CN103284968B - 一种阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片及其制备方法,主要由阿立哌唑乳糖组合物的微晶、填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成,其中阿立哌唑乳糖组合物的微晶的粒度小于30μm。制备方法是阿立哌唑口腔崩解片的各组份混合均匀后直接压片或湿法制粒压片。阿立哌唑乳糖组合物共同微粉化所得的微晶较阿立哌唑单独微粉化的溶出度更高,同时组合物微晶中阿立哌唑晶型未转变,口腔崩解片的含量均匀度更高;阿立哌唑口腔崩解片硬度在5-8kg,崩解时限均小于30s,既避免运输中药片的破碎,又方便服药。
Description
本申请是申请号201010145059.1的分案申请。
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种含有阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
精神分裂症是一种严重的致残性精神疾病。其症状主要表现为阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑)及怪异行为,由于正常心理功能的缺失所致的阴性症状(如反应迟钝、情感淡漠、言语贫乏等)以及由于思维及推理能力出现损害所致的认知症状,有的患者也可能出现情感症状(尤其是抑郁)。
阿立哌唑(Aripiprazole)为难溶性药物,在水中溶解度约为7.8g/L,化学名7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹啉酮,为喹诺酮类衍生物,其作用机制尚不清楚,但目前认为是通过对多巴胺受体(D2)和5-羟色胺受体(5HT1A)受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用介导产生。阿立哌唑是继利培酮、奥氮平、喹硫平等非典型抗精神病药后的又一新型的抗精神病药,其独特的D2和5HT1A受体部分激动活性及对5HT2A受体的拮抗作用,展示了与氟哌啶醇、利培酮相似的治疗作用,用本品治疗后,体重变化极微,极少发生锥体外系症状(EPS),不良反应小且服用方法简便,为精神分裂症患者的治疗提供了一项新的选择。
吞咽困难是抗精神病药物的常见副作用,因此对于精神病患者,普通片剂不易吞服的缺点,会导致病人顺应性差,所需的护理投入更多,甚至出现咳呛或噎食等危及生命的可能。
口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解的片剂,服用时,将药片置于舌面,无须用水送服,遇唾液后迅速崩解成细粒,随唾液吞咽入胃。口腔崩解片与普通片相比,可方便患者用药,尤其是吞咽困难者(如:老人、儿童),精神病患者或特殊环境下用水不方便的病人用药。
专利文件CN1709256A公开了一种阿立哌唑的口腔崩解片制剂及其制备方法,采用交联聚维酮、微晶纤维素、甘露醇、阿司帕坦、微粉硅胶和硬脂酸镁直接压片法制得,1分钟内全部崩解。该发明中涉及的阿立哌唑口腔崩解片采用了大量的微晶纤维素和微粉硅胶,不溶性辅料的使用导致其崩解后在口腔中产生不适感;同时因阿立哌唑属难溶性药物,CN1709256A中所得的口腔崩解片溶出度较原研药物阿立哌唑普通片(商品名:安律凡)偏低,不能体现口腔崩解片溶出快的优势。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种崩解迅速、溶出快的阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片及其制备方法。
本发明的特点在于不使用大量的微晶纤维素和微粉硅胶,而是将口腔崩解片的有效成分先与乳糖混合均匀低温粉碎做成阿立哌唑组合物微晶,然后再加其他辅料制成口腔崩解片。
本发明的技术方案如下:
一种阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片,质量份组成主要为:4-15份阿立哌唑组合物微晶、75-85份的填充剂、1-10份的崩解剂、0-2份的矫味剂和0-2份的润滑剂;
所述的阿立哌唑组合物微晶中阿立哌唑与乳糖的质量比为1:1~1:5,阿立哌唑组合物微晶的体积平均粒径为3-20μm,90%粒子的粒度D90≤30μm。
所述的阿立哌唑组合物微晶是将阿立哌唑与乳糖混合均匀后,采用0℃-10℃低温粉碎方式得到的,优选0℃-5℃。
优选的,所述阿立哌唑组合物微晶的90%粒子的粒度D90≤20μm。
优选的,所述阿立哌唑组合物微晶中阿立哌唑与乳糖的质量比为1:2。
经研究表明,阿立哌唑组合物微晶中乳糖用量过低时,在微粉化过程中不能达到较好的固体分散作用;用量过高时增加粉碎量,成本提高。
阿立派唑和乳糖的组合物微晶采用过高的温度粉碎时,成分阿立派唑会发生转晶,稳定性下降;在降至0℃以下粉碎时,温度条件较为苛刻,需严格控制,对设备的要求较高,成本也会增加。
上述的填充剂为水溶性填充剂,选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素或预交化淀粉中的一种或几种。
上述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
上述的矫味剂选自阿司帕坦、甜橙香精、草莓香精或甜菊糖苷中的一种或几种。
上述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅或微粉硅胶中的一种或几种。
以上所用的辅料均为现有技术。
优选的,本发明中阿立哌唑口腔崩解片质量份组成如下:
阿立哌唑组合物微晶7.5份,其中阿立哌唑与乳糖的质量比为1:2;
乳糖15份;
甘露醇59.4份;
微晶纤维素10份;
交联聚维酮6份;
甜橙香精0.5份;
阿司帕坦0.6份;
硬脂酸镁1份。
由于阿立哌唑本身为难溶性药物,单独微粉化静电作用较强,与其它辅料混合易聚团,不易混合均匀。虽然单独粉碎也可以减小粒径,提高溶出度,但效果较阿立哌唑与乳糖的组合物共同微粉化所制得的口腔崩解片差。而且,阿立哌唑组合物微晶90%粒子的粒度(D90)小于30μm,尤其优选90%粒子的粒度(D90)低于20μm,保证了阿立哌唑的快速崩解和溶出。
上述阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片的制备方法任选下列一种:
A.将阿立哌唑组合物微晶与水溶性填充剂混合均匀后在与其他辅料混合均匀,采用粉末直接压片法压片;
B.将阿立哌唑组合物微晶与水溶性辅料湿法制粒后再与其他辅料混合均匀压片的方法来制备。
上述制备方法B中所述的湿法制粒法制备口腔崩解片,其组成除阿立哌唑组合物微晶和上述崩解剂、填充剂、矫味剂、甜味剂和润滑剂外,还需要加入0.1-5重量份的粘合剂或润湿剂;所述粘合剂或润湿剂选自纯水、羧甲基纤维素钠溶液、羟丙纤维素溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。
术语解释:
湿法制粒法:是在药物粉末中加入粘合剂或润湿剂,靠粘合剂或润湿剂的桥架或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。
与现有技术相比,本发明中所制得的阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片具有以下优点:
1.阿立哌唑组合物微晶的粒度小于30μm,采用低温粉碎的方式粉碎,粉碎过程晶型未转变;
2.阿立哌唑组合物共同微粉化达到了固体分散的作用,有效提高药片的溶出速度。
3.阿立哌唑组合物共同微粉化较单独微粉化阿立哌唑在混合过程中更易混匀,不出现聚团现象,所制备的口腔崩解片的含量均匀度更高。
4.服用方便,口感良好。本发明中阿立哌唑组合物共同微粉化较单独微粉化阿立哌唑,有效地改善了口腔崩解片的口感,提高了患者服药的顺应性。
5.阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片崩解速度快,应急性更佳。本发明所得口腔崩解片在口中30秒内快速崩解,使药物迅速溶出。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明,但不限于此。
阿立哌唑组合物微晶中乳糖粒径优选小于等于150μm,填充剂中乳糖优选适用于粉末直接压片的乳糖如乳糖Flow100、乳糖T80等。
阿立哌唑:齐鲁制药有限公司
微粉硅胶:德国WARKER公司产售。
优化微晶纤维素:德国JRS公司产售。
甜橙香精:芬美意公司产售。
低取代羟丙纤维素:湖州展望公司产售。
草莓香精:芬美意公司产售。
实施例1.阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片质量份组成为:
制备方法:
将阿立哌唑组合物微晶与过40目筛的乳糖混合均匀制得混合物A;甘露醇、优化微晶纤维素、交联聚维酮、甜橙香精、阿司帕坦分别过40目筛后混合均匀制得混合物B,将混合物A和混合物B等量递加法混合均匀后,加入硬脂酸镁混匀后压片即得。
实施例2.阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片质量份组成为:
制备方法:
将阿立哌唑组合物微晶与过40目筛的甘露醇混合均匀制得混合物A;微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、草莓香精、阿司帕坦分别过40目筛后混合均匀制得混合物B,将混合物A和混合物B等量递加法混合均匀后,加入硬脂酸镁混匀后压片即得。
实施例3.阿立哌唑组合物微晶口腔崩解片质量份组成为:
制备方法:
将阿立哌唑组合物微晶与过40目筛的甘露醇混合均匀制得混合物A;优化微晶纤维素、交联聚维酮、甜橙香精、阿司帕坦分别过40目筛后混合均匀制得混合物B,将混合物A和混合物B等量递加法混合均匀后,加入微粉硅胶、硬脂酸镁混匀后压片即得。
实施例4.阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片组成为:
制备方法:
将阿立哌唑组合物微晶与过100目筛的乳糖混合均匀后加入5质量份纯水制软材,过20目筛制粒,于55℃干燥3小时至水分2%以下,制得颗粒过40目筛得到混合物A,甘露醇、优化微晶纤维素、交联聚维酮分别过40目筛后混合均匀得到混合物B,将混合物A与混合物B等量递加混合均匀,加入硬脂酸镁混匀,压片即得。
实施例5.阿立哌唑组合物微晶口腔崩解片质量份组成为:
制备方法:
将阿立哌唑组合物微晶与过100目筛的乳糖混合均匀后加入3质量份纯水制软材,过20目筛制粒,于55℃干燥3小时至水分2%以下,制得颗粒过40目筛得到混合物A,甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅、草莓香精、阿司帕坦分别过40目筛后混合均匀得到混合物B,将混合物A与混合物B等量递加混合均匀,加入硬脂酸镁混匀,压片即得。
实施例6.阿立哌唑组合物微晶口腔崩解片质量份组成为:
;
将阿立哌唑组合物微晶与过100目筛的乳糖混合均匀后加入3质量份聚维酮溶液制软材,过20目筛制粒,于55℃干燥3小时至水分2%以下,制得颗粒过40目筛得到混合物A,甘露醇、乳糖、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甜橙香精、阿司帕坦分别过40目筛后混合均匀得到混合物B,将混合物A与混合物B混合均匀,加入硬脂酸镁混匀,压片即得。
实施例7.阿立哌唑组合物微晶口腔崩解片质量份组成为:
制备方法:
将阿立哌唑组合物微晶与过40目筛的甘露醇混合均匀制得混合物A;优化微晶纤维素、交联聚维酮、甜橙香精、阿司帕坦分别过40目筛后混合均匀制得混合物B,将混合物A和混合物B等量递加法混合均匀后压片即得。
实施例8.阿立哌唑组合物微晶口腔崩解片溶出度及崩解时限实验
实施例中实验方法及测试仪器如下:
A、硬度测定仪器:YD-1片剂硬度测试仪(天津国铭医药设备有限公司)
取阿立哌唑口腔崩解片10片(n=10),分别用YD-1片剂硬度测试仪测定片剂硬度。
B、崩解时限测定,采用静态崩解法。取阿立哌唑口腔崩解片1片,置10ml试管(试管内径为13mm)中,试管内盛有2ml水,水温为37℃,片剂应在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛,每次用水2ml、分两次冲洗试管和筛网,能全部通过孔径小于710um的筛网。按上述方法检查6片(n=6),应符合规定。
C、脆碎度测定,按照中国药典2005年版附录XG片剂脆碎度检查法进行试验。
D、溶出曲线测定,按照FDA公布的阿立哌唑口腔崩解片的溶出曲线测定方法进行,具体为:(1)溶出介质:pH4.0醋酸缓冲液;1000ml;(2)浆法、转速:75转/min;(3)检测波长:249nm;(4)取样时间点:10、20、30、45min。
专利CN1709256A,“阿立哌唑的口腔崩解片制剂及其制备方法”公开了如下处方:
使用本发明制剂与上述专利CN1709256A的最优处方(实验例3)进行各时间点溶出百分率及崩解时限等的比较,结果如表1所示:
表1本发明实施例与对比例CN1709256A的处方溶出度及崩解时限对比实验结果
经过比较发现,本发明阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片溶出速度显著快于专利申请CN1709256A的最优处方(实验例3),并且与原创药普通片的溶出曲线相比,也较快。同时在较高的硬度范围(5-8kg)内,较专利申请CN1709256A的最优处方(实验例3)的崩解时限更低,脆碎度合格。
实施例9.阿立哌唑组合物微晶口腔崩解片过程晶型研究实验
使用本发明实施例1的口腔崩解片制剂进行过程晶型研究实验,结果见表2:
表2本发明实施例1的口腔崩解片制剂过程晶型研究实验结果
实施例1样品 | 特征吸收峰 |
空白辅料 | 无 |
阿立哌唑组合物微晶 | 1677cm-1 |
压片后 | 1677cm-1 |
结果表明,本发明口腔崩解片在制备成制剂的过程中未转晶,压片后与阿立派唑组合物微晶的晶形一致,稳定性良好。
实施例10.阿立哌唑组合物微晶口腔崩解片稳定性实验
使用本发明实施例1的口腔崩解片制剂进行加速实验,结果见表3:
表3本发明实施例1的口腔崩解片加速试验结果
本发明中的阿立哌唑口腔崩解片加速实验结果表明,本发明口腔崩解片加速实验6个月,质量稳定。
Claims (4)
1.一种阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片,质量份组成为:4-15份阿立哌唑组合物微晶、75-85份的填充剂、1-10份的崩解剂、0-2份的矫味剂和0-2份的润滑剂;
所述阿立哌唑组合物微晶中阿立哌唑与乳糖的质量比为1:1~1:2,通过将阿立哌唑与乳糖混合均匀后采用0℃-5℃低温粉碎方式得到;
所述阿立哌唑组合物微晶的体积平均粒径为5-15μm,90%粒子的粒度D90≤20μm;
所述填充剂选自乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种;
所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种;
所述矫味剂选自阿司帕坦、甜橙香精或草莓香精中的一种或几种;
所述润滑剂选自硬脂酸镁、胶态二氧化硅或微粉硅胶中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片,其特征在于质量份组成如下:
3.如权利要求1所述的阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片,其特征在于质量份组成如下:
4.如权利要求1所述的阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片的制备方法,其特征在于任选下列一种:
A.将阿立哌唑组合物微晶与水溶性填充剂混合均匀后再与其他辅料混合均匀,采用粉末直接压片法压片;
B.将阿立哌唑组合物微晶与水溶性辅料湿法制粒后再与其他辅料混合均匀压片的方法来制备。
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