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1218260

Country of ref document: HK