KR100477293B1 - 플래쉬-용융 경구 투여 제형 - Google Patents

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Abstract

플래쉬-용융 약학 경구 투여 형태를 제조하기 위한 과립이 제공되어 있다. 상기 과립은 하나 이상의 약제에 추가하여, 수퍼붕해제, 분산제, 분배제 및 결합제로 구성된 부형제의 조합으로 이루어지며, 또한 감미제 및 향미제와 같은 기타 통상적인 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 과립은 이들이 안정하고, 용매의 도움 없이 특수한 환경이나 취급을 필요로 하지 않고 제조할 수 있다는 점에서 유리하다. 통상적인 장비에서 제조한 투여 형태, 특히 정제는 약 25 초안에 입안에서 붕해된다.

Description

플래쉬-용융 경구 투여 제형{FLASH-MELT ORAL DOSE FORMULATIONS}
본 발명은 약 25초안에 입안에서 분산되는 고체 약학 경구 투여 형태를 위한 제형에 관한 것이다.
한컵의 물, 입, 또는 위장관에서 급속히 용해되거나 붕해되는 다양한 고체 약학 투여 형태가 다수 있다. 이러한 투여 형태는 오랫동안 당해 분야에 공지되어 있다. 물에 용해되거나 발포되어 약제를 방출하는 투여 형태의 편리한 잇점은 분명히 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 즉각적인 투여가 필요하고, 물을 이용할 수 없는 상황에서 입안에서 급속히 용해되거나 붕해되는 경구 투여 형태에 대한 치료학적 필요성은 오랫동안 인식되었다.
초기에는, 플래쉬-용융 투여 형태와 급속히 붕해되는 투여 형태사이에 구별을 두어야만 했다. 플래쉬-용융 투여 형태는 1 분 미만내에 환자의 입안에서 용해되거나 붕해될 것이지만, 급속히 붕해되는 투여 형태는 위의 산성 매질 또는 물의 용기내에서 3 내지 20분안에 일차 용해되거나 붕해될 것이다. 급속히 붕해되는 투여 형태에 대해 인정된 시험은 0.1N 염산중에서 붕해 시간이다. 당해 분야의 숙련된 자들은 입안 및 위장내에서 조건, 특히 pH가 아주 다르기 때문에, 이러한 기준에 부합하는 투여 형태를 제형화하는 조건은 반드시 달라야 한다고 인식할 것이다. 더욱 중요한 점은 투여 형태를 입안에서 용해시키거나 붕해시켜야 하는 시간은, 입안에서 서서히 붕해되도록 특별히 배합되는 로젠지와 같은 투여 형태는 분명히 예외로 하여, 위장에서보다 반드시 훨씬 더 짧다.
플래쉬-용융 또는 급속 붕해 예정인 투여 제형에서 모두는 아니나 대부분의 통상적인 또다른 고려사항은 투여 제형이 모두 흡습성이 있고 부숴지기 쉽기 때문에, 최종 투여 형태의 제조, 포장, 취급 및 저장시에 경계할 필요가 있다. 붕해를 촉진하는 발포성에 따라 투여 형태는 특히 수분에 영향을 받기 쉽고, 특수 랩, 마개, 건조제 패키트 등으로 포장해야 한다.
이러한 잠재된 문제점에도 불구하고, 함유된 치료학적 투여량의 약제를 매우 짧은 시간내에 흡수에 이용할 수 있는 분명한 잇점을 위해, 급속히 용해 또는 붕해할 수 있는 투여 형태에 대한 절실한 필요가 여전히 존재한다. 급속 이용성 잇점에 부가하여, 플래쉬-용융 투여 형태는 아주 어리거나, 초로의, 비순응 환자 및 불가능하지는 않지만 완전한 투여 형태를 삼키기 어려운 신체적 장애가 있는 환자에게 약제를 투여하는데 유리하다. 플래쉬-용융 투여 형태는 음료수를 쉽게 이용할 수 없거나 바람직하지 않은 상황에서 더욱 편리하다. 상기 투여 형태로 제형화할 수 있는 약제는 진정제, 최면제, 항정신병제, 동요병(motion sickness) 약제, 카페인과 같은 순한 흥분제 등을 포함할 것이다.
당해 분야의 숙련된 자들은 급속히 용해/붕해되는 투여 형태를 제조하기 위해 2가지 기본적인 조제 개념을 인식하고 있다. 플래쉬-용융 투여 형태의 제조에 특히 적합한, 이들 개념중 첫번째 개념은 동결 건조인데, 물이나 기타 용매중의 약제 및 적합한 부형제의 동결 건조된 용액 또는 현탁액으로부터 케이크 또는 웨이퍼를 제조한다. 상기 웨이퍼는 동결 건조 공정에서 야기된 높은 습기 친화성과 타액의 급속한 진입을 촉진하는 매우 높은 다공성의 조합에 의해 혀에서 매우 급속히, 즉 약 10초안에 용해된다. 이러한 투여 형태는 입에서 급속히 붕해/용해될 수 있지만, 동결 건조 공정은 여러가지 단점이 있다. 그중 주요 단점은 동결 건조시키기 전에 약제의 용액 또는 안정한 현탁액을 제조해야만 한다는 사실이다. 반드시 그렇지는 않지만, 상기 용액은 수성인 것이 전형적이며, 따라서 물에 민감한 약제를 배합하는데 적합하지 않다. 상기 공정은 그자체가 전형적으로 힘들고 시간을 소비하는 공정이다. 마지막으로, 생성된 투여 형태는 흡습성에 부가하여 매우 부드러우므로, 특별한 수분 및 충격 저항성의 포장이 필요하고, 투여하기 전에 조심스런 취급이 필요하다.
급속히 붕해되는 투여 형태를 제조할 때 사용된 두번째 주요 기법은 수퍼붕해제와 조합하여, 만니톨, 솔비톨 등과 같이 특별한 등급의 당을 기초로 한다. 수퍼붕해제는 투여 형태의 안쪽으로 물을 흘려 보내는 특별한 위킹(wicking) 용량 또는 수중에서의 급속한 팽창(이들은 둘다 붕해를 촉진하는 작용을 한다)을 특징으로 하는 부형제이다. 발포 조합물, 전형적으로는 중탄산 나트륨과 구연산과 같은 약산의 조합물을 혼입함으로써 투여 형태의 용해를 증대시키는 것은 또한 공지되어 있다. 상기 언급한 바와 같이, 발포 제형은 아주 소량의 수분이라도 발포 반응을 개시하기에 충분할 수 있기 때문에 특별한 수분 저항성 포장을 필요로 한다. 유동상 과립화와 같은 기법이 상기 제형을 제조할 때 유용한 것으로 인식되었다. 그러나, 상기 기법은 너무 자주 특별한 취급 장비, 제어된 습도 환경 등을 포함하는 특별하고, 아주 고가의 플랜트를 필요로 한다. 이러한 조처에도 불구하고, 상기 기법에 의해 생성된 투여 형태는 전형적으로 수분 저항성 포장을 필요로하며, 포장 패킷 또는 캡슐에 수분 흡수제 등을 포함시키는 것이 필요하다.
용해를 증대시키기 위해 투여 형태 제형에 수퍼붕해제를 혼입하는 것을 교지하는 한 예로서 국제 특허 공개 공보 WO 제98/030640호(FMC Corporation)를 들 수 있다. 여기에서는 비용을 고려하여, 가교결합된 셀룰로즈, 가교결합된 카복시메틸 셀룰로즈, 가교결합된 전분, 크로스카멜로즈 알칼리 금속염, 크로스포비돈, 알칼리 금속 전분 글리콜레이트 등을 포함하는 수퍼붕해제 군의 90% 이하를 코-붕해제로 대체할 수 있다고 기술하고 있다. 코-붕해제중에는 천연 규조토 실리카, 합성 함수 알칼리 토금속 칼슘 실리케이트 및 다공성 친수성 제올라이트가 포함된다. 수퍼붕해제 대 코-붕해제의 중량비는 4:1 내지 1:10, 바람직하게는 2 내지 1:1로 언급되어 있다. 코-붕해제가 저렴하고, 조합물이 원하는 결과를 이룩한다고 언급되어 있기 때문에, 비용 절감의 분명한 고려를 제외하고는 제형으로부터 유도될 수 있는 잇점에 대해 인식하고 있다는 어떠한 암시도 없다.
대조적으로, 일본국 특허 제10114655호(Kyowa Hakko Kogyo KK)는 크로스포비돈 또는 하이드록시프로필셀룰로즈, 크로스카멜로즈 등과 같은 수퍼붕해제 30 중량% 이하 및 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 칼슘 실리케이트, 인산염 또는 금속 수산화물을 포함하는 중성 또는 염기성 성분 30 중량% 이하를 함유할 수 있는, 위장에서 급속히 용해될 제형을 개시한다. 투여 형태는 산성 pH에서 겔을 생산하는 약제용으로 만들어진다.
하나 이상의 전술한 기법 또는 매카니즘을 활용하는 특정 제형에 대한 다른 예가 많이 있다. 그러나, 이들의 대부분은 하나 이상의 열거한 단점을 어느 정도 보유한다. 예를 들면, 상기 기법에 의해 투여 형태를 제조하는 것이 어렵거나 고가이며, 생성된 투여 형태는 수분과 같은 환경 인자에 대해 부서지기 쉽거나 또는 민감하다. 이들 단점을 완화시키거나 또는 제거하지만, 입안에서 25초안에 붕해하는 플래쉬-용융 투여 형태를 산출하는 제형이 여전히 필요하다. 이러한 제형은 본 발명에 따라 제공된다.
본 발명은 통상적인 장비에서 정제, 캐플릿, 웨이퍼 등과 같은 약학적 경구 투여 형태로 압착할 수 있으며, 용매를 사용하지 않고 과립을 제조하는데 적합하고, 약 25초안에 입안에서 붕해될 제형을 개시하고 있다. 제형은 적합한 약제와, 투여 형태에 유체의 진입을 촉진하는 위킹제로도 작용하고, 감미제 및 향료와 같은 기타 통상적인 성분을 또한 포함할 수 있는 수퍼붕해제, 분산제, 분배제 및 결합제로 구성된 4 성분 부형제 조합물로 구성된다. 본 발명의 제형은 4가지 부형제의 조합을 약제 및 적합한 통상적인 성분, 예를 들면 향료 및 감미제와, 용매를 사용하지 않고 건조 과립화하여 특별한 취급 기술을 필요로 하지 않고 통상적인 장비에서 투여 형태로 쉽게 압착할 수 있는 안정한 과립을 제조할 수 있다는 점에서 특별하다. 특별한 실시태양에서, 약제 및 기타 성분 및 부형제 조합물의 대부분을 함유하는 과립이 형성된다. 이어서, 과립을 잔류 성분과 블렌드하여 통상적인 장비에서 투여 형태로 직접 압착하기 적합한 최종 블렌드를 제조할 수 있다.
수퍼붕해제, 분산제 및 결합제를 포함하는 3성분 부형제 조합물이 본 발명의 또다른 목적으로 제공된다. 이러한 투여 형태는 정제일 수 있으며, 이때, 수퍼붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저 치환 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 전호화분 녹말로 구성된 군중에서 선택되고, 상기 분산제는 오르토-, 메타- 및 알파 트리클리닉-칼슘 실리케이트, 오르토- 및 메타-마그네슘 트리실리케이트 및 규산으로 구성된 군중에서 선택되고, 상기 결합제는 미정질 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 락토즈, 만니톨 및 칼슘 포스페이트로 구성된 군중에서 선택된다.
본 발명의 제형 및 이로부터 플래쉬-용융 투여 형태를 제조하는 방법은 4가지 부형제의 조합물을 기본으로 한다. 상기와 같이 특별한 부형제 조합물을 기타 통상적인 보조제, 특히 향료, 감미제, 윤활제 등 및 하기에서 논의할 하나 이상의 활성 성분과 배합할 수 있다. 활성 약제는 치료학적으로 효과적인 투여를 위해 필요한 양 및 직접적으로 과립화될 용량, 맛 또는 쓴맛을 차단하는데 필요한 향료/감미제의 양 등과 같은 인자에 따라, 제형의 약 30 중량% 이하, 바람직하게는 약 15 중량% 이하를 차지할 수 있다. 본 발명의 제형에서 맛 또는 기타 이유로 피복된 약제를 사용하는 것은 피막이 정제의 조제 또는 붕해중 어느 하나를 방해하지 않는 한 본 발명의 범위내에 있다. 부형제 조합물은 전체적으로 제형의 약 85 중량% 이하, 바람직하게는 약 50 중량% 내지 약 80 중량%를 차지한다.
본 발명의 제형의 부형제 성분은 수퍼붕해제, 분산제, 분배제 및 결합제의 조합이다. 적합한 수퍼붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저 치환 하이드록시프로필셀룰로즈, 전호화분 녹말 등을 포함한다. 크로스포비돈을 함유하는 제형은 쉽게 겔화되지 않고 다량으로 사용될 수 있기 때문에, 수퍼붕해제로 크로스포비돈이 본 발명의 제형에 바람직하다.
또한, 당해 분야에서 항굳힘제(anticaking agent)로 때때로 언급된 바와 같은 적합한 분산제는 칼슘 실리케이트-이들의 오르토, 메타 및 알파 트리클리닉 형태, 마그네슘 트리실리케이트-이들의 오르토 및 메타 형태 및 규산을 포함한다. 칼슘 실리케이트가 바람직한 분산제이다. 특히 바람직한 것은 알드리치 케미칼 캄파니에서 상업적으로 입수할 수 있는, 결정성 알파 트리클리닉 칼슘 실리케이트이며, 이것은 표면적 1.3 m2/gm, 벌크 밀도 0.63 g/cc, 진밀도(true density) 2.90 g/cc 및 휘발성물질 <1% w/w의 명세를 만족시킨다. 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 다른 공급처로부터 입수할 수 있는 여러가지 약품 등급의 칼슘 실리케이트도 또한 만족스러운 플래쉬-용융 투여 형태를 생산할 수 있다고 밝혀졌다. 이들은 알파-에사(Alfa-Aesar)로부터 입수할 수 있는 칼슘 실리케이트의 오르토 및 메타 형태, 합성 칼슘 실리케이트 마이크로-셀 씨(Micro-cel C) 및 마이크로-셀 이(Micro-cel E)(셀라이트 코포레이션(Celite Corp.)에서 입수할 수 있음), 후버솔브 600 엔에프 및 후버솔브 250 엔에프(Hubersorb 600 NF and Hubersorb 250 NF)(제이.엠. 후버 코포레이션(J.M.Huber Corp.)에서 입수할 수 있음) 및 이들의 각종 등급의 조합을 포함한다. 이들 제품은 칼슘 실리케이트에 대한 하기 명세 범위에 걸쳐 있는 것으로 밝혀졌다: 표면적 1.0 m2/gm 내지 210 m2/gm, 벌크 밀도 0.075 g/cc 내지 0.90 g/cc, 진밀도 1.70 g/cc 내지 2.90 g/cc 및 휘발성물질 <1% w/w 내지 14% w/w. 표 1은 상기에서 열거한 구입처로부터 구입한 각각의 물질에 대한 개별 명세를 열거한다.
공급처 특징 열거 표면적m2/gm 벌크밀도g/cc(±s.d.) 진밀도g/cc 휘발성 물질(% w/w)
알드리치(Aldrich) CaSiO3 <200메쉬(결정성, 알파트리클리닉) 1.3 0.627(0.020) 2.934 0.50
알파 에사(Alfa Aesar) 2CaO.SiO2 (결정성, 오르토) 0.98 0.492(0.003) 3.252 0.02
알파 에사 CaSiO3 (결정성, 메타) 2.5 0.867(0.009) 2.940 0.50
셀사이트(Celcite) 마이크로-셀 이(결정성) 90.4 0.094(0.006) 2.596 0.94
셀사이트 마이크로-셀 씨(무정형) 191.3 0.120(0.006) 2.314 5.11
제이엠 후버(JM Huber) 후버솔브 250NF(무정형) 103.0 0.130(0.008) 1.702 9.90
제이엠 후버 후버솔브 600NF(무정형) 209 0.075(<0.001) 2.035 13.8
알파 트리클리닉 칼슘 실리케이트는 본 발명의 제형에서 하나 이상의 다른 약품 등급의 칼슘 실리케이트와 합하는 것이 유리하며, 여기서, 알파 트리클리닉 형태는 조합물의 약 10 중량% 내지 약 90 중량%를 차지할 것이다. 통상적인 타정 제형에서 이들의 용도와 대비하면, 당해 분야의 숙련가들은 분산제, 즉 칼슘 실리케이트에 대해 불완전하게 압착할 수 있다고 일반적으로 인식하기 때문에, 칼슘 실리케이트가 본 발명 제형의 부형제 조합의 주요 성분이라는 것은 예상치 못한 사실이다.
본 발명의 제형의 부형제 조합에 적합한 분배제를 예를 들면 무정형 실리카, 훈증 실리카, 규조토, 활석, 카올린, 마그네슘 알루미늄 트리실리케이트 등을 포함하며, 이때 무정형 실리카가 특히 바람직하다.
본 발명의 제형의 부형제 조합의 최종 성분은 결합제이다. 적합한 결합제는 제조한 투여 형태로 수분 흡수를 촉진한다는 점에서 위킹제 또는 분배제로 또한 작용하는 것이다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 전분, 락토즈 및 또한, 만니톨과 같은 탄수화물 및 칼슘 포스페이트를 포함한다. 미정질 셀룰로즈가 바람직한 결합제이다. 미정질 셀룰로즈는 에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation, 미국 펜실베니아주 필리델피아에 소재함)에서 아비셀(등록상표명) PH(약품 등급)로, 특히 아비셀(등록상표명) PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 및 세올루스(Ceolus)로 상업적으로 입수할 수 있다. 미정질 셀룰로즈는 또한 미국 뉴욕주 패터슨에 소재한 맨델, 펜웨스트 캄파니(Mendell, Penwest Company)에서 엠코셀(등록상표명) 90M 및 엠코셀(등록상표명) 50M으로 입수할 수 있으며, 이들은 만족스럽게 사용할 수 있다. 본 발명의 제형에 특히 바람직한 것은 하기에 기술한 바와 같은, 아비셀(등록상표명) PH 102 또는 아비셀(등록상표명) PH 102와 아비셀(등록상표명) PH 200의 조합이다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 본 제형의 부형제 조합은 수퍼붕해제로 크로스포비돈, 분산제로 칼슘 실리케이트, 분배제로 무정형 실리카 및 결합제로 미정질 셀룰로즈를 포함한다. 본 제형의 부형제 조합물의 구성원들의 범위는 하나 이상의 약제를 포함하는 제형의 전체 중량을 기준으로, 수퍼붕해제 약 4 내지 약 8, 바람직하게는 약 5 내지 약 7 중량%; 분산제 약 20 내지 약 70, 바람직하게는 약 35 내지 약 45 중량%; 분배제 약 1 내지 약 10, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3 중량% 및 결합제 약 10 내지 약 50, 바람직하게는 약 12 내지 약 20 중량%이다. 특히 바람직한 부형제 조합물은 약제(들)을 포함하는 제형의 전체 중량을 기준으로 수퍼붕해제 약 7 중량%, 분산제 약 40 중량%, 분배제 약 2 중량% 및 결합제 약 15 중량%를 포함한다.
본 발명의 제형은 당해 분야에 공지된 유사한 제제에서 발견되고, 체내에 섭취될 제제에서의 사용이 승인된 것으로 인정된 기타 통상적인 성분들을 함유할 수 있다. 이들은 예를 들면, 천연 및 인공 향료, 만니톨, 솔비톨, 말티톨 및 자일리톨과 같은 폴리올, N-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르(아스팔탐) 및 6-메틸-3,4-디하이드로-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,2-디옥사이드, 특히 이들의 칼륨 염(아세설팜 K)와 같은 인공 감미료, 타르타르산과 같은 향료 보조제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 타정 윤활제 등을 포함할 것이다. 약품 조제 분야에 숙련된 자들은 본 발명의 제형에 존재하는 향료 및 감미제(존재하는 경우)의 양이 약제의 맛 또는 쓴맛에 직접 비례할 것이라고 인식할 것이다. 향료 및 감미제는 약제를 피복하는데 도움을 주지 않으나, 균질한 혼합물에서 약제의 불쾌한 맛을 차단하는데 적절하다. 일반적으로, 상기 통상적인 성분의 총량은 제형의 전체 중량을 기준으로 약 32 중량%를 초과하지 않거나, 바람직하게는 약 25 내지 약 30 중량%일 것이다.
본 발명의 제형에서 약제는 전형적으로 제형의 약 30 중량%를 초과하지 않거나, 바람직하게는 약 1 내지 약 15 중량%일 것이다. 당해 분야의 숙련가들은 약제 자체의 물리적 특징, 즉, 그의 입자 크기 및 형태가 본 제형에서 제한 함량에 직접 영향을 미칠것임을 알 것이다. 분명히, 본 발명의 제형에서 생성된 투여 형태에 치료학적으로 효과적인 투여량을 제공하기에 충분한 약제가 있어야 한다. 고체 투여 형태는 습윤 과립화를 포함하는 임의의 인식된 기술에 의해 본 발명의 제형으로부터 제조할 수 있지만, 특수 장비 및 조건을 사용하지 않고 제형을 건조 과립화할 수 있다는 점이 특히 유리하며, 이로써 수분 및 고온에 대해 민감한 약제를 제형화하는데 적합할 수 있다.
본 발명에 따라 플래쉬-용융 정제로 제형화할 수 있는 약제를 예를 들면 의도한 제한 규정이 없다면, 항히스타민제, 운동 멀미 약제, 진통제, 소염제, 항생제, 콜레스테롤 강하제, 항불안제, 항고혈압제, 항암제, 최면제, 궤양 치료제, 관 확장제, 항바이러스제, 항정신병제, 항우울제, 신경근육제, 지사제, 혈당저하제, 갑상선 억제제, 동화제, 진경제, 항편두통제, 이뇨제, 흥분제, 충혈제거제, 자궁이완제, 항부정맥제, 남성 발기 부전 화합물, 졸증 또는 알쯔하이머 질환을 치료하기 위한 신경보조제 또는 맥시-케이 채널 오프너(Maxi-K channel openers) 및 이들의 치료학적으로 적절한 조합물을 포함한다. 상기 범위내에 속하는 특정 치료제는 다시 한번 의도한 제한 규정이 없다면, 아리피프라졸, 이부프로펜, 아스피린, 아세트아미노펜, 클로르페니르아민 말리에이트, 슈도에페드린, 디펜하이드라민 HCl, 라니티딘, 페닐프로파놀아민, 시메티딘, 로페라미드, 메클리진, 카페인, 엔테카비르, 세프프로질, 멜라톤성 작동제, 프라바스타틴, 캡토프릴, 포시노프릴, 이르베사탄, 오마파트릴라트, 가티플록사신 및 데스퀴놀론 및 이들의 치료학적으로 적절한 조합물을 포함한다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 제형의 결정적인 잇점은 약학적으로 우수한 플래쉬-용융 경구 투여 형태, 예를 들면, 정제, 카플릿, 웨이퍼등으로 직접 압착할 수 있는 안정하고, 미세한 과립으로 건조-과립화할 수 있다는 점이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 플래쉬-용융 투여 형태를 위한 과립은 2가지 단계로 제조된다. 이 공정은 약제, 분산제, 분배제, 전술한 바와 같은 기타 통상적인 성분 모두와, 수퍼붕해제, 결합제, 타정 윤활제 각각의 일부를 균일한 분배를 보장하기에 적합한 혼합기에서 함께 블렌드함으로써 먼저 과립을 제조하는 것을 포함한다 (본원에서는 내부과립화로 칭함). 통상적인 V자형 블렌더가 이 단계에 바람직한 장치이다. 소량의 분산제를 내부과립화에서 생략할 수 있지만, 본원에서는 모두 혼입하는 것이 바람직하다. 이어서, 블렌드된 혼합물을 콤팩트가 리본 형태를 갖도록 하는 오리피스를 갖는 통상의 롤러 콤팩터에서 다진다. 다른 방법으로는, 슬러깅(slugging) 공정을 사용할 수 있다. 롤러 콤팩터로부터 얻은 콤팩트 또는 슬러거로부터 얻은 슬러그를 예를 들면 30 메쉬(600μ) 스크린의 미세한 스크린을 통해 통과시킴으로써 이들을 약 150 내지 400μ크기로 파쇄했다. 그후, 이렇게 제조한 내부과립화 과립을 본원에서 추가과립화 성분으로 부르는 잔류 성분, 즉 수퍼붕해제, 결합제 및 윤활제와 적절한 혼합기에서 블렌드하여 최종 블렌드를 제조할 수 있으며, 이들은 정제 압착기와 같은 통상적인 장비를 사용하여 약학적 투여 형태로 직접 압착할 수 있다. 제조할 때 최종 블렌드를 직접 압착하기 보다는 오히려, 이들이 안정하기 때문에, 저장한 후 나중에 투여 형태로 후속 압착할 수 있다. 본 발명의 명확한 잇점은 이들 공정을 성분이나 과립과 접촉할 때 나오는 임의의 수분에 대해 경계해야 하는 것과 같은 특별한 취급에 의존할 필요가 없이, 특별하게 조절된 온도 및 습도 조건을 사용하지 않고 수행한다는 점이다.
내부과립화 성분은 최종 블렌드의 약 80 내지 99 중량%, 바람직하게는 약 85 내지 95 중량%, 가장 바람직하게는 약 90 중량%를 차지한다. 최종 블렌드의 중량을 기준으로, 내부과립화 성분은 결합제 약 30 중량% 이하, 바람직하게는 약 6 내지 20 중량%, 수퍼붕해제 약 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 2 내지 4 중량% 및 분산제 및 분배제 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 결합제 및 수퍼붕해제를 내부과립화 및 추가과립화 성분으로 나누는데, 결합제의 경우 약 2:1 내지 4:1의 중량비로, 수퍼붕해제의 경우 0.5:2.0 내지 2.0:0.5의 중량비로 나눈다. 통상적인 타정 윤활제는 대략 동량으로 내부과립화 및 추가과립화 성분으로 나눈다.
최종 블렌드는 부형제 조합물의 내부과립화 및 추가과립화 성분을 혼합하고, 여기에 잔류 타정 윤활제를 첨가하고, 균일해질 때 까지 블렌드함으로써 제조한다. 다른 방법으로, 타정 윤활제를 제외한, 모든 성분을 통상의 V자형 블렌더와 같은 적합한 블렌더에서 각각을 첨가한 후 3 분동안 연속적으로 블렌드하여 제형의 전체 질량을 등비로 형성하고, 모든 다른 성분들을 블렌드한 후 윤활제를 혼합물에 최종 첨가함으로써 혼합하는 직접 압착 시도를 활용할 수 있다.
일단계 과립화 또는 직접 압착 블렌드로부터 얻은 최종 블렌드를 통상의 정제 압착기에서 압착하여 얻은 정제는 약학적으로 우수하며, 수중에서 10초안에 붕해된다. 정제는 과립으로 전부 붕해되고, 분별할 수 있는 덩어리가 잔류하지 않을 때 붕해되었다고 간주한다. 약제는 제형의 성분에 밀접하게 결합되어 있지 않기 때문에, 동시간내에 방출된다. 본 제형의 가장 눈에띄는 잇점은 제조될 수 있는 투여 형태가 튼튼하여, 현재의 투여 형태에서는 흔히 있는 일이지마는 특수한 단위 투여 포장 및 제조 또는 사용시 세심한 취급 필요성을 피한다는 점이다. 본 발명의 제형으로부터 제조된 투여 형태는 통상적인 블리스터 팩 또는 HDPE 병에 포장될 수 있다.
당해 분야의 숙련가들에게는 전술한 본 발명의 범위 및 진의로부터 벗어나지 않고, 본 발명을 실행할 때 다양한 기타 실시태양 및 변형이 분명할 것이며, 쉽게 이룩할 수 있다. 따라서, 첨부한 특허청구범위의 범위는 전술한 정확한 설명으로 제한되는 것이 아니라, 오히려, 본 발명이 속한 분야의 숙련가들이 등가물로 취급할 모든 특징 및 실시 태양을 포함하여, 본 발명에 속하는 특허받을 수 있는 신규성의 모든 특징을 포함하는 것으로 해석해야 한다. 본 발명은 하기 실험 실시예를 참고하여 더욱더 기술된다.
<실시예 1>
플래쉬-용융 정제를 다음과 같이 제조했다:
내부과립화:
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
자일리톨(300) 자일리솔브 26 52
아비셀(등록상표명) PH 102 12 24
칼슘 실리케이트 43.35 86.7
크로스포비돈 3 6
무정형 실리카 2 4
아스팔탐 2 4
야생 체리 향료 0.15 0.3
타르타르산 2 4
아세설팜 케이 2 4
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.5
총 중량 92.75 185.5
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들을 모두 첨가할 때 까지 각각 5 분동안 시판 V자형 블렌더에서 등비 비율로 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 더 블렌드했다. 블렌드된 제형을 오리피스가 장착된 시판 콤팩터에서 30 내지 35 kgF/cm2의 압력에서 치밀화하여 리본 형태의 콤팩트를 얻었다. 리본을 30 메쉬(600 μ) 스크린을 통해 통과하여 약 150 내지 400 μ의 안정한 과립을 제조했다.
추가과립화 성분
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
내부과립화 성분 92.75 185.5
아비셀(등록상표명) PH 200 3 6
크로스포비돈 4 8
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.5
총 중량 100 200
내부과립화 성분을 블렌더에 놓고, 여기에 아비셀(등록상표명) PH 200 및 크로스포비돈을 첨가하고, 5 분동안 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분동안 더 블렌드하여 최종 블렌드를 제조했다. 이로부터 압착한 정제는 2.3 kP(3.5 SCU)의 파괴력을 갖고, 5 ml의 수중에서 10초안에 붕해되었다. 최종 블렌드 제형은 탁월한 흐름이 입증되었으며, 부숴지거나, 캡형성 또는 점착되는 것과 같은 기타 문제가 없다. 내부과립화에 아비셀(등록상표명) PH102 및 추가과립화 성분으로 아비셀(등록상표명) PH 200을 사용하여 생성된 정제의 품질이 향상되었음이 밝혀졌다.
<실시예 2>
2가지 등급의 칼슘 실리케이트의 조합을 함유하는 플래쉬-용융 정제를 다음과 같이 제조했다:
내부과립화:
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
자일리톨(300) 자일리솔브 26 52
아비셀(등록상표명)PH 102 12 24
칼슘 실리케이트(결정성, 알파 트리클리닉) 33.35 66.7
후버솔브 600 NF(무정형 칼슘 실리케이트) 10 20
크로스포비돈 3 6
무정형 실리카 2 4
아스팔탐 2 4
야생 체리 향료 0.15 0.3
타르타르산 2 4
아세설팜 케이 2 4
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.5
총 중량 92.75 185.5
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들을 모두 첨가할 때 까지 각각 5 분동안 시판 V자형 블렌더에서 등비 비율로 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 더 블렌드했다. 블렌드된 제형을 콤팩트하고, 스크리닝하여 실시예 1의 절차에 따라 안정한 과립을 제조했다.
추가과립화 성분
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
내부과립화 92.75 185.5
아비셀(등록상표명) PH 200 3 6
크로스포비돈 4 8
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.5
총 중량 100 200
내부과립화 성분을 블렌더에 놓고, 여기에 아비셀(등록상표명) PH 200 및 크로스포비돈을 첨가하고, 5 분동안 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분동안 더 블렌드하여 최종 블렌드를 제조했다. 이로부터 압착한 정제는 2.0 kP(3.1 SCU)의 파괴력을 갖고, 5 ml의 수중에서 10초안에 붕해되었다.
<실시예 3>
항정신분열증 약제인 아리피프라졸(aripiprazole)을 함유하는 플래쉬-용융 정제를 다음과 같이 제조했다:
내부과립화:
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
아리피프라졸 15 30
자일리톨(300)자일리솔브 25 50
아비셀(등록상표명)PH 102 6 12
칼슘 실리케이트 37 74
크로스포비돈 3 6
무정형 실리카 2 4
아스팔탐 2 4
야생 체리 향료 0.15 0.3
타르타르산 2 4
아세설팜 케이 2 4
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.5
총 중량 94.4 188.8
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들을 모두 첨가할 때 까지 각각 5 분동안 시판 V자형 블렌더에서 등비 비율로 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 더 블렌드했다. 블렌드된 제형을 콤팩트하고, 스크리닝하여 실시예 1의 절차에 따라 안정한 과립을 제조했다.
추가과립화 성분
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
내부과립화 성분 94.4 188.8
아비셀(등록상표명) PH 200 1.1 2.2
크로스포비돈 4 8
마그네슘 스테아레이트 0.5 1
총 중량 100 200
내부과립화 성분을 블렌더에 놓고, 여기에 아비셀(등록상표명) PH 200 및 크로스포비돈을 첨가하고, 5 분동안 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분동안 더 블렌드하여 최종 블렌드를 제조했다. 이로부터 압착한 정제는 2.0 kP(3.1 SCU)의 파괴력을 갖고, 5 ml의 수중에서 10초안에 붕해되었다.
<실시예 4>
아리피프라졸을 함유하는 플래쉬-용융 정제를 다음과 같이 제조했다:
내부과립화:
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
아리피프라졸 0.5 1
자일리톨(300)자일리솔브 27 54
아비셀(등록상표명)PH 102 12 24
칼슘 실리케이트 42 84
크로스포비돈 3 6
무정형 실리카 2 4
아스팔탐 2 4
야생 체리 향료 0.15 0.3
타르타르산 2 4
아세설팜 케이 2 4
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.5
총 중량 92.9 185.8
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들을 모두 첨가할 때 까지 각각 5 분동안 시판 V자형 블렌더에서 등비 비율로 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 더 블렌드했다. 블렌드된 제형을 콤팩트하고, 스크리닝하여 실시예 1의 절차에 따라 안정한 과립을 제조했다.
추가과립화 성분
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
내부과립화 성분 92.9 185.8
아비셀(등록상표명) PH 200 2.6 5.2
크로스포비돈 4 8
마그네슘 스테아레이트 0.5 1
총 중량 100 200
내부과립화 성분을 블렌더에 놓고, 여기에 아비셀(등록상표명) PH 200 및 크로스포비돈을 첨가하고, 5 분동안 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분동안 더 블렌드하여 최종 블렌드를 제조했다. 이로부터 압착한 정제는 2.3 kP(3.5 SCU)의 파괴력을 갖고, 5 ml의 수중에서 10초안에 붕해되었다.
<실시예 5>
항균 약제인 엔테카비르(entecavir)를 함유하는 플래쉬-용융 정제를 다음과 같이 제조했다:
내부과립화:
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
엔테카비르 1 2
자일리톨(300)자일리솔브 26 52
아비셀(등록상표명)PH 102 10 20
칼슘 실리케이트 45 90
크로스포비돈 4 8
무정형 실리카 2 4
아스팔탐 2 4
야생 체리 향료 0.25 0.5
타르타르산 2 4
아세설팜 케이 2 4
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.5
총 중량 94.5 189
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들을 모두 첨가할 때 까지 각각 5 분동안 시판 V자형 블렌더에서 등비 비율로 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 더 블렌드했다. 블렌드된 제형을 콤팩트하고, 스크리닝하여 실시예 1의 절차에 따라 안정한 과립을 제조했다.
추가과립화 성분
성 분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
내부과립화 성분 94.5 189
아비셀(등록상표명) PH 200 2 4
크로스포비돈 3 6
마그네슘 스테아레이트 0.5 1
총 중량 100 200
내부과립화 성분을 블렌더에 놓고, 여기에 아비셀(등록상표명) PH 200 및 크로스포비돈을 첨가하고, 5 분동안 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3 분동안 더 블렌드하여 최종 블렌드를 제조했다. 이로부터 압착한 정제는 2.3 kP(3.5 SCU)의 파괴력을 갖고, 5 ml의 수중에서 10초안에 붕해되었다. 단위 투여량당 0.1 mg의 엔테카비르를 포함하는 본 발명의 적합한 제형을 제형화하는데 본 실시예에서 교지된 퍼센트 w/w 비율을 또한 사용할 수 있다.
<실시예 6>
항생물질 약제인 세프프로질(cefprozil)를 함유하는 플래쉬-용융 정제를 다음과 같이 제조했다:
내부과립화:
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
세프질(등록상표명) 25 125
자일리톨(300)자일리솔브 17 85
아비셀(등록상표명)PH 102 6 30
칼슘 실리케이트 35 175
크로스포비돈 3 15
무정형 실리카 2 10
아스팔탐 2 10
야생 체리 향료 0.25 1.25
타르타르산 2 10
아세설팜 케이 2 10
마그네슘 스테아레이트 0.25 1.25
총 중량 94.5 472.5
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들을 모두 첨가할 때 까지 각각 5 분동안 시판 V자형 블렌더에서 등비 비율로 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 제조한 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 더 혼합했다. 블렌드된 제형을 콤팩트하고, 스크리닝하여 실시예 1의 절차에 따라 안정한 과립을 제조했다.
추가과립화 성분
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
내부과립화 성분 94.5 472.5
아비셀(등록상표명) PH 200 2 10
크로스포비돈 3 15
마그네슘 스테아레이트 0.5 2.5
총 중량 100 500
내부과립화 성분을 블렌더에 놓고, 여기에 아비셀(등록상표명) PH 200 및 크로스포비돈을 첨가하고, 5 분동안 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 분동안 더 블렌드하여 최종 블렌드를 제조했다. 이로부터 압착한 정제는 2.5 kP(3.8 SCU)의 파괴력을 갖고, 5 ml의 수중에서 10초 이하의 붕해 시간을 가졌다.
<실시예 7>
항고혈압 약제인 이르베사탄(Irbesatan)를 함유하는 플래쉬-용융 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
내부과립화:
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
이르베사탄 25 125
자일리톨(300)자일리솔브 17 85
아비셀(등록상표명)PH 102 6 30
칼슘 실리케이트 35 175
크로스포비돈 3 15
무정형 실리카 2 10
아스팔탐 2 10
야생 체리 향료 0.25 1.25
타르타르산 2 10
아세설팜 케이 2 10
마그네슘 스테아레이트 0.25 1.25
총 중량 94.5 472.5
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들을 모두 첨가할 때 까지 각각 5 분동안 시판 V자형 블렌더에서 등비 비율로 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 제조한 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 더 혼합했다. 블렌드된 제형을 콤팩트하고, 스크리닝하여 실시예 1의 절차에 따라 안정한 과립을 제조했다.
추가과립화 성분
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
내부과립화 성분 94.5 472.5
아비셀(등록상표명) PH 200 2 10
크로스포비돈 3 15
마그네슘 스테아레이트 0.5 2.5
총 중량 100 500
내부과립화 성분을 블렌더에 놓고, 여기에 아비셀(등록상표명) PH 200 및 크로스포비돈을 첨가하고, 5 분동안 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 분동안 더 블렌드하여 최종 블렌드를 제조했다. 이로부터 압착한 정제는 2.5 kP(3.8 SCU)의 파괴력을 갖고, 5 ml의 수중에서 10초 이하의 붕해 시간을 갖는다.
<실시예 8>
퀴놀론 항생제인 데스-퀴놀론(des-Quinolone)을 함유하는 플래쉬-용융 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
내부과립화:
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
데스-퀴놀론 20.0 100
자일리톨(300)자일리솔브 22.0 110
아비셀(등록상표명) PH 102 6.0 30
칼슘 실리케이트 35.0 175
크로스포비돈 3.0 15
무정형 실리카 2.0 10
아스팔탐 2.0 10
야생 체리 향료 0.25 1.25
타르타르산 2.0 10
아세설팜 케이 2.0 10
마그네슘 스테아레이트 0.25 1.25
총 중량 94.5 472.5
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들을 모두 첨가할 때 까지 각각 5 분동안 시판 V자형 블렌더에서 등비 비율로 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 제조한 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 더 혼합했다. 블렌드된 제형을 콤팩트하고, 스크리닝하여 실시예 1의 절차에 따라 안정한 과립을 제조했다.
추가과립화 성분
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
내부과립화 성분 94.5 472.5
아비셀(등록상표명) PH 200 2.0 10.0
크로스포비돈 3.0 15.0
마그네슘 스테아레이트 0.5 2.5
총 중량 100 500
내부과립화 성분을 블렌더에 놓고, 여기에 아비셀(등록상표명) PH 200 및 크로스포비돈을 첨가하고, 5 분동안 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 분동안 더 블렌드하여 최종 블렌드를 제조했다. 이로부터 압착한 정제는 2.5 kP(3.8 SCU)의 파괴력을 갖고, 5 ml의 수중에서 10초 이하의 붕해 시간을 가졌다.
<실시예 9>
50 mg 투여량을 전달하는 맛 차단된 코-침전물(30% w/w 활성성분)로 항생제인 가티플록사신(Gatifloxacin)(Tequin(등록상표명))을 함유하는 플래쉬-용융 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
내부과립화:
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
가티플록사신:스테아르산 코-침전물 33.3 166.7
자일리톨(300)자일리솔브 11.7 58.5
아비셀(등록상표명) PH 102 6.0 30
칼슘 실리케이트 32.0 160
크로스포비돈 3.0 15
무정형 실리카 2.0 10
아스팔탐 2.0 10
야생 체리 향료 0.25 1.23
타르타르산 2.0 10
아세설팜 케이 2.0 10
마그네슘 스테아레이트 0.25 1.25
총 중량 94.5 472.5
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들을 모두 첨가할 때 까지 각각 5 분동안 시판 V자형 블렌더에서 등비 비율로 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 제조한 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 더 혼합했다. 블렌드된 제형을 콤팩트하고, 스크리닝하여 실시예 1의 절차에 따라 안정한 과립을 제조했다.
추가과립화 성분
성분 퍼센트 w/w 정제 당 Mg
내부과립화 성분 94.5 472.5
아비셀(등록상표명) PH 200 2.0 10.0
크로스포비돈 3.0 15.0
마그네슘 스테아레이트 0.5 2.5
총 중량 100 500
내부과립화 성분을 블렌더에 놓고, 여기에 아비셀(등록상표명) PH 200 및 크로스포비돈을 첨가하고, 5 분동안 블렌드했다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 분동안 더 블렌드하여 최종 블렌드를 제조했다. 이로부터 압착한 정제는 2.5 kP(3.8 SCU)의 파괴력을 갖고, 5 ml의 수중에서 10초 이하의 붕해 시간을 가졌다.
본 발명에서 제조한 과립은 안정하고, 용매의 도움 없이 특수한 환경이나 취급을 필요로 하지 않고 제조할 수 있다. 통상적인 장비에서 제조한 투여 형태, 특히 정제는 약 25 초안에 입안에서 붕해된다.

Claims (24)

  1. 내부과립화 과립 및 추가과립화 성분을 포함하는 블렌드로부터 압착되고,
    상기 내부과립화 과립은 약제, 및 수퍼붕해제, 분산제, 분배제 및 결합제로 이루어지는 4가지 부형제의 조합물을 포함하고, 상기 블렌드의 80 내지 99 중량%를 포함하는 것이며,
    상기 4가지 부형제의 조합물은 제형의 총 중량을 기준으로 수퍼붕해제 4 내지 8 중량%, 분산제 20 내지 70 중량%, 분배제 1 내지 10 중량% 및 결합제 10 내지 50 중량%를 포함하고,
    수퍼붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저 치환 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 전호화분 (pregelatinized) 녹말로 구성된 군중에서 선택되고, 분산제는 오르토-, 메타- 및 알파 트리클리닉-칼슘 실리케이트, 오르토- 및 메타-마그네슘 트리실리케이트 및 규산으로 구성된 군중에서 선택되고, 분배제는 무정형 실리카, 훈증 실리카, 규조토, 활석, 카올린 및 마그네슘 알루미늄 트리실리케이트로 구성된 군중에서 선택되며, 결합제는 미정질 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 락토즈, 만니톨 및 칼슘 포스페이트로 구성된 군중에서 선택되는 것이며,
    상기 약제는 아리피프라졸(aripiprazole), 엔테카비르(entecavir), 세프프로질(cefprozil), 프라바스타틴(pravastatin), 캡토프릴(captopril), 가티플록사신(gatifloxacin), 데스퀴놀론(desquinolone), 오마파트릴라트(omapatrilat) 또는 이르베사탄(irbesartan)인,
    약학 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 약제 30 중량% 이하, 및 4가지 부형제의 조합물 총 85 중량% 이하를 포함하는 제형.
  3. 삭제
  4. 제 2항에 있어서, 상기 4가지 부형제의 조합물이 제형의 총 중량을 기준으로 수퍼붕해제 5 내지 7 중량%, 분산제 35 내지 45 중량%, 분배제 1.5 내지 3 중량% 및 결합제 12 내지 20 중량%를 포함하는 제형.
  5. 제 1항에 있어서, 정제인 제형.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 수퍼붕해제가 크로스포비돈이고, 상기 분산제가 알파 트리클리닉-칼슘 실리케이트이고, 상기 분배제가 무정형 실리카이고, 상기 결합제가 미정질 셀룰로즈인 제형.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 분산제가 알파 트리클리닉 칼슘 실리케이트와 1종 이상의 다른 약품 등급의 칼슘 실리케이트의 조합물인 제형.
  8. 제 7항에 있어서, 알파 트리클리닉 칼슘 실리케이트가 조합물의 10 중량% 내지 90 중량%를 포함하는 제형.
  9. 수퍼붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저 치환 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 전호화분 녹말로 구성된 군중에서 선택되고, 분산제는 오르토-, 메타- 및 알파 트리클리닉-칼슘 실리케이트, 오르토- 및 메타-마그네슘 트리실리케이트 및 규산으로 구성된 군중에서 선택되고, 분배제가 무정형 실리카, 훈증 실리카, 규조토, 활석, 카올린 및 마그네슘 알루미늄 트리실리케이트로 구성된 군중에서 선택되고, 결합제는 미정질 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 락토즈, 만니톨 및 칼슘 포스페이트로 구성된 군중에서 선택되며, 약제는 아리피프라졸, 엔테카비르, 세프프로질, 프라바스타틴, 캡토프릴, 가티플록사신, 데스퀴놀론, 오마파트릴라트 또는 이르베사탄인,
    약제, 및 수퍼붕해제, 분산제, 분배제 및 결합제로 구성된 4가지 부형제의 조합물을 혼합물로 건식 블렌드하고, 혼합물을 적합한 콤팩터 또는 슬러거를 통해 압착하여 콤팩트 또는 슬러그를 제조하고, 콤팩트 또는 슬러그를 스크린을 통과시켜 과립을 제조하는 포함하는 약학 제형으로 압착하기 적합한 과립의 제조 방법.
  10. 삭제
  11. 제 9항에 있어서, 상기 수퍼붕해제가 크로스포비돈이고, 상기 분산제가 알파 트리클리닉-칼슘 실리케이트이고, 상기 분배제가 무정형 실리카이고, 상기 결합제가 미정질 셀룰로즈인 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 분산제가 알파 트리클리닉 칼슘 실리케이트와 1종 이상의 다른 약품 등급의 칼슘 실리케이트의 조합물인 방법.
  13. 제 9항에 있어서, 상기 과립을 추가량의 상기 수퍼붕해제 및 결합제와 블렌드하여 정제로 직접 압착하기 적합한 최종 블렌드를 제조하는 단계를 또한 포함하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 과립이 상기 최종 블렌드의 80 중량% 내지 99 중량%를 구성하는 방법.
  15. 제 9항의 과립을 압착하여 제조한 약학 제형.
  16. 삭제
  17. 제 13항의 과립을 압착하여 제조한 약학 제형.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 1항에 있어서, 약제, 및 수퍼붕해제, 분산제, 분배제 및 결합제로 이루어지는 4가지 부형제의 조합물을 혼합물로 건식 블렌드하고, 혼합물을 적합한 콤팩터 또는 슬러거를 통해 압착하여 콤팩트 또는 슬러그를 제조하고, 콤팩트 또는 슬러그를 스크린을 통과시켜 과립을 제조함으로써 제조된 약학 제형.
  23. 내부과립화 과립 및 추가과립화 성분을 포함하는 블렌드로부터 압착되고,
    상기 내부과립화 과립은 약제, 및 수퍼붕해제, 분산제 및 결합제의 3가지 부형제의 조합물을 포함하고, 여기서 약제는 아리피프라졸, 엔테카비르, 세프프로질, 프라바스타틴, 캡토프릴, 가티플록사신, 데스퀴놀론, 오마파트릴라트 또는 이르베사탄이고; 수퍼붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저 치환 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 전호화분 녹말로 구성된 군중에서 선택되고, 제형의 총 중량을 기준으로 4 내지 8 중량%를 포함하고; 분산제는 오르토-, 메타- 및 알파 트리클리닉-칼슘 실리케이트, 오르토- 및 메타-마그네슘 트리실리케이트 및 규산으로 구성된 군중에서 선택되고, 제형의 총 중량을 기준으로 20 내지 70 중량%를 포함하며; 결합제는 미정질 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 락토즈, 만니톨 및 칼슘 포스페이트로 구성된 군중에서 선택되고, 제형의 총 중량을 기준으로 10 내지 50 중량%를 포함하는 것이고,
    상기 내부과립화 과립은 상기 블렌드의 80 내지 99 중량%를 포함하는 것인,
    약학 제형.
  24. 삭제
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