JP2005320267A - 小型のクラリスロマイシン高含有錠剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】クラリスロマイシン含有錠について、その錠剤を小型化し服用性を向上させ且つ安定した製剤を設計すること
【解決手段】水に溶けにくく且つ金属等への付着性の強いクラリスロマイシンに強い崩壊作用を有する賦形剤クロスポビドン及び強い滑沢作用を示す有機酸とその薬学的に許容しうる無機塩類を含有し、その素錠中のクラリスロマイシン含有量が７５質量％以上であることを特徴とするクラリスロマイシン含有錠及びその製造方法。

Description

本発明は優れたマクロライド系抗生物質であるクラリスロマイシンを含む、服用しやすい小型の錠剤に関する。具体的内容としては、クラリスロマイシンと強い滑沢作用示す有機酸又はその塩類、強い崩壊作用を有するクロスポビドンを混合造粒し、これを成錠する事により錠剤を製造することに関する。

錠剤を製造する際に、原薬の物理的性質がその錠剤の物理的性質を大きく変化させることは良く知られている。それ故、原薬を高濃度に含有する錠剤は、錠剤の物理的性質の安定性に不安があるため、含有率を５０〜７０％程度となるように設計が施されてきた。この為、原薬量の多い製剤は錠剤が大きくなりがちで、燕下困難な老人や小児科領域での服用コンプライアンスを下げているものも少なくない。

大きな錠剤(9mmを越えるもの)については、患者負担を軽減し服用コンプライアンスを向上させる目的で、病院や薬局にて粉砕投与されている製剤もある。しかし、原薬に激しい苦みのあるもや、光に不安定であるものについては、逆にコンプライアンスの低下を招いたり、服用前に有効成分が分解し、必要な薬効を示さない可能性があり、粉砕投与できないものもある。クラリスロマイシンも収斂性の強い苦みを有しており、粉砕投与できない製剤の１つであった。

クラリスロマイシンは、成人に対し１回の投与量が２００ｍｇであり、通常２００ｍｇ含有した錠剤として処方される。小児用製剤として５０ｍｇ錠や１０％ドライシロップ製剤も販売されているが、２００ｍｇ相当量を投与するするのは難しい。

このクラリスロマイシンは、原薬の特性上凝集固着性が強く、原薬を高濃度の状態で成錠するとバインディングやスティッキングと呼ばれる打錠障害を発生させることが知られている。この為より多くの添加剤を添加することにより、原薬の物理的性質を押さえ成錠する必要があり、現在錠剤質量が３００ｍｇ以上、錠剤径１０ｍｍ以上、錠剤厚み５ｍｍ以上の大きな錠剤で市販されている。

一般的に飲みやすい錠剤は、直径が７〜９ｍｍで厚みが直径に対し４〜６割の長さで５ｍｍ以下のものと言われていることから、現在市販されている製剤は服用性が良いとされている大きさを外れた錠剤と言える。

出願番号 特願２０００−３６８２２９では、クラリスロマイシンと糖を含む水膨潤性もしくは水粘ちょう性高分子化合物とを含有し、素錠中のクラリスロマイシンの含有量が７５％以上にする事により小型化し、服用コンプライアンスの向上を求めている。しかし、糖を含む高分子は水分や熱と接触することにより、粘着性を示すものが多くセルロース誘導体では、空気中湿度の変化により硬度低下を起こすものがあることも知られている。
特願２０００−３６８２２９

経口投与製剤は、その作用が充分であることと共に、患者の服用に対する心身負担をできるかぎり小さくし、服用コンプライアンスを向上させることが重要であり、本願発明はクラリスロマイシン含有錠について、その錠剤を小型化し服用性を向上させる且つ安定した製剤物性を保持することができることを課題とするものである。

本発明においては、水に溶けにくく且つ金属等への付着性の強いクラリスロマイシンに導水作用を持ち強い錠剤崩壊能力を有するクロスポビドンを組み合わせ、強い滑沢効果を有する有機酸無機塩類を混合し、錠剤化することで添加剤の配合量を大幅に減らすことが可能となり、且つ生物学的利用能に差がない錠剤の小型化が可能であることを見いだし、本発明を完成させた。

即ち、本発明のクラリスロマイシン含有経口固形製剤は、クラリスロマイシンとクロスポビドン並びに有機酸及びその無機塩を含有するクラリスロマイシン含有量が７５％以上である錠剤を製することを特徴とする。

本発明は、全ての製造方法で使用可能であるが、湿式法にて製剤を製するのが好ましい。本発明により製造された混合粉末は、打錠することにより容易に錠剤とでき、更にフィルムコート等のコーティングを施すことにより、コーティング錠も製造可能である。
本発明により、飲みやすいとされる直径９ｍｍ以下、厚み５ｍｍ以下のクラリスロマイシンを高濃度に含有する優れた物性を有する錠剤の供給が可能となった。
従来からある製剤は、燕下困難な患者や高齢者等に対して非常に服用し辛く、服用を拒まれることもあった。しかし本発明により、優れたマクロライド系抗生物質であるクラリスロマイシンを服用しやすいサイズ・形態に製することが可能となり、服用に対する不安により低下する可能性のあったクラリスロマイシン２００ｍｇ含有錠の服用コンプライアンスを向上させる製剤の供給を可能にした。

本発明における滑沢作用を有する有機酸及びその無機塩類とは、一般的に経口固形製剤に使用可能な物質である。本発明に何ら規制を与えるものではないが、例を挙げると、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸、硫酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム等である。

滑沢作用を有する有機酸及びその無機塩類の配合量は、製剤中の１〜５％で特に２〜４％が好ましい。

クロスポビドンの配合量は、製剤中の５〜１５％で特に８〜１２％が好ましい。

また、本発明の錠剤を調製する為に、その他の公知の経口固形製剤に添加可能な添加物を配合することも可能である。更に仕上がった素錠にコーティングを施しコーティング錠とすることも可能である。

下記処方及び製法にてクラリスロマイシン含有錠剤を得た。

処方
クラリスロマイシン ２００重量部
ポビドンＫ３０ １０重量部
軽質無水ケイ酸 ５重量部
クロスポビドン ２５重量部
ステアリン酸マグネシウム ５重量部

製法
クラリスロマイシン，ポビドンＫ３０，軽質無水ケイ酸を混合し、その混合粉末を乾式造粒装置を用い造粒する。その造粒物にクロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠用顆粒を製した。この顆粒を９．０ｍｍφの杵を用い打錠し錠剤を製した。

処方
クラリスロマイシン ２００重量部
ポビドンＫ３０ １５重量部
クロスポビドン ２０重量部
ステアリン酸カルシウム ５重量部

製法
クラリスロマイシン，ポビドンＫ３０，クロスポビドンを、練合溶媒として精製水を用い湿式造粒を行い、その造粒物にステアリン酸カルシウムを混合し、打錠用顆粒を製した。この顆粒を９．０ｍｍφの杵を用い打錠し錠剤を製した。

クラリスロマイシン ２００重量部
ポビドンＫ９０ ５重量部
クロスポビドン ３０重量部
フマル酸ステアリルナトリウム １０重量部

製法
クラリスロマイシン，ポビドンＫ９０，クロスポビドンを、練合溶媒として精製水を用い湿式造粒を行い、その造粒物にフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、打錠用顆粒を製した。この顆粒を９．０ｍｍφの杵を用い打錠し錠剤を製した。

比較例１
クラリスロマイシン ２００重量部
トウモロコシデンプン ３０重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６４重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １５重量部
ヒドロキシプロピルセルロース ６重量部
軽質無水ケイ酸 ５重量部
ステアリン酸マグネシウム １０重量部

製法
クラリスロマイシン，乳糖，トウモロコシデンプン，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロースを、練合溶媒として精製水を用い湿式造粒を行い、その造粒物にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠用顆粒を製した。この顆粒を１０ｍｍφの杵を用い打錠し錠剤を製した。

比較例２
クラリスロマイシン ２００重量部
カルボキシメチルスターチナトリウム ２４重量部
ヒドロキシプロピルセルロース ６重量部
ステアリン酸マグネシウム １０重量部

製法
クラリスロマイシン，カルボキシメチルスターチナトリウム，ヒドロキシプロピルセルロースを、練合溶媒として精製水を用い湿式造粒を行い、その造粒物にステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠用顆粒を製した。この顆粒を８．５ｍｍφの杵を用い打錠し錠剤を製した。

打錠は、錠剤のバランスを考慮しながら、圧縮圧力７００kg〜８００ｋｇにて成錠を行った。

評価
実施例１〜３に示した製剤及び比較例に示した製剤について、錠剤の質量、直径、厚み、硬度、崩壊性について測定を行った。その結果について表１に示した。また、全ての製剤においてスティッキング、キャッピング等の打錠障害の発生は確認されなかった。

実施例１〜３のいずれも比較例１に比べ錠厚が薄く、飲用性に優れていた。また、比較例２に比べて直径は大きなものの、厚みがうすく飲用性については有意差は見られなかった。しかし、成形性については、全ての実施例において比較例２よりも高い数値を示した。しかし、崩壊性については変化が見られず、溶出試験においても同等の溶出率を示した。

※崩壊試験は、精製水を用い行った。
※※溶出試験は、日局崩壊２液にて６０分溶出させた時点での溶出率

Claims (6)

1. クラリスロマイシンに強い崩壊作用を有する賦形剤クロスポビドン、及び強い滑沢作用を示す有機酸とその薬学的に許容しうる無機塩類を含有し、小型で服用しやすい事を特徴とするクラリスロマイシン含有錠剤
2. クラリスロマイシン含有量が７５重量％以上である請求項１に記載されるクラリスロマイシン含有錠剤。
3. 有機酸が、リン酸、炭酸、ケイ酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、フマル酸である請求項１に記載されるクラリスロマイシン含有錠剤。
4. 有機酸の塩がナトリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムである請求項１に記載されるクラリスロマイシン含有錠剤。
5. 請求項３に添加剤を添加してなる請求項１に記載されるクラリスロマイシン含有錠剤。
6. 請求項４に記載された製剤にコーティングを施したクラリスロマイシン含有錠剤。