CN114650821A - 口腔崩解片剂 - Google Patents

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CN114650821A CN202080078075.5A CN202080078075A CN114650821A CN 114650821 A CN114650821 A CN 114650821A CN 202080078075 A CN202080078075 A CN 202080078075A CN 114650821 A CN114650821 A CN 114650821A
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剑持卓
山崎浩之
冈庆一
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Abstract

本发明提供了一种包含依匹哌唑或其盐的口腔崩解片剂，其在口腔中快速崩解并同时具有实用的硬度。更具体来说，本发明提供了一种口腔崩解片剂，其包含(A)依匹哌唑或其盐、(B)D‑甘露糖醇、(C)部分预胶化淀粉和(D)润滑剂。

Description

口腔崩解片剂
技术领域
本公开涉及包含依匹哌唑或其盐的口腔崩解片剂、生产所述片剂的方法等。本说明书中提到的所有文献的内容通过参考并入本文。
背景技术
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(也被称为依匹哌唑)或其盐具有多巴胺D2受体部分激动作用、血清素5-HT2A受体拮抗作用和肾上腺素能α1受体拮抗作用。除了这些作用之外，已知依匹哌唑或其盐还具有血清素摄取抑制作用(或血清素再摄取抑制作用)(专利文献1)，并对中枢神经系统疾病(特别是精神分裂症)具有广泛的治疗谱。
引文表
专利文献
专利文献1：JP2006-316052A
发明内容
技术问题
本发明人进行了研究，主要目的是提供一种包含依匹哌唑或其盐的片剂，其在口腔中快速崩解并同时具有适合于实际使用的硬度。
技术解决方案
本发明人发现了一种可能性，即在口腔中快速崩解并同时具有适合于实际使用的硬度的口腔崩解片剂，可以通过并入除了依匹哌唑或其盐之外的特定组分来制备。本发明人做出了进一步改进。
本公开包括例如在下述条目中描述的主题。
条目1.
一种口腔崩解片剂，其包含：
(A)依匹哌唑或其盐；
(B)D-甘露糖醇；
(C)部分预胶化淀粉；和
(D)润滑剂。
条目2.
根据条目1所述的口腔崩解片剂，其中所述润滑剂(D)包括硬脂酸镁和硬脂酰基富马酸钠。
条目3.
根据条目1所述的口腔崩解片剂，其中所述润滑剂(D)包括(D1)内部润滑剂和(D2)外部润滑剂。
条目4.
根据条目3所述的口腔崩解片剂，其中所述内部润滑剂(D1)包括硬脂酰基富马酸钠，并且所述外部润滑剂(D2)包括硬脂酸镁。
条目5.
根据条目1至4中的任一项所述的口腔崩解片剂，其中所述D-甘露糖醇(B)具有10μm至100μm的50％粒径，并且所述D-甘露糖醇(B)以非针状晶形存在于所述片剂中。
条目6.
根据条目1至5中的任一项所述的口腔崩解片剂，其中所述部分预胶化淀粉(C)是水溶性组分含量为10％或更低的部分预胶化淀粉。
条目7.
根据条目1至6中的任一项所述的口腔崩解片剂，其还包含(E)结晶纤维素。
条目8.
根据条目7所述的口腔崩解片剂，其包含量为5重量％至15重量％的结晶纤维素(E)。
条目9.
根据条目1至8中的任一项所述的口腔崩解片剂，其还包含(F)低取代羟丙基纤维素。
条目10.
根据条目1至9中的任一项所述的口腔崩解片剂，其在使用片剂硬度测试仪测量时在其直径方向上具有15N至70N的片剂硬度，并且在通过日本药典的通用试验、方法和仪器部分的6.09崩解试验中描述的用于立即释放制剂(普通片剂)的试验测量时，具有70秒或更短的崩解时间。
条目11.
根据条目1至10中的任一项所述的口腔崩解片剂，其用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
条目12.
根据条目11所述的口腔崩解片剂，其用于预防或治疗选自精神分裂症、治疗抗性、难治性或慢性精神分裂症、情绪紊乱、精神病性障碍、心境障碍、躁郁症、抑郁症、内源性抑郁症、重性抑郁症、忧郁性和治疗抗性抑郁症、恶劣心境障碍、循环性情绪障碍、焦虑症、躯体形式障碍、人为性障碍、解离性障碍、性障碍、进食障碍、睡眠障碍、适应障碍、物质相关障碍、快感缺失、谵妄、认知障碍、与神经变性疾病相关的认知障碍、由神经变性疾病引起的认知障碍、精神分裂症中的认知障碍、由治疗抗性、难治性或慢性精神分裂症引起的认知障碍、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、智力迟钝、自闭性障碍、图雷特障碍、抽动障碍、注意力缺陷多动障碍、品行障碍、唐氏综合征、与痴呆相关的冲动症状和边缘型人格障碍的中枢神经系统疾病。
条目13.
一种口腔崩解片剂，其包含：
(A)依匹哌唑或其盐；
(B)D-甘露糖醇；
(C)部分预胶化淀粉；和
(D)润滑剂，
所述口腔崩解片剂通过外部润滑压片法来生产。
条目14.
一种生产口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂包含(A)依匹哌唑或其盐、(B)D-甘露糖醇、(C)部分预胶化淀粉和(D)润滑剂，所述润滑剂(D)包括(D1)内部润滑剂和(D2)外部润滑剂，所述方法包括下述步骤：
将(A)依匹哌唑或其盐、(B)D-甘露糖醇、(C)部分预胶化淀粉和(D1)内部润滑剂混合；和
压缩混合物，
其中在压缩步骤中，通过喷雾来添加(D2)外部润滑剂。
条目A-1.
一种口腔崩解片剂，其包含：
(A)依匹哌唑或其盐；
(B)D-甘露糖醇；
(C)部分预胶化淀粉；和
(D)润滑剂，
其中所述依匹哌唑或其盐(A)、D-甘露糖醇(B)和部分预胶化淀粉(C)通过湿法制粒来制粒。
条目A-2.
一种生产口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂包含(A)依匹哌唑或其盐、(B)D-甘露糖醇、(C)部分预胶化淀粉和(D)润滑剂，所述方法包括下述步骤：
通过湿法制粒将(A)依匹哌唑或其盐、(B)D-甘露糖醇和(C)部分预胶化淀粉制粒；
将(D)润滑剂与粒化混合物进一步混合；和
压缩得到的混合物。
条目A-3.
一种口腔崩解片剂，其包含下述组分或优选地由下述组分组成：
依匹哌唑；
D-甘露糖醇；
部分预胶化淀粉；
硬脂酰基富马酸钠和硬脂酸镁；
结晶纤维素；
部分预胶化淀粉；
三氯蔗糖；
选自红色氧化铁、黄色氧化铁和蓝色2号铝色淀的至少一种着色剂；和
玉米淀粉。
有利效果
本发明提供了一种包含依匹哌唑或其盐的口腔崩解片剂，其在口腔中快速崩解并同时具有适合于实际使用的硬度。
附图说明
图1示出了实施例1-1至1-3的口腔崩解片剂的崩解时间。
图2a示出了实施例2-1至2-3的口腔崩解片剂的硬度保持率。
图2b示出了实施例2-1至2-3的口腔崩解片剂的崩解时间。
图3示出了实施例3-1和比较例3-2的口腔崩解片剂的崩解时间与片剂硬度之间的关系。
图4a示出了实施例4-1至4-4的口腔崩解片剂的硬度。
图4b示出了实施例4-1至4-4的口腔崩解片剂的崩解时间。
图5示出了实施例4-2、4-4和5-3的口腔崩解片剂的崩解时间与片剂硬度之间的关系。
图6a示出了实施例6-1至6-3的口腔崩解片剂的溶出性质。
图6b示出了实施例6-1至6-3的口腔崩解片剂的片剂性质(硬度与崩解性质之间的关系)。
图7a示出了在实施例7-1和7-2的口腔崩解片剂的生产中，在制粒之前和之后的电子显微照片，以及生产的口腔崩解片剂的横截面的电子显微照片。
图7b示出了在实施例7-1的口腔崩解片剂的生产中旋转式压片机的冲头表面的照片和所述口腔崩解片剂的外观。
具体实施方式
下面更详细地描述本公开中包括的实施方式。本公开优选地包括包含依匹哌唑或其盐的口腔崩解片剂、生产所述口腔崩解片剂的方法等。然而，本公开不限于此，并且包括在本说明书中公开的且可以被本领域技术人员认识到的所有内容。
除了(A)依匹哌唑或其盐之外，本公开中包括的口腔崩解片剂还包含(B)D-甘露糖醇、(C)部分预胶化淀粉和(D)润滑剂。本公开中包括的口腔崩解片剂可以被称为“根据本公开的口腔崩解片剂”。
依匹哌唑或其盐
对所述依匹哌唑的盐没有特别限制，只要它在药理学上可接受即可。实例包括诸如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)的金属盐，铵盐，碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)等无机碱盐，三(短链)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(短链)烷基-吗啉(例如N-甲基吗啉)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等有机碱盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐等有机酸盐，等等。
尽管没有特别限制，但根据本公开的口腔崩解片剂可以包含量为例如约0.1重量％至10重量％或约0.3重量％至5重量％的依匹哌唑或其盐(A)。尽管没有特别限制，但每个根据本公开的口腔崩解片剂可以含有量为例如约0.05mg至10mg、约0.1mg至8mg或约0.5mg至5mg的依匹哌唑或其盐(A)。
D-甘露糖醇
在一个实施方式中，尽管没有特别限制，但在根据本公开的口腔崩解片剂中使用的D-甘露糖醇(B)可以具有例如10μm至100μm、优选地15μm至80μm、更优选地20μm至50μm的50％粒径。50％粒径，也被称为D50或中值直径，是指50％的粒子的直径大于该值并且50％的粒子的直径小于该值的粒径。50％粒径通过激光衍射散射法来确定。
已知D-甘露糖醇(B)以诸如alpha(α)、beta(β)和delta(δ)的多晶型存在，并具有不同的晶体形状例如片状、针状和多孔形状。众所周知，晶体形状(晶形、晶体习性)由每个晶面的生长速度之比决定，并且在溶液中的晶体生长抑制剂和杂质的影响下显著变化。例如，如果晶体侧面的生长由于某些原因受到抑制，则所述晶体仅在一个方向上生长并呈针状形式。已报道了各种不同的其他晶体形状，包括片状、棱柱状、立方状、树枝状和大块状(Masakuni Matsuoka(2010)，《多晶型晶体的基础和应用》(Base&Application ofPolymorphic Crystals)，Trade主编，CMC Publishing Co.,Ltd.；Hiroshi Takiyama(2013)，《结晶教科书》(Shoseki no Kyokasho(Textbook for Crystallization))，第一版，S&T Publishing Inc.)。可商购的β晶形的D-甘露糖醇通常作为片状结晶粉末生产。可商购的δ晶形的D-甘露糖醇在制粒期间经历从δ形式到β形式的转变，其中晶体形状从片状变成针状。片剂和颗粒剂中的D-甘露糖醇的晶体形状可以例如通过使用显微镜观察来确定。任何晶体多晶型的D-甘露糖醇可用于根据本公开的口腔崩解片剂中，并且优选使用β形式的D-甘露糖醇。在口腔崩解片剂的生产中，在压片期间使用以非针状、优选为片状晶形存在的D-甘露糖醇对抑制后文描述的成膜现象特别有效，因此是优选的。因此，在一个实施方式中，根据本公开的口腔崩解片剂中的D-甘露糖醇(B)以非针状、优选为片状晶形存在于所述片剂中。
在一个实施方式中，根据本公开的口腔崩解片剂中的D-甘露糖醇(B)具有10μm至100μm的50％粒径，并以非针状、优选为片状晶形存在于所述片剂中。
尽管没有特别限制，但根据本公开的口腔崩解片剂可以包含量为例如约20重量％至90重量％、约40重量％至85重量％、约55重量％至85重量％或约60重量％至80重量％的D-甘露糖醇(B)。此外，尽管没有特别限制，但D-甘露糖醇(B)可以例如以每重量份的依匹哌唑或其盐(A)约10重量份至180重量份、约20重量份至160重量份或约30重量份至140重量份的量存在。
部分预胶化淀粉
所述部分预胶化淀粉(C)是指当向其添加水时溶胀并变成白色混浊液体的部分预胶化淀粉。另一方面，预胶化淀粉是指当向其添加水时变成黏稠糊状液体的预胶化淀粉。所述部分预胶化淀粉可以通过将淀粉(优选为玉米淀粉)和水在常压或高压下加热(并且如有必要，进行干燥)来制备。所述部分预胶化淀粉优选地具有10％或更低、更优选地9％或更低、8％或更低、7％或更低、6％或更低、5％或更低、4％或更低或3％或更低的水溶性组分含量。所述部分预胶化淀粉中水溶性组分的量通过在欧洲药典9.0的“预胶化淀粉”部分中的“冷水溶性物质”中描述的试验方法来测量。
根据本公开的口腔崩解片剂中的部分预胶化淀粉(C)的预胶化程度优选为70％或更低，更优选为30％至70％、40％至70％或50％至70％。部分预胶化淀粉的预胶化程度是淀粉中的胶化(预胶化)状态，以百分率数值表示，并通过例如葡糖淀粉酶法来测量。
尽管没有特别限制，但根据本公开的口腔崩解片剂可以包含量为例如约1重量％至15重量％、约1.5重量％至10重量％或约2重量％至8重量％的部分预胶化淀粉(C)。此外，尽管没有特别限制，但所述部分预胶化淀粉(C)可以例如以每重量份的依匹哌唑或其盐(A)约0.5重量份至30重量份、约1重量份至20重量份或约1重量份至15重量份的量存在。
润滑剂
润滑剂(D)的实例包括硬脂酸或其盐(例如硬脂酸铝、硬脂酸钙和硬脂酸镁)、巴西棕榈蜡、甘油脂肪酸酯、氢化油、蜂蜡、白蜂蜡、滑石、富马酸、硬脂酰基富马酸钠、聚乙二醇(例如聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000)等。这些润滑剂可以单独地或两者或更多者组合地使用。其中，硬脂酸盐、硬脂酰基富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯和氢化油是优选的，硬脂酸镁和硬脂酰基富马酸钠是更加优选的。特别优选的是组合使用硬脂酸镁和硬脂酰基富马酸钠。
作为润滑剂(D)，正如后文描述的，存在着(D1)包含在所述片剂内侧部分中的内部润滑剂和(D2)包含在所述片剂的外侧部分中的外部润滑剂。根据本公开的口腔崩解片剂优选地包含内部润滑剂(D1)和外部润滑剂(D2)两者作为润滑剂(D)。“所述片剂的外侧部分”是指所述片剂的表面，更具体来说是距所述片剂的表面至多0.1mm的部分。当根据本公开的口腔崩解片剂包含内部润滑剂和外部润滑剂时，所述内部润滑剂和外部润滑剂可以是相同的组分或不同组分。作为内部润滑剂，可以使用单一组分或两种或更多种组分的组合。作为外部润滑剂，可以使用单一组分或两种或更多种组分的组合。
根据本公开的口腔崩解片剂优选地包含硬脂酰基富马酸钠作为内部润滑剂(D1)和硬脂酸镁作为外部润滑剂(D2)。
尽管没有特别限制，但根据本公开的口腔崩解片剂可以包含量为例如约0.1重量％至5重量％、约0.2重量％至3重量％或约0.3重量％至2重量％的润滑剂(D)。此外，尽管没有特别限制，润滑剂(D)可以例如以每重量份的依匹哌唑或其盐(A)约0.05重量份至2重量份或约0.1重量份至1.5重量份的量存在。
根据本公开的口腔崩解片剂可以包含除了上述组分(A)至(D)之外的其他组分。
结晶纤维素
例如，根据本公开的口腔崩解片剂可以包含(E)结晶纤维素。对所述结晶纤维素没有特别限制。例如，所述结晶纤维素优选地具有约10μm至100μm、约20μm至80μm、约30μm至70μm或约40μm至60μm的平均粒径。此外，例如，所述结晶纤维素优选地具有约0.1g/cm至0.5g/cm3、约0.15g/cm至0.45g/cm3、约0.2g/cm至0.4g/cm3或约0.25g/cm至0.35g/cm3的堆积密度。
所述平均粒径和堆积密度是通过按照日本药典第17版的通用试验、方法和仪器部分(3.01堆积密度和振实密度的测定，以及3.04粒度测定)进行测量而获得的值。更具体来说，将作为方法2的使用体积计的方法用于堆积密度的测量，并将作为筛分方法的机械搅拌法用于粒度测定。
根据本公开的口腔崩解片剂可以包含量为例如约1重量％至20重量％、约5重量％至15重量％或约7.5重量％至12.5重量％的结晶纤维素(E)。此外，所述结晶纤维素(E)可以例如以每重量份的依匹哌唑或其盐(A)约0.1重量份至40重量份、约1重量份至30重量份或约2重量份至25重量份的量存在。
低取代羟丙基纤维素
例如，根据本公开的口腔崩解片剂还可以包含(F)低取代羟丙基纤维素。所述低取代羟丙基纤维素优选为羟丙氧基含量为约5质量％至16质量％的羟丙基纤维素。所述范围的上限或下限可以是约6、7、8、9、10、11、12、13、14或15(质量)％。所述低取代羟丙基纤维素的羟丙氧基含量可以通过日本药典第17版中描述的方法来测量。所述低取代羟丙基纤维素可以通过已知的生产方法生产，或者可以是可商购产品。低取代羟丙基纤维素的可商购产品的实例包括但不限于由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.生产的“LH系列”和“NBD系列”等。
根据本公开的口腔崩解片剂可以包含量为例如约1重量％至20重量％、约2重量％至15重量％或约2重量％至10重量％的低取代羟丙基纤维素(F)。此外，所述低取代羟丙基纤维素(D)可以例如以每重量份的依匹哌唑或其盐(A)约0.5重量份至40重量份、约1重量份至30重量份或约2重量份至25重量份的量存在。
其他添加剂
例如，根据本公开的口腔崩解片剂还可以包含除了上述组分之外并在制药片剂领域中已知的组分，只要根据本公开的口腔崩解片剂的效果不受损即可。此类组分的实例包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、pH调节剂、防腐剂、吸收促进剂、增味剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、研磨剂、溶剂、硬化剂、表面活性剂、甜味剂、流化剂、增亮剂、调味剂等。这些其他组分可以单独地或两种或更多种组合地使用。
赋形剂的具体实例包括糖类例如果糖、白软糖、蔗糖、糖粉、乳糖、粉状氢化麦芽糖淀粉糖浆和麦芽糖，糖醇例如D-山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和麦芽糖醇，淀粉例如小麦淀粉、玉米淀粉和马铃薯淀粉，淀粉衍生物例如糊精和β-环糊精，纤维素或其衍生物例如乙基纤维素、羧甲基纤维素(羧甲纤维素)和羧甲基纤维素钠(羧甲纤维素钠)，硅酸或其盐例如轻质无水硅酸、水合二氧化硅、二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁和偏硅酸铝镁，高岭土、二氧化钛、氧化镁、滑石、沉淀碳酸钙、无水磷酸氢二钙等。这些赋形剂可以单独地或两种或更多种组合地使用。粘合剂的实例包括预胶化淀粉，纤维素或其衍生物例如羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，其他多糖例如阿拉伯树胶、粉状阿拉伯树胶、琼脂、粉状琼脂、瓜尔胶、黄蓍胶、粉状黄蓍胶、普鲁兰多糖和果胶，基于丙烯酸的聚合物例如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散剂、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS，藻酸钠、纯化明胶、水解明胶粉、羧基乙烯基聚合物、共聚维酮、聚维酮、聚乙烯醇等。这些粘合剂可以单独地或两种或更多种组合地使用。甜味剂的实例包括阿斯巴甜、三氯蔗糖等。着色剂的实例包括红色氧化铁、黄色氧化铁、蓝色2号铝色淀等。它们可以单独地或两种或更多种组合地使用。
生产方法
本公开还涉及一种生产口腔崩解片剂的方法。根据本公开的口腔崩解片剂可以例如通过下述步骤来生产：制备含有组分(A)至(D)(如有必要也可以使用组分(E)和/或组分(F)，此外还可以使用其他组分)的混合物，并将所述混合物成形为片剂(例如压缩所述混合物)。
在一个实施方式中，所述制备含有组分(A)至(D)(以及如有必要，组分(E)、组分(F)和/或其他组分)的混合物的步骤，可以通过将含有组分(A)至(C)的混合物制粒并将润滑剂(D)与其进一步混合来进行。在上述步骤中，组分(E)、组分(F)和/或其他组分可以根据需要在任何适合的阶段添加。
对制粒方法没有特别限制。其实例包括干法制粒、湿法制粒(例如流化床制粒法和揉捏制粒法)等。其中，从能够均匀地混合活性成分和其他组分并且能够获得组分在其中均匀分布的片剂的角度来看，优选地将湿法制粒(特别是流化床制粒法)用于所述生产。因此，在一个实施方式中，生产根据本公开的口腔崩解片剂的方法包括通过湿法制粒将含有组分(A)至(C)(以及如有必要，组分(E)、组分(F)和/或其他组分)的混合物制粒的步骤。在一个实施方式中，根据本公开的口腔崩解片剂包含通过湿法制粒而制粒的组分(A)至(C)。换句话说，根据本公开的口腔崩解片剂优选地可以使用通过湿法制粒产生的含有组分(A)至(C)的粒子来制备。
片剂成形方法的实例包括压片，例如直接压片、干法压片、湿法压片、外部润滑压片等。
通过压片连续生产片剂可能导致成膜或粘附到旋转式压片机中的转盘。成膜是粉末粘附到旋转式压片机的冲头表面的现象。在发生这种情况时，压片使用粘附有粉末的冲头进行；因此，产生的片剂具有凹凸不平、无光泽(粗糙)的表面。结果，在印刷中，油墨渗入，导致诸如由油墨渗出和摩擦造成的印刷不清晰和印记例如企业标志和产品代码难以辨认的问题。此外，表面凹凸不平的片剂在配送过程中经常由于冲击而磨损，即使它们作为正常产品分拣。此外，当将此类片剂从泡罩板中推出或放置在全自动片剂包装机的盒中时，磨损的粉末会粘附到片剂上，这是不合乎需要的。此外，如果在发生成膜的情况下继续压片过程，则粘附到冲头的粉末本身会结块。如果通过使用此类粘附有结块粉末的冲头压片来生产片剂，则会发生被称为黏着的现象，其中在片剂表面上形成凹陷部或其中印记缺失。因此，每当发生成膜时，都应把粘附到冲头的粉末去掉，这很麻烦。粘附到转盘是粉末粘附到旋转式压片机转盘(设置模具的区域)的现象。在这种情况下，对得到的片剂本身产生不利影响的可能性比在成膜中小；然而，除去粘附的粉末也是优选的，这很麻烦。因此，尽管成膜或粘附到转盘本身对根据本公开的口腔崩解片剂的治疗功效不造成问题，但从卫生专业人员的操作、患者使用方便和生产效率的角度来看，优选地使用不引起成膜或粘附到转盘(特别是成膜)的生产方法。
在根据本公开的口腔崩解片剂的生产中，使用外部润滑压片法是特别优选的，因为它抑制成膜。因此，在一个实施方式中，根据本公开的口腔崩解片剂通过外部润滑压片法来生产。更具体来说，优选地在将上述混合物成形为片剂(压缩所述混合物)的步骤中(即压缩期间)通过喷雾来添加润滑剂。具体来说，润滑剂优选地也包含在所述混合物中。在这个实施方式中，所述包含在待压缩的组合物(优选为混合物)中的润滑剂可以是内部润滑剂(D1)，并且所述在压缩期间通过喷雾添加的润滑剂可以是外部润滑剂(D2)。
因此，在一个实施方式中，根据本公开的口腔崩解片剂可以通过包括下述步骤的方法来生产：将组分(A)至(C)和内部润滑剂(D1)混合的步骤，和压缩混合物的步骤，其中在压缩步骤中，通过喷雾来添加外部润滑剂(D2)(外部润滑压片法)。
此外，在根据本公开的生产方法中，可以将上述制粒方法与压片方法组合。例如，更优选地，根据本公开的口腔崩解片剂通过包括下述步骤的方法来生产：将含有组分(A)至(C)(如有必要也可以使用组分(E)和/或组分(F)，此外也可以使用其他组分)的混合物制粒并将内部润滑剂(D1)与其进一步混合的步骤，和压缩得到的混合物的步骤，其中在压缩步骤中，通过喷雾进一步添加外部润滑剂(D2)(外部润滑压片法)。
当通过此类外部润滑压片法制备片剂时，所述混合物中包含的内部润滑剂(D1)和在压缩期间通过喷雾添加的外部润滑剂(D2)可以相同或不同。组分(D1)的重量和组分(D2)的重量之和是所述口腔崩解片剂中包含的润滑剂(D)的重量。组分(D1)与组分(D2)的重量比(D1:D2)是例如约10:0.5至15、约10:1至10或约10:2至9。组分(D1)与组分(D2)的重量比(D1:D2)也可以是例如约10:1至7、约10:1至6、约10:1至5或约10:2至5。
尽管没有特别限制，但内部润滑剂(D1)优选为硬脂酰基富马酸钠，并且外部润滑剂(D2)优选为硬脂酸镁和/或硬脂酰基富马酸钠。更优选地，在根据本公开的口腔崩解片剂中，内部润滑剂(D1是硬脂酰基富马酸钠，并且外部润滑剂(D2)是硬脂酸镁。
剂量方案
根据本公开的口腔崩解片剂的剂量根据例如目标用途、患者的年龄、性别和其他状况、疾病的严重性等适合地选择。例如，剂量可以被选择成使得作为活性成分的依匹哌唑或其盐(A)的量以依匹哌唑计为每天约0.05mg至6mg。
片剂硬度
尽管没有特别限制，但根据本公开的口腔崩解片剂可以具有约15N至70N、约20N至60N或约30N至60N的片剂硬度。此外，根据本公开的口腔崩解片剂优选地具有70秒或更短，更优选地65秒或更短、60秒或更短、55秒或更短、50秒或更短、45秒或更短、40秒或更短、35秒或更短、30秒或更短、25秒或更短或20秒或更短的崩解时间。
所述片剂硬度是通过用片剂硬度测试仪(例如MultiTest 50(Pharmatron))在片剂的直径方向上测量硬度而获得的值。所述崩解时间是通过在日本药典第17版的通用试验、方法和仪器部分的6.09崩解试验中描述的用于立即释放制剂(普通片剂)的试验(温度设定：37℃±2.0℃，试验液体：水)测量时得到的值。例如，可以将崩解测试仪NT-200(Toyama Sangyo Co.,Ltd.)用于这种测量。
适应症
根据本公开的口腔崩解片剂可用于例如预防或治疗中枢神经系统疾病。
使用根据本公开的口腔崩解片剂预防或治疗的中枢神经系统疾病的具体实例包括但不限于各种不同的中枢神经系统障碍，例如精神分裂症、治疗抗性、难治性或慢性精神分裂症、情绪紊乱、精神病性障碍、心境障碍、躁郁症(例如I型躁郁症和II型躁郁症)、抑郁症、内源性抑郁症、重性抑郁症、忧郁性和治疗抗性抑郁症、恶劣心境障碍、循环性情绪障碍、焦虑症(例如惊恐发作、惊恐障碍、广场恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症和急性应激障碍)、躯体形式障碍(例如癔症、躯体化障碍、转换障碍、疼痛障碍和疑病症)、人为性障碍、解离性障碍、性障碍(例如性功能障碍、性欲障碍、性唤起障碍和勃起功能障碍)、进食障碍(例如神经性厌食症和神经性贪食症)、睡眠障碍、适应障碍、物质相关障碍(例如酗酒、酒精中毒、药物成瘾、安非他明成瘾和麻醉剂成瘾)、快感缺失(例如乐趣缺失、快感缺失、医源性快感缺失、心理或精神原因的快感缺失、与抑郁症相关的快感缺失和与精神分裂症相关的快感缺失)、谵妄、认知障碍、与阿兹海默氏病、帕金森氏病和其他神经变性疾病相关的认知障碍、由阿兹海默氏病、帕金森氏病和其他神经变性疾病引起的认知障碍、精神分裂症中的认知障碍、由治疗抗性、难治性或慢性精神分裂症引起的认知障碍、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、智力迟钝、自闭性障碍(自闭症)、图雷特障碍、抽动障碍、注意力缺陷多动障碍、品行障碍、唐氏综合征、与痴呆相关的冲动症状(例如与阿兹海默型痴呆相关的躁动)和边缘型人格障碍。
在本说明书中，术语“包含”包括“基本上由……组成”和“由……组成”。此外，本公开包括本文描述的组分的任何和所有组合。
在本公开的上述实施方式中描述的各种不同特征(性质、结构、功能等)可以以任何方式组合，以具体说明本公开中包括的主题内容。也就是说，本公开包括包含本文描述的可组合特性的任何组合的所有主题内容。
实施例
下面参考实施例更详细地描述本公开的实施方式。然而，本公开的实施方式不限于这些实施例。
除非另有规定，否则依匹哌唑按照已知方法合成，然后用锤磨机粉碎备用。
崩解试验按照在日本药典第17版的通用试验、方法和仪器部分的6.09崩解试验中描述的用于立即释放制剂(普通片剂)的试验来进行(温度设定：37℃±2.0℃，试验液体：水)。使用NT-200(Toyama Sangyo Co.,Ltd.)作为崩解测试仪。
溶出试验按照日本药典第17版的通用试验、方法和仪器部分的6.10溶出试验来进行(溶出试验液体：用于溶出试验的第一流体(通过将2.0g氯化钠溶解在7.0mL盐酸中并添加水至1000mL而制备的流体；pH：约1.2)；桨叶转速：50rpm；试验液体量：900mL；温度设定：37±0.5℃；测量波长：λ1＝214nm，λ2＝380nm)。使用NTR-6200A(Toyama Sangyo Co.,Ltd.)作为溶出测试仪。
片剂的硬度通过使用片剂硬度测试仪MultiTest 50(Pharmatron)测量在直径方向上的硬度来确定。
崩解剂的研究1
实施例1-1
根据表1中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素(LH-11)和三氯蔗糖，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。然后，将作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠添加到所述颗粒，并将得到的混合物压缩(压片压力：6kN或9kN)以获得口腔崩解片剂。
实施例1-2
根据表1中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠(Primojel)和三氯蔗糖，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。然后，将作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠添加到所述颗粒，并将得到的混合物压缩(压片压力：6kN或9kN)以获得口腔崩解片剂。
实施例1-3
根据表1中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠(Kicolate ND-2HS)和三氯蔗糖，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。然后，将作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠添加到所述颗粒，并将得到的混合物压缩(压片压力：6kN或9kN)以获得口腔崩解片剂。
表1
Figure BDA0003636568290000191
在压片过程后，立即对每种口腔崩解片剂进行崩解试验。图1示出了结果。在使用任何崩解剂时均未观察到不实用的崩解延迟。其中，发现低取代羟丙基纤维素是优选的。
硬度保持率的研究
实施例2-1
根据表2中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、低取代羟丙基纤维素和三氯蔗糖，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。然后，将作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠添加到所述颗粒，并将得到的混合物压缩(压片压力：6kN或9kN)以获得口腔崩解片剂。
实施例2-2
根据表2中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素(Ceolus PH-101；5mg)、低取代羟丙基纤维素和三氯蔗糖，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。然后，将作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠添加到所述颗粒，并将得到的混合物压缩(压片压力：6kN或9kN)以获得口腔崩解片剂。
实施例2-3
根据表2中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素(Ceolus PH-101；10mg)、低取代羟丙基纤维素和三氯蔗糖，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。然后，将作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠添加到所述颗粒，并将得到的混合物压缩(压片压力：6kN或9kN)以获得口腔崩解片剂。
表2
实施例2-1 实施例2-2 实施例2-3
依匹哌唑 2.0mg 2.0mg 2.0mg
D-甘露糖醇 76.1mg 71.1mg 66.1mg
结晶纤维素(Ceolus PH-101) - 5mg 10mg
低取代羟丙基纤维素(NBD-022) 5 mg 5mg 5mg
三氯蔗糖 0.1mg 0.1mg 0.1mg
部分预胶化淀粉(PCS PC-10) 5 mg 5mg 5mg
硬脂酰基富马酸钠 1.8mg 1.8mg 1.8mg
固体组分总量 90.0mg 90.0mg 90.0mg
测量在开始时和在25℃/75％RH(相对湿度)的加湿储存条件下储存3、7和14天的每种口腔崩解片剂的硬度和崩解时间。
图2a示出了从硬度测量结果获得的硬度保持率。图2b示出了崩解时间测量结果。对于使用的结晶纤维素的每种量来说，均保留了适合于实际使用的硬度。其中，发现使用10mg结晶纤维素的实施例(实施例2-3)是优选的。
粘合剂的研究
实施例3-1
根据表3中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉(PCS PC-10)的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和三氯蔗糖，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。然后，将作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠添加到所述颗粒，并将得到的混合物压缩(压片压力：4kN、5kN或6kN)以获得口腔崩解片剂。
比较例3-2
根据表3中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1)的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和三氯蔗糖，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。然后，将作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠添加到所述颗粒，并将得到的混合物压缩(压片压力：4kN、5kN或6kN)以获得口腔崩解片剂。
表3
实施例3-1 比较例3-2
依匹哌唑 2.0mg 2.0mg
D-甘露糖醇 66.1mg 70.1mg
结晶纤维素(Ceolus PH-101) 10mg 10mg
低取代羟丙基纤维素(NBD-022) 5 mg 5mg
三氯蔗糖 0.1mg 0.1mg
部分预胶化淀粉(PCS PC-10) 5mg -
预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1) - 1mg
硬脂酰基富马酸钠 1.8mg 1.8mg
固体组分总量 90.0mg 90.0mg
使用的部分预胶化淀粉(PCS PC-10；Asahi Kasei Corporation)的预胶化程度为55％至70％，并且使用的预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1；Asahi Kasei Corporation)的预胶化程度为90％至100％。使用的部分预胶化淀粉具有3％或更低的水溶性组分含量。
测量每种口腔崩解片剂的崩解性质和硬度。图4示出了结果。当使用部分预胶化淀粉时，表现出良好的崩解性质并同时维持适当的硬度。因此发现，由于崩解性质和硬度可以以平衡的方式维持，因此使用部分预胶化淀粉更加优选。也可以说，当使用部分预胶化淀粉时，同时满足优选的硬度和崩解时间的压片压力条件的范围更宽。
润滑剂的研究
实施例4-1
根据表4中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。在将颗粒整粒后，添加绿色颜料分散剂和甜味剂，然后混合，由此得到后添加混合粉末。所述绿色颜料分散剂通过将作为颜料组分的颜料掺混物PB-1543绿与量为所述颜料组分重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。作为甜味剂，使用三氯蔗糖。然后，将0.9mg作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠(PRUV)添加到所述后添加混合粉末，并将得到的混合物压缩(压片压力：3kN、5kN或7kN)以获得口腔崩解片剂。
实施例4-2
根据表4中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。在将颗粒整粒后，添加绿色颜料分散剂和甜味剂，然后混合，由此得到后添加混合粉末。所述绿色颜料分散剂通过将作为颜料组分的颜料掺混物PB-1543绿与量为所述颜料组分重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。作为甜味剂，使用三氯蔗糖。然后，将1.8mg作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠(PRUV)添加到所述后添加混合粉末，并将得到的混合物压缩(压片压力：3kN、5kN或7kN)以获得口腔崩解片剂。
实施例4-3
根据表4中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。在将颗粒整粒后，添加绿色颜料分散剂和甜味剂，然后混合，由此得到后添加混合粉末。所述绿色颜料分散剂通过将作为颜料组分的颜料掺混物PB-1543绿与量为所述颜料组分重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。作为甜味剂，使用三氯蔗糖。然后，将3.6mg作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠(PRUV)添加到所述后添加混合粉末，并将得到的混合物压缩(压片压力：3kN、5kN或7kN)以获得口腔崩解片剂。
实施例4-4
根据表4中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。在将颗粒整粒后，添加绿色颜料分散剂和甜味剂，然后混合，由此得到后添加混合粉末。所述绿色颜料分散剂通过将作为颜料组分的颜料掺混物PB-1543绿与量为所述颜料组分重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。作为甜味剂，使用三氯蔗糖。然后，将0.9mg作为润滑剂的硬脂酸镁添加到所述后添加混合粉末，并将得到的混合物压缩(压片压力：3kN、5kN或7kN)以获得口腔崩解片剂。
表4
Figure BDA0003636568290000231
Figure BDA0003636568290000241
在压片过程后，立即测量每种口腔崩解片剂的硬度，并对所述片剂进行崩解试验。图4a和图4b示出了结果。所有口腔崩解片剂均具有适合于实际使用的硬度和崩解性质。具体来说，当使用硬脂酰基富马酸钠作为润滑剂时(例如实施例4-1或4-2)，获得了具有高硬度和短崩解时间的特别出色的口腔崩解片剂。
在压缩期间添加润滑剂(添加外部润滑剂)
继续通过压片进行实施例4-1至4-4的口腔崩解片剂的生产。在均使用硬脂酰基富马酸钠作为内部润滑剂的实施例4-1和4-2中，当通过压片进行的生产继续约5至30分钟时，发生成膜。在实施例4-3中也发生成膜，尽管轻微。
成膜是粉末粘附到旋转式压片机的冲头表面的现象。在发生这种情况时，压片使用粘附有粉末的冲头进行；因此，产生的片剂具有凹凸不平(粗糙)的表面。此外，如果在发生成膜的情况下继续压片过程，则粘附到冲头的粉末本身会结块。如果通过使用此类粘附有结块粉末的冲头压片来生产片剂，则在片剂表面上形成凹陷部。因此，每当发生成膜时，都应把粘附到冲头的粉末去掉，这对于大规模生产来说是不利的。
此外，在使用硬脂酸镁作为内部润滑剂的实施例4-4中，片剂性质(硬度与崩解性质之间的平衡)不良。
因此，研究了是否存在阻止此类成膜的方法。结果发现，如上所述从外部供应润滑剂的外部润滑压片法可以阻止成膜。更具体来说，外部润滑压片法是一种将少量润滑剂强制装载并直接喷雾到上部和下部冲头上以及模具上的方法。
具体来说，根据表5a的实施例5-3中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。在将颗粒整粒后，向其添加黄色颜料分散剂、蓝色颜料分散剂和甜味剂，然后混合，由此得到后添加混合粉末。所述黄色颜料分散剂通过将黄色氧化铁与量为所述黄色氧化铁重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。所述蓝色颜料分散剂通过将蓝色2号铝色淀与量为所述蓝色2号铝色淀重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。作为甜味剂，使用三氯蔗糖。然后，内部添加作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠。此外，在压缩期间使用外部润滑压片法通过喷雾添加0.21mg硬脂酸镁(压片压力：3kN至8kN)，以获得口腔崩解片剂。也就是说，硬脂酰基富马酸钠被用作内部润滑剂，硬脂酸镁被用作外部润滑剂。
表5a还示出了实施例4-2和4-4的组成。
表5a
实施例4-2 实施例4-4 实施例5-3
依匹哌唑 2.0mg 2.0mg 2.0mg
D-甘露糖醇 65.6mg 65.6mg 65.09mg
结晶纤维素(Ceolus PH-101) 10.0mg 10.0mg 10.0mg
低取代羟丙基纤维素(NBD-022) 5.0mg 5.0mg 5.0mg
部分预胶化淀粉(PCS PC-10) 5.0mg 5.0mg 5.0mg
颜料掺混物PB-1543绿 0.09mg 0.09mg -
黄色氧化铁 - - 0.27mg
蓝色2号铝色淀 - - 0.09mg
玉米淀粉 0.45mg 0.45mg 1.8mg
三氯蔗糖 0.1mg 0.1mg 0.1mg
硬脂酰基富马酸钠(内部添加) 1.8mg - 0.45mg
硬脂酸镁(内部添加) - 0.9mg -
硬脂酸镁(外部添加) - - 0.21mg
固体组分总量 90.0mg 89.1mg 90.0mg
表5b和图5示出了研究实施例4-2、4-4和5-3的片剂的片剂性质(硬度与崩解性质之间的平衡)和成膜的结果。
表5b
Figure BDA0003636568290000261
此外，根据表5c中示出的配方，以与实施例5-3中相同的方式通过使用外部润滑压片法来获得口腔崩解片剂(实施例5-1、5-2和5-4)，区别在于在压缩(压片压力：3kN至8kN)期间通过喷雾添加0.05mg、0.10mg或0.38mg硬脂酸镁。表5c还示出了实施例5-3的组成。
表5c
Figure BDA0003636568290000262
由于作为外部润滑剂添加的硬脂酸镁的量的差异，所述实施例的片剂的固体组分的总量略有不同。
在通过压片生产任何口腔崩解片剂(实施例5-1至5-4)中均未观察到成膜。此外，所有口腔崩解片剂均显示出良好的硬度和良好的崩解时间，表明实现了压片性和口腔崩解性两者。比较在6kN的压片压力下进行压片时每个实施例的口腔崩解片剂的生产过程中的上推压力，实施例5-1显示出略高的上推压力，但其他实施例显示出低的值。这表明连续压片是可能的。
D-甘露糖醇的粒径的研究
根据表6中示出的配方，使用具有不同粒径的D-甘露糖醇生产了实施例6-1至6-3的口腔崩解片剂。
实施例6-1至实施例6-3
根据表6中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。作为D-甘露糖醇，将Pearlitol 50C(Roquette)用于实施例6-1，将Pearlitol 160C(Roquette)用于实施例6-2，并将Pearlitol 300DC(Roquette)用于实施例6-3。在将颗粒整粒后，向其添加黄色颜料分散剂、蓝色颜料分散剂和甜味剂，然后混合，由此得到后添加混合粉末。所述黄色颜料分散剂通过将黄色氧化铁与量为所述黄色氧化铁重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。所述蓝色颜料分散剂通过将蓝色2号铝色淀与量为所述蓝色2号铝色淀重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。作为甜味剂，使用三氯蔗糖。然后，内部添加作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠。此外，在压缩期间使用外部润滑压片法通过喷雾添加硬脂酸镁(压片压力：4kN、6kN或8kN)，以获得口腔崩解片剂。
表6
实施例6-1 实施例6-2 实施例6-3
依匹哌唑 2.0mg 2.0mg 2.0mg
D-甘露糖醇(Pearlitol 50C) 65.09mg - -
D-甘露糖醇(Pearlitol 160C) - 65.09mg -
D-甘露糖醇(Pearlitol 300DC) - - 65.09mg
结晶纤维素(Ceolus PH-101) 10.0mg 10.0mg 10.0mg
低取代羟丙基纤维素(NBD-022) 5.0mg 5.0mg 5.0mg
部分预胶化淀粉(PCS PC-10) 5.0mg 5.0mg 5.0mg
黄色氧化铁 0.27mg 0.27mg 0.27mg
蓝色2号铝色淀 0.09mg 0.09mg 0.09mg
玉米淀粉 1.8mg 1.8mg 1.8mg
三氯蔗糖 0.1mg 0.1mg 0.1mg
硬脂酰基富马酸钠(内部润滑剂) 0.45mg 0.45mg 0.45mg
硬脂酸镁(外部润滑剂) 0.2mg 0.2mg 0.2mg
固体组分总量 90.0mg 90.0mg 90.0mg
评估了实施例6-1(Pearlitol 50C，50％粒径：35μm)、实施例6-2(Pearlitol160C，50％粒径：70μm)和实施例6-3(Pearlitol 300DC，50％粒径：250μm)的片剂的溶出性质和片剂性质(硬度与崩解性质之间的平衡)。图6a示出了溶出性质的结果。图6b示出了片剂性质的结果。实施例6-1至6-3使用具有不同粒径的D-甘露糖醇。当使用具有每种上述粒径的D-甘露糖醇时，均获得适合于实际使用的溶出和片剂性质。其中，发现使用50％粒径为35μm的D-甘露糖醇的实施例(实施例6-1)是优选的。尽管所有片剂都具有在实际使用中不造成问题的外观，但发现使用粒径较小的D-甘露糖醇获得的片剂更加优选，因为片剂表面的色调是均匀的。
D-甘露糖醇的晶形的研究
根据表7中示出的配方，生产了实施例7-1和7-2的口腔崩解片剂。
实施例7-1和实施例7-2
根据表7中示出的配方，通过喷雾将作为粘合剂的部分预胶化淀粉的悬液添加到作为用于制粒的粉状组分的依匹哌唑、D-甘露糖醇、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素，进行制粒，由此得到颗粒(流化床制粒法)。作为D-甘露糖醇，将Pearlitol 50C(Roquette)用于实施例7-1，并将Parteck Delta M(Merck)用于实施例7-2。在将颗粒整粒后，向其添加黄色颜料分散剂、蓝色颜料分散剂和甜味剂，然后混合，由此得到后添加混合粉末。所述黄色颜料分散剂通过将黄色氧化铁与量为所述黄色氧化铁重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。所述蓝色颜料分散剂通过将蓝色2号铝色淀与量为所述蓝色2号铝色淀重量的5倍的玉米淀粉一起研磨而获得。作为甜味剂，使用三氯蔗糖。然后，将作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠添加到所述后添加混合粉末，并将得到的混合物压缩(压片压力：8kN)以获得口腔崩解片剂。
表7
实施例7-1 实施例7-2
依匹哌唑 2.0mg 2.0mg
D-甘露糖醇(Pearlitol 50C) 65.09mg -
D-甘露糖醇(Parteck Delta M) - 65.09mg
结晶纤维素(Ceolus PH-101) 10.0mg 10.0mg
低取代羟丙基纤维素(NBD-022) 5.0mg 5.0mg
部分预胶化淀粉(PCS PC-10) 5.0mg 5.0mg
黄色氧化铁 0.27mg 0.27mg
蓝色2号铝色淀 0.09mg 0.09mg
玉米淀粉 1.8mg 1.8mg
三氯蔗糖 0.1mg 0.1mg
硬脂酰基富马酸钠 1.8mg 1.8mg
固体组分总量 91.15mg 91.15mg
首先，对实施例7-1(Pearlitol 50C)和实施例7-2(Parteck Delta M)在制粒之前和之后以及压缩之后D-甘露糖醇的晶形进行评估。D-甘露糖醇的晶形通过使用电子显微镜(由KEYENCE生产的真实表面观察显微镜VE-7800)，在500x或2000x的放大倍数下观察颗粒或片剂的横截面来评估。图7a示出了结果。Pearlitol 50C(实施例7-1)在制粒之前和之后一致地显示出片状晶形。另一方面，Parteck Delta M(实施例7-2)在制粒之前显示出片状晶形，但在制粒后晶形从片状变为针状。当使用得到的颗粒进行后续生产过程时，在两个实施例中均可生产出口腔崩解片剂。在颗粒中观察到的片状和针状晶形之间的差异，在压缩后得到的片剂的横截面中也被清楚地证实。
接下来，评估了实施例7-1(Pearlitol 50C)的压片性(成膜的存在或不存在)和片剂外观。片剂外观使用数码相机和数字显微镜(由KEYENCE生产的VHX-500)来评估。图7b示出了结果。当使用Pearlitol50C作为D-甘露糖醇时(实施例7-1)，即使在压缩开始后30分钟也没有观察到成膜，表明显示出高的成膜抑制效果。此外，得到的片剂具有光泽表面。

Claims (14)

1.一种口腔崩解片剂，其包含：
(A)依匹哌唑或其盐；
(B)D-甘露糖醇；
(C)部分预胶化淀粉；和
(D)润滑剂。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片剂，其中所述润滑剂(D)包括硬脂酸镁和硬脂酰基富马酸钠。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片剂，其中所述润滑剂(D)包括(D1)内部润滑剂和(D2)外部润滑剂。
4.根据权利要求3所述的口腔崩解片剂，其中所述内部润滑剂(D1)包括硬脂酰基富马酸钠，并且所述外部润滑剂(D2)包括硬脂酸镁。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的口腔崩解片剂，其中所述D-甘露糖醇(B)具有10μm至100μm的50％粒径，并且所述D-甘露糖醇(B)以非针状晶形存在于所述片剂中。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的口腔崩解片剂，其中所述部分预胶化淀粉(C)是水溶性组分含量为10％或更低的部分预胶化淀粉。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的口腔崩解片剂，其还包含(E)结晶纤维素。
8.根据权利要求7所述的口腔崩解片剂，其包含量为5重量％至15重量％的结晶纤维素(E)。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的口腔崩解片剂，其还包含(F)低取代羟丙基纤维素。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的口腔崩解片剂，其在使用片剂硬度测试仪测量时在其直径方向上具有15N至70N的片剂硬度，并且在通过日本药典的通用试验、方法和仪器部分的6.09崩解试验中描述的用于立即释放制剂(普通片剂)的试验测量时，具有70秒或更短的崩解时间。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的口腔崩解片剂，其用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
12.根据权利要求11所述的口腔崩解片剂，其用于预防或治疗选自精神分裂症、治疗抗性、难治性或慢性精神分裂症、情绪紊乱、精神病性障碍、心境障碍、躁郁症、抑郁症、内源性抑郁症、重性抑郁症、忧郁性和治疗抗性抑郁症、恶劣心境障碍、循环性情绪障碍、焦虑症、躯体形式障碍、人为性障碍、解离性障碍、性障碍、进食障碍、睡眠障碍、适应障碍、物质相关障碍、快感缺失、谵妄、认知障碍、与神经变性疾病相关的认知障碍、由神经变性疾病引起的认知障碍、精神分裂症中的认知障碍、由治疗抗性、难治性或慢性精神分裂症引起的认知障碍、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、智力迟钝、自闭性障碍、图雷特障碍、抽动障碍、注意力缺陷多动障碍、品行障碍、唐氏综合征、与痴呆相关的冲动症状和边缘型人格障碍的中枢神经系统疾病。
13.一种口腔崩解片剂，其包含：
(A)依匹哌唑或其盐；
(B)D-甘露糖醇；
(C)部分预胶化淀粉；和
(D)润滑剂，
所述口腔崩解片剂通过外部润滑压片法来生产。
14.一种生产口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂包含(A)依匹哌唑或其盐、(B)D-甘露糖醇、(C)部分预胶化淀粉和(D)润滑剂，所述润滑剂(D)包括(D1)内部润滑剂和(D2)外部润滑剂，所述方法包括下述步骤：
将(A)依匹哌唑或其盐、(B)D-甘露糖醇、(C)部分预胶化淀粉和(D1)内部润滑剂混合；和
压缩混合物，
其中在压缩步骤中，通过喷雾来添加(D2)外部润滑剂。
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