CN109843268B - 含度他雄胺和他达拉菲的速效复合片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含度他雄胺和他达拉菲的速效复合片剂，具体是，由含有效成分度他雄胺的第一颗粒组合物和含有效成分他达拉菲的第二颗粒组合物组成，所述第一颗粒组合物除了所述度他雄胺以外还含有聚乙二醇‑15‑羟基硬脂酸酯、聚乙二醇‑6‑亚油酸甘油酯、醋酸琥珀羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅，所述第二颗粒组合物除了所述他达拉菲以外还含有低取代度羟丙基纤维素和，含甘露醇、微晶纤维素和第二磷酸钾的崩解剂。
Description
技术领域
本发明涉及含度他雄胺和他达拉菲的速效复合片剂，具体是，由含有效成分度他雄胺的第一颗粒组合物和含有效成分他达拉菲的第二颗粒组合物组成，所述第一颗粒组合物除了所述度他雄胺以外含有聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯、醋酸琥珀羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅，所述第二颗粒组合物除了所述他达拉菲以外含有低取代度羟丙基纤维素和，含甘露醇、微晶纤维素和第二磷酸钾的崩解剂。
背景技术
度他维胺(dutasteride)是5α-还原酶抑制剂，可以将男性双氢睾酮(dihydroteststerone)最多降低到9％，改善前列腺症状评分(IPSS)，增加最大尿流率(Qmax)，前列腺溶积持续减少效果均已得到证实，目前由GSK以““K列腺溶积持软胶囊”的商品名在市场上销售。
他达拉非(tadalafil)具有将阴茎血管扩张治疗阳痿的效果，可以直接使构成前列腺和膀胱的平滑肌松驰，帮助排尿，促进存尿功能，改善因前列腺增生导致的症状。目前由韩国Lilly以“CialisTab.”的产品名在市场上销售。
通常因给阴茎供应的动脉血流不足而出现阳痿现象，这种症状容易引发前列腺结构的变形。因此阳痿患者的80％以上会出现前列腺增生症状，目前临床上经常将阳痿治疗药物和前列腺增生治疗药物同时用于治疗。
尤其前列腺增生对老人而言是非常普遍的症状，随着年龄的增长，患病率增加，其与衰老和雄激素有密切联系，60岁以上年龄的40～70％左右会出现下尿路症状(LowerUrinary Tract Symptoms：LUTS)。因此进行开发一种阳痿治疗剂和前列腺增生治疗剂的复合剂用来治疗泌尿系统的研究。
例如，东国制药的韩国专利第10-1712524号(2017年02月27日)中介绍了一种包含他达拉菲制剂和度他雄胺制剂的复合制剂组合物。所述度他雄胺制剂是将包含度他雄胺、二乙二醇单乙醚、双甘油脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的油混合液吸附到从二氧化硅、硅酸镁铝、硅酸钙、硅酸镁铝及其这些组合中选择的吸附剂而成，所述他达拉菲制剂是包含他达拉菲、表面活性剂、水溶性聚合物及溶剂的悬浮液的颗粒物。
但由所述复合制剂组合物制造的片剂对活性成分的稳定性低，随着时间的推移，度他雄胺和他达拉菲的分解产物增加，导致活性成分的功效下降，进一步单元片剂的大小太大，造成老年人不易服用的问题。
另外，所述度他雄胺是从化学性质上水中溶解度极低只有0.9μg/mL，因此现有市售产品“Avodat”被开发成含液态或悬浮态药物的软胶囊剂。但所述软胶囊在四十度以上温度下胶囊形状会发生凹陷的现象，低温下因软胶囊和油硬化而发生溶出偏差问题。
为解决以上问题，(株)BCWP制药的韩国专利第10-1055412号(2011年08月02日)介绍了一种利用难溶性药物度他雄胺的自微乳化药物传递系统的固化组合物。所述固化组合物的特征是，包括度他雄胺、吸附剂、药剂学上允许使用的赋形剂、水溶性聚合物以及含非水溶性聚合物混合物的一次涂层液和含非水溶性聚合物的二次涂层液。
但所述固化组合物是为了成型为片剂，混合大量硅酸微晶纤维素，导致片剂的规格增大而不方便服用的问题，一次和二次涂层操作会降低作业效率，进行溶出试验过程中容器底面会出现堆积硅酸微晶纤维素的现象，导致阻碍活性成分被释放的问题。
[在先技术文献]
(专利文献1)韩国专利第10-1712524号(2017年02月27日)；
(专利文献2)韩国专利第10-1055412号(2011年08月02日)。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供一种将度他雄胺和他达拉菲作为活性成分含有的同时这些活性成分的稳定性高，溶出率及生物利用率优良，且服用便利的速效复合片剂。
技术方案
本发明的速效复合片剂是，优选地，由含有效成分度他雄胺的第一颗粒组合物40～50重量份和，含有效成分他达拉菲的第二颗粒组合物50～60重量份组成。
优选地，所述第一颗粒组合物是，对度他雄胺0.5重量份，含有：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯40～60重量份；聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯15～30重量份；醋酸琥珀羟丙甲纤维素4～8重量份；胶态二氧化硅60～80重量份。
优选地，所述第二颗粒组合物是，对他达拉菲5重量份，含有：低取代度羟丙基纤维素35～65重量份；含甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂100～150重量份。
本发明优选实施例的速效复合片剂是，优选地，由含有效成分度他雄胺的第一颗粒组合物46～47重量份和，含有效成分他达拉菲的第二颗粒组合物53～54重量份组成。所述第一颗粒组合物是，对度他雄胺0.5重量份，含有：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯50重量份；聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯20重量份；醋酸琥珀羟丙甲纤维素5重量份；胶态二氧化硅70重量份；含甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂29.4重量份；丁基化羟基甲苯0.1重量份。所述第二颗粒组合物是，对他达拉菲5重量份，含有：低取代度羟丙基纤维素49重量份；含甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂124重量份；交联聚维酮25重量份。
有益效果
根据本发明的速效复合片剂，其有益效果在于，所述第一颗粒组合物中将HLB高的非离子性表面活性剂即聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和HLB低的非离子性表面活性剂即聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯一起使用而改善度他雄胺的稳定性和溶出率；
所述第二颗粒组合物中，因实施利用低取代度羟丙基纤维素的分离颗粒而解决在表面活性剂的影响下片剂的硬度降低的问题，进一步从制剂学上明显改善活性成分的稳定性和溶出率；
将度他雄胺和他达拉菲作为活性成分包含，因此在临床泌尿系统疾病的治疗上可以加强服用的便利性和提升治疗效果。
附图说明
图1是对本发明的复合片剂和市售产品在含0.2％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸溶出液中度他雄胺的溶出率进行比较的图表；
图2是对本发明的复合片剂和市售产品在含0.5％十二烷基硫酸钠的净化水溶出液中他达拉菲溶出率进行比较的图表；
图3是显示对本发明的复合片剂和市售产品以比格犬(beagle dogs)为对象进行的药物动力学试验的结果的图表；
图4是显示对本发明的复合片剂和市售产品以比格犬(beagle dogs)为对象进行药物动力学试验的结果的图表。
最佳实施方式
本发明的速效复合片由含有效成分度他雄胺的第一颗粒组合物40～50重量份和，含有效成分他达拉菲的第二颗粒组合物50～60重量份组成。
所述第一颗粒组合物的活性成分度他雄胺是，溶点为242～250℃的白色粉末，溶解度是在乙醇中44mg/mL，在甲醇中64mg/mL，在聚乙二醇中3mg/mL，但在水中是0.9μ.9水中，几乎不溶化。
所述第一颗粒组合物是为了使度他雄胺可溶解，对所述度他雄胺0.5重量份，包含聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯40～60重量份和，聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯15～30重量份和，醋酸琥珀羟丙甲纤维素4～8重量份和，胶态二氧化硅60～80重量份。
所述聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(商品名称：
15)是显示亲水亲油平衡指HLB(Hydrophile-Lipophile Balance)高的非离子表面活性剂，所述聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯(商品名称：Labrafil M2125CS)是HLB低的非离子表面活性剂。如此将HLB高的非离子表面活性剂和HLB低的非离子表面活剂一起使用时，制剂的安全性和稳定性高，可以制造超细微乳液。
本发明中，所述聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的含量低于40重量份，或者所述聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯的含量低于15重量份，活性成分度他雄胺的可溶化效果低下而无法获取预期的生物利用率，反之所述聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的含量超过60重量份，或者所述聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯的含量超过30重量份时，复合片剂的硬度降低而造成所需的打锭压力过大，打锭装备所受的负担加重而不宜。
所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素(HJJMC AS)是水溶性聚合物，对活性成分度他雄胺具有可溶化效果，可以作为结合剂将可溶化的度他雄胺微乳粘附到吸附剂。所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素的含量低于4重量份时，复合片剂的结合力下降而无法获取所需硬度的片剂，反之超过8重量份时，片剂的崩解时间延长而无法获得所需的生物利用率。
所述胶态二氧化硅(商品名称：
)是吸附剂，使用过量表面活性剂，弥补片剂硬度下降，从而提升片剂的成型性。
所述第二颗粒组合物的活性成分他达拉菲是对cGMJJ特异性JJDE-5的选择性和可塑性抑制剂，可以扩张阴茎血管，直接使构成前列腺和膀胱的平滑肌松驰，使排尿变得容易。此外可以提升尿液的储存功能，改善前列腺增生症状，尤其改善前列腺和膀胱的血液循环，预防缺血性膀胱损伤。
所述第二颗粒组合物是对所述他达拉菲5重量份，包括低取代度羟丙基纤维素35～65重量份和，甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂100～500重量份。
所述低取代度低取代度羟丙基纤维素(L-HPC Type11)是崩解剂和结合剂，是增加片剂硬度的同时提升崩解性的功能。通常为了活性成分的可溶化而使用的过量表面活性剂可以使片剂的硬度弱化。此时使用过量聚合物，可以将片剂的硬度提升某种程度，但崩解性降低而无法制造速效片剂。但将低取代度低取代度羟丙基纤维素作为结合剂使用时，可以将硬度和崩解性同时提升而可制造速效片剂。
然后，包括所述甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂是崩解效果优良，尤其在溶出试验过程中可以减少活性成分他达拉菲在溶出器底面堆积的量。如果为了提升所述度他雄胺的溶出率而使用普通的不溶性崩解剂，例如硅酸微晶纤维素或硅酸镁铝时，会发生活性成分堆积在溶出器底面的现象，而导致活性成分的溶出率降低的问题。
所述包括甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂是优选地使用日本FujiChemical Industries Co.,Ltd.的“F-melt type C”。作为参考，所述F-melt typeC是由甘露醇(mannitol)62.3～67.2重量份和，微晶纤维素(microcrystalline cellulose)16.2～19.8重量份和，无水第二磷酸钾(anhydrous dibasic calcium phosphate)3.4～4.6重量份，以及交联聚维酮(crospovidone)7.0～9.2重量份和，木糖醇(xylitol)4.2～5.8重量份构成。
本发明的速效复合片剂是，除了上述的必需组成成分外，作为辅助添加剂，所述第一颗粒组合物对所述度他雄胺0.5重量份，还可以包括含所述甘露醇和微晶纤维素和第二磷酸钾的崩解剂27～35重量份，优选地29.4重量份和，丁基化羟基甲苯(BHT)0.1～0.3重量份，优选地0.1重量份。
所述崩解剂可以使活性成分度他雄胺被有效崩解，所述丁基化羟基甲苯是作为防氧化剂，可以防止活性成分和表面活性剂氧化，最终抑制分解产物的增加。
所述第二颗粒组合物也是作为辅助添加剂，对所述他达拉菲4重量份，还可以包括交联聚维酮20～40重量份，优选地25重量份和，抗坏血酸5～8重量份，优选地6重量份。所述交联聚维酮为超级崩解剂，快速吸收溶出液或崩解测试液膨胀，使片剂的崩解速度加快，所述抗坏血酸是具有稳定化剂和防氧化剂功能，可以减少因过量使用表面活性剂而活性成分和表面活性剂氧化导致的杂质生成。
另一方面，本发明的速效复合片剂的制造方法如下。
首先，在乙醇和净化水的混合溶液中将度他雄胺和水溶性聚合物即醋酸琥珀羟丙甲纤维素依次溶解，在此分别混合表面活性剂聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯。然后将所述混合溶液吸附到胶态二氧化硅(Airoperl300)，将该混合物在约45℃的烘干箱中约烘干2小时以后制造出所述第一颗粒组合物。此时作为辅助添加剂的丁基化羟基甲苯(BHT)是按需在胶态二氧化硅中混合使用。
另外，在净化水中使低取代度羟丙基纤维素分散制成结合液，将此结合液放入他达拉菲和F-melt type C及低取代度羟丙基纤维素的混合物中。然后将所述混合物放入约50℃的烘干箱内，约烘干6小时而制成所述第二颗粒组合物。
最后，将所述第一颗粒组合物和所述第二颗粒组合物与润滑剂硬脂酸镁混合成型为一个片剂后涂层。所述第二颗粒组合物的辅助添加剂交联聚维酮和抗坏血酸是，优选地，按需将所述第一颗粒组合物和第二颗粒组合物混合后添加。
下面说明本发明的参考例和实施例。
[参考例]对水溶性聚合物的溶解度比较试验
将活性成分度他雄胺与下表1中收录的四种水溶性聚合物(羟丙甲纤维素/羟丙基纤维素/醋酸琥珀羟丙甲纤维素/聚乙烯吡咯烷酮)中某一个起在乙醇和水的混合溶液中溶解制成结合液，将该结合液放入F-melt type C(Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.)和胶态二氧化硅的混合物中吸附。
将所述吸附物在约45℃的烘干箱中约烘干2小时制成颗粒物后，将所述颗粒物填入胶囊里，然后分别进行活性成分的溶解度比较试验。此时，溶解度试验方法是用HPLC对含0.2％十二烷基硫酸钠的0.lN盐酸溶出液900mL中经过45分钟后的溶出试样进行了分析。
[表1]
如上述表1所示，参考例中使用的四种水溶性聚合物中，参考例3的使用醋酸琥珀羟丙甲纤维素的固体分散体显示出最优良的溶出率。因此本发明中将所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素作为第一颗粒组合物的水溶性聚合物使用。作为参考，作为活性成分的度他雄胺自身溶出率只不过是11.2％。
[实施例1～2]
首先，在乙醇70mg和净化水5mg的混合溶液中，根据如下表2的组成成分及含量，将度他雄胺和丁基化羟基甲苯以及醋酸琥珀羟丙甲纤维素依次溶解以后，在此分别混合聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯。将所述混合溶液吸附到胶态二氧化硅(Airoper1300)和F-melt type C的混合物中后，在约45℃的烘干箱中约烘干2小时而制成第一颗粒组合物。
另外，在180mg净化水中根据如下表2的组成成分和含量使低取代度羟丙基纤维素(9mg)分散而制成结合液，将该结合液放入他达拉菲和F-melt type C及低取代度羟丙基纤维素(40mg)的混合物中后，放入约60℃的烘干箱中约烘干6小时而制造出第二颗粒组合物。
将所述第一颗粒组合物和所述第二颗粒组合物与交联聚维酮、抗坏血酸及/或硬脂酸镁混合物打锭后，用相当于所述片剂质量3.5重量份的欧巴代AMB2(88A620001)涂层而制造出本发明的速效复合片剂。
[表2]
[比较例1]
用与所述实施例1同样的方法制造了含活性成分度他雄胺和他达拉菲的复合片剂。但在第二颗粒组合物中还添加了50mg的硅酸微晶纤维素。作为参考，所述硅酸微晶纤维素是为了增加上述背景技术中说明的BCWP制药尤其第10-1055412号中含度他雄胺片剂的硬度而使用的添加剂。
[比较例2]
根据如下表3的组成成分和含量，制造出含活性成分度他雄胺和他达拉菲的复合片剂。作为参考，所述表3的度他雄胺吸附物和他达拉菲颗粒物是以前述背景技术中说明的东国制药尤其第10-1712525号中记载的实施例和实施例7为依据。
[表3]
[比较例3～4]
与所述实施例1同样实施，如下表4所示，第一颗粒组合物的水溶性聚合物是分别使用羟丙基甲基纤维素(比较例3)和羟丙基纤维素(比较例4)来取代醋酸琥珀羟丙甲纤维素，制造出含活性成分度他雄胺和他达拉菲的复合片剂。
[表4]
[活性成分的溶出率试验]
对根据所述实施例1和2以及所述比较例1制造的复合片剂，分别测量活性成分的溶出率和片剂的硬度后，将其结果比较收录在[表5]中。此时，溶出率试验是，在含0.2％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸溶出液500mL中,他达拉菲是经过30分钟后,度他雄胺是经过45分钟后,各取溶出试样后用HPLC分析。所述复合片剂的硬度是用硬度测量仪(Kraemer gmbh公司)测量。
[表5]
| 区分 | 实施例1 | 实施例2 | 比较例1 |
| 他达拉菲溶出率(％) | 58.8 | 62.5 | 41.9 |
| 度他雄胺溶出率(％) | 93.9 | 91.72 | 47.0 |
| 片剂的打锭压力 | 22～25KN | 30～35KN | 35～40KN |
| 片剂的硬度 | 9.2～9.4kp | 7.2～7.8kp | 8.0～8.5kp |
如上述表5所示，根据本发明实施例1和2制造的复合片剂与将硅酸微晶纤维素作为添加剂使用的比较例1相比，活性成分的溶出率非常突出。而且利用低取代度羟丙基纤维素制造分离颗粒，从而解决了在相对较低的打锭压力下因过量使用表面活性剂而造成片剂的硬度降低的问题。
附图1和图2是显示将根据所述实施例1和2制造的本发明的复合片剂的活性成分溶出率与度他雄胺市售产品(商品名称：Avodat Soft Cap.)以及他达拉菲市售产品(产品名称：Cialis Tab.)的溶出率比较显示的结果。附图1是在含0.2％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸溶出液中测量度他雄胺溶出率的结果，附图2是在含0.5％十二烷基硫酸钠的净化水溶出液中测量他达拉菲溶出率的结果。
如图1和图2所示，根据本发明实施例制造的复合片剂的两种活性成分的溶出模式分别与度他雄胺市售产品和他达拉菲市售产品基本达到同样水平。
[活性成分的稳定性试验]
对根据所述实施例1和2制造的本发明的复合片剂和根据所述比较例2～4制造的复合片剂，以及度他雄胺市售产品(商品名称：Avodat Soft Cap.)，分别在严酷条件(40℃，75％，Open)下，利用四周的时间测量度他雄胺和他达拉菲的分解产物生成与否，将该结果收录到下[表6]中。
[表6]
如上述[表6]所示，根据本发明实施例制造的复合片剂在严酷条件(40℃，75％，Open)下，过四周后基本未检出活性成分的分解产物。但实施例2中检出少量他达拉菲分解产物，之所以出现这种结果，可能是因为实施例1的抗氧化剂丁基化羟基甲苯对度他雄胺和他达拉菲均具有抗氧化作用，但实施例2的抗氧化剂抗坏血酸仅对度他雄胺具有抗氧化作用。
[利用比格犬的药物动力学试验]
对根据所述实施例1制造的本发明的复合片剂和，度他雄胺市售产品(商品名称：Avodat Soft Cap)以及他达拉菲市售产品(产品名称：Cialis Tab.)，分别以18只比格犬为对象进行了药物动力学(Pharmacokinetics)试验，将该结果比较收录到图3和图4的图表。附图3和图4中，各P1(T)显示实施例1的复合片剂，P2(R)显示市售产品。
根据如上所述的临床试验结果，所述实施例1的复合片剂的两种活性成分与各市售产品相比分别显示出相同的溶出图案和生物利用率。因此本发明的速效复合片剂可以作为伴随阳痿和阳性前列腺增生症状的治疗剂，在泌尿系统疾病的治疗上，有助于增强服用便利性和增进治疗效果。
Claims (3)
1.一种速效复合片剂，其特征在于，
其由含有效成分度他雄胺的第一颗粒组合物40~50重量份、含有效成分他达拉菲的第二颗粒组合物50~60重量份组成以及作为颗粒外崩解剂的交联聚维酮组成；
所述第一颗粒组合物是，相对度他雄胺0.5重量份，还含有：
聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯40~60重量份；
聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯15~30重量份；
醋酸琥珀羟丙甲纤维素4~8重量份；
胶态二氧化硅60~80重量份；
含甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂27~35重量份；
丁基化羟基甲苯0.1~0.3重量份；
所述第二颗粒组合物是，相对他达拉菲5重量份，还含有：
低取代度羟丙基纤维素35~65重量份；
含甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂100~150重量份；
其中，
所述第一颗粒组合物或第二颗粒组合物内的崩解剂是由甘露醇62.3~67.2重量份和，微晶纤维素16.2~19.8 重量份和，无水第二磷酸钾3.4~4.6重量份，以及交联聚维酮7.0~9.2重量份和，木糖醇4.2~5.8重量份构成。
2.根据权利要求1所述的速效复合片剂，其特征在于，
所述第二颗粒组合物是，相对他达拉菲5重量份，还含有：
交联聚维酮20~40重量份；
抗坏血酸5~8重量份。
3.一种速效复合片剂，其特征在于，
其由含有效成分度他雄胺的第一颗粒组合物46~47重量份和，含有效成分他达拉菲的第二颗粒组合物53~54重量份组成；
所述第一颗粒组合物是，相对度他雄胺0.5重量份，还含有：
聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯50重量份；
聚乙二醇-6-亚油酸甘油酯20重量份；
醋酸琥珀羟丙甲纤维素5重量份；
胶态二氧化硅70重量份；
含甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂29.4重量份；
丁基化羟基甲苯0.1重量份；
所述第二颗粒组合物是，相对他达拉菲5重量份，还含有：
低取代度羟丙基纤维素49重量份；
含甘露醇和微晶纤维素及第二磷酸钾的崩解剂124重量份；
交联聚维酮25重量份；
其中，所述第一颗粒组合物或第二颗粒组合物内的崩解剂是由甘露醇62.3~67.2重量份和，微晶纤维素16.2~19.8 重量份和，无水第二磷酸钾3.4~4.6重量份，以及交联聚维酮7.0~9.2重量份和，木糖醇4.2~5.8重量份构成。
Applications Claiming Priority (5)
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