SI20511A - Izdelovanje trenutno raztopljivega peroralnega odmerka - Google Patents

Izdelovanje trenutno raztopljivega peroralnega odmerka Download PDF

Info

Publication number
SI20511A
SI20511A SI200000187A SI200000187A SI20511A SI 20511 A SI20511 A SI 20511A SI 200000187 A SI200000187 A SI 200000187A SI 200000187 A SI200000187 A SI 200000187A SI 20511 A SI20511 A SI 20511A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
dosage form
binder
distribution
superdisintegrant
granules
Prior art date
Application number
SI200000187A
Other languages
English (en)
Other versions
SI20511B (sl
Inventor
H. Kothari Sanjeev
S. Desai Divyakant
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24186805&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI20511(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SI20511A publication Critical patent/SI20511A/sl
Publication of SI20511B publication Critical patent/SI20511B/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Podan je postopek priprave zrnc za izdelavo trenutno raztopljivih peroralnih farmacevtskih dozirnih oblik. Poleg enega ali večih zdravil, so zrnca sestavljena iz ekscipientne kombinacije, ki sestoji iz superdisintegranta, disperznega sredstva, distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva ter vezivnega sredstva. Prav tako vključujejo konvencionalne dodatke oz. primesi, kot so sladila in arome. Zrnca, ki so predmet obravnavanja, imajo to prednost, da so stabilna in da so lahko izdelana brez dodatka topil ne da bi bilo pri tem potrebno posebno okolje ali rokovanje. Dozirne oblike, posebno tablete, ki so iz njih izdelane na konvencionalni opremi, se razkrojijo v ustih v manj kot približno petindvajsetih sekundah.ŕ

Description

Področje izuma
Pričujoč izum se nanaša na izdelovanje peroralno dozirnih trdnih farmacevtskih oblik, ki se v ustih razkrojijo v manj kot približno 25 sekundah.
Osnova izuma
Obstajajo številne različice trdnih farmacevtskih dozirnih oblik, ki se hitro raztopijo ali razkrojijo v kozarcu vode, v ustih ali v gastrointestinalnem traktu. Takšne dozirne oblike so na področju tehnike poznane že mnogo let. Dobro poznane so očitne prednosti v smislu ugodnega prenosa dozirnih oblik, ki se bodo raztopile ali penile v vodi in pri tem sproščale zdravilne učinkovine. Prav tako je že dolgo poznana terapevtska potreba po peroralni dozirni obliki, ki se bo hitro raztopila ali razkrojila v ustih v primerih, ko je potrebno takojšnje zdravljenje, vode pa ni na razpolago.
Uvodoma je potrebno ločiti med trenutno raztopljivimi dozirnimi oblikami in hitro razkroljivimi dozirnimi oblikami. Prve se raztopijo ali razkrojijo v pacientovih ustih v manj kot eni minuti, medtem ko se druge najprej raztopijo ali razkrojijo v 3 do 20 minutah v kislem mediju želodca ali v posodi z vodo. Identifikacijski test za hitro razkroljive dozirne oblike je čas, kije potreben za razkroj v 0.1 N klorovodikovi kislini. Že povprečen strokovnjak na tem področju bo ocenil, da morajo biti pogoji izdelovanja dozirnih oblik, da bi zadoščale tem kriterijem, nujno drugačni glede na to, da se pogoji, predvsem pH v ustih in v želodcu bistveno razlikujejo. Se bolj pomembno je, daje čas v katerem se mora dozirna oblika raztopiti ali razkrojiti v ustih nujno mnogo krajši kot v želodcu z očitno izjemo dozirnih oblik, npr. pastil, ki so posebej izdelane z namenom, da bi se počasi raztopile v ustih.
Naslednje kar je pomembno, če niso vse dozirne oblike namenjene za trenutno raztapljanje ali hiter razkroj, je potrebna previdnost pri pripravi, pakiranju, rokovanju in shranjevanju končanih dozirnih oblik, ker imajo le te higroskopičen značaj in so krhke. Dozirne oblike so odvisno od penjenja oz. šumenja, ki pospešuje njihovo razkrojevanje, še posebej občutljive na vlago in morajo biti pakirane v posebnih zavojih, s posebnimi zamaški, v zavojčkih s sušilnimi sredstvi in podobno.
Ne glede na takšne potencialne probleme, obstaja velika potreba po dozirnih oblikah, ki se lahko hitro raztopijo ali razkrojijo in s tem omogočijo očitno prednost v smislu zelo hitre absorpcije terapevtskega odmerka zdravila. Poleg ugodnosti hitrega delovanja, so trenutno raztopljive dozirne oblike posebej primerne za doziranje zdravil pacientom, ki so bodisi zelo mladi, starejši, tistim, ki zdravila odklanjajo in tistim s fizično poškodbo, ki jim otežuje ali celo onemogoča požirati celo dozirno obliko. Trenutno raztopljive dozirne oblike so nadalje koristne v primerih, kjer pitna voda ni zlahka dostopna ali ni ustrezna. Takšne dozirne oblike so primerne za zdravila, kot so sedativi, hipnotiki, antipsihotiki, zdravila za zdravljenje gibalnih motenj, blagi stimulansi, kot je kofein, in podobno.
Povprečnim strokovnjakom na tem področju je znano, da obstajata dva osnovna koncepta priprave hitro raztapljajočih/razkrajajočih dozirnih oblik. Prvi koncept, ki je primeren predvsem za pripravo trenutno raztopljivih dozirnih oblik, je suho zmrzovanje, pri čemer je tablica ali vafelj pripravljena iz suho zmrznjene raztopine ali suspenzije zdravila in primernih ekcipientov (angl. excipients) v vodi ali drugih topilih. Takšni vaflji se, zaradi kombinacije visoke afinitete do vlage, ki je posledica procesa suhega zmrzovanja in velike poroznosti, ki pospešuje hiter dostop sline, zelo hitro raztopijo na jeziku, tj. znotraj približno desetih sekund. Medtem ko so takšne dozirne oblike sposobne hitrega razkroja/raztapljanja v ustih, ima proces suhega zmrzovanja številne pomanjkljivosti. Poglavitna pomanjkljivost je dejstvo, da mora biti pred procesom suhega zmrzovanja oblikovana raztopina ali stabilna suspenzija zdravila. Čeprav ne vedno, gre v tem primeru ponavadi za vodne raztopine in zato niso primerne za oblikovanje zdravil, ki so na vodo občutljiva. Proces sam je zelo zahteven (delovno intenziven) in dolgotrajen. Nastale dozirne oblike so poleg tega da so higroskopične tudi zelo mehke in zato zahtevajo posebno na vlago in udarce odporno pakiranje in previdno rokovanje pred uporabo.
Druga važnejša tehnologija, ki se uporablja v proizvodnji hitro razkroljivih dozirnih oblik temelji na posebnih vrstah sladkorjev, kot so manitol, sorbitol in podobni v kombinaciji s superdisintegranti (angl. superdisintegrants). Zadnji so ekscipienti, ki so značilni po zmožnosti dovajanja vode (angl. vricking capacity to channel water) v notranjost dozirne oblike, ali po hitrem nabrekanju v vodi, pri čemer obe omenjeni značilnosti pospešujeta razkroj. Prav tako je poznano povečanje učinka raztapljanja dozirnih oblik z vključitvijo penečih oz. šumečih kombinacij; značilna sta natrijev bikarbonat in šibka kislina, kot je citronova kislina. Kot je bilo omenjeno že zgoraj, šumeče oblike zahtevajo posebno na v
vlago odporno pakiranje. Ze zelo nizke stopnje vlažnosti so namreč dovolj za začetek šumeče reakcije (angl. effervescent reaction). Tehnike, kot je granulacija v fluidiziranem sloju, so se pokazale kot zelo uporabne pri pripravi takšnih oblik. Kakorkoli, takšne tehnologije preveč pogosto zahtevajo posebne, zelo drage naprave, vključno s posebno opremo, okolje v katerem je kontrolirana vlažnost in podobno. Navkljub takšnim sistemom, zahtevajo s pomočjo takšnih tehnik izdelane dozirne oblike značilno na vlago odporno pakiranje, potreben je dodatek pakirnih zavojčkov ali kapsul s sredstvi za absorbiranje vlage in podobno.
Poučen primer vključevanja super disintegrantov v procese oblikovanja dozirne oblike z namenom, da bi pospešili proces raztapljanja, je WO 98/030640, FMC Corporation. V njem je pokazano, da je lahko gledano s cenovnega vidika, do 90% super disintegrantov vključno z zamreženo celulozo, zamreženo karboksimetil celulozo, zamreženim škrobom, alkalijsko kovinsko soljo kroskarmeloze (angl. croscarmellose), krospovidonom, alkalijskim kovinskim škrobnim gliko latom in podobnih nadomeščenih s kodisintegrantom (angl. co-disintegrant). V to skupino sodijo naravno diatomarno kremenovo steklo, sintetični vodni zemljoalkalijski kovinski kalcijev silikat in porozni hidrofilni zeolit. Utežno razmerje med super disintegrantom in ko-disintegrantom je od 4:1 do 1:10, najbolje 2-1:1. V tem primeru ni opaziti drugih prednosti, ki bi bile posledica takšnega oblikovanja oz. sestave razen očitnih stroškovnih prihrankov glede na to, da so kodisintegranti cenejši ob doseženih željenih rezultatih.
Nasprotno je v japonskem patentu 10114655, Kyowa Hakko Kogyo KK, obravnavana oblika namenjena za hitro raztapljanje v želodcu, ki lahko vsebuje do 30 utežnih % superdisintegranta, kot je krospovidon ali hidroksimetilceluloza, kroskarmeloza in podobne in do 30 % nevtralnega ali bazičnega dodatka vključno z magnezijevim aluminijevim metasilikatom, kalcijevim silikatom, soljo fosforove kisline ali kovinskim hidroksidom. Dozirne oblike so namenjene za zdravila, ki pri kislem pH dajejo gel.
Obstajajo številni drugi primeri specifičnih postopkov oblikovanj, ki temeljijo na eni ali več tehnikah ali mehanizmih, ki so bili predhodno opisani. Za večino velja, daje zanjo do določene mere značilna ena ali več omenjenih slabosti, npr. da gre za težko ali drago proizvodnjo dozirnih oblik s takšnimi tehnikami, da so nastale dozirne oblike krhke ali da so občutljive na okoliške faktorje, kot je vlaga. Tako ostaja potreba po postopku oblikovanja, ki zmanjša ali odpravi te pomanjkljivosti, vendarle pa vodi do trenutno raztopljive oblike, ki se bo v ustih raztopila v približno 25 sekundah. Takšni postopki oblikovanja so predmet pričujočega izuma.
Povzetek izuma
Opisan je način, ki je primeren za izdelovanje zrnc ne da bi bila pri tem uporabljena topila; takšna zrnca so lahko stisnjena s pomočjo konvencionalne opreme v farmacevtske peroralne dozirne oblike, npr. tablete, pastile, vaflje in podobne, ki se bodo v ustih razkrojile v manj kot približno 25 sekundah. Takšna oblika vsebuje primerno zdravilo in štirikomponentno ekscipientno kombinacijo, ki sestoji iz superdisintegranta, disperznega sredstva, distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva in vezivnega sredstva, ki ima prav tako vlogo vlažilnega sredstva (angl. wicking agent), ki poveča vstopanje fluidov v dozirno obliko in ki lahko prav tako vključuje druge konvencionalne dodatke, kot so sladila in arome. Priprava oblik, ki so predmet tega izuma je edinstvena v tem, da je lahko kombinacija štirih ekscipientov suho granulirana z zdravilom in ustreznimi konvencionalnimi dodatki, kot so sredstva za aromo in sladila, ne da bi pri tem uporabili katerokoli topilo. Tako nastanejo stabilna zrnca, ki jih je mogoče stisniti v dozirne oblike s pomočjo konvencionalne opreme, ne da bi pri tem uporabljali posebne tehnike. V okviru pričujočega izuma so oblikovana zrnca, ki vsebujejo zdravilo in druge dodatke in večji del ekscipientne kombinacije. Zrnca so nato premešana s preostalimi dodatki in tako tvorijo končno zmes, ki je primerna za direktno stiskanje v dozirne oblike na konvencionalni opremi.
Trikomponentna ekscipientna kombinacija, ki sestoji iz superdisintegranta, disperznega sredstva in vezivnega sredstva, je naslednji predmet pričujočega izuma. Ta dozirna oblika je lahko tableta, v kateri je superdisintegrant izbran iz skupine, ki sestoji iz krospovidona, natrijeve kroskarmeloze, natrijevega škrobnega glikolata, nizkosubstituirane hidroksipropil celuloze, in predželatiniranega škroba; omenjeno disperzno sredstvo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz orto-, meta-, in alfa triklinskega- kalcijevega silikata, orto- in metamagnezijevega trisilikata in silicijeve kisline; omenjeno vezivno sredstvo pa je izbrano iz skupine, ki sestoji iz mikrokristaline celuloze, hidroksipropil celuloze, etil celuloze, laktoze, manitola, in kalcijevega fosfata.
Podroben opis izuma
Osnovna receptura, ki je predmet pričujočega izuma in proces priprave trenutno raztopljivih dozirnih oblik iz te recepture temelji na kombinaciji štirih ekscipientov. Tej edinstveni kombinaciji ekscipientov so lahko dodani konvencionalni dodatki, predvsem sredstva, ki dajejo aromo, sladila, maziva in podobna in eno ali več zdravil, kot bo opisano v nadaljevanju. Aktivna zdravilna sestavila lahko obsega do približno 30% teže, po možnosti do 15% teže recepture. Ta delež je odvisen od količine, ki je potrebna za terapevtsko učinkovitost in faktorjev, kot so kapaciteta, ki bo direktno granulirana, količina aromatskih/sladilnih sredstev, ki je potrebna za maskiranje okusa ali njihove grenkobe in podobno. Predmet pričujočega izuma je tudi uporaba zdravil, ki so zaradi okusa ali drugih razlogov prevlečena, pri čemer premazi ne reagirajo z drugimi sestavinami ali ne vplivajo na proces razkrajanja tablet.
Ekscipientna kombinacija obsega do približno 85% celotne teže, po možnosti od približno 50% do približno 80% teže takšne osnovne sestave oz. recepture.
Ekscipientna komponenta v recepturi, ki je predmet pričujočega izuma, je kombinacija superdisintegranta, disperznega sredstva, distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva in vezivnega sredstva. Primerni superdisintegranti so krospovidon, natrijeva kroskarmeloza, natrijev škrobni glikolat, nizkosubstituirana hidroksipropil celuloza, predželatiniran škrob in podobni. Najprimernejši superdisintegrant za osnovne sestave, ki so predmet obravnavanja, je krospovidon, ker se lahko uporablja v velikih količinah ne da bi pri tem povzročal, da bi bile oblike, ki ga vsebujejo, nagnjene k nastanku gela.
Primerna disperzna sredstva, ki so včasih na področju tehnike obravnavana kot sredstva, ki preprečujejo nastajanje kolača, so kalcijev ortosilikat, njegove meta in alfa triklinske oblike, magnezijev ortotrisilikat in njegove meta oblike in silicijeva kislina. Najprimernejše disperzno sredstvo je kalcijev silikat. Še posebej primeren je kristalin alfa triklinski kalcijev silikat, kije komercialno dosegljiv pri Aldrich Chemical Company, in ki ima naslednje lastnosti: površino 1.3 m2/gm; gostoto v glavni masi 0.63 g/cm3; dejansko gostoto 2.90 g/cm3; in < 1% w/w hlapnih komponent. Ugotovljeno je bilo, da različne farmacevtske stopnje čistosti kalcijevega silikata, ki so na voljo pri drugih proizvajalcih in so prikazane v tabeli 1, prav tako vodijo do zadovoljivih trenutno raztopljivih dozirnih oblik. Gre za orto in meta oblike kalcijevega silikata, ki ga je mogoče dobaviti pri AlfaAesar, sintetične kalcijeve silikate Micro-cel C in Micro-cel E, ki jih je mogoče dobaviti pri Celite Corp., Hubersorb 600 NF in Hubersorb 250 NF, ki jih je mogoče dobaviti pri J. M. Huber Corp., in njihove kombinacije z različno stopnjo čistosti. Za te produkte je ugotovljeno, da se nahajajo posamezni parametri za kalcijev silikat v naslednjem območju:
površina od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm; gostota v glavni masi od 0.075 g/cm3 do 0.90 g/cm3; dejanska gostota od 1.70 g/cm3 do 2.90 g/cm3; in delež hlapnih komponent od < 1% do 14% w/w. V tabeli 1 so navedene vrednosti posameznih parametrov za vsak material dobljen od dobaviteljev, ki so bili omenjeni v kontekstu zgoraj.
Tabela 1:
Vir Opis Površina, 2 m /gm Gostota v masi, g/cm3 (±s.d.) Dejanska gostota, g/cm3 Hlapne komponente (% w/w)
Aldrich CaSiO3 <200meš (kristalin, alfa triklinski) 1.3 0.627 (0.020) ' 2.934 0.50
Alfa Aesar 2CaO.SiO2 (kristalin, orto) 0.98 0.492 (0.003) 3.252 0.02
Alfa Aesar CaSiO3 (kristalin, meta) 2.5 0.867 (0.009) 2.940 0.50
Celcite Micro-cel E (kristalin) 90.4 0.094 (0.006) 2.596 0.94
Celcite Micro-cel C (amorfen) 191.3 0.120 (0.006) 2.314 5.11
JM Huber Hubersorb 250NF (amorfen) 103.0 0.130 (0.008) 1.702 9.90
JM Huber Hubersorb 600NF (amorfen) 209 0.075 (<0.001) 2.035 13.8
Alfa triklinski kalcijev silikat je koristno kombiniran v recepturah, ki so predmet obravnavanja, z najmanj eno drugo farmacevtsko primerno vrsto kalcijevega silikata, pri čemer alfa triklinska oblika obsega od približno 10% do približno 90% teže kombinacije. V nasprotju z njihovo uporabo pri konvencionalnem tabletiranju se zdi nepričakovano, da je disperzno sredstvo, tj. kalcijev silikat, primarna sestavina obravnavane ekscipientne kombinacije. Povprečni strokovnjaki s tega področja jo namreč prepoznajo kot slabo stisljivo.
Primeri ustreznih distribucijskih oz. porazdelitvenih sredstev za ekscipientno kombinacijo obravnavanih receptur so amorfen silicijev dioksid, naparjen (angl. fumed) silicijev dioksid, diatomame zemlje, smukec, kaolin, magnezijev aluminijev trisilikat in podobni, pri čemer je amorfen silicijev dioksid še posebej ugoden.
Zadnja komponenta ekscipientne kombinacije receptur v okviru izuma je vezivno sredstvo. Primerna vezivna sredstva so tista, ki imajo prav tako funkcijo vlažilnega ali distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva in delujejo kot sredstva, ki pospešujejo vdor vode v dozirne oblike, katerih sestavni del so. Primerna vezivna sredstva vključujejo ogljikove hidrate, kot so mikrokristalina celuloza, hidroksipropil celuloza, etil celuloza, škrob, laktoza, ter tudi manitol in kalcijev fosfat. Mikrokristalina celuloza je najprimernejše vezivno sredstvo. Komercialno je dosegljiva kot Avicel ® PH (farmacevtska stopnja) pri FMC Corporation, Philadelphia, Pa., še posebej Avicel ® PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 in Ceolus. Uspešno se lahko uporablja tudi mikrokristalina celuloza, ki jo je prav tako mogoče dobaviti pri Mendell, Penvvest Company, Patterson, Ν.Υ., kot Emcocel ® 90M in Emcocel ® 50M. Posebej primerna za uporabo v obravnavanih recepturah je mikroceluloza Avicel® PH 102 ali kombinacija Avicel ® PH 102 in Avicel ® PH 200, kot bo opisano v nadaljevanju.
V okviru pričujočega izuma je bistven poudarek namenjen ekscipientni kombinaciji receptur, ki obsega krospovidon kot superdisintegrant, kalcijev silikat kot disperzno sredstvo, amorfen silicijev dioksid kot distribucijsko oz. porazdelitveno sredstvo in mikrokristalino celulozo kot vezivno sredstvo. Vsebnost posameznih sestavin ekscipientne kombinacije v osnovnih sestavah oz. oblikah je: od približno 4 do približno 8 utežnih deležev superdisintegranta v procentih, pri čemer je najbolj ugodno, daje od približno 5 do približno 7; od približno 20 do približno 70 utežnih deležev disperznega sredstva v procentih, pri čemer je najbolj ugodno, daje od približno 35 do približno 45; od približno 1 do približno 10 utežnih deležev distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva, pri čemer je najbolj ugodno, daje od približno 1.5 do približno 3; od približno 10 do približno 50 utežnih deležev vezivnega sredstva v procentih, pri čemer je najbolj ugodno je, da je od približno 12 do približno 20; deleži temeljijo na celotni teži recepture vključno z eno ali večimi zdravili. Posebno ugodna je ekscipientna kombinacija, ki vsebuje približno 7 utežnih procentov superdisintegranta, približno 40 utežnih procentov disperznega sredstva, približno 2 utežna procenta distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva in približno 15 utežnih procentov vezivnega sredstva. Deleži temeljijo na osnovi celotne teže recepture vključno z zdravili.
Recepture, ki so predmet pričujočega izuma, lahko vsebujejo druge konvencionalne dodatke, ki jih je mogoče zaslediti v podobnih preparatih, in ki so na strokovnem področju dovoljeni za uporabo v preparacijah, ki jih vnašamo v telo. Le ti vključujejo, npr. naravne in umetne dišave oz. arome, poliole, kot so manitol, sorbitol, maltitol (angl. maltitol) in ksilitol (angl. xylitol), umetna sladila, kot so Ν-α-L-aspartil-L-fenilalanin 1-metil ester (aspartam) in 6-metil-3,4-dihidro-l,2,3-oksatiazin-4(3H)-on-2,2-dioksid, še posebej njegova kalijeva sol (acesulfam K), aromatični dodatki, kot so vinska kislina, maziva za tabletiranje, kot je magnezijev stearat in podobni. Tisti, ki imajo izkušnje na področju izdelovanja farmacevtskih proizvodov, se zavedajo, da bodo količine aromatskih in sladilnih sredstev, če so le ta prisotna, v oblikah, ki so predmet pričujočega izuma, direktno vplivale na okus ali grenkobo zdravila. Aromatska sredstva in sladila ne služijo kot premazi za zdravila, marveč so primerna za maskiranje neprijetnega okusa zdravil, pri čemer so z zdravilom homogeno pomešana. Na splošno celotna vsebnost konvencionalnih dodatkov ne bo vsebovala več kot približno 32 procentov, pri čemer je najbolj ugodno, da je ta vsebnost od približno 25 do približno 30 procentov celotne teže recepture.
Zdravilo v oblikah, ki so predmet pričujočega izuma, značilno ne presega približno 30% teže, po možnosti pa je njegova vsebnost od približno 1 do približno 15 procentov teže oblike. Tisti z izkušnjami na področju bodo upoštevali, da bodo fizikalne karakteristike zdravila samega, tj. velikost delcev in morfologija, direktno vplivale na omejitev njegove vsebnosti v oblikah, ki so predmet obravnavanja. Brez dvoma pa je potrebna zadostna vsebnost zdravila v dozirni obliki narejeni po obravnavanih recepturah, da bi bila zagotovljena terapevtsko učinkovita farmacevtska oblika. Medtem ko so lahko dozirne oblike pripravljene na podlagi receptur, ki so predmet pričujočega izuma, s pomočjo katerekoli znane tehnike, vključno z mokrim granuliranjem, je pomembna prednost ta, da so lahko oblike suho granulirane brez uporabe posebne opreme in ne da bi bili pri tem potrebni posebni pogoji. Na ta način nastanejo oblike zdravil, ki so občutljive na vlago in visoke temperature.
Primeri zdravil, ki so lahko oblikovane v trenutno raztopljive tablete glede na pričujoč izum, brez predvidenih omejitev, so antihistamini, sredstva proti gibalnim boleznim, analgetiki, antiinflamatorna sredstva, antibiotiki, sredstva za zniževanje holesterola, sredstva proti strahu (angl. anti-anxiety agents), antihipettenzive, sredstva proti raku, hipnotiki, sredstva proti tvorom, koronarni dilatatorji, antivirusna sredstva, antipsihotiki, antidepresivi, nevromuskulama sredstva, sredstva proti diareji (angl. anti-diarrheals), hipoglikemična sredstva, supresorji žleze ščitnice, anabolna sredstva, antispasmodiki, sredstva proti migreni, diuretiki, stimulanti, sredstva proti krvnim strdkom (angl. decongestants), maternični relaksanti, antiaritmiki, sredstva proti moški erektilni disfunkciji, odpiralci kanala Maxi-K (angl. Maxi-K channel openers) ali nevrozaščitna sredstva za zdravljenje kapi ali Alzheimerjeve bolezni in njihove terapevtsko primerne kombinacije. Posebna terapevtska sredstva, ki sodijo v zgoraj omenjene kategorije vključujejo, ponovno brez predvidenih omejitev, aripiprazol, ibuprofen, aspirin, acetaminofen, klorfeniramin maleat, pseudoefedrin, difenhidramin HC1, ranitidin, fenilpropanolamin, cimetidin, loperamid, meklozin, kafein, entekavir (angl. entecavir), cefprozil, melatonergijski agonisti (angl. melatonergic agonists), pravastatin, kaptopril, fozinopril, irbesartan (angl. irbesartan), omapatrilat, gatifloksacin (angl. gatifloxacin) in deskvinolon (angl. desquinolone) in njihove terapevtsko primerne kombinacije.
Kot je bilo zgoraj omenjeno, je nedvoumna prednost recepture v okviru pričujočega izuma ta, da je lahko dobljena oblika suho granulirana v stabilna, drobna zrnca, ki so lahko direktno stisnjena v farmacevtske, fine, takoj raztopljive peroralne dozirne oblike, npr. tablete, pastile, vaflje in podobne. Ugodno je, če so zrnca za trenutno raztopljive dozirne oblike, skladno s pričujočim izumom, oblikovane v dveh stopnjah. Proces najprej obsega oblikovanje zrnc. V kontekstu je to oblikovanje obravnavano kot intragranulacija, pomeni pa pomešanje zdravila, disperznega sredstva, distribucijskega ali porazdelitvenega sredstva, drugih zgoraj opisanih konvencionalnih dodatkov in deleža superdisintegranta, vezivnega sredstva in tabletnega maziva. Mešanje poteka v primernem mešalu, da bi bila tako zagotovljena enotna porazdelitev. V ta namen je izbrano konvencionalno V-mešalo. Čeprav je manjši del disperznega sredstva lahko izpuščen v fazi intragranulacije, je vseeno željeno, da je vključen oz. dodan mešanici. Nastala zmes je nato zgoščena v konvencionalnem valjnem zgoščevalcu z odprtino. Nastala zgoščena snov tako zapusti zgoščevalo v obliki trakov. Kot alternativa je lahko uporabljen tudi ti. ’slugging’ proces. Goste snovi iz valjnega zgoščevalnika ali ’slug’ iz ’sluggerja’ nato potujejo skozi fino šablono, npr. šablono s 30 meš (600 mikrometrska) pri čemer se nalomijo v zrnca velikosti med približno 150 in 400 mikrometrov. Tako pripravljena intragranulacijska zrnca so nato pomešana v ustreznem mešalu še s preostalimi dodatki, tj. superdisintegrantom, vezivnim in mazivnim sredstvom. Ti dodatki so v kontekstu obravnavani kot ekstragranulacijski dodatki. Nastala zmes je primerna za direktno stiskanje v farmacevtske dozirne oblike ob uporabi konvencionalne opreme, kot je stiskalnica za izdelovanje tablet. Namesto direktnega stiskanja končne zmesi, je zaradi njene stabilnosti primernejše njeno shranjevanje in nato kasnejše stiskanje dozirne oblike. Nedvoumna prednost predmeta pričujočega izuma je, da se lahko omenjene operacije izvedejo brez ponovnega sortiranja oz. posebnih obdelav, ki bi bile potrebne za zaščito dodatkov ali zrnc pred vlago. Prav tako ni potrebno posebej kontrolirati temperaturnih in vlažnostnih pogojev.
Intragranulacija obsega od približno 80 do 99, ali še bolje od približno 85 do 95, ali najbolje približno 90 utežnih procentov končne zmesi. Glede na težo končne zmesi vsebuje intragranulacija približno 30 utežnih procentov, po možnosti pa približno 6 do 20 utežnih procentov vezivnega sredstva, do približno 5 utežnih procentov, po možnosti pa od približno 2 do 4 utežne procente superdisintegranta in celotno disperzno sredstvo in distribicijsko oz. porazdelitveno sredstvo. Vezivno sredstvo in superdisintegrant sta porazdeljena med intragranulacijo in ekstragranulacijske dodatke v utežnem razmerju približno 2:1 do 4:1 za vezivno sredstvo, 0.5:2.0 do 2.0:0.5 za superdisintegrant. Konvencionalno tabletno mazivo je porazdeljeno približno enakomerno med intragranulacijo in ekstragranulacijskimi dodatki.
Končna zmes nastane z mešanjem intragranulacije in ekstragranulacijskih komponent eksipientne kombinacije ob dodatku preostalega tabletnega maziva. Mešanje poteka do enotne porazdelitve. Alternativno je lahko uporabljen pristop direktnega stiskanja v primeru katerega so vsi dodatki z izjemo tabletnega maziva zmešani v primernem mešalu, kot je konvencionalno V-mešalo, z geometrijskim kopičenjen celotne mase recepture z zaporednim triminutnim mešanjem po vsakem dodatku. Mazivo je dodano po tem, ko so bili pomešani že vsi drugi dodatki.
Tablete stisnjene na konvencionalni tabletni stiskalnici dobljene iz končne zmesi v enostopenjski granulaciji ali iz direktno stisnjene zmesi, so bile farmacevtsko lepo oblikovane in raztopljene v vodi v 10 sekundah. Za tableto menimo, daje raztopljena, ko je povsem razbita na zrnca in ko ne preostanejo grudice, ki bi jih lahko opazili. Ker zdravilna učinkovina ni tesno vezana na katerikoli dodatek v osnovni sestavi oz. obliki, se sprosti znotraj enake časovne periode. Najbolj pomembna prednost zadevnih oblik je, da je mogoče iz njih napraviti robustne dozirne oblike in se tako izogniti posebnemu pakiranju posameznih oblik ter previdnemu rokovanju pri proizvodnji ali uporabi kot je to zelo pogosto v primeru sedanjih dozirnih oblik. Dozirne oblike pripravljene na osnovi receptur, ki so predmet pričujočega izuma, so lahko pakirane v konvencionalne mehurjaste pakete (angl. blister packs) ali v HDPE stekleničke.
Razumljivo je, da bodo prepoznavne številne druge vsebine in modifikacije povezane z izumom, in da jih bodo strokovnjaki s tega področja zlahka izvedli ne da bi pri tem odstopali od namena in smisla zgoraj opisanega izuma. Potemtakem ne gre za namen, da bi bili dodani patentni zahtevki omejeni z natančnim opisom, ki je podan zgoraj, temveč da so patentni zahtevki oblikovani tako, da obsegajo vse lastnosti, ki imajo značaj patentabilno novega, vključno z lastnostmi in vsebinami, ki jih bodo strokovnjaki s tega področja, katerim je le ta tudi namenjen, prepoznali oz. obravnavali kot ekvivalente. Ta izum je v nadaljevanju podkrepljen z naslednjim eksperimentalnim delom.
PRIMER 1
Trenutno raztopljive tablete (angl. flash-melt tablets) so bile pripravljene kot sledi:
Intragranulaciia:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Xylitol (300) Xylisorb 26 52
Avicel® PH 102 12 24
Kalcijev silikat 43.35 86.7
Krospovidon 3 6
Amorfen silicijev dioksid 2 4
Aspartam 2 4
Aroma divje češnje 0.15 0.3
Vinska kislina 2 4
Acesulfam K 2 4
Magnezijev stearat 0.25 0.5
Celotna teža 92.75 185.5
Primesi (dodatki) razen magnezijevega stearata so bile po dodajanju mešane še 5 minut v komercialnem V-mešalu v geometrijskih deležih dokler niso bili dodani vsi dodatki. Nato je bil dodan magnezijev stearat, zmes pa je bila mešana še nadaljnje tri minute. Zmešana osnovna sestava oz. oblika je bila nato zgoščena oz. stisnjena pri tlaku 30-35 kgF/cm2 v komercialnem zgoščevalniku (angl. compactor), ki je bil opremljen z odprtino, tako da je imela stisnjena snov, ki je prihajala iz njega, obliko trakov. Trakovi so nato potovali skozi šablono s 30 meš (600 mikrometrskimi). Tako so nastala zrnca velikosti približno 150 do 400 mikrometrov.
Ekstragranulaciiski dodatki:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Intragranulacija 92.75 185.5
Avicel® PH 200 3 6
Krospovidon 4 8
Magnezijev stearat 0.25 0.5
Celotna teža 100 200
Intragranulacija je bila dovedena v mešalo. Dodan je bil Avicel® PH 200 in krospovidon. Sledilo je 5 minutno mešanje. Nato je bil dodan magnezijev stearat, nastala zmes pa je bila mešana še naslednje 3 minute. Tako je nastala končna zmes. Tablete, ki so bile stisnjene iz te zmesi, so imele prelomno silo 22.5 N (3.5 SCU) in so se razkrojile v 10 sekundah v 5 ml vode. Za končno zmes je bila značilna odlična tečnost, problemi kot so ostruženje (angl. chipping), začepljenje (angl. capping) in lepljenje (angl. sticking) pa se niso pojavili. Ugotovljeno je bilo, da uporaba Avicel® PH 102 kot intragranulacijski dodatek in Avicel® PH 200 kot ekstragranulacijski dodatek poveča kvaliteto nastalih tablet.
PRIMER 2
Trenutno raztopljive tablete, ki vsebujejo kombinacijo dveh vrst kalcijevega silikata, so bile pripravljene na naslednji način:
Intragranulaciia:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Xylitol (300) Xylisorb 26 52
Avicel® PH 102 12 24
Kalcijev silikat (kristalin, alfa triklinski) 33.35 66.7
Hubersorb 600 NF (amorfen kalcijev silikat) 10 20
Krospovidon 3 6
Amorfen silicijev dioksid 2 4
Aspartam 2 4
Aroma divje češnje 0.15 0.3
Vinska kislina 2 4
Acesulfam K 2 4
Magnezijev stearat 0.25 0.5
Celotna teža 92.75 185.5
Primesi (dodatki) razen magnezijevega stearata so bile po dodajanju mešane še 5 minut v komercialnem V-mešalu v geometrijskih deležih dokler niso bili dodani vsi dodatki. Nato je bil dodan magnezijev stearat, zmes pa je bila mešana še nadaljnje tri minute. Zmešana oblika je bila nato stisnjena in potisnjena skozi šablono. Tako so nastala stabilna zrnca v skladu s postopkom opisanim v primeru 1.
Ekstragranulacijski dodatki:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Intragranulacija 92.75 185.5
Avicel® PH 200 3 6
Krospovidon 4 8
Magnezijev stearat 0.25 0.5
Celotna teža 100 200
Intragranulacija je bila dovedena v mešalo. Dodan je bil Avicel® PH 200 in krospovidon. Sledilo je 5 minutno mešanje. Nato je bil dodan magnezijev stearat, nastala zmes pa je bila mešana še naslednje 3 minute. Tako je nastala končna zmes. Tablete, ki so bile stisnjene iz te zmesi, so imele prelomno silo 19.6 N (3.1 SCU) in so se razkrojile v 10 sekundah v 5 ml vode.
PRIMER 3
Trenutno raztopljive tablete, ki vsebujejo aripiprazol, ki je antishizofrenično zdravilo, so bile pripravljene kot sledi:
Intragranulacija:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Aripiprazol 15 30
Xylitol (300) Xylisorb 25 50
Avicel® PH 102 6 12
Kalcijev silikat 37 74
Krospovidon 3 6
Amorfen silicijev dioksid 2 4
Aspartam 2 4
Aroma divje češnje 0.15 0.3
Vinska kislina 2 4
Acesulfam K 2 4
Magnezijev stearat 0.25 0.5
Celotna teža 94.4 188.8
Primesi (dodatki) razen magnezijevega stearata so bile po dodajanju mešane še 5 minut v komercialnem V-mešalu v geometrijskih deležih dokler niso bili dodani vsi dodatki. Nato je bil dodan magnezijev stearat, zmes pa je bila mešana še nadaljnje tri minute. Zmešana oblika je bila nato stisnjena in potisnjena skozi šablono. Tako so nastala stabilna zrnca v skladu s postopkom opisanim v primeru 1.
Ekstragranulaciiski dodatki:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Intragranulacija 94.4 188.8
Avicel® PH 200 1.1 2.2
Krospovidon 4 8
Magnezijev stearat 0.5 1
Celotna teža 100 200
Intragranulacija je bila dovedena v mešalo. Dodan je bil Avicel® PH 200 in krospovidon. Sledilo je 5 minutno mešanje. Nato je bil dodan magnezijev stearat, nastala zmes pa je bila mešana še naslednje 3 minute. Tako je nastala končna zmes. Tablete, ki so bile stisnjene iz te zmesi, so imele prelomno silo 19.6 N (3.1 SCU) in so se razkrojile v 10 sekundah v 5 ml vode.
PRIMER 4
Trenutno raztopljive tablete, ki vsebujejo aripiprazol, so bile pripravljene kot sledi:
Intragranulacija:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Aripiprazol 0.5 1
Xylitol (300) Xylisorb 27 54
Avicel® PH 102 12 24
Kalcijev silikat 42 84
Krospovidon 3 6
Amorfen silicijev dioksid 2 4
Aspartam 2 4
Aroma divje češnje 0.15 0.3
Vinska kislina 2 4
Acesulfam K 2 4
Magnezijev stearat 0.25 0.5
Celotna teža 92.9 185.8
Primesi (dodatki) razen magnezijevega stearata so bile po dodajanju mešane še 5 minut v komercialnem V-mešalu v geometrijskih deležih dokler niso bili dodani vsi dodatki. Nato je bil dodan magnezijev stearat, zmes pa je bila mešana še nadaljnje tri minute. Zmešana oblika je bila nato stisnjena in potisnjena skozi šablono. Tako so nastala stabilna zrnca v skladu s postopkom opisanim v primeru 1.
Ekstragranulaciiski dodatki:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Intragranulacija 92.9 185.8
Avicel® PH 200 2.6 5.2
Krospovidon 4 8
Magnezijev stearat 0.5 1
Celotna teža 100 200
Intragranulacija je bila dovedena v mešalo. Dodan je bil Avicel® PH 200 in krospovidon. Sledilo je 5 minutno mešanje. Nato je bil dodan magnezijev stearat, nastala zmes pa je bila mešana še naslednje 3 minute. Tako je nastala končna zmes. Tablete, ki so bile stisnjene iz te zmesi, so imele prelomno silo 22.5 N (3.5 SCU) in so se razkrojile v 10 sekundah v 5 ml vode.
PRIMER 5
Trenutno raztopljive tablete so lahko pripravljene tako, da vsebujejo antivirusno zdravilo entekavir, kot sledi:
Intragranulacija:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Entekavir 1 2
Xylitol (300) Xylisorb 26 52
Avicel® PH 102 10 20
Kalcijev silikat 45 90
Krospovidon 4 8
Amorfen silicijev dioksid 2 4
Aspartam 2 4
Aroma divje češnje 0.25 0.5
Vinska kislina 2 4
Acesulfam K 2 4
Magnezijev stearat 0.25 0.5
Celotna teža 94.5 189
Primesi (dodatki) razen magnezijevega stearata so bile po dodajanju mešane še 5 minut v komercialnem V-mešalu v geometrijskih deležih dokler niso bili dodani vsi dodatki. Nato je bil dodan magnezijev stearat, zmes pa je bila mešana še nadaljnje tri minute. Zmešana oblika je bila nato stisnjena in potisnjena skozi šablono. Tako so nastala stabilna zrnca v skladu s postopkom opisanim v primeru 1.
Ekstragranulaciiski dodatki:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Intragranulacija 94.5 189
Avicel® PH 200 2 4
Krospovidon 3 6
Magnezijev stearat 0.5 1
Celotna teža 100 200
Intragranulacija je bila dovedena v mešalo. Dodan je bil Avicel® PH 200 in krospovidon. Sledilo je 5 minutno mešanje. Nato je bil dodan magnezijev stearat, nastala zmes pa je bila mešana še naslednje 3 minute. Tako je nastala končna zmes. Tablete, ki so bile stisnjene iz te zmesi, so imele prelomno silo 19.6 N (3.1 SCU) in so se razkrojile v 10 sekundah v 5 ml vode. Procentulana razmerja w/w navedena v tem primeru so lahko prav tako uporabljena pri oblikah v okviru pričujočega izuma, ki vsebujejo 0.1 mg entekavirja na dozirno enoto.
PRIMER 6
Trenutno raztopljive tablete (angl. flash-melt tablets) so lahko pripravljene tako, da vsebujejo anitibiotično zdravilo cefprozil, kot sledi:
Intragranulacija:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Cefzil 25 125
Xylitol (300) Xylisorb 17 85
Avicel® PH 102 6 30
Kalcijev silikat 35 175
Krospovidon 3 15
Amorfen silicijev dioksid 2 10
Aspartam 2 10
Aroma divje češnje 0.25 1.25
Vinska kislina 2 10
Acesulfam K 2 10
Magnezijev stearat 0.25 1.25
Celotna teža 94.5 472.5
Mešaj primesi (dodatke) razen magnezijevega stearata v komercialnem V-mešalniku v geometrijskih deležih za 5 minut dokler niso dodani vsi dodatki. Nato k pripravljeni mešanici dodaj magnezijev stearat in mešaj še nadaljnje tri munite. Stisni zmešano obliko in jo potisni skozi šablono tako da nastanejo stabilna zrnca v skladu s postopkom opisanim v primeru 1.
Ekstragranulaciiski dodatki:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Intragranulacija 94.5 472.5
Avicel® PH 200 2 10
Krospovidon 3 15
Magnezijev stearat 0.5 2.5
Celotna teža 100 500
Dovedi intragranulacijo v mešalo in ji dodaj Avocel® PH 200 in krospovidon ter zmes mešaj 5 minut. Nato k mešanici dodaj magnezijev stearat in mešaj še nadaljnje tri minute, da se tako oblikuje končna zmes. Iz te iztisnjene tablete imajo tako prelomno silo 24.5 N (3.8 SCU) in razkrojni čas 10 sekund ali manj v 5 ml vode.
PRIMER 7
Trenutno raztopljive tablete so lahko pripravljene tako, da vsebujejo antihipertenzivno zdravilo irbesartan, kot sledi:
Intragranulaciia:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Irbesartan 25 125
Xylitol (300) Xylisorb 17 85
Avicel® PH 102 6 30
Kalcijev silikat 35 175
Krospovidon 3 15
Amorfen silicijev dioksid 2 10
Aspartam 2 10
Aroma divje češnje 0.25 1.25
Vinska kislina 2 10
Acesulfam K 2 10
Magnezijev stearat 0.25 1.25
Celotna teža 94.5 472.5
Mešaj primesi (dodatke) razen magnezijevega stearata v komercialnem V-mešalniku v geometrijskih deležih za 5 minut dokler niso dodani vsi dodatki. Nato k pripravljeni mešanici dodaj magnezijev stearat in mešaj še nadaljnje tri munite. Stisni zmešano obliko in jo potisni skozi šablono tako da nastanejo stabilna zrnca v skladu s postopkom opisanim v primeru 1.
Ekstragranulaciiski dodatki:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Intragranulacija 94.5 472.5
Avicel® PH 200 2 10
Krospovidon 3 15
Magnezijev stearat 0.5 2.5
Celotna teža 100 500
Dovedi intragranulacijo v mešalo in ji dodaj Avocel® PH 200 in krospovidon ter zmes mešaj 5 minut. Nato k mešanici dodaj magnezijev stearat in mešaj še nadaljnje tri minute, da se tako oblikuje končna zmes. Iz te zmesi iztisnjene tablete imajo tako prelomno silo
24.5 N (3.8 SCU) in razkrojni Čas 10 sekund ali manj v 5 ml vode.
PRIMER 8
Trenutno raztopljive tablete so lahko pripravljene tako, da vsebujejo kvinolonski antibiotik, des-Quinolone, kot sledi:
Intragranulaciia:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
des-Quinolone 20.0 100
Xylitol (300) Xylisorb 22.0 110
Avicel® PH 102 6.0 30
Kalcijev silikat 35.0 175
Krospovidon 3.0 15
Amorfen silicijev dioksid 2.0 10
Aspartam 2.0 10
Aroma divje češnje 0.25 1.25
Vinska kislina 2.0 10
Acesulfam K 2.0 10
Magnezijev stearat 0.25 1.25
Celotna teža 94.5 472.5
Mešaj primesi (dodatke) razen magnezijevega stearata v komercialnem V-mešalniku v geometrijskih deležih za 5 minut dokler niso dodani vsi dodatki. Nato k pripravljeni mešanici dodaj magnezijev stearat in mešaj še nadaljnje tri munite. Stisni zmešano obliko in jo potisni skozi šablono tako da nastanejo stabilna zrnca v skladu s postopkom opisanim v primeru 1.
Ekstragranulaciiski dodatki:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Intragranulacija 94.5 472.5
Avicel® PH 200 2.0 10.0
Krospovidon 3.0 15.0
Magnezijev stearat 0.5 2.5
Celotna teža 100 500
Dovedi intragranulacijo v mešalo in ji dodaj Avocel® PH 200 in krospovidon ter zmes mešaj 5 minut. Nato k mešanici dodaj magnezijev stearat in mešaj še nadaljnje tri minute, da se tako oblikuje končna zmes. Iz te zmesi iztisnjene tablete imajo tako prelomno silo
24.5 N (3.8 SCU) in razkrojni čas 10 sekund ali manj v 5 ml vode.
PRIMER 9
Trenutno raztopljive tablete so lahko pripravljene tako, da vsebujejo antibiotik gatifloksacin (Tequin®), kot ko-precipitat, ki služi kot sredstvo za maskiranje okusa (30% w/w aktiven). Gre za 50 mg odmerek.
Intragranulaciia:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Gatifloksacin: stearinska kislina koprecipitat 33.3 166.7
Xylitol (300) Xylisorb 11.7 58.5
Avicel® PH 102 6.0 30
Kalcijev silikat 32.0 160
Krospovidon 3.0 15
Amorfen silicijev dioksid 2.0 10
Aspartam 2.0 10
Aroma divje češnje 0.25 1.23
Vinska kislina 2.0 10
Acesulfam K 2.0 10
Magnezijev stearat 0.25 1.25
Celotna teža 94.5 472.5
Mešaj primesi (dodatke) razen magnezijevega stearata v komercialnem V-mešalniku v geometrijskih deležih za 5 minut dokler niso dodani vsi dodatki. Nato k pripravljeni mešanici dodaj magnezijev stearat in mešaj še nadaljnje tri munite. Stisni zmešano obliko in jo potisni skozi šablono tako da nastanejo stabilna zrnca v skladu s postopkom opisanim v primeru 1.
Ekstragranulaciiski dodatki:
Dodatek Procenti w/w mg na tableto
Intragranulacija 94.5 472.5
Avicel® PH 200 2.0 10.0
Krospovidon 3.0 15.0
Magnezijev stearat 0.5 2.5
Celotna teža 100 500
Dovedi intragranulacijo v mešalo in ji dodaj Avocel® PH 200 in krospovidon ter zmes mešaj 5 minut. Nato k mešanici dodaj magnezijev stearat in mešaj še nadaljnje tri minute, da se tako oblikuje končna zmes. Iz te zmesi iztisnjene tablete imajo tako prelomno silo
24.5 N (3.8 SCU) in razkrojni čas 10 sekund ali manj v 5 ml vode.

Claims (24)

  1. Patentni zahtevki
    1. Trenutno raztopljiva (angl. flash-melt) farmacevtska dozirna oblika, ki vsebuje zdravilo in kombinacijo štirih ekscipientov, ki sestojijo iz superdisintegranta, disperznega sredstva, distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva in vezivnega sredstva.
  2. 2. Trenutno raztopljiva dozirna oblika po patentnem zahtevku 1, ki vsebuje ne več kot približno 30 utežnih % zdravila, in ne več kot približno 85 utežnih % celotne kombinacije štirih ekscipientov.
  3. 3. Trenutno raztopljiva dozirna oblika po patentnem zahtevku 2, v kateri omenjena kombinacija štirih ekscipientov vsebuje glede na celotno težo dozirne oblike od približno 4 do približno 8 utežnih procentov omenjenega superdisintegranta, od približno 20 do približno 70 utežnih procentov omenjenega disperznega sredstva, od približno 1 do približno 10 utežnih procentov omenjenega distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva in od približno 10 do približno 50 utežnih procentov omenjenega vezivnega sredstva.
  4. 4. Trenutno raztopljiva dozirna oblika po patentnem zahtevku 3, v kateri omenjena kombinacija štirih ekscipientov vsebuje glede na celotno težo dozirne oblike od približno 5 do približno 7 utežnih procentov omenjenega superdisintegranta, od približno 35 do približno 45 utežnih procentov omenjenega disperznega sredstva, od približno 1.5 do približno 3 utežne procente omenjenega distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva in od približno 12 do približno 20 utežnih procentov omenjenega vezivnega sredstva.
  5. 5. Trenutno raztopljiva dozirna oblika po patentnem zahtevku 1, kjer je omenjena dozirna oblika tableta, je superdisintegrant izbran iz skupine, ki sestoji iz krospovidona, natrijeve kroskarmeloze, natrijevega škrobnega glikolata, nizko substituirane hidroksipropil celuloze in predželatiniranega škroba, omenjeno disperzno sredstvo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz orto-, meta- in alfa triklinskega kalcijevega silikata, orto- in meta- magnezijevega trisilikata in silicijeve kisline, omenjeno distribucijsko oz. porazdelitveno sredstvo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz amorfnega silicijevega dioksida, naparjenega (angl. fumed) silicijevega dioksida, diatomarne zemlje, smukca, kaolina, in magnezijevega aluminijevega trisilikata ter omenjeno vezivno sredstvo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz mikrokristaline celuoze, hidroksipropil celuloze, etil celuloze, laktoze, manitola in kalcijevega fosfata.
  6. 6. Trenutno raztopljiva tableta po patentnem zahtevku 5, v kateri je omenjen superdisintegrant krospovidon, omenjeno disperzno sredstvo je alfa- triklinski kalcijev silikat, omenjeno distribucijsko oz porazdelitveno sredstvo je amorfen silicijev dioksid in omenj eno vezivno sredstvo j e mikrokristalina celuloza.
  7. 7. Trenutno raztopljiva tableta po patentnem zahtevku 6, v kateri je omenjeno disperzno sredstvo kombinacija triklinskega kalcijevega silikata in najmanj ene druge farmacevtske stopnje kalcijevega silikata.
  8. 8. Trenutno raztopljiva tableta po patentnem zahtevku 7, v kateri alfa triklinski kalcijev silikat obsega od približno 10% do 90% teže kombinacije.
  9. 9. Metoda oblikovanja zrnc primerna za stiskanje v trenutno raztopljive dozirne oblike, ki obsega suho granuliranje v zmes zdravila in kombinacijo štirih ekscipientov, ki sestojijo iz superdisintegranta, disperznega sredstva, distribucijskega oz. porazdelitvenega sredstva in vezivnega sredstva, stiskanje zmesi skozi primeren zgoščevalnik ali ’slugger’ , da se tako oblikujejo trdni ali lepljivi skupki in potiskanje trdnih ali lepljivih skupkov skozi šablono, da se tako oblikujejo zrnca.
  10. 10. Metoda oblikovanja zrnc po patentnem zahtevku 9, v kateri je omenjen superdisintegrant izbran iz skupine, ki sestoji iz krospovidona, natrijeve kroskarmeloze, natrijevega škrobnega glikolata, nizko substituirane hidroksipropil celuloze in predželatiniranega škroba, omenjeno disperzno sredstvo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz orto-, meta- in alfa triklinskega kalcijevega silikata, orto- in meta- magnezijevega trisilikata in silicijeve kisline, omenjeno distribucijsko oz. porazdelitveno sredstvo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz amorfnega silicijevega dioksida, naparjenega (angl. fumed) silicijevega dioksida, diatomarne zemlje, smukca, kaolina, in magnezijevega aluminijevega trisilikata, in omenjeno vezivno sredstvo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz mikrokristaline celuoze, hidroksipropil celuloze, etil celuloze, laktoze, manitola in kalcijevega fosfata.
  11. 11. Metoda oblikovanja zmc po patentnem zahtevku 10, v kateri je omenjen superdisintegrant krospovidon, omenjeno disperzno sredstvo alfa triklinski kalcijev silikat, omenjeno distribucijsko oz. porazdelitveno sredstvo amorfen silicijev dioksid in omenjeno vezivno sredstvo mikrokristalina celuloza.
  12. 12. Metoda oblikovanja zmc po patentnem zahtevku 11, v kateri je omenjeno disperzno sredstvo kombinacija alfa triklinskega kalcijevega silikata in najmanj ene druge farmacevtske stopnje kalcijevega silikata.
  13. 13. Metoda oblikovanja zrnc po patentnem zahtevku 9, ki dodatno obsega stopnjo mešanja omenjenih zrnc z dodatnimi količinami omenjenega superdisintegranta in vezivnega sredstva, da se tako oblikuje končna zmes primerna za direktno stiskanje v omenjene tablete.
  14. 14. Metoda po patentnem zahtevku 13, v kateri omenjena zrnca vsebujejo od približno 80% do približno 99% teže omenjene končne zmesi.
  15. 15. Trenutno raztopljiva dozirna oblika oblikovana s stiskanjem zrnc dobljenih po patentnem zahtevku 9.
  16. 16. Trenutno raztopljiva dozirna oblika oblikovana s stiskanjem zrnc dobljenih po patentnem zahtevku 10.
  17. 17. Trenutno raztopljiva dozirna oblika oblikovana s stiskanjem zrnc dobljenih po patentnem zahtevku 13.
  18. 18. Trenutno raztopljiva dozirna oblika po patentnem zahtevku 17, pri čemer ima omenjena dozirna oblika obliko tablete in je omenjeno zdravilo entekavir (angl. entecavir).
  19. 19. Trenutno raztopljiva dozirna oblika po patentnem zahtevku 17, pri čemer ima omenjena dozirna oblika obliko tablete in je omenjeno zdravilo cefprozil (angl. cefprozil).
  20. 20. Trenutno raztopljiva dozirna oblika po patentnem zahtevku 17, pri čemer ima omenjena dozirna oblika obliko tablete in je omenjeno zdravilo irbesartan (angl. irbesartan).
  21. 21. Trenutno raztopljiva dozirna oblika po patentnem zahtevku 17, pri čemer ima omenjena dozirna oblika obliko tablete in je omenjeno zdravilo aripiprazol (angl. aripiprazol).
  22. 22. Trenutno raztopljiva farmacevtska dozirna oblika po patentnem zahtevku 1, ki je pripravljena s suhim mešanjem zdravila in kombinacije štirih ekscipientov, ki sestojijo iz superdisintegranta, disperznega sredstva, distribucijskega ali porazdelitvenega sredstva in vezivnega sredstva v zmes, stiskanjem zmesi s primernim zgoščevalnikom ali ’sluggerjem’, da se tako oblikujejo trdni ali lepljivi skupki in potiskanjem trdnih ali lepljivih skupkov skozi šablono, da tako nastanejo zrnca.
  23. 23. Trenutno raztopljiva farmacevtska dozirna oblika, ki vsebuje zdravilo in kombinacijo treh ekscipientov, ki sestoj ij o iz superdisintegranta, disperznega sredstva in vezivnega sredstva, pri čemer je omenjen superdisintegrant izbran iz skupine, ki sestoji iz krospovidona, natrijeve kroskarmeloze, natrijevega škrobnega glikolata, nizko substituirane hidroksipropil celuloze in predželatiniranega škroba, omenjeno disperzno sredstvo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz orto-, meta- in alfa triklinskega kalcijevega silikata, orto- in meta- magnezijevega trisilikata in silicijeve kisline, in omenjeno vezivno sredstvo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz mikrokristaline celuloze, hidroksipropil celuloze, etil celuloze, laktoze, manitola in kalcijevega fosfata.
  24. 24. Trenutno raztopljiva dozirna oblika po patentnem zahtevku 17, v kateri je omenjena dozirna oblika tableta, in omenjeno zdravilo je izbrano iz skupine, ki sestoji iz aripiprazola, klorfeniramin maleata, pseudoefedrina, difenhidramina HC1, fenilpropanolamina, cimetidina, loperamida, meklizina (angl. meclizine), entekaviija, cefprozila, pravastatina, kaptoprila (angl. captopril), fozinoprila, irbesartana, omapatrilata, gatifloksacina (angl. gatifloxacin) in deskvinolona (angl. desquinolon). \
SI200000187A 2000-04-12 2000-08-14 Izdelovanje trenutno raztopljivega peroralnega odmerka SI20511B (sl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54794800A 2000-04-12 2000-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI20511A true SI20511A (sl) 2001-10-31
SI20511B SI20511B (sl) 2008-08-31

Family

ID=24186805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200000187A SI20511B (sl) 2000-04-12 2000-08-14 Izdelovanje trenutno raztopljivega peroralnega odmerka

Country Status (43)

Country Link
US (3) US20100016448A1 (sl)
EP (2) EP1566174A3 (sl)
JP (1) JP3773763B2 (sl)
KR (1) KR100477293B1 (sl)
CN (1) CN100353933C (sl)
AR (1) AR024384A1 (sl)
AT (1) ATE328584T1 (sl)
AU (1) AU752214B2 (sl)
BG (1) BG65007B1 (sl)
BR (1) BR0003158A (sl)
CA (1) CA2311734C (sl)
CO (1) CO5190672A1 (sl)
CY (1) CY1105170T1 (sl)
CZ (1) CZ299145B6 (sl)
DE (1) DE60028536T2 (sl)
DK (1) DK1145711T3 (sl)
EE (1) EE04331B1 (sl)
EG (1) EG23943A (sl)
ES (1) ES2265836T3 (sl)
GE (1) GEP20022851B (sl)
HK (1) HK1039572B (sl)
HU (1) HU228864B1 (sl)
ID (1) ID29837A (sl)
IL (1) IL136901A (sl)
IN (1) IN188856B (sl)
LT (1) LT4896B (sl)
LV (1) LV12731B (sl)
MY (1) MY125766A (sl)
NO (1) NO330270B1 (sl)
NZ (1) NZ505302A (sl)
PE (1) PE20010298A1 (sl)
PL (1) PL200409B1 (sl)
PT (1) PT1145711E (sl)
RO (1) RO118563B1 (sl)
RU (1) RU2201216C2 (sl)
SG (2) SG108230A1 (sl)
SI (1) SI20511B (sl)
SK (1) SK286368B6 (sl)
TR (1) TR200001810A3 (sl)
TW (1) TWI262799B (sl)
UA (1) UA63993C2 (sl)
UY (1) UY26306A1 (sl)
ZA (1) ZA200003121B (sl)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
US20020076437A1 (en) 2000-04-12 2002-06-20 Sanjeev Kothari Flashmelt oral dosage formulation
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
PE20030445A1 (es) * 2001-09-25 2003-07-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
BR0117147A (pt) * 2001-10-09 2006-05-09 Bristol Myers Squibb Co preparado de dosagem oral de desintegração instantánea
US6610266B2 (en) * 2001-11-28 2003-08-26 Michael C. Withiam Calcium metasilicates and methods for making
US20050176793A1 (en) * 2001-12-10 2005-08-11 Reddy Reguri B. Amorphous form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazol-5-yl)([1,1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-1, 3-diazaspiro(4,4')non-1-en-4-one
KR20040098009A (ko) * 2002-03-06 2004-11-18 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 구강 내 속붕괴성 정제
AU2003238670A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Cadila Healthcare Limited Fast disintegrating oral dosage forms
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
ES2322953T3 (es) 2002-08-20 2009-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Formulacion del complejo de aripiprazol y procedimiento.
CA2508811C (en) * 2002-12-11 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing the antiviral agent [1s-(1.alpha., 3.alpha., 4.beta.)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6h-purin-6-one
JP3841804B2 (ja) * 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
US8349361B2 (en) 2003-10-15 2013-01-08 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity
CA2568640C (en) 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
JP3996626B2 (ja) * 2004-06-22 2007-10-24 塩野義製薬株式会社 口腔内速崩壊錠
KR20140065482A (ko) * 2005-03-24 2014-05-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 의약용 조성물
DE602006004694D1 (de) 2006-01-05 2009-02-26 Teva Pharma Feuchtgranulierungsmethode zur Herstellung pharmazeutischer Aripiprazolzusammensetzungen
JP2008531738A (ja) * 2006-01-05 2008-08-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アリピプラゾールの乾燥製剤
EP1806130B1 (en) * 2006-01-09 2010-03-31 KRKA, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising irbesartan
JP5535616B2 (ja) * 2006-03-31 2014-07-02 ルビコン リサーチ プライベート リミテッド 口腔内崩壊錠剤のための直接圧縮性複合材
AR065439A1 (es) 2007-02-23 2009-06-10 Gilead Sciences Inc Derivados de tiazoles 1,3 no condensados,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antivirales, en particular anti hiv.
WO2008125388A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-23 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising irbesartan
JP2010526811A (ja) * 2007-05-08 2010-08-05 ハーキュリーズ・インコーポレーテッド 堅牢な迅速崩壊錠剤の処方
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
ES2553897T3 (es) * 2008-05-02 2015-12-14 Gilead Sciences, Inc. El uso de partículas de vehículo sólido para mejorar la procesabilidad de un agente farmacéutico
JP5296456B2 (ja) * 2008-08-26 2013-09-25 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
WO2010106936A1 (ja) * 2009-03-16 2010-09-23 ニプロ株式会社 口腔内崩壊錠
WO2010146551A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Ranbaxy Laboratories Limited Orally disintegrating compositions comprising antihypertensive agents
CA2773003A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Ratiopharm Gmbh Orally disintegrating pharmaceutical dosage form containing aripiprazole
TR201000689A1 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefprozil içeren katı dozaj formlar.
CN102218040A (zh) * 2010-04-13 2011-10-19 齐鲁制药有限公司 一种阿立哌唑组合物微晶的口腔崩解片及其制备方法
EP2384742A1 (en) 2010-05-03 2011-11-09 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Pharmaceutical excipient, method for its preparation and use thereof
DE102010019416A1 (de) * 2010-05-04 2011-11-10 Stada Arzneimittel Ag Schmelztablette, umfassend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum
HU1000278D0 (en) 2010-05-28 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel pharmaceutical use uf silicic acid
JP2012121850A (ja) * 2010-12-09 2012-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd アリピプラゾールの経口速溶性組成物
EP2685979B1 (en) 2011-03-18 2016-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
MX2013010616A (es) * 2011-03-21 2014-08-18 Coloright Ltd Sistema de coloracion confeccionados.
US9241876B2 (en) * 2011-06-27 2016-01-26 Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corporation Aripiprazole medicament formulation and preparation method therefor
CN102846564B (zh) * 2011-06-28 2013-10-09 南京亿华药业有限公司 一种头孢丙烯片及其制法
CN102357086A (zh) * 2011-11-01 2012-02-22 上海理工大学 一种头孢丙烯口腔崩解片
EP2797580A2 (en) * 2011-12-26 2014-11-05 Novartis AG Tablets and dry-coated agents
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
EP2827866B1 (en) 2012-03-19 2023-05-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
WO2013175508A2 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Medreich Limited Stable pharmaceutical composition of aripiprazole
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
US20150224086A1 (en) * 2012-08-23 2015-08-13 Hetero Research Foundation Pharmaceutical Formulations of Rufinamide
WO2014080285A2 (en) 2012-09-19 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN102885790B (zh) * 2012-09-20 2013-12-25 中国人民解放军第三〇二医院 恩替卡韦分散片及其制备方法
AU2014260863A1 (en) 2013-04-30 2015-11-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
JP5714652B2 (ja) * 2013-06-13 2015-05-07 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
EP3065700A1 (en) 2013-11-07 2016-09-14 Synthon B.V. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
JP5978335B2 (ja) * 2015-03-11 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
KR20160139704A (ko) 2015-05-28 2016-12-07 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제, 및 이의 제조방법
JP2015172084A (ja) * 2015-07-06 2015-10-01 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
US9855227B2 (en) 2015-12-18 2018-01-02 The Procter & Gamble Company Quick dissolving diphenhydramine oral dosage form
TR201617675A2 (tr) 2016-12-02 2018-06-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ari̇pi̇prazole monohi̇drat formülasyonlarinin ağizda dağilan tablet formu
JP6572257B2 (ja) * 2017-05-16 2019-09-04 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
JP2017141299A (ja) * 2017-05-24 2017-08-17 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
JP2018168185A (ja) * 2018-07-05 2018-11-01 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP2019203031A (ja) * 2019-09-06 2019-11-28 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний
GB2617603A (en) * 2022-04-13 2023-10-18 Univ Brunel Compositions for preventing and treating infection
CN115227661B (zh) * 2022-09-22 2022-12-13 北京惠之衡生物科技有限公司 一种利格列汀片及其制备方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1912354B2 (de) * 1969-03-12 1972-04-13 Reimbold & Strick, 5000 Köln-Kalk Synthetisches kristallines calciumsilikat und verfahren zu seiner herstellung
US3622677A (en) * 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
FR2234244B1 (sl) * 1973-06-20 1978-02-17 Rech Geolog Miniere
DE2556561C2 (de) 1975-12-16 1983-04-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten
DE2845326C2 (de) * 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
DE2849494A1 (de) 1978-11-15 1980-05-29 Voss Gunter M Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen
US4327080A (en) * 1981-07-13 1982-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Novel Bendroflumethiazide formulations and method
ZA87279B (en) 1986-01-17 1987-09-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for production of stable nicorandil preparation
EP0301006B1 (en) * 1986-04-01 1992-05-06 The Upjohn Company Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US5032552A (en) * 1988-07-04 1991-07-16 Tdk Corporation Biomedical material
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4906478A (en) * 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
HU203041B (en) 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
JPH06271744A (ja) * 1993-03-22 1994-09-27 Mizusawa Ind Chem Ltd ポリアセタール系樹脂用帯電防止剤
US5393472A (en) * 1993-06-30 1995-02-28 Shaw; John D. Method of producing wollastonite & ceramic bodies containing wollastonite
IL110376A (en) * 1993-08-02 1998-08-16 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing iftroban and methods for their preparation
AU7407194A (en) * 1993-08-03 1995-02-28 Warner-Lambert Company Pleasant tasting effervescent cold/allergy medications
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US6103007A (en) * 1995-11-17 2000-08-15 Vrije Universiteit Brussel Inorganic resin compositions, their preparation and use thereof
TW430561B (en) * 1995-12-20 2001-04-21 Gea Farmaceutisk Fabrik As Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet
ATE287218T1 (de) * 1996-02-29 2005-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Schnellzerfallendes granulate von einem synthetischen süssstoff enthaltend kieselsäure und/oder siliciumdioxid
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
AU713462B2 (en) * 1996-07-12 1999-12-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Quickly disintegrable compression-molded materials and process for producing the same
EP0918456A1 (en) * 1996-07-23 1999-06-02 Fmc Corporation Disintegrant composition for dispersible solids
JPH10114655A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 固形製剤
JPH10182436A (ja) 1996-10-31 1998-07-07 Takeda Chem Ind Ltd 固形医薬製剤
AUPO446397A0 (en) 1997-01-07 1997-01-30 Rees Equipment Pty Ltd Agricultural equipment direction control
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
TW527195B (en) * 1997-10-09 2003-04-11 Ssp Co Ltd Fast-soluble solid pharmaceutical combinations
JPH11152220A (ja) * 1997-11-19 1999-06-08 Daiichi Yakuhin Kogyo Kk 脂溶性薬物を含有した丸剤の製造方法
HUP0100469A2 (hu) * 1997-12-19 2001-08-28 Smithkline Beecham Corporation Eljárás harapással diszpergálható tabletták előállítására
US5914128A (en) * 1997-12-22 1999-06-22 Schering Corporation Orally administrable solid dosage form
EP1058538B9 (en) 1998-03-06 2013-01-02 Aptalis Pharma S.r.l. Fast disintegrating tablets
JP4027535B2 (ja) 1998-05-26 2007-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 脂溶性薬物を含有した粉末
CO5070643A1 (es) * 1998-05-27 2001-08-28 Merck & Co Inc Formulacion en tabletas comprimidas
JP2000119014A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Fuji Chem Ind Co Ltd 無晶形ケイ酸アルミン酸カルシウム複合酸化物及びその製造方法並びに制酸剤
JP2000086537A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Fuji Chem Ind Co Ltd 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法
US6133378A (en) * 1998-11-20 2000-10-17 Bridgestone/Firestone, Inc. EPDM-based roofing shingle compositions
GB9914936D0 (en) 1999-06-26 1999-08-25 Cerestar Holding Bv Directly compressible starch as enhancer of properties of excipients when used as binder and disintegrant for compression tablets
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
US20020076437A1 (en) * 2000-04-12 2002-06-20 Sanjeev Kothari Flashmelt oral dosage formulation
EP1410086A4 (en) 2001-06-29 2005-11-23 Xanoptix Inc CHARACTERIZED OPTIMIZATION AFTER TRAINING
TWI324074B (en) * 2001-10-09 2010-05-01 Bristol Myers Squibb Co Flashmelt oral dosage formulation
US6610266B2 (en) * 2001-11-28 2003-08-26 Michael C. Withiam Calcium metasilicates and methods for making

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20022851B (en) 2002-12-25
JP3773763B2 (ja) 2006-05-10
CA2311734A1 (en) 2001-10-12
RU2201216C2 (ru) 2003-03-27
EP1145711A1 (en) 2001-10-17
SG117445A1 (en) 2005-12-29
UY26306A1 (es) 2001-12-28
CN100353933C (zh) 2007-12-12
NZ505302A (en) 2001-12-21
HUP0002316A2 (hu) 2002-11-28
CY1105170T1 (el) 2010-03-03
US9358207B2 (en) 2016-06-07
SG108230A1 (en) 2005-01-28
US20130296337A1 (en) 2013-11-07
ATE328584T1 (de) 2006-06-15
US20100016448A1 (en) 2010-01-21
TR200001810A2 (tr) 2001-11-21
DE60028536T2 (de) 2007-05-16
IL136901A0 (en) 2001-06-14
CO5190672A1 (es) 2002-08-29
ZA200003121B (en) 2001-12-21
NO330270B1 (no) 2011-03-14
DE60028536D1 (de) 2006-07-20
JP2001302499A (ja) 2001-10-31
AR024384A1 (es) 2002-10-02
EG23943A (en) 2008-01-22
SK9732000A3 (en) 2001-11-06
PE20010298A1 (es) 2001-05-20
HK1039572B (zh) 2007-01-12
EE200000497A (et) 2001-12-17
LT2000064A (en) 2001-10-25
HK1039572A1 (en) 2002-05-03
LV12731B (en) 2002-03-20
ES2265836T3 (es) 2007-03-01
BG104693A (en) 2002-02-28
AU4373300A (en) 2001-10-18
PL200409B1 (pl) 2009-01-30
CN1317309A (zh) 2001-10-17
TWI262799B (en) 2006-10-01
EP1566174A2 (en) 2005-08-24
DK1145711T3 (da) 2006-10-02
PT1145711E (pt) 2006-11-30
US20110217342A1 (en) 2011-09-08
LT4896B (lt) 2002-02-25
IL136901A (en) 2008-03-20
HU0002316D0 (en) 2000-08-28
TR200001810A3 (tr) 2001-11-21
EP1145711B1 (en) 2006-06-07
ID29837A (id) 2001-10-18
PL341466A1 (en) 2001-10-22
EE04331B1 (et) 2004-08-16
BR0003158A (pt) 2001-12-18
SI20511B (sl) 2008-08-31
KR100477293B1 (ko) 2005-03-17
CZ20002391A3 (cs) 2001-11-14
CZ299145B6 (cs) 2008-04-30
EP1566174A3 (en) 2007-04-04
IN188856B (sl) 2002-11-16
RO118563B1 (ro) 2003-07-30
UA63993C2 (uk) 2004-02-16
KR20010096450A (ko) 2001-11-07
BG65007B1 (bg) 2006-12-29
AU752214B2 (en) 2002-09-12
NO20003196D0 (no) 2000-06-20
US8518421B2 (en) 2013-08-27
CA2311734C (en) 2011-03-08
SK286368B6 (sk) 2008-08-05
HUP0002316A3 (en) 2008-04-28
LV12731A (en) 2001-10-20
HU228864B1 (en) 2013-06-28
NO20003196L (no) 2001-10-15
MY125766A (en) 2006-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20511A (sl) Izdelovanje trenutno raztopljivega peroralnega odmerka
RU2189227C2 (ru) Быстро распадающиеся прессованные в формах материалы и способ их получения
CZ294084B6 (cs) Sypká granulovaná kompoziceŹ způsob její výroby a protipěnivá orální pevná dávková forma simethikonu
WO2003030868A1 (en) Flashmelt oral dosage formulation
US6080427A (en) Cefadroxil monohydrate tablet formulation
KR20040098009A (ko) 구강 내 속붕괴성 정제
NZ548168A (en) Multiparticulate formulations for oral delivery, comprising a core coated by melt-coating smaller excipient particles onto the core
KR20040045499A (ko) 급속 용융 경구 투여 제제
MXPA00006125A (en) Flash-melt oral dosage formulation
JP2005320267A (ja) 小型のクラリスロマイシン高含有錠剤及びその製造方法
ZA200402730B (en) Flashment oral dosage formulation.
AU2002211557A1 (en) Flashmelt oral dosage formulation

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20080703