CN106659692A - 包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂 - Google Patents
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Abstract
提供了一种复合制剂及其制备方法，所述复合制剂包括：含有第一活性成分的芯；和含有5‑α‑还原酶抑制剂的膜包衣层，其中，所述膜包衣层通过用在水和其比例为30‑80wt％的有机溶剂的混合溶剂中溶解了膜包衣材料的膜包衣溶液包覆而成。
Description
技术领域
本发明涉及一种包括含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层的复合制剂及其制备方法，更具体地，涉及一种包括含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层的复合制剂，其可以具有活性成分的改善的含量均匀性和高溶出度，并且可以对通常的外部冲击保持稳定形状，以及制备所述复合制剂的方法。
背景技术
健康的年轻男子的前列腺为约核桃的大小，并随着年龄逐渐增长。前列腺肥大为由于前列腺的严重扩大压迫经过前列腺的尿道以导致各种症状的疾病。
虽然尚未清楚地确定，但是已知前列腺肥大的原因为如在其它慢性疾病中的各种复杂因素。目前公认的前列腺肥大的原因为正常睾丸的衰老。前列腺为雄激素(男性性激素)依赖性器官，其需要连续供应用于正常生长和功能的雄激素。如果雄性激素由于阉割不再产生，前列腺可能收缩。
前列腺肥大的症状包括下尿路症状(LUTS)，其包括由膀胱储存障碍引起的症状，例如每天八次或更多次的频繁排尿、夜尿症、伴有强烈突然的排尿感觉以及强烈渴望排尿的紧急排尿、紧急尿失禁和疼痛排尿(排尿困难)；和由膀胱排出障碍引起的症状，例如延迟排尿(其中患者必须等待排尿开始)、中断排尿(具有间歇尿流)、压力排尿(其中患者必须施加压力以开始排尿)、弱尿流、不完全排空的感觉和尿潴留。
5-α-还原酶抑制剂为通常用于治疗前列腺肥大的药物，其可以单独使用，并且还已知与坦索罗辛或5型磷酸二酯酶抑制剂(例如他达拉非、伐地那非、乌地那非或西地那非)一起使用以更有效地治疗前列腺肥大。
5-α-还原酶抑制剂可以抑制睾酮转化为二氢睾酮以进一步增强前列腺的扩大，并因此可以阻断前列腺的扩大并从身体压力中缓解尿道。
坦索罗辛为选择性地作用在泌尿生殖器官中选择性地阻断α-肾上腺素受体的药物，并且已知通过松弛膀胱周围的前列腺和平滑肌来改善排尿率，并缓解良性前列腺肥大的症状。
作为5型磷酸二酯酶抑制剂的他达拉非(Cialis，Lilly ICOS)和伐地那非(Levitra，GSK)最初被开发为用于治疗阳痿的药物。然而，这些药物越来越多地用于更多适应症，例如前列腺肥大和膀胱过动症(Euro Urol 2008；1236-44；J Uro 2007；1401-7)。
药物联用如5-α-还原酶抑制剂和坦索罗辛的药物联用或5-α-还原酶抑制剂和5型磷酸二酯酶抑制剂的药物联用，由于联用中施用的两种活性成分的不同作用机制而在功效增强方面具有优势(EP 1 501 517；BJU Int.2006Apr.97Suppl 2：39-43；discussion 44-5)。
然而，在制备包括两种或更多种活性成分(例如上述药物联用)的复合制剂时，由于两种或更多种不同活性成分之间的相互作用，可能出现与活性成分的稳定性有关的问题。为了确保这种复合制剂的稳定性，已经开发了一种复合制剂，其包括含有活性成分的芯和含有另一种活性成分的膜包衣层，其中两种活性成分分离为不同的层(EP 1 830 820；US6,682,759)。
在这种包括含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层的复合制剂中，为了确保足够的生物利用度和口服给药的快速功效，需要复合制剂的膜包衣层中含有的5-α-还原酶抑制剂的高溶出度和含量均匀性。此外，如果膜包衣层具有不足的拉伸强度，则在产品的储存期间通常的冲击可能使膜包衣层分离或破裂，由于外观和其它性质的变化，使得可能难以确保复合制剂的足够功效以及保持可商售产品的质量，最终导致不能将制剂作为产品商业化。
发明内容
技术问题
本发明提供一种复合制剂，其包括含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层，其可以具有活性成分的高溶出度和含量均匀性，以及对常规外部冲击的稳定形状和耐久性。
本发明提供一种制备包括含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层的复合制剂的方法。
技术方案
根据本发明的一方面，提供一种复合制剂，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层，其中，所述膜包衣层通过用在水和相对于混合溶剂总重量为约30wt％至80wt％的有机溶剂的混合溶剂中包含5-α-还原酶抑制剂和膜包衣材料的膜包衣溶液包覆而形成。
根据本发明的另一方面，提供一种制备上述复合制剂的方法，所述方法包括：制备含有第一活性成分的芯；制备含有5-α-还原酶抑制剂的包衣溶液，其中将5-α-还原酶抑制剂和膜包衣材料溶解在水和基于混合溶剂总重量为约30wt％至80wt％的有机溶剂的混合溶剂中；并用含有5-α-还原酶抑制剂的包衣溶液包覆所述芯。
有利效果
根据本发明的一个或多个实施方式，复合制剂可以包括含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层，其可以确保其中包含的活性成分的高溶出度和含量均匀性，并且可以具有耐受通常的外部冲击的拉伸强度。
因此，复合制剂可以始终确保足够的生物利用度和快速作用，并且可以在外部冲击的情况下不发生外观和性质的变化，同时具有高的可销售产品质量而不丧失功效。
此外，由于包括含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层，复合制剂可以具有显著减小的体积，因此与通过简单地组合各自单一制剂的组合物而制备的复合制剂相比，可以为显著减小尺寸的片剂或胶囊的形式，增加了患者服用药物时的方便性。
非那雄胺是一种典型的5-α-还原酶抑制剂，已知即使为痕量也是致畸的，因此制药公司必须配备专属于非那雄胺的单独的独立生产线，并与现有的生产线分开，以便防止在含有非那雄胺的制剂的制备期间非那雄胺掺入其它医药产品中。然而，由于复合制剂包括膜包衣层形式的非那雄胺，所以复合制剂可以仅通过引入附加的包衣设备来制备。因此，复合制剂可以经济地制备。
因此，根据任一实施方式的包括两种或更多种活性成分(含有5-α-还原酶抑制剂)的复合制剂可以具有改善的功效、可商售的产品质量和经济效率，并且还可以改善患者对于包括5-α-还原酶抑制剂的药物的联合给药的依从性。
附图说明
图1为表示包括在含有第一活性成分的片剂芯的表面上包覆的含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层的复合制剂(a)和包括在含有第一活性成分的硬胶囊芯的表面上包覆的含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层的复合制剂(b)的示意图；
图2表示根据韩国药典(第10版)的一般试验的溶出方法中使用桨法进行的实施例1至11的复合制剂的溶出试验的结果数据和图；
图3表示根据韩国药典(第10版)的一般试验的溶出方法中使用桨法进行的比较例1至8的复合制剂的溶出试验的结果数据和图；
图4表示实施例1至11和比较例1至8的复合制剂的溶出试验中计算溶出度偏差的结果；
图5表示作为原料的非那雄胺粉末和使用实施例2和7以及比较例2的膜包衣溶液制备的干膜的X射线衍射的结果；
图6为使用实施例1以及比较例2和3的膜包衣溶液制备的干膜的扫描电子显微镜(SEM)图像；
图7为复合制剂的照片图像，其中一个评价为可接受的产品(a)，而且另一个评价为缺陷产品(b)；
图8为表示比较例9至16的复合制剂在打开其PTP包装时评价的缺陷率的图；
图9为表示实施例12至21的复合制剂在打开其PTP包装时评价的缺陷率的图；
图10为表示关于比较例9至12的复合制剂的包衣材料在约60℃和相对湿度(RH)0％下保存1周后打开其PTP包装时评价的缺陷率的图；
图11为表示从比较例9至12的复合制剂中非那雄胺的溶出度的图；
图12为表示从实施例13至16的复合制剂中非那雄胺的溶出度的图；和
图13为表示实施例14、22和23的复合制剂关于不同芯型在打开其PTP包装时评价的缺陷率的图。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。虽然本文列出了示例性方法或材料，但是其它类似或等同物也在本发明的范围内。在此作为参考文献公开的所有出版物通过引用整体并入本文。
为了制备含有5-α-还原酶抑制剂的有效稳定的复合制剂，本发明的发明人对含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层进行了深入研究，其可以具有活性成分的高溶出度和含量均匀性和耐受通常的外部冲击的强拉伸强度，结果发现当使用水和约30wt％至80wt％的有机溶剂的混合溶剂制备含有5-α-还原酶抑制剂和膜包衣材料的膜包衣溶液时，由膜包衣溶液形成的膜包衣层可以具有活性成分的高溶出度和含量均匀性。
本发明的一个方面提供一种复合制剂，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层，其中，所述膜包衣层通过用在水和相对于混合溶剂总重量为约30wt％至80wt％的有机溶剂的混合溶剂中包括5-α-还原酶抑制剂和膜包衣材料的膜包衣溶液包覆而形成。
含有第一活性成分的芯可以为通常用于药物领域的任何固体药物制剂。例如，芯可以为片剂、硬胶囊或软胶囊的形式。然而，实施方式不限于此。硬胶囊或软胶囊的填充剂部分可以为通常用于药物领域中的任何药物制剂形式，例如颗粒、丸剂、粉剂、片剂、液剂、或其任意组合。
芯可以为复合制剂总重量的约20wt％至99.5wt％。
含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层可以在芯的表面上。
膜包衣溶液为含有5-α-还原酶抑制剂和在该领域中用于形成含有药物的膜包衣层的任何包衣材料的溶液。膜包衣溶液的溶剂可以为水和有机溶剂的混合溶剂，其中有机溶剂的量可以为混合溶剂总重量的约30wt％至80wt％。混合溶剂可以能够溶解包衣材料和5-α-还原酶抑制剂。
有机溶剂的量可以为足以溶解包衣材料和5-α-还原酶抑制剂的体积，并且可以根据5-α-还原酶抑制剂的类型而变化。例如，当5-α-还原酶抑制剂为非那雄胺时，有机溶剂的量可以为每5mg非那雄胺约120mg至约576mg(参见实施例1-11和试验例1)。
有机溶剂可以为可用于制备膜包衣溶液的任何有机溶剂。在一些实施方式中，有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)、或其任意组合。例如，有机溶剂可以为乙醇。
本发明的发明人制备了复合制剂，其各自具有通过用在混合溶剂(包括水和按重量比各种量的有机溶剂)中混合5-α-还原酶抑制剂和包衣材料而制得的膜包衣溶液包覆含有第一活性成分的片剂或胶囊芯而获得的膜包衣层，并进行5-α-还原酶抑制剂随时间的溶出试验。结果当使用含有在水和约30wt％至约80wt％的有机溶剂的混合溶剂中溶解的膜包衣材料的膜包衣溶液时，发现与有机溶剂的量在上述范围之外时(参见试验例2和3)相比，所得的膜包衣层具有活性成分的显著增加的溶出度以及显著低的溶出度偏差。这似乎归因于水和约30wt％至约80wt％的有机溶剂的混合溶剂可以完全溶解膜包衣材料和5-α-还原酶抑制剂，而水和有机溶剂的混合溶剂超出上述范围可能不能完全溶解膜包衣材料和/或5-α-还原酶抑制剂(参见试验例1)，更具体地，似乎归因于最初为结晶形式的5-α-还原酶抑制剂在完全溶解于混合溶液中后的膜包衣层形成期间变为无定形，从而具有增加的溶解度(参见试验例4)。
5-α-还原酶抑制剂例如非那雄胺或度他雄胺作为立即释放片剂或普通片剂，已知tmax为1至2小时，因此需要通过高速溶解而快速吸收。根据任一实施方式的复合制剂可以以低偏差具有5-α-还原酶抑制剂的显著高溶出度，因此可以作为持久有效的复合制剂提供。
在一些实施方式中，膜包衣材料可以为聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮的组合。根据进行的实验，当使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮的组合作为膜包衣材料时，与使用其它组合的膜包衣材料时相比，显示膜包衣层具有改善的拉伸强度(足够高使得在储存期间通常的冲击下不会分离或破裂)以及膜包衣层中含有的活性成分的高溶出度。
特别地，本发明的发明人制备了具有在含有第一活性成分的片剂或胶囊芯上形成的膜包衣层的复合制剂，所述膜包衣层包含5-α-还原酶抑制剂和不同包衣材料，并进行了关于不同的包衣材料的缺陷试验和5-α-还原酶抑制剂随时间的溶出试验。结果当单独使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇、聚维酮或羟丙甲纤维素作为包衣材料时，由于例如从芯分离或断裂的因素，复合制剂的膜包衣层的缺陷率高达20至40％，并且仅当使用聚乙烯醇时低至小于2％(参见试验例5)。然而，当使用聚乙烯醇作为包衣材料时，使用根据韩国药典的一般试验的溶出试验评价时，复合制剂在15分钟内具有小于75％的5-α-还原酶抑制剂的低溶出度(参见试验例8)。因此，难以获得确保高拉伸强度和足够高的溶出度的膜包衣层。另一方面，当聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮的组合用作包衣材料时，由于例如从芯分离或断裂的因素，膜包衣层的缺陷率显著减少至小于10％(参见试验例6和7)，并且5-α-还原酶抑制剂在15分钟内具有约75％或更高的足够高的溶出度(参见试验例2和9)，表明了确保低的膜包衣层缺陷率和高溶出度的显著结果。
在一些实施方式中，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮之一的组合可以为约8:2至约4:6的重量比。例如，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合可以为约7:3至约4:6的重量比，在一些其它实施方式中，重量比为约6:4。
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15至35％的聚乙二醇单元组成，可以含有约0.01％至约0.5％的胶体二氧化硅，并且可以具有约35000道尔顿至约55000道尔顿的重均分子量。聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可商购获得，例如作为IR(可得自BASF)，其包括约75％的聚乙烯醇单元和约25％的聚乙二醇单元，含有约0.3％的胶体二氧化硅，并具有约45000道尔顿的重均分子量。
作为水溶性聚合物的聚乙烯基吡咯烷酮可以具有约2500道尔顿至约2500000道尔顿的分子量，其中分子量变得越大，则粘度可能变得越高。
作为水溶性聚合物的聚乙烯醇可以具有约20000道尔顿至约200000道尔顿的分子量，其中分子量变得越大，则粘度可能变得越高。
膜包衣层相对于100重量份的芯，可以为约0.5重量份至约80重量份。
在一些实施方式中，复合制剂的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，可以含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且可以具有约35000道尔顿至约55000道尔顿的重均分子量；聚乙烯基吡咯烷酮可具有约2500道尔顿至约2500000道尔顿的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯基吡咯烷酮的重量比可以为约8:2至约4:6。
在一些实施方式中，复合制剂的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，可以含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且可以具有约35000道尔顿至约55000道尔顿的重均分子量；聚乙烯醇可具有约20000道尔顿至约200000道尔顿的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的重量比可以为约7:3至约4:6。
图1为表示根据实施方式的复合制剂的示意图。
在图1中，(a)为表示在含有第一活性成分的片剂芯的表面上包覆含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层的复合制剂的示意图，且(b)为表示在含有第一活性成分的硬胶囊芯的表面上包覆含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层的复合制剂的示意图。
在一些实施方式中，复合制剂还可以包括内包衣层，其将芯和膜包衣层彼此分离以更有效地防止活性成分之间的相互作用。相对于100重量份的芯，内包衣层可以为约0.01重量份至约60重量份。例如，可用于内包衣层的成膜材料(成膜剂和/或包衣剂)可以为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化钛、或其任意混合物。然而，实施方式不限于此。可以使用在药物领域中通常用于形成用于口服或肠胃外施用的固体制剂的任何成膜材料。
在一些实施方式中，复合制剂还可以包括围绕含活性成分的膜包衣层的外包衣层以进一步保护复合制剂免受外部环境的影响。外包衣层可以为不显著影响含活性成分的膜包衣层的高拉伸强度和活性成分的高溶出度的任何包衣层，这是复合制剂的预期目的。这种包衣层可以通过防潮包衣或抛光包衣获得。本领域普通技术人员可以根据包衣的类型基于本领域已知的技术选择合适的材料。
相对于100重量份的芯，外包衣层可以为约0.01重量份至约60重量份。
在一些实施方式中，除了上述成分之外，复合制剂可以在芯和含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层中还包括药学上可接受的赋形剂。赋形剂可以选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂及其任意组合。
稀释剂可以选自微晶纤维素、乳糖、Rudy press、甘露醇、磷酸二氢钙、淀粉、低取代羟丙基纤维素及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
崩解剂可以选自交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、藻酸、藻酸钠、及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
粘合剂可以选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、轻质无水硅酸、硅酸盐衍生物例如合成硅酸铝、硅酸钙和偏硅酸铝酸镁、磷酸盐例如磷酸氢钙、碳酸盐例如碳酸钙及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
稳定剂可以选自碱性稳定剂，包括碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
润滑剂可以选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐例如硬脂酸钙或硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、氢化植物油、高熔点蜡、甘油脂肪酸酯、二山萮酸甘油酯、及其任意组合。然而，实施方式不限于此。
本文中所用的术语“活性成分”不仅指用于治疗目的的任何药理学活性剂，而且还指为了诊断或预防目的可以施用到人体中的任何试剂或任何医学试剂。在广义上，“活性成分”可以为其加工形式的任何材料、成分或健康功能性食品，其可以用于保健目的，以进行影响身体结构和功能的营养调节功能或生理功能。
本文中所用的术语“第一活性成分”用于区分在复合制剂中与5-α-还原酶抑制剂一起使用的活性成分，其中为了便于描述，包含在复合制剂的芯中的活性成分称为第一活性成分。
第一活性成分可以为需要与5-α-还原酶抑制剂联合用药的任何药物。例如，第一活性成分可以包括坦索罗辛或5型磷酸二酯酶抑制剂(例如他达拉非、西地那非、伐地那非或乌地那非)。
已知5-α-还原酶抑制剂和坦索罗辛的组合以及5-α-还原酶抑制剂和5型磷酸二酯酶抑制剂的组合在提高治疗前列腺肥大的功效方面是有利的，这是由于已知对治疗前列腺肥大也有效的各个活性成分的不同机制(EP 1 501 517；BJU Int.2006Apr.97Suppl 2：39-43；Discussion 44-5)。因此，当包含坦索罗辛或5型磷酸二酯酶抑制剂作为第一活性成分时，根据任一实施方式的复合制剂可以用作治疗前列腺肥大的有效制剂。
在一些实施方式中，复合制剂可以用于口服给药。
在一些实施方式中，第一活性成分可以为坦索罗辛或其药学上可接受的盐，并且第二活性成分可以为5-α-还原酶抑制剂。
5-α-还原酶抑制剂可以选自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇(alfatradiol)、及其任意组合。使用根据韩国药典的一般试验的溶出试验评价时，复合制剂可以在15分钟内具有约75％或更高的5-α-还原酶抑制剂的溶出度。
在一些实施方式中，考虑到已知的日剂量，按照游离碱的量表示，复合制剂可以包括约0.1mg至约0.8mg，在一些其它实施方式中，约0.2mg至约0.6mg的坦索罗辛或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及约1mg至约10mg的非那雄胺作为第二活性成分。
在一些实施方式中，考虑到已知的日剂量，按照游离碱的量表示，复合制剂可以包括约0.1mg至约0.8mg，在一些其它实施方式中，约0.2mg至约0.6mg的坦索罗辛或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及约0.2mg至约0.6mg的度他雄胺作为第二活性成分。
在一些实施方式中，第一活性成分可以为5型磷酸二酯酶抑制剂，并且第二活性成分可以为5-α-还原酶抑制剂。5型磷酸二酯酶抑制剂可以为他达拉非、西地那非、伐地那非、乌地那非、或其任意组合。例如，5型磷酸二酯酶抑制剂可以为他达拉非。他达拉非可以作为他达拉非游离碱或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐或葡糖酸盐使用。例如，他达拉非可以为他达拉非游离碱。然而，实施方式不限于此。
5-α-还原酶抑制剂可以选自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇、及其任意组合。使用根据韩国药典的一般试验的溶出试验评价时，复合制剂可以在15分钟内具有约75％或更大的5-α-还原酶抑制剂的溶出度。
在一些实施方式中，考虑到已知的日剂量，按照游离碱的量表示，复合制剂可以包括约5mg至约20mg，在一些其它实施方式中，约5mg至约10mg的他达拉非或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及约1mg至约10mg的非那雄胺作为第二活性成分。
在一些实施方式中，考虑到已知的日剂量，按照游离碱的量表示，复合制剂可以包括约5mg至约20mg，在一些其它实施方式中，约5mg至约10mg的他达拉非或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及约0.2mg至约0.6mg的度他雄胺作为第二活性成分。
在一些实施方式中，复合制剂可以包括他达拉非或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及非那雄胺作为第二活性成分；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且具有约35000道尔顿至约55000道尔顿的重均分子量；聚乙烯基吡咯烷酮可具有约2500道尔顿至约2500000道尔顿的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯基吡咯烷酮的重量比可以为约8:2至约4:6。
在一些实施方式中，复合制剂可以包括坦索罗辛或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，以及非那雄胺作为第二活性成分；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物可以包括约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元，含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并具有约35000道尔顿至约55000道尔顿的重均分子量；聚乙烯醇可具有约20000道尔顿至约200000道尔顿的分子量；并且聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的重量比可以为约7:3至约4:6。
根据实施方式的复合制剂，其包括5型磷酸二酯酶抑制剂、坦索罗辛、或其药学上可接受的盐作为第一活性成分以及5-α-还原酶抑制剂作为第二活性成分，可以确保5-α-还原酶抑制剂的快速释放和含量均匀性，由于膜包衣层的增强的拉伸强度而具有改善的形状和稳定性。此外，由于在单一制剂中包含有效治疗前列腺肥大的具有不同作用机制的两种活性成分，因此复合制剂可以在治疗和缓解前列腺肥大中提供协同效应，并可增加患者用药依从性。
根据任一实施方式的包括5-α-还原酶抑制剂的复合制剂可以通过将含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层引入含有与5-α-还原酶抑制剂联合用药的另一种活性成分的芯上来制备，而不是通过简单地混合单独存在的单一制剂的组合物，并因此可以具有显著降低的体积。因此，根据任一实施方式的复合制剂可以配制为具有显著减小的尺寸的片剂或胶囊，并因此改善患者用药依从性。例如，当通过将183.75mg作为他达拉非制剂和153.87mg作为非那雄胺制剂混合来配制复合制剂时，复合制剂的总质量可以为约337.62mg，导致降低服用复合制剂的方便性。然而，与通过简单地组合单个单一制剂的组合物制备的复合制剂相比，根据任一实施方式的复合制剂(例如实施例1至8)可以具有显著更小的约175.5mg的总质量，并且可以改善患者用药依从性。
本发明的一个方面提供制备根据任一上述实施方式的复合制剂的方法，所述方法包括：
制备含有第一活性成分的芯；
制备含有5-α-还原酶抑制剂的包衣溶液，其中将5-α-还原酶抑制剂和膜包衣材料溶解在水和约30wt％至80wt％的有机溶剂的混合溶剂中；和
用含有5-α-还原酶抑制剂的包衣溶液包覆该芯。
根据上述实施方式的所有方面，用于口服给药的复合制剂的上述细节可以应用于根据实施方式的其制备方法。
在芯的制备中，芯可以为能够用作药物领域中的芯的任何芯，例如片剂、硬胶囊或软胶囊的形式。然而，实施方式不限于此。在芯的制备中，可以使用可以用作芯的任何市售可得的制剂，或者可以直接制备用于本发明的芯。芯可以使用本领域普通技术人员根据芯的类型选择的药物领域中的已知技术制备。
芯的包覆可以使用药物领域中使用的任何可用的膜包覆法进行，例如锅包覆法、流化床包覆或压制包覆法。然而，实施方式不限于此。
当5-α-还原酶抑制剂为非那雄胺(已知是致畸的典型5-α-还原酶抑制剂)时，需要单独的独立生产线以防止在由制药公司制备含非那雄胺的制剂期间非那雄胺与其它医药产品混合。例如，在制备含有非那雄胺的固体制剂中，所有方法，包括混合、制粒、压片和包覆，必须在分离和专属的区域中进行。然而，根据实施方式的复合制剂的制备方法包括用含有非那雄胺的包衣溶液施用非那雄胺，使得可以仅通过附加地引入含有非那雄胺的包衣的专用包衣设备来使用现有的药物制备设备，因此制备非那雄胺制剂可以相对方便。因此，当使用制备复合制剂的方法时，根据实施方式，含有5-α-还原酶抑制剂的复合制剂可以更经济地制备。
实施例
现在将参考以下实施例详细描述本发明的一个或多个实施方式。然而，这些实施例仅用于说明的目的，并且不旨在限制本发明的一个或多个实施方式的范围。
实施例1-10和比较例1-8：包括含有非那雄胺的膜包衣层的复合制剂的制备
通过根据表1至3中所示的各种组成以各种混合比将对应的包衣材料与有机溶剂-水混合溶剂混合来制备包衣溶液，然后通过使用锅包衣机(SFC-30，可从SejongPharmatech Co.,Ltd.获得)包覆在含他达拉非的片剂芯(单位剂量的质量：160mg)上。含他达拉非的片剂芯为通过将他达拉非与甘露醇、预凝胶化淀粉、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠和淀粉乙醇酸钠混合，将所得混合物制粒，并压片所得颗粒而得到。将使用锅包衣机包覆的片剂芯在约35℃下干燥约30分钟，从而制备包括包覆有含非那雄胺的膜包衣层的含他达拉非的片剂芯的复合制剂。结果发现制备的实施例1至8的复合片剂全部具有约175.5mg的单位剂型的质量。根据表4中所示的组成，以与上述相同的方式包覆含有坦索罗辛盐酸盐的胶囊(可从韩国的Hanmi Pharmaceutical Co.,Ltd.获得)。将包覆的胶囊在约35℃下干燥约30分钟，从而制备包括包覆有含非那雄胺的膜包衣层的含坦索罗辛的胶囊芯的复合制剂。
表1
表2
表3
表4
-IR(BASF)
-聚乙烯醇(KURARAY CO.LTD.)
-羟丙甲纤维素2910P603(SHIN ETSU CHEMICA CO.LTD.)
-聚维酮K-30(BASF)
试验例1：非那雄胺和包衣材料的溶解度试验
将非那雄胺、IR、聚维酮和聚乙烯醇以表1至4中所示的各种比例加入到有机溶剂-水混合溶剂中，并且视觉观察是否非那雄胺、IR、聚维酮和聚乙烯醇可溶于或不溶于每种有机溶剂-水混合溶剂中。将结果示于表5中。
表5
-IR(BASF)
-聚乙烯醇(KURARAY CO.LTD.)
-聚维酮K-30(BASF)
根据观察非那雄胺和包衣材料是否以表1至4中所示的各种比例溶于有机溶剂-水混合溶剂中的结果，聚维酮以各种比例可溶于全部有机溶剂-水混合溶剂中，而聚乙烯醇可溶于大多数有机溶剂-水混合溶剂中，除了比较例8的有机溶剂-水混合溶剂。非那雄胺不溶于比较例1、2、5、6和7的有机溶剂-水混合溶剂中，并且IR不溶于比较例3、4和8的有机溶剂-水混合溶剂中。
试验例2：溶出度的确认
如下进行溶出试验以评价实施例1至11和比较例1至8的复合制剂中非那雄胺的溶出度。
根据韩国药典(第10版)的一般试验的溶出方法中的桨法进行溶出试验。根据韩国药典(第10版)，使用900mL蒸馏水(DW)作为试验溶液，并且根据一般释放制剂的操作方法以约50rpm的速度进行溶解试验。在试验开始后0分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和45分钟取出试验溶液，并根据韩国药典(第10版)的一般试验通过液相色谱分析，由此通过与预先制备的标准溶液比较而获得每个时间点的溶出度。使用PROSCA片剂(MSD，5mg)作为对照制剂。将结果示于图2(实施例1-11)和图3(比较例1-8)中。将溶出度的偏差示于图4中。
参考图2至4，发现使用30％至80％(w/w)的有机溶剂包覆的实施例1至11的复合制剂具有约70％至小于80％的5分钟溶出度和约90％至小于100％的10分钟溶出度，而比较例1至8的复合制剂具有约40％至约60％的5分钟溶出度和约70％至约80％的10分钟溶出度。还发现实施例1至11的复合制剂的非那雄胺溶出度的偏差显著降低。因此，从图2至4中所示的结果可以看出，使用能够溶解非那雄胺和包衣材料的特定比例的乙醇和水的混合溶剂制备的复合制剂被发现具有增加的非那雄胺的溶出度以及减小的溶出度偏差。
如上所述，目前市售的5-α-还原酶抑制剂例如立即释放片剂或普通片剂形式的非那雄胺或度他雄胺的tmax为1至2小时，因此需要通过高速溶解而被快速吸收。参考图2至4的试验结果，发现当有机溶剂的量在约30％至80％的范围外时，可能不能确保非那雄胺的稳定快速的吸收。
试验例3：含量均匀性的确认
进行含量均匀性试验以评价实施例1至11和比较例1至8的复合制剂中非那雄胺的含量均匀性。
使用作为根据韩国药典(第10版)的一般试验的溶出试验的制剂均匀性试验方法的“含量均匀性试验”进行含量均匀性试验，并且使用“评价芯计算公式”来计算评价分数。在对试验溶液进行取样，并根据韩国药典(第10版)的一般试验通过液相色谱进行分析后，通过与预先制备的标准溶液比较来计算每种复合制剂的含量均匀性。将结果示于表6中。
表6
| 评价分数(参考分数15) | |
| 实施例1 | 3.3 |
| 实施例2 | 4.6 |
| 实施例3 | 2.2 |
| 实施例4 | 3.8 |
| 实施例5 | 2.7 |
| 实施例6 | 3.1 |
| 实施例7 | 4.2 |
| 实施例8 | 3.3 |
| 实施例9 | 3.1 |
| 实施例10 | 4.2 |
| 实施例11 | 2.0 |
| 比较例1 | 16.8 |
| 比较例2 | 15.3 |
| 比较例3 | 9.7 |
| 比较例4 | 8.7 |
| 比较例5 | 11.2 |
| 比较例6 | 15.4 |
| 比较例7 | 14.5 |
| 比较例8 | 8.9 |
参照表6，作为含量均匀性试验的结果，发现使用30％至80％(w/w)有机溶剂制备的实施例1至11的复合制剂具有高含量均匀性，评价分数小于5，而比较例1至8的复合制剂与实施例1至11的复合制剂相比，评价分数大于8，含量均匀性显著降低。示出比较例1至8的大部分超过含量均匀性的参考分数。
这些结果归因于通过用其中溶解有非那雄胺和包衣材料的膜包衣溶液包覆而制备的实施例的复合制剂，而比较例1至8的复合制剂通过用膜包衣溶液包覆而制备，其中非那雄胺和包衣材料以大颗粒分散并且不溶解。
试验例4：含有非那雄胺的膜包衣层的晶形的分析
将在实施例2和7以及比较例2中制备的每种膜包衣溶液喷洒在陪替氏培养皿上并干燥以形成膜。收集这些膜，并且使用X射线衍射仪(D8Advance，Bruker)在40kV的电压和100mA的电流下、以扫描速率3度/分钟通过Cu X射线辐射来分析其晶形。将使用实施例2和7以及比较例2的膜包衣溶液制备的干膜和作为原料的非那雄胺粉末的X射线衍射测定结果示于图5中。
将实施例2以及比较例2和3的每种膜包衣溶液喷洒在陪替氏培养皿上并干燥以形成膜。使用扫描电子显微镜(SEM)分析这些膜。将所得的SEM图像示于图6。
参考图5，发现作为原料的非那雄胺粉末和使用比较例2的膜包衣溶液形成的干膜为晶体，而使用实施例2和7的膜包衣溶液形成的干膜为无定形，表明非那雄胺的原始晶体结构可以在根据实施方式的膜包衣层中变成无定形。参考图6，SEM图像也支持非那雄胺在根据实施方式的膜包衣层中变成无定形，而比较例的膜包衣层中的非那雄胺仍为晶体。
实施例12-21：包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛盐酸盐
胶囊芯的复合制剂的制备
通过将具有如表7中所示的不同组成的包衣材料(实施例12至21)与乙醇-水混合溶液(乙醇：水＝1:1(v/v))混合而制备包衣溶液，然后通过使用锅包衣机(SFC-30，可由Sejong Pharmatech Co.,Ltd.获得)包覆在含有坦索罗辛盐酸盐的胶囊(可从韩国的Hanmi Pharmaceutical Co.,Ltd.获得)上。将制备的胶囊在约35℃下干燥约30分钟，从而制备包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛胶囊芯的复合制剂。
比较例9-16：包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛盐酸盐胶
囊芯的复合制剂的制备
以与实施例12至21相同的方式制备包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛胶囊芯的比较例9-16的复合制剂，不同之处在于根据表7中所示的比较例9至16的那些改变包衣材料。
表7
-IR(BASF)
-聚乙烯醇(KURARAY CO.LTD.)
-羟丙甲纤维素2910P603(SHIN ETSU CHEMICA CO.LTD.)
-聚维酮K-30(BASF)
实施例22和23：包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的坦索罗辛OD片剂
芯的复合制剂的制备
通过将具有如表8中所示的不同组成的包衣材料(实施例22和23)与乙醇-水混合溶液(乙醇：水＝1:1(v/v))混合而制备包衣溶液，然后通过使用锅包衣机(SFC-30，可由Sejong Pharmatech Co.,Ltd.获得)包覆在含有坦索罗辛盐酸盐的OD片剂(可从韩国的Hanmi Pharmaceutical Co.,Ltd.获得)上。将制备的复合片剂在约35℃下干燥约30分钟，从而制备包括用含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层包覆的OD片剂芯的复合制剂。
表8
试验例5：关于不同包衣材料的缺陷试验
进行比较例9至16的复合制剂的缺陷试验以评价复合制剂的膜拉伸强度和断裂率。
使用PTP包装机(Lab-Blister machine，OMAR FANTASY PLUS)包装每种复合制剂，其中用铝膜密封包含每种复合制剂的铝模具。随机选择10个人并要求打破100个PTP包装，以便打开每个复合制剂的包装，其中，如图7中所示，复合制剂在其膜包衣层与其芯分离或破裂时被计为缺陷产品，或当膜包衣层与包装前保持相同时作为可接受的产品，并且计算缺陷产品的百分比(以下称为缺陷率)。将计数为可接受产品(a)和缺陷产品(b)的复合制剂的照片图像示于图7中。
将复合制剂的所得缺陷率示于表9和图8中。
表9
参考表9和图10，仅使用IR、聚维酮或羟丙甲纤维素作为包衣材料的比较例9、11、12、13、15和16的复合制剂被发现具有为约20％至约40％高缺陷率的膜包衣层损伤，而仅使用聚乙烯醇作为包衣材料的比较例10和14的复合制剂具有约2％或更低的缺陷率。
试验例6：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合作为包衣材料的
复合制剂的缺陷试验
在与试验例5中相同的条件下以相同的方式进行实施例12至21的复合制剂的缺陷试验。将结果示于表10和图9中。
表10
参考表9和10，与仅使用IR作为包衣材料的比较例9和13的复合制剂相比，使用IR与聚乙烯醇的组合作为包衣材料的实施例12-21的复合制剂被发现具有显著降低的缺陷率。
特别地，与使用比例为约8:2的IR与聚乙烯醇的实施例12和17的复合制剂相比，使用比例为约7:3至约4:6的IR与聚乙烯醇的实施例13至16和实施例18至21的复合制剂被发现具有更低的缺陷率。
试验例7：在应力条件下关于不同包衣材料的缺陷试验
在约60℃和相对湿度(RH)为0％的恒温室中保存1周后，以与试验例1相同的方式进行比较例9至12的复合制剂的缺陷试验，以评价每种复合制剂相对于储存时间的稳定性。将试验结果示于表11和图10中。
表11
参考表11和图10，单独使用IR、聚维酮或羟丙甲纤维素作为包衣材料的比较例9、11和12的复合制剂都被发现具有约80％或更高的高缺陷率。然而，发现使用聚乙烯醇作为包衣材料的比较例10的复合制剂具有约17.4％的缺陷率，与比较例9、11和12的复合制剂相比显示出改善的形状和改善的稳定性。
试验例8：关于不同包衣材料的溶出试验
如下进行溶出试验以评价比较例9至12的每个复合制剂中的非那雄胺的溶出度。
使用根据韩国药典(第10版)的一般试验的溶出方法II(桨法)进行溶出试验。根据韩国药典(第10版)，使用900mL蒸馏水作为试验溶液，并且根据一般释放制剂的操作方法以约50rpm的速度进行溶解试验。在试验开始后0分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟取出测试溶液，并根据韩国药典(第10版)的一般试验通过液相色谱分析，由此通过与预先制备的标准溶液比较而获得每个时间点的溶出度。将结果示于表12和图11中。
表12
参考表12和图11，与使用聚乙烯醇的比较例10的复合制剂相比，单独使用IR、聚维酮或羟丙甲纤维素的比较例9、11和12的复合制剂被发现具有相对高的溶出度。
非那雄胺为需要高溶解速率以实现高生物利用度的药物。因此，与比较例9、11和12的复合制剂相比，使用聚乙烯醇的比较例10的复合制剂可具有较低的生物利用度。
试验例9：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合作为包衣材料的
复合制剂的溶出试验
在与试验例8中的那些相同的条件下进行实施例13至16的复合制剂的溶出试验。将结果示于表13和图12中。
表13
参考表13和图12，发现使用重量比为约7:3至约4:6的IR和聚乙烯醇的实施例13至16的复合制剂在15分钟内具有约75％或更大的溶出度。
试验例10：包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合作为包衣材料
的复合制剂的关于芯型的缺陷试验
以与试验例5相同的方式并且在相同的条件下进行实施例14、22和23的复合制剂的缺陷试验。将结果示于表14和图13中。
表14
作为缺陷试验的结果，使用坦索罗辛片剂芯和与实施例14的复合制剂(使用坦索罗辛胶囊芯)相同的包衣材料的实施例22和23的复合制剂被发现具有改善的包衣形状以及高溶出度和稳定性，也发现具有约1％或更低的低缺陷率。因此，发现根据任一实施方式的复合制剂的含有第二活性成分的膜包衣层适用于各种芯型，不仅适用于硬胶囊芯。
虽然已经参考本发明的优选实施方式具体地展示和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解的是，在不脱离由所附权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。所公开的实施方式应当被认为仅是描述性的，而不是为了限制的目的。因此，本发明的范围不是由本发明的详细描述而是由所附权利要求限定，并且在范围内的所有差异将被解释为包括在本发明中。
Claims (15)
1.一种复合制剂，其包括：
含有第一活性成分的芯；和
含有5-α-还原酶抑制剂的膜包衣层，
其中，所述膜包衣层通过用在水和相对于混合溶剂总重量为约30wt％至80wt％的有机溶剂的混合溶剂中包含5-α-还原酶抑制剂和膜包衣材料的膜包衣溶液包覆而形成。
2.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述芯为片剂、硬胶囊或软胶囊。
3.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)、或其任意组合。
4.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述膜包衣材料为聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇之一的组合。
5.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述聚乙烯基吡咯烷酮具有约2500道尔顿至约2500000道尔顿的分子量。
6.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述聚乙烯醇具有约20000道尔顿至约200000道尔顿的分子量。
7.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮之一的重量比为约8:2至约4:6。
8.根据权利要求4所述的复合制剂，其中，所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且具有约35000道尔顿至约55000道尔顿的重均分子量；所述聚乙烯基吡咯烷酮具有约2500道尔顿至约2500000道尔顿的分子量；并且所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与所述聚乙烯基吡咯烷酮的重量比为约8:2至约4:6。
9.根据权利要求4所述的复合制剂，其中，所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且具有约35000道尔顿至约55000道尔顿的重均分子量；所述聚乙烯醇具有约20000道尔顿至约200000道尔顿的分子量；并且所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与所述聚乙烯醇的重量比为约7:3至约4:6。
10.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述第一活性成分包含坦索罗辛、5型磷酸二酯酶抑制剂、或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述5-α-还原酶抑制剂选自非那雄胺、度他雄胺、阿法烷二醇、及其任意组合。
12.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述第一活性成分包含约5mg至约20mg的他达拉非或其药学上可接受的盐，按照游离碱的量表示，并且所述5-α-还原酶抑制剂包含约1mg至约10mg的非那雄胺。
13.根据权利要求12所述的复合制剂，其中，所述有机溶剂的量为每约5mg非那雄胺约120mg至约576mg。
14.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，使用根据韩国药典的一般试验的溶出试验评价时，所述复合制剂在15分钟内具有约75％或更高的5-α-还原酶抑制剂的溶出度。
15.一种制备根据权利要求1至14中任一项所述的复合制剂的方法，所述方法包括：
制备含有第一活性成分的芯；
制备含有5-α-还原酶抑制剂的包衣溶液，其中将5-α-还原酶抑制剂和膜包衣材料溶解在水和基于混合溶剂总重量为约30wt％至80wt％的有机溶剂的混合溶剂中；和
用含有5-α-还原酶抑制剂的包衣溶液包覆所述芯。
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