CN103826660A - 含有羟烷基纤维素微粒的口腔内崩解片 - Google Patents

Abstract

将累计粒度分布中50%粒径为15μm以上且小于40μm并且羟烷基的含量在40～80质量%的范围内的羟烷基纤维素微粒、作为医药成分的主药、根据需要的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、缓释剂、基材、着色剂、pH调节剂、pH缓冲剂、表面活性剂、稳定化剂、酸味料、香料、流化剂、清凉化剂、甜味料、美味成分、甜味增强剂等的添加剂干式压片成型，得到口腔内崩解片。

Description

含有羟烷基纤维素微粒的口腔内崩解片

技术领域

本发明涉及具有优异的保存稳定性的口腔内崩解片。

本申请主张基于2011年9月26日在日本申请的日本特愿2011-209968号以及2012年1月30日在日本申请的日本特愿2012-017180号的优先权，在此引用其内容。

背景技术

在口腔内容易崩解的口腔内崩解片可以不用水服用，特别是对于吞咽能力低的幼儿或高龄者等来说是非常有用的片剂。在该口腔内崩解片中有使用羟烷基纤维素作为添加剂。例如，在专利文献1中提出了含有37℃下20%水溶液的粘度为2000cps以下，并且25℃、相对湿度为75%下的平衡水分含量为20%以下的羟丙基纤维素并且实质上不含有崩解剂的口腔内崩解片。另外，在专利文献2中提出了含有体积平均粒径为0.1μm以上且小于15μm的羟烷基纤维素微粒的口腔内崩解片。在专利文献3中提出了含有通过干式激光衍射法得到的体积平均粒径为25μm以下，松散体积密度为0.35g/mL以上，并且振实体积密度为0.60g/mL以上的低取代度羟丙基纤维素和糖·糖醇的固体制剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2001-342128号公报

专利文献2：WO2011/065350

专利文献3：日本特开2001-322927号公报

发明内容

发明所要解决的技术问题

现有的口腔内崩解片通过在保存中片剂吸收空气中的水分而膨润，片剂的硬度有经时地变化。另外，由于片剂的经时的硬化变化，从而有片剂发生磨损等在保存上的操作中有限制。

解决技术问题的技术手段

即，本发明包括以下的实施方式。

<1>一种口腔内崩解片，其中，含有累计粒度分布中50%粒径为15μm以上且小于40μm并且羟烷基的含量在40～80质量%的范围内的羟烷基纤维素微粒。

<2>如<1>所述的口腔内崩解片，其中，所述羟烷基纤维微粒的累计粒度分布中50%粒径为15μm以上且小于25μm。

<3>如<1>或<2>所述的口腔内崩解片，其中，所述羟烷基纤维素微粒的累计粒度分布中10%粒径为10μm以下并且累计粒度分布中90%粒径为30μm～60μm。

<4>如<1>～<3>中任一项所述的口腔内崩解片，其中，所述羟烷基纤维素微粒的2%水溶液在20℃下的粘度在2.0～20.0mPa·s的范围内。

<5>如<4>所述的口腔内崩解片，其中，所述羟烷基纤维素微粒的2%水溶液在20℃下的粘度在2.0～2.9mPa·s的范围内。

<6>如<1>～<5>中任一项所述的口腔内崩解片，其中，所述羟烷基纤维素为羟丙基纤维素。

<7>如<1>～<6>中任一项所述的口腔内崩解片，其中，是通过干式制剂方法而得到的。

<8>一种羟烷基纤维素微粒，其中，2%水溶液在20℃下的粘度在2.0～20.0mPa·s的范围内，累计粒度分布中50%粒径为15μm以上且小于40μm，并且羟烷基的含量在40～80质量%的范围内。

发明的效果

本发明的口腔内崩解片由于难以发生由保存中的吸湿而导致的膨胀，因此，抑制了经时的硬度变化和伴随其的磨损的发生。因此，本发明的口腔内崩解片在保存时操作容易。

附图说明

图1是表示将片剂A和C在25℃、湿度为75%下保存时的磨损度的经时变化的图。

图2是表示将片剂A和C在25℃、湿度为75%下保存时的硬度的经时变化的图。

图3是表示将片剂A和C在40℃、湿度为75%下保存时的磨损度的经时变化的图。

图4是表示将片剂D1、D2以及E1～E3在40℃、湿度为75%下保存时的硬度的经时变化的图。

图5是表示将片剂D1、D2以及E1～E3在40℃、湿度为75%下保存时的磨损度的经时变化的图。

图6是表示将片剂D1、D2以及E1～E3在40℃、湿度为75%下保存时的崩解时间的经时变化的图。

具体实施方式

本发明者们发现：使用累计粒度分布中50%粒径为15μm以上且小于40μm并且羟烷基的含量在40～80质量%的范围内的羟烷基纤维素微粒制造的口腔内崩解片抑制了经时的硬度变化，并且能够抑制伴随保存时间的增加的磨损的发生。本发明是通过基于该见解进一步研讨完成的发明。

本发明的口腔内崩解片是含有羟烷基纤维素微粒而做成的。

该羟烷基纤维素微粒的累计粒度分布中50%粒径（D50）为15μm以上且小于40μm，优选为15μm以上且小于25μm，进一步优选为15μm以上且小于20μm。

另外，用于本发明的羟烷基纤维素微粒的累计粒度分布中10%粒径（D10）优选为10μm以下，进一步优选为2～10μm，更加优选为3～9μm。另外，累计粒度分布中90%粒径（D90）优选为30～60μm，进一步优选为30～50μm，更加优选为30～40μm。进一步，（D90-D10）/D50的比优选为0.1～7，进一步优选为0.5～5，更加优选为1～3。

羟烷基纤维素微粒的粒度分布可以通过例如分级或粉碎、喷雾干燥等进行调节。优选为，通过用超声波筛的分级、通过用气流磨的粉碎，可以得到具有上述的累计粒度分布的羟烷基纤维素微粒。

用于本发明的羟烷基纤维素微粒的形状没有特别限制。另外，累计粒度分布可以使用激光衍射式粒度分布测定装置（例如，HigashiNihon Computer Co.制造的“LDSA-2400”），在空气压为3.0kgf/cm²、焦距为100mm的条件下进行测定。另外，颗粒形状可以用扫描电子显微镜（例如，日本电子公司制造的“JSM-7330”）进行观察。

用于本发明的羟烷基纤维素微粒可以按照WO2011/065350等记载的公知的方法进行制造。具体来说，可以通过使氢氧化钠作用于原料的纤维素，制成碱纤维素，接着使碱纤维素与氧化烯烃进行取代反应而得到。取代反应之后，可以在反应液中加入醋酸或盐酸等酸中和氢氧化钠，接着进行精制。通过该取代反应，纤维素的葡萄糖环单元中的-OH基的一部分或者全部被-O-(R-O)_m-H基取代。在此，R表示2价的烷基。m是1以上的自然数。

作为取代反应中使用的氧化烯烃，可以列举氧化乙烯、氧化丙烯等。其中，在本发明中优选使用氧化丙烯。如果使用氧化丙烯进行取代反应，则可以得到羟丙基纤维素。

本发明中使用的羟烷基纤维素中，羟烷基的含量优选在40～80质量%的范围内，进一步优选在53～78质量%的范围内。如果羟烷基的含量在该范围内，则容易得到抗拉强度或崩解性优异的口腔内崩解片。另外，羟烷基的含量可以按照基于USP24（美国药典）的方法或者日本特开2002-207030号公报中记载的方法的方法求得。另外，所述羟烷基纤维素微粒优选为羟丙基纤维素微粒。

本发明的羟烷基纤维素微粒的2%水溶液在20℃下的粘度优选在2.0～20.0mPa·s的范围内，进一步优选在2.0～2.9mPa·s的范围内。粘度是表示羟烷基纤维素的聚合度的指标，基于日本药典第十六次改正版进行测定。如果粘度在上述范围内，则得到口腔内崩解片时的操作性变得良好。粘度高则有得到的片剂的抗拉强度稍微变高的倾向。粘度低则有得到的片剂的崩解时间变短的倾向。

本发明的口腔内崩解片中所含的羟烷基纤维素微粒的含量没有特别限制，优选在口腔内崩解片中为0.5～10质量%，进一步优选为1～5质量%。在为该含量的情况下，呈现优异的保存稳定性，并且呈现良好的口腔内崩解性。

本发明的口腔内崩解片通常包含作为医药成分的主药。

作为医药成分，可以列举滋养强壮保健药、解热镇痛消炎药、抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、催眠镇静药、抗痉挛药、中枢神经作用药、脑代谢改善剂、抗癫痫剂、交感神经兴奋剂、胃肠药、解酸剂、抗溃疡剂、镇咳祛痰剂、止吐剂、呼吸促进剂、支气管扩张剂、抗过敏药、齿科口腔用药、抗组胺剂、强心剂、抗心律失常药、利尿药、降血压剂、血管收缩药、冠状血管舒张药、末梢血管扩张药、抗高脂血症剂、利胆剂、抗生素、化疗剂、抗糖尿病剂、骨质疏松症用剂、骨骼肌松弛药、止晕剂、激素剂、生物碱类麻药、磺胺类剂、痛风治疗药、抗凝血剂、抗恶性肿瘤剂、阿尔兹海默病（Alzheimer'sdisease）治疗药等。这些可以单独使用1种或者将2种以上组合使用。

作为滋养强壮保健药，例如可以列举维生素A、维生素D、维生素E（d-α-生育酚乙酸酯等）、维生素B1（二苯甲酰硫胺素、呋喃硫胺盐酸盐等）、维生素B2（核黄素丁酸酯等）、维生素B6（盐酸吡哆醇等）、维生素C（抗坏血酸、L-抗坏血酸钠等）、维生素B12（醋酸羟钴胺等）等的维生素；钙、镁、铁等的矿物质；蛋白质、氨基酸、寡糖、生药等。

作为解热镇痛消炎药，例如可以列举阿司匹林、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、布洛芬、盐酸苯海拉明、dl-马来酸氯苯那敏、磷酸双氢可待因（dihydrocodeine phosphate）、那可丁（noscapine）、盐酸甲基麻黄碱、盐酸苯丙醇胺、咖啡因、无水咖啡因、舍雷肽酶（serrapeptase）、氯化溶菌酶、托芬那酸、甲芬那酸、双氯芬酸钠（diclofenac sodium）、氟芬那酸、水杨酰胺、氨基比林、酮洛芬、吲哚美辛、布可隆（bucolome）、喷他佐辛等。

作为抗精神病药，例如可以列举氯丙嗪、利血平等。作为抗焦虑药，例如可以列举阿普唑仑、利眠宁、地西泮等。作为抗抑郁药，例如可以列举丙咪嗪、麦普替林、安非他命等。作为催眠镇静药，例如可以列举艾司唑仑、硝西泮、地西泮、哌拉平、苯巴比妥钠等。作为抗痉挛药，例如可以列举东莨菪碱氢溴酸盐、盐酸苯海拉明、盐酸罂粟碱等。作为中枢神经作用药，例如可以列举胞磷胆碱（citicolin）、rotirenine等。作为脑代谢改善剂，例如可以列举长春西汀、盐酸甲氯芬酯等。作为抗癫痫剂，例如可以列举苯妥英钠、卡马西平等。作为交感神经兴奋剂，例如可以列举盐酸异丙肾上腺素等。

作为胃肠药，例如可以列举淀粉酵酶、含糖胃蛋白酶、莨菪提取物、纤维素酶AP3、脂肪酶AP、肉桂油等健胃消化剂；盐酸小糪碱（berberine chloride）、耐性乳酸菌、双歧杆菌等调整胃肠的药等。作为解酸剂，例如可以列举碳酸镁、碳酸氢钠、硅酸铝镁、合成水滑石、沉淀碳酸钙、氧化镁等。作为抗溃疡剂，例如可以列举兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、西咪替丁、盐酸雷尼替丁等。

作为镇咳祛痰剂，例如可以列举盐酸氯哌斯汀、氢溴酸右美沙芬（dextromethorphan hydrolbromide）、茶碱、愈创木酚磺酸钾、愈创甘油醚、磷酸可待因等。作为止吐剂，例如可以列举盐酸地芬尼多、甲氧氯普胺等。作为呼吸促进剂，例如可以列举酒石酸左洛啡烷等。作为支气管扩张剂，例如可以列举茶碱、硫酸沙丁胺醇。作为抗过敏药，例如可以列举氨来呫诺（amlexanox）、塞曲司特等。

作为齿科口腔用药，例如可以列举土霉素、曲安奈德、盐酸氯己定、利多卡因等。作为抗组胺剂，例如可以列举盐酸苯海拉明、异丙嗪、盐酸氮异丙嗪、dl-马来酸氯苯那敏等。作为强心剂，例如可以列举咖啡因、地高辛等。作为抗心律失常药，例如可以列举盐酸普鲁卡因胺、盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔等。

作为利尿药，例如可以列举异山梨醇、呋塞米等。作为降血压剂，例如可以列举盐酸地拉普利、卡托普利、六甲溴铵、盐酸肼屈嗪（hydralazine hydrochloride）、盐酸拉贝洛尔、盐酸马尼地平、坎地沙坦酯（candesartan cilexetil）、甲基多巴、氯沙坦、缬沙坦（valsartan）、依普罗沙坦（eprosartan）、厄贝沙坦（irbesartan）、他索沙坦（tasosartan）、替米沙坦（telmisartan）、波米沙坦（pomisartan）、利匹沙坦（ripisartan）、弗拉沙坦（Forasartan）等。

作为血管收缩剂，例如可以列举盐酸苯福林等。作为冠状血管舒张剂，例如可以列举盐酸卡波罗孟（carbocromen hydrochloride）、吗多明、盐酸维拉帕米等。作为末梢血管扩张药，例如可以列举桂利嗪等。作为抗高脂血症剂，例如可以列举西立伐他汀钠（cerivastatin sodium）、辛伐他汀、普伐他汀钠（pravastatin sodium）等。作为利胆剂，例如可以列举去氢胆酸、曲匹布通等。作为抗生素，例如可以列举头孢氨苄、阿莫西林、盐酸匹美西林（pivmecillinam hydrochloride）、盐酸头孢替安、盐酸头孢唑兰、盐酸头孢甲肟、头孢磺啶钠等的头孢烯类抗生素；氨苄西林、环青霉素、磺苄西林钠、萘啶酸、依诺沙星等的合成抗菌剂；卡芦莫南钠（carumonam Sodium）等的单菌（monobactam）抗生素；青霉烯（penem）类抗生素以及碳青霉烯类抗生素等。

作为化疗剂，例如可以列举盐酸磺胺甲噻二唑（sulfamethizolehydrochloride）、噻唑砜（thiazolsulfone）等。作为抗糖尿病剂，例如可以列举甲苯磺丁脲、伏格列波糖、（盐酸）吡格列酮、曲格列酮（troglitazone）、阿卡波糖（acarbose）、米格列醇（miglitol）、乙米列酯（emiglitate）等。作为骨质疏松症用剂，例如可以列举依普黄酮等。作为骨骼肌松弛药，例如可以列举美索巴莫等。作为止晕药，例如可以列举盐酸氯苯甲嗪、茶苯海明等。

作为激素剂，例如可以列举三碘代甲状腺素钠盐、地塞米松磷酸钠（dexamethasone sodium phosphate）、泼尼松龙、奥生多龙（oxendolone）、醋酸亮丙瑞林（leuprorelin acetate）等。作为生物碱类麻药，例如可以列举鸦片、盐酸吗啡、吐根、盐酸羟考酮、鸦片生物碱盐酸盐、盐酸可卡因等。作为磺胺剂，例如可以列举磺胺（sulfamine）、磺胺甲二唑（sulfamethizole）等。作为痛风治疗药，例如可以列举别嘌醇、秋水仙碱等。作为抗凝血剂，例如可以列举双香豆素等。作为抗恶性肿瘤剂，例如可以列举5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、丝裂霉素等。作为阿尔兹海默病治疗药，例如可以列举艾地苯醌、长春西汀等。

对于医药成分，为了覆盖其味道或臭味等，或者为了肠溶或缓释等，也可以进行包覆。作为包覆剂，例如可以列举肠溶性聚合物、胃溶性聚合物、水溶性聚合物、难溶性聚合物、蜡等。

本发明的口腔内崩解片，除了羟烷基纤维素微粒以外，也可以根据需要包含赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、缓释剂、基材、着色剂、pH调节剂、pH缓冲剂、表面活性剂、稳定化剂、酸味料、香料、流化剂、清凉化剂、甜味料、美味成分、甜味增强剂等的添加剂。

作为赋形剂，例如可以列举寡糖（例如，乳糖）、糖类、淀粉、加工淀粉、糖醇（例如，甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇）、无机盐、硫酸钙、铝和镁硅酸盐络合物和氧化物等。无机盐的赋形剂的例子可以列举如磷酸氢钙二水合物那样的磷酸盐或者硫酸盐等。

作为结合剂，例如可以列举聚维酮、乳糖、淀粉、加工淀粉、糖类、阿拉伯胶、黄蓍胶（gum tragacanth）、瓜尔胶、果胶、蜡类结合剂、微结晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、共聚维酮（copolyvidone）、海藻酸钠等。

作为崩解剂，例如可以列举交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮（crospovidone）、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、低取代度羟丙基纤维素等。

作为润滑剂，例如可以列举硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯（例如，硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、油酸、月桂酸、山嵛酸、芥子酸）等。

作为缓释剂，例如可以列举海藻酸钠、羧乙烯基聚合物；氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EUDRAGIT RS（商品名），Rohm Pharma公司]、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浊液[EUDRAGIT NE（商品名），Rohm Pharma公司]等的丙烯酸类高分子等。

作为着色剂，例如可以列举食用黄色5号、食用红色2号、食用蓝色2号等食用色素、食用色淀（lake）色素、二氧化三铁等。

作为pH调节剂，只要是制剂技术领域中通常使用的就可以使用，例如可以列举盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等的无机酸；醋酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酸、乳酸、戊二酸、水杨酸、酒石酸等的有机酸；或者它们的盐等。

作为pH缓冲剂，可以列举胺类缓冲剂以及碳酸盐类缓冲剂等。

作为表面活性剂，可以列举月桂基硫酸钠、聚山梨酯80、氢化油、聚氧乙烯（160）聚氧丙烯（30）二醇等。

作为稳定化剂，可以列举生育酚、乙二胺四乙酸四钠、烟酸酰胺、环糊精类等。

作为酸味料，例如可以列举柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。

作为香料，可以列举包含草莓的各种水果香料以及酸奶香料、柠檬油、橙油、薄荷醇等。

作为流化剂，例如可以列举轻质无水硅酸、含水二氧化硅、滑石等。

作为清凉化剂，可以列举薄荷脑、樟脑以及冰片等萜烯类化合物（单萜烯醇等）等。

作为甜味料，可以列举人工和天然甜味料，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、糖的甜味料（例如，木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、葡萄糖（dextrose）、蔗糖、麦芽糖、部分水解淀粉（例如，麦芽糖醇的糖浆）、粉糖（固体玉米糖浆（corn syrup solid））、以及糖醇（例如，山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、甘油））以及这些的组合。

作为美味成分，可以列举谷氨酸、肌苷酸或者其盐等。

作为甜味增强剂，可以列举氯化钠、氯化钾、有机酸盐以及磷酸盐等。

口腔内崩解片的制造方法没有特别限制。例如，可以列举在主药中添加混合赋形剂或崩解剂等，在其中混炼入羟烷基纤维素微粒，用颗粒机等造粒，接着进行干燥、制粒，在其中混合硬脂酸镁等润滑剂，将该混合物压片的方法（湿式颗粒压片法、干式颗粒压片法）；混合主药、赋形剂以及羟烷基纤维素微粒，在其中混合润滑剂，将该混合物压片的方法（干式直接压片法）等。其中，本发明优选干式直接压片法或干式颗粒压片法等的干式制剂方法。

实施例

以下，列举实施例以及比较例更详细地说明本发明，但是这些实施例和比较例不对本发明的范围进行任何限定。

实施例1

将3质量份的羟丙基纤维素微粒（10%粒径为6.5μm，50%粒径为17μm，90%粒径为35μm，2%水溶液在20℃下的粘度为2.6mPa·s，羟烷基的含量为63质量%）、0.5质量份的硬脂酸镁（润滑剂）、2质量份的交联聚维酮（崩解剂）、0.5质量份的二氧化硅（流化剂）、34.5质量份的结晶纤维素（Avicel^TM PH-102）（赋形剂）以及60质量份的对乙酰氨基酚（药物）的混合物，使用小型旋转式压片机（VELA50312SS2MZ菊水制作所），以压片压力10kN压片，得到片剂A（片剂质量200mg）。将刚制造后的片剂A的硬度（kgf）、磨损度（%）以及崩解时间（min）示于表1中。

在此，所述羟丙基纤维素微粒通过气流磨粉碎调节粒度分布。

硬度（kgf）是使用ERWEKA硬度计（TBH28，ERWEKA公司制造）对10片片剂进行测定，将其测定值算术平均后的值。

磨损度（%）是将30片片剂放入磨损度试验机（直径27cm，TFT-1200，富山产业株式会社制造），使之旋转100次之后测定的值。

崩解时间（min）是根据日本药典第十五次改正版崩解试验法在37℃的精制水中对6片片剂分别测定直至片剂完全崩解的时间，将其测定值算术平均后的值。

实施例2

将3质量份的羟丙基纤维素微粒（10%粒径为6.5μm，50%粒径为17μm，90%粒径为35μm，2%水溶液在20℃下的粘度为2.6mPa·s，羟烷基的含量为63质量%）、0.5质量份的硬脂酸镁（润滑剂）、2质量份的交联聚维酮（崩解剂）、0.5质量份的二氧化硅（流化剂）、34.5质量份的乳糖/玉米淀粉（质量比7/3）（赋形剂）以及60质量份的对乙酰氨基酚（药物）的混合物，使用与实施例1相同的装置，以压片压力10kN压片，得到片剂B（片剂质量200mg）。将刚制造后的片剂B的硬度（kgf）、磨损度（%）以及崩解时间（min）示于表1中。

在此，所述羟丙基纤维素微粒通过气流磨粉碎调节粒度分布。

比较例1

将0.5质量份的硬脂酸镁（润滑剂）、2质量份的交联聚维酮（崩解剂）、0.5质量份的二氧化硅（流化剂）、37.5质量份的结晶纤维素（Avicel^TM PH-102）（赋形剂）以及60质量份的对乙酰氨基酚（药物）的混合物，使用与实施例1相同的装置，以压片压力10kN压片，得到片剂C（片剂质量200mg）。将刚制造后的片剂C的硬度（kgf）、磨损度（%）以及崩解时间（min）示于表1中。

表1：

（稳定性试验）

在25℃、湿度为75%的条件下保存实施例1中得到的片剂A以及比较例1中得到的片剂C，对于经过1周时间后以及经过2周时间后分别测定磨损度（%）以及硬度（kgf）。将结果示于图1以及图2中。

在40℃、湿度为75%的条件下保存实施例1中得到的片剂A以及比较例1中得到的片剂C，对于经过1周时间后以及经过2周时间后分别测定磨损度（%）。将结果示于图3中。

如图1～3所示，可知含有本发明所涉及的羟丙基纤维素的片剂A与不含羟丙基纤维素的片剂C相比，在25℃（湿度为75%）、40℃（湿度为75%）的条件下保存期间中的磨损度（%）的变化较小。另外，可知片剂A与片剂C相比，在25℃（湿度为75%）的条件下保存期间中的硬度（kgf）的变化较小。即，可知片剂A与片剂C相比保存稳定性优异。

实施例3

通过对玉米淀粉（玉米淀粉W，日本食品化工株式会社制造）的1%水分散液（悬浊）进行加热处理，使玉米淀粉一部分改性为α化淀粉使之增溶，得到玉米淀粉溶液。

在旋转流动层造粒机（SPIR-A-FLOW，Freund Industrial Co.,Ltd.制造）中加入D-甘露糖醇（Mannite P，Mitsubishi Shoji Foodtech Co.,Ltd.制造），一边将与D-甘露糖醇相同质量（固体成分）的所述玉米淀粉溶液间歇地喷雾（喷雾压力：1kg/cm²，喷雾时的喷雾量：17～20ml/分钟，温度为34℃～35℃时开始喷雾，温度为28℃～29℃时停止喷雾。），一边进行造粒，得到甘露糖醇颗粒。

将2质量份的羟丙基纤维素微粒（10%粒径为7.3μm，50%粒径为25μm，90%粒径为57μm，2%水溶液在20℃下的粘度为2.4mPa·s，羟烷基的含量为64质量%，称为SSL-SFP）、1质量份的硬脂酸镁（润滑剂）、3质量份的交联聚维酮（崩解剂）、14质量份的结晶纤维素（Avicel^TM PH-102）（赋形剂）以及80质量份的上述调制的甘露糖醇颗粒的混合物，使用小型旋转式压片机（VELA50312SS2MZ菊水制作所制造，杵臼直径：8mmφ透镜型），以压片压力7kN压片，得到片剂D1（片剂质量200mg）。将刚制造后的片剂D1的硬度（kgf）、磨损度（%）以及崩解时间（min）示于表2中。

所述羟丙基纤维素微粒通过气流磨粉碎调节粒度分布。

实施例4

除了变更为表2所示的配方以外，用与实施例3相同的方法得到片剂D2。将刚制造后的片剂D2的硬度（kgf）、磨损度（%）以及崩解时间（min）示于表2中。

比较例2～4

除了变更为表2所示的配方以外，用与实施例3相同的方法得到片剂E1～E3。另外，表中的SL微粉是羟丙基纤维素微粒（10%粒径为35μm，50%粒径为84μm，90%粒径为167μm，2%水溶液在20℃下的粘度为5.2mPa·s，羟烷基的含量为64质量%）。

将刚制造后的片剂E1～E3的硬度（kgf）、磨损度（%）以及崩解时间（min）示于表2中。

表2：

（稳定性试验）

在40℃、湿度为75%的条件下保存片剂D1、D2以及E1～E3，对于经过1周时间后以及经过2周时间后的各片剂分别测定磨损度（%）、硬度（kgf）以及崩解时间（min）。将结果示于图4～6中。

如图4～6所示，可知含有本发明所涉及的羟丙基纤维素微粒的片剂（实施例3和4）与不含羟丙基纤维素微粒的片剂（比较例2）或者使用了其它性状的羟丙基纤维素微粒的片剂（比较例3和4）相比，高温高湿环境下的硬度、磨损度以及崩解时间的变化较小，保存稳定性优异。

产业上利用的可能性

本发明的口腔内崩解片即使在高温高湿环境下也能抑制经时硬度的降低和磨损度的增大，保存上的操作容易。

Claims (8)

1.一种口腔内崩解片，其中，

含有累计粒度分布中50%粒径为15μm以上且小于40μm并且羟烷基的含量在40～80质量%的范围内的羟烷基纤维素微粒。

2.如权利要求1所述的口腔内崩解片，其中，

所述羟烷基纤维微粒的累计粒度分布中50%粒径为15μm以上且小于25μm。

3.如权利要求1或2所述的口腔内崩解片，其中，

所述羟烷基纤维素微粒的累计粒度分布中10%粒径为10μm以下并且累计粒度分布中90%粒径为30μm～60μm。

4.如权利要求1～3中任一项所述的口腔内崩解片，其中，

所述羟烷基纤维素微粒的2%水溶液在20℃下的粘度在2.0～20.0mPa·s的范围内。

5.如权利要求4所述的口腔内崩解片，其中，

所述羟烷基纤维素微粒的2%水溶液在20℃下的粘度在2.0～2.9mPa·s的范围内。

6.如权利要求1～5中任一项所述的口腔内崩解片，其中，

所述羟烷基纤维素为羟丙基纤维素。

7.如权利要求1～6中任一项所述的口腔内崩解片，其中，

所述口腔内崩解片是通过干式制剂方法而得到的。

8.一种羟烷基纤维素微粒，其中，

该羟烷基纤维素微粒的2%水溶液在20℃下的粘度在2.0～20.0mPa·s的范围内，该羟烷基纤维素微粒累计粒度分布中50%粒径为15μm以上且小于40μm，并且该羟烷基纤维素微粒的羟烷基的含量在40～80质量%的范围内。

Images