CN107595788A - 一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系及含有该复合崩解剂体系的口服固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系，能够使口服固体制剂迅速崩解、提高其溶出速率，从而提高生物利用度，并特别能够解决吸湿性强且在吸湿后会变粘的活性物质(活性成分)所存在的采用常规崩解剂无法有效使之崩解的问题。本发明的复合崩解剂体系，包括崩解剂和助崩剂。本发明进一步涉及含有该复合崩解剂体系的口服固体制剂。

Description

一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系及含有该复合崩解 剂体系的口服固体制剂
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系及含有该复合崩解剂体系的口服固体制剂。
背景技术
一般情况下，口服固体制剂的吸收速度取决于活性物质(活性成分)从固体制剂溶出(释放)的速度，而活性成分的溶出(释放)速度往往取决于固体制剂的崩解速度，因此基本上可以认为，口服固体制剂的崩解速度是活性成分被机体吸收速度的决定步骤。崩解剂大都具有良好的吸水性和膨胀性，在口服固体制剂中加入崩解剂的作用是消除或破坏因粘合剂或者高度压缩而产生的结合力，使其在溶出介质中迅速裂碎成细小颗粒状物质，从而使活性成分被迅速溶解吸收，发挥治疗作用。崩解剂的崩解机理主要为毛细管作用和膨胀作用，崩解剂在口服固体制剂中形成易于润湿的毛细管通道，当固体制剂置于溶出介质中时，溶出介质迅速的随毛细管进入固体制剂内部，使整个固体制剂润湿，从而口服固体制剂的崩解经历润湿、虹吸、膨胀和破碎过程。
常用的崩解剂有干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等，主要通过毛细管作用和膨胀作用起到促使固体制剂崩解的功效。但有些活性物质吸湿性强，且在吸湿后会变粘，使得常规崩解剂无法有效使之崩解，导致其溶出释放性能较差。
公开号为CN103709154A的中国专利申请首次公开了结构如下式(I)所示的化合物：
上述化合物是偶联了川芎嗪或NO供体的沙坦类药物，是血管紧张素II受体拮抗剂阿齐沙坦(TAK-536)的前药，该化合物在体内释放出羟基川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，具有一定的降心率作用，减少不良反应，对患者心肾也具有较理想的保护作用。申请人在进一步的研究中发现式(I)化合物的钾盐，即结构如下式 (II)所示的化合物，溶解性能更好，生物利用度更高，具有更强效和更长效的降压效果，同时具有更明显且持久的降心率效果，且安全性高，对患者心肾功能具有较理想的保护作用，能够用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病等。在将式(I)和式(II)化合物制成口服固体制剂的过程中，使用各种常用崩解剂都无法有效使之崩解，导致活性成分的溶出释放性能较差。进一步研究，申请人发现这些化合物大多具有吸湿性强，且在吸湿后会变粘的特性，使得常规崩解剂无法有效使之崩解，导致活性成分的溶出释放性能较差，
发明内容
本发明提供了一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系，能够使口服固体制剂迅速崩解、提高其溶出速率，从而提高生物利用度，并特别能够解决吸湿性强且在吸湿后会变粘的活性物质(活性成分)所存在的采用常规崩解剂无法有效使之崩解的问题。
常规崩解剂主要靠毛细管作用将水分导入固体制剂内部，同时崩解剂吸水后膨胀，消除固体制剂中因为粘合剂或高度压缩而产生的结合力，达到促使固体制剂崩解的目的。当药物活性物质吸湿性强，且在吸湿后会变粘时，在采用常规崩解剂将其制成口服固体制剂后，口服固体制剂将难以崩解，例如体现在模拟胃酸pH条件下固体制剂无法崩解释放药物。导致这种结果的原因可能是活性物质吸湿性强，会与崩解剂竞争吸收水分，同时吸水后变粘，阻碍崩解剂的膨胀，阻断了水进入的通道，从而导致常规崩解剂难以发挥其崩解性能。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系，包括崩解剂和助崩剂。优选，该用于口服固体制剂的复合崩解剂体系由崩解剂和助崩剂组成。
在本发明中，崩解剂为吸湿膨胀型崩解剂。优选，吸湿膨胀型崩解剂选自干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、壳聚糖、微晶纤维素中的一种或多种的混合物。
在本发明中，助崩剂为小分子易溶性物质或产气型盐。优选，产气型盐选自碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种的混合物。更优选，产气型盐选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸钙镁、碳酸锌、碳酸镁、碳酸铵、甘氨酸碳酸钠、倍半碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢钾、碳酸氢铵中的一种或多种的混合物。
优选，所述小分子易溶性物质选自氯化钠、葡萄糖、果糖、木糖醇中的一种或多种的混合物；更优选，所述小分子易溶性物质选自氯化钠、葡萄糖中的一种或两种的混合物。
在本发明中，优选，崩解剂和助崩剂的重量比为10:1-1:10，更优选8:1-1:8，最优选5:1-1:5。
在本发明中，助崩剂是指能够帮助吸湿性强且在吸湿后会变粘的活性物质(活性成分) 崩解的助剂。这一类的活性物质无法采用常规崩解剂进行有效崩解。本发明发现加入小分子易溶性物质或者产气型盐，能够将这一类无法有效崩解的活性物质予以崩解。因而本发明中将其定义为助崩剂。
在本发明中，复合崩解剂体系也可以被称为复合崩解剂系统、复合崩解剂组合物或复合崩解剂。本发明的复合崩解剂体系在制备口服固体制剂时，在溶出介质被引入后，或者作为助崩剂的小分子易溶性物质迅速溶解，一方面形成毛细管通道，另一方面使口服固体制剂内外产生渗透压差，两者结合将溶出介质引入口服固体制剂内部，促进崩解剂吸水膨胀产生崩解作用，从而促使固体制剂崩解；或者作为助崩剂的产气型盐与溶出介质接触反应释放气体，形成引入水的空间，一方面促进崩解剂吸水膨胀产生崩解作用，另一方面在制剂内部产生气体压力促进崩解，从而促使固体制剂崩解。本发明中所提及的溶出介质指的是胃液、肠液、模拟胃液、或模拟肠液。
因此，本发明所提供的复合崩解剂体系，特别适用采用常规崩解剂无法有效使之崩解的活性成分，例如吸湿性强，且在吸湿后会变粘的活性成分，包括但不限于如下述式(I)、式 (II)所示的化合物：
式(I)和式(II)中，R代表 或者其中a＝0、1、2、3、4、5或6；
所述R1代表C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、(CH2)nO(CH2)m、芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基或取代杂芳基，其中的中的Cb、Cc分别代表H或者烷基，其中b、c代表碳原子的个数，各自独立地选自0、1、2、 3、4、5或6；其中的(CH2)nO(CH2)m中的n、m各自独立地选自1、2、3、4、5或6；
所述R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；
所述R3代表不存在、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯烃氧基、C2-C8炔烃氧基、 (C1-C6)O(C1-C6)、芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基或取代杂芳基，其中的中的Cb、Cc分别代表H或者烷基，其中b、c代表碳原子的个数，各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
所述R4代表芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、芳基磺酰基(如苯磺酰基)、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、-CH2ONO2；
所述R5代表芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、C1-C8烯烃基、C1-C8炔烃基、或(CH2)nO(CH2)m，其中R3、R4、a、m、n如上所定义；
所述R6和R7代表氢、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
所述R8和R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
所述芳基是指含有6-20元的单环或稠合环的芳基，如苯基或萘基；
所述的取代芳基是指被一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基、氧代、-CH＝CHCO2R11取代的芳基，各取代基可相同或不同，其中的R11代表氢或C1-C6烷基；
所述的杂芳基是指含有1至4个杂原子的5-20元芳基(优选5至7元芳基)，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；优选地杂芳基选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻二唑、喹啉、吲哚等；
所述的取代杂芳基为被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的杂芳基，各取代基可相同或不同。
在优选的实施方案中，式(I)化合物具有如下式所示结构：
在优选的实施方案中，式(II)化合物具有如下式所示结构：
其中，式(I)所示的化合物可以通过本领域已知的方法，例如CN103709154A中公开的方法制备得到，在此将CN103709154A全文引入本文作为参考。
式(II)所示的化合物可以通过将如式(I)所示的化合物与钾盐试剂接触反应制备得到。优选，将如式(I)所示的化合物与钾盐试剂在溶剂中接触反应制备得到式(II)化合物。
本领域技术人员可以理解，各种溶剂均可用于制备式(II)化合物。优选，溶剂选自极性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种的混合物，或者溶剂选自水、醚类溶剂(例如1-6个碳原子的醚、羟基取代的1-6个碳原子的醚或3-8元环醚)、酮类溶剂(例如1-6个碳原子的酮)、醇类溶剂(例如1-6个碳原子的一元醇、二元醇或三元醇)、酯类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类(包括环烷烃)溶剂、腈类溶剂、砜中的一种或多种的混合物。更优选，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙二腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷中的一种或多种的混合物。本领域技术人员可以理解，式(I)化合物无需完全溶解在溶剂中，甚至是在不使用溶剂的情况下，其与钾盐试剂接触后反应仍然可以发生，因此可以不使用或者使用任意量的溶剂。
在优选的实施方案中，每克式(I)化合物所用溶剂的量至少为约0.1ml，进一步优选约 2-300ml，更优选约5-100ml，最优选约10-50ml。
钾盐试剂选自有机酸钾盐、无机酸钾盐中的一种或多种的混合物。优选，有机酸钾盐选自邻苯二甲酸氢钾，乙酸钾，甲酸钾，磷酸二叔丁酯钾，甘草酸二钾、2-乙基己酸钾、乙基黄原酸钾、山梨酸钾、邻苯二甲酰亚胺钾、马来酰亚胺钾、草酸钾、烯酸钾、柠檬酸钾、苹果酸钾、葡萄酸钾、乳酸钾、酒石酸钾、水杨酸钾、富马酸钾、硬脂酸钾、月桂酸钾中的一种或多种的混合物；无机酸钾盐选自硝酸钾，硫酸钾，亚硫酸钾，溴酸钾，碳酸氢钾，硫氰酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，邻苯二甲酸氢钾中的一种或多种的混合物。烯酸钾选自C3 以上的烯烃酸钾，优选C3-C26的烯酸钾，例如丙烯酸钾、丁烯酸钾、十八碳烯酸钾等等。
本领域技术人员可以理解，钾盐试剂无需事先溶解，当然也可以事先溶解在上述溶剂中，另外，有些钾盐试剂因不稳定或者比较危险而被保存在溶剂中，此时可以直接使用这些被保存在溶剂中的钾盐试剂。在优选的实施方案中，式(I)化合物和钾盐试剂中K的摩尔比为约 1:0.3-3，更优选约1:0.9-2，最优选约1:0.95-1.5。
在优选的实施方案中，先将式(I)化合物置于溶剂中，然后再加入钾盐试剂。优选，在将式(I)化合物置于溶剂中后，温度可处于在室温至所述溶剂的回流温度之间；进一步优选，在加入钾盐试剂后，温度可处于在0℃至所述溶剂的回流温度之间，更优选温度在室温至所述溶剂的回流温度之间。术语“室温”指约18℃至约30℃，优选约20℃至约24℃，更优选约 22℃。
本领域技术人员可以理解，在本发明中，因产物在不同溶剂中的溶解度不同，以及反应后反应体系的温度不同，产物可能会溶解在溶液中，也可能会从溶液中直接析出。对于产物从溶液中直接析出的情况，在反应后，过滤，干燥得到式(II)化合物。优选，在过滤前冷却，冷却温度为约-50℃至约30℃，更优选约-10℃至约10℃，最优选约0℃至约5℃。对于产物溶解在溶液中的情况，在反应后，过滤去除杂质，去除溶液中的溶剂得到式(II)化合物或者在溶液中加入反溶剂，过滤，干燥得到式(II)化合物。去除溶剂的方式例如旋干等。优选，在过滤前冷却，冷却温度为约-50℃至约30℃，优选约-10℃至约10℃，最优选约0℃至约5℃。优选，反溶剂选自化合物在其中溶解性比所选溶剂差的试剂，例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。
在更优选的实施方案中，活性成分是如下结构所示的QR01019或QR01019K：
本领域技术人员可以理解，本发明所提供的复合崩解剂体系，因能够使口服固体制剂迅速崩解，适用于各种活性成分，并不限于式(I)、式(II)所示的化合物。
本发明提供的复合崩解剂体系适合用于制备口服固体制剂，包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、膜剂等。在优选的实施方案中，本发明提供的复合崩解剂体系特别适合用于制备片剂。
根据本发明的另一个方面，本发明提供一种口服固体制剂，含有活性成分、如上文所述的复合崩解剂体系、赋形剂和润滑剂。优选，以重量百分比计，活性成分含量为约5％-50％，崩解剂含量为约1％-20％，助崩剂含量为约0.1％-35％，赋形剂含量为约20％-80％，润滑剂含量为约0.25％-10％，崩解剂和助崩剂的重量比为10:1-1:10。
进一步优选，活性成分含量为约8-30％，崩解剂含量为约2-18％，助崩剂含量为约0.5-30％，赋形剂含量为约30-80％，润滑剂含量为约0.5-8％，崩解剂和助崩剂的重量比为8:1-1:8。更优选，活性成分含量为约10-20％，崩解剂含量为约4-15％，助崩剂含量为约1-25％，赋形剂含量为约50-80％，润滑剂含量为约1-5％，崩解剂和助崩剂的重量比为5:1-1:5。
最优选，活性成分含量为约12-16％，崩解剂含量为约6-10％，助崩剂含量为约2-5％，赋形剂含量为约65-78％，润滑剂含量为约2-4％。
在本发明中，活性成分没有特别限制。优选，活性成分是采用常规崩解剂无法有效使之崩解的活性成分，例如吸湿性强，且在吸湿后会变粘的活性成分；进一步优选，活性成分是如式(I)、式(II)所示的化合物。更优选，活性成分是QR01005、QR01008、QR01009、QR01011、QR01013、QR01017、QR01019、QR01020、QR01023、QR01026、QR01030、QR01031、QR01032、QR01033、QR01034、QR01035、QR01036、QR01005K、QR01008K、QR01009K、 QR01011K、QR01013K、QR01017K、QR01019K、QR01020K、QR01023K、QR01026K、 QR01030K、QR01031K、QR01032K、QR01033K、QR01034K、QR01035K、QR01036K。最优选，活性成分是QR01019或QR01019K。
在本发明中，赋形剂没有特别限制。优选，赋形剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、纤维素乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇-淀粉复合物中的一种或多种的混合物。
在本发明中，润滑剂没有特别限制。优选，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、水合二氧化硅、十八烷基富马酸钠、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油中的一种或多种的混合物。
根据活性成分的性质和/或制剂方法不同，本发明的口服固体制剂中还可以进一步含有粘合剂和/或稀释剂。
在本发明中，粘合剂没有特别限制。优选，粘合剂选自淀粉及其衍生物类(包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精等)、纤维素衍生物类(包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素等)、天然胶及合成胶(包括但不限于明胶、阿拉伯胶、角豆胶、桃胶等)、聚乙二醇、聚维酮、二山嵛酸甘油酯、卡波姆、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸树脂、糖醇类(包括但不限于蔗糖、液体葡萄糖、麦芽糖醇等)、玉米朊、海藻酸钠、单月桂酸酯中的一种或多种的混合物。本领域技术人员能够根据活性成分和各辅料性能选择粘合剂的合适用量。一般来说，粘合剂含量为约 0-15％。
在本发明中，稀释剂没有特别限制。优选，稀释剂选自乳糖(例如，单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙中的一种或多种的混合物。本领域技术人员能够根据活性成分和各辅料性能选择稀释剂的合适用量。
本发明的口服固体制剂还可以进一步任选含有表面活性剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和/或掩味剂等。本领域技术人员能够根据活性成分和各辅料性能选择表面活性剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和/或掩味剂等的具体物质和合适用量。
本发明的口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、膜剂等。优选，本发明的口服固体制剂为片剂。本发明的口服固体制剂可用于制备血管紧张素II受体拮抗剂，或者用于制备预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物。
根据本发明的另一个方面，本发明提供一种口服固体制剂，含有QR01019K和如本发明所述的复合崩解剂体系。优选，进一步含有赋形剂和润滑剂。
在本发明的口服固体制剂中，以重量百分比计，QR01019K含量为约5％-50％，崩解剂含量为约1％-20％，助崩剂含量为约0.1％-35％，赋形剂含量为约20％-80％，润滑剂含量为约 0.25％-10％，崩解剂和助崩剂的重量比为10:1-1:10。优选，QR01019K含量为约8-30％，崩解剂含量为约2-18％，助崩剂含量为约0.5-30％，赋形剂含量为约30-80％，润滑剂含量为约 0.5-8％，崩解剂和助崩剂的重量比为8:1-1:8。更优选，QR01019K含量为约10-20％，崩解剂含量为约4-15％，助崩剂含量为约1-25％，赋形剂含量为约50-80％，润滑剂含量为约1-5％，崩解剂和助崩剂的重量比为5:1-1:5。最优选，QR01019K含量为约12-16％，崩解剂含量为约 6-10％，助崩剂含量为约2-5％，赋形剂含量为约65-78％，润滑剂含量为约2-4％。
在本发明中，赋形剂没有特别限制。优选，赋形剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、纤维素乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇-淀粉复合物中的一种或多种的混合物。
在本发明中，润滑剂没有特别限制。优选，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、水合二氧化硅、十八烷基富马酸钠、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油中的一种或多种的的混合物。
根据活性成分的性质和/或制剂方法不同，本发明的口服固体制剂中还可以进一步含有粘合剂和/或稀释剂。
在本发明中，粘合剂没有特别限制。优选，粘合剂选自淀粉及其衍生物类(包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精等)、纤维素衍生物类(包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素等)、天然胶及合成胶(包括但不限于明胶、阿拉伯胶、角豆胶、桃胶等)、聚乙二醇、聚维酮、二山嵛酸甘油酯、卡波姆、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸树脂、糖醇类(包括但不限于蔗糖、液体葡萄糖、麦芽糖醇等)、玉米朊、海藻酸钠、单月桂酸酯中的一种或多种的混合物。本领域技术人员能够根据活性成分和各辅料性能选择粘合剂的合适用量。一般来说，粘合剂含量为约 0-15％。
在本发明中，稀释剂没有特别限制。优选，稀释剂选自乳糖(例如，单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙中的一种或多种的混合物。本领域技术人员能够根据活性成分和各辅料性能选择稀释剂的合适用量。
本发明的口服固体制剂还可以进一步任选含有表面活性剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和/或掩味剂等。本领域技术人员能够根据活性成分和各辅料性能选择表面活性剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和/或掩味剂等的具体物质和合适用量。
本发明的口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、膜剂等。优选，本发明的口服固体制剂为片剂。本发明的口服固体制剂可用于制备血管紧张素II受体拮抗剂，或者用于制备预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物。
本发明的口服固体制剂单位制剂总重为约90mg-600mg；硬度为约3Kg-20Kg。活性成分 QR01019K的含量为约10mg-100mg/单位制剂。
在最优选的实施方案中，本发明的片剂中活性成分为QR01019K，赋形剂为甘露醇，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，助崩剂为碳酸氢钠，润滑剂为硬脂酸镁；优选，以重量百分比计，活性成分QR01019K含量为约5％-50％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约1％-20％，助崩剂碳酸氢钠含量为约0.1％-35％，赋形剂甘露醇含量为约20％-80％，润滑剂硬脂酸镁含量为约0.25％-10％，崩解剂和助崩剂的重量比为10:1-1:10；进一步优选，活性成分QR01019K 含量为约8-30％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约2-18％，助崩剂碳酸氢钠含量为约 0.5-30％，赋形剂甘露醇含量为约30-80％，润滑剂硬脂酸镁含量为约0.5-8％，崩解剂和助崩剂的重量比为8:1-1:8；更优选，活性成分QR01019K含量为约10-20％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约4-15％，助崩剂碳酸氢钠含量为约1-25％，赋形剂甘露醇含量为约50-80％，润滑剂硬脂酸镁含量为约1-5％，崩解剂和助崩剂的重量比为5:1-1:5；最优选，活性成分 QR01019K含量为约12-16％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约6-10％，助崩剂碳酸氢钠含量为约2-5％，赋形剂甘露醇含量为约65-78％，润滑剂硬脂酸镁含量为约2-4％。
本发明的有益效果是：
1、本发明的复合崩解剂体系能有效克服活性成分遇水产生的粘性，从而导致固体制剂无法崩解的问题，促进固体制剂崩散，释放药物。
2、本发明的复合崩解剂体系不需要添加额外的酸，仅仅利用酸性环境即可实现快速崩解，使活性成分溶出，提高了生物利用度。
3、本发明通过加入小分子易溶性物质或者产气型盐，实现了吸湿性强且在吸湿后会变粘的活性物质(活性成分)的有效崩解，从而使得活性成分溶出，提高了生物利用度。
4、本发明的固体制剂可用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病。
5、本发明的固体制剂通过口服途径给药，使用方便。
6、本发明的复合崩解剂体系能够改善了活性成分的成药性和患者的顺应性。
附图说明
图1是实施例1中QR01019K的H-NMR图谱；
图2是实施例1中QR01019K的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明做更进一步的详细说明。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当更改工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本技术。
实施例1：QR01019K的制备
将QR01019(1.0g)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌形成溶液，往溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.27g)，保温反应4h，冷却至-50℃，过滤，溶剂旋干所得固体为无定型的QR01019K。
熔点：135-145℃。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.44(t，3H)，1.46(t，3H)，2.38(s，3H)，2.41(s， 3H)，2.44(s，3H)，4.64(q，2H)，5.29(d，1H)，5.32(d，1H)，5.52(d，1H)，5.56(d，1H)，6.86(q，1H)，6.90(d，2H)，7.18(m，2H)，7.22(d，2H)，7.33(m，1H)，7.36(m，1H)，7.46(d，1H)， 7.52(dd，1H)，7.75(d，1H)。
H-NMR图谱和X射线粉末衍射图谱分别见图1和图2。
实施例2：QR01019K在自发性高血压大鼠上的抗高血压药效试验
取12周龄的自发性高血压大鼠(以下简称SHR，购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，以2.5％的戊巴比妥钠进行腹腔注射麻醉，将血压植入子的血压感应导管插入腹主动脉，植入子固定于腹壁，缝合后进行术后日常看护。选取收缩压超过160mm Hg的动物进入分组，每组8只动物，共3组。对照组给予0.5％的羧甲基纤维素钠(下称CMC-Na)；OR01019组和QR01019K组采用0.5％CMC-Na溶解，给药剂量均以1mg/kg阿齐沙坦有效剂量计，给药体积为4mL/kg，均灌胃给药，以给药前动物的收缩压和心率为基准值，比较给药前、后各时间点SHR的收缩压和心率变化，每个时间点测三次取平均值。结果见下表1和表2。
表1.QR01019、QR01019K口服给药前、后各时间点收缩压变化(平均值(mmHg)±标准误差)
*P<0.01(相对于对照组)。
从表1结果可以看出，给药3小时后各给药组与对照组比较收缩压均显著下降，在给药 5-7小时药效达峰，QR01019K组具有比QR01019更强效和长效的降压效果。
表2.QR01019、QR01019K口服给药前、后各时间点心率变化(平均值(次/分钟)±标准误差)
*P＜0.05(相对于对照组单因素方差比较)。
从表2结果可以看出，QR01019K组具有比QR01019更强效和长效的降心率效果。
还按照上述相同方法测试了QR01005K、QR01008K、QR01009K、QR01011K、QR01013K、QR01017K、QR01020K、QR01023K、QR01026K、QR01030K、QR01031K、 QR01032K、QR01033K、QR01034K、QR01035K、QR01036K的药效试验，发现这些化合物与QR01019K类似，均具有比其相应的未成盐化合物更强效和更长效的降血压和降心律效果。
实施例3：口服固体制剂的制备和崩解实验
按照以下三种制备方法分别制备了制备例1-11和对比例1-11的片剂，各制备例和对比例的处方组成、压片硬度和片重差异见下表3。
制备例1、7、8和9，对比例1、7、8和9采用粉末压片法：根据物料性状选择60目筛，将物料过筛备用(制备例7和对比例7中，将活性成分与赋形剂共同过筛，崩解剂与助崩剂混合过筛备用；其余的制备例和对比例分别过筛)；将活性成分、赋形剂、崩解剂、助崩剂 (对比例中无助崩剂)倒入三维混合机中混合，再加入润滑剂进行总混；总混物料于旋转压片机中压片。
制备例2、4、5和10，对比例2、4、5和10采用湿法制粒法：根据物料性状选择60目筛，将物料过筛备用；将活性成分、赋形剂、崩解剂、助崩剂(对比例中无助崩剂)倒入制粒机中混合，加入粘合剂水溶液(其中，制备例2和对比例2中采用5％聚维酮水溶液，制备例4和对比例4中采用10％淀粉浆，制备例5和对比例5中采用8％淀粉浆)，制粒，流化床干燥；将干燥后的颗粒放入三维混合机，再加入润滑剂进行总混；总混物料于旋转压片机中压片。
制备例3、6和11，对比例3、6和11采用干法制粒法：根据物料性状选择60目筛，将物料过筛备用；将活性成分、赋形剂、崩解剂、助崩剂(对比例中无助崩剂)倒入三维混合机中混合，在干法制粒机中制粒；将制得颗粒放入三维混合机，再加入润滑剂进行总混；总混物料于旋转压片机中压片。
按照如下实验条件进行崩解实验，各制备例和对比例的崩解时间见下表3。
仪器：ZBS-6E智能崩解试验仪(天津天大天发科技有限公司)
方法：吊篮法
介质：含0.5％吐温80的0.1M HCl介质
往返频率：每分钟30-32次
温度：37℃
表3片剂处方及崩解时间

Claims (10)

1.一种用于口服固体制剂的复合崩解剂体系，包括崩解剂和助崩剂，优选由崩解剂和助崩剂组成，所述崩解剂为吸湿膨胀型崩解剂，所述助崩剂为小分子易溶性物质或产气型盐；
优选，所述吸湿膨胀型崩解剂选自干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、壳聚糖、微晶纤维素中的一种或多种的混合物；
优选，所述产气型盐选自碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种的混合物；更优选，所述产气型盐选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸钙镁、碳酸锌、碳酸镁、碳酸铵、甘氨酸碳酸钠、倍半碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢钾、碳酸氢铵中的一种或多种的混合物。
优选，所述小分子易溶性物质选自氯化钠、葡萄糖、果糖、木糖醇中的一种或多种的混合物；更优选，所述小分子易溶性物质选自氯化钠、葡萄糖中的一种或两种的混合物。
2.如权利要求1所述的复合崩解剂体系，其特征在于，崩解剂和助崩剂的重量比为10:1-1:10，更优选8:1-1:8，最优选5:1-1:5。
3.一种口服固体制剂，含有活性成分、如权利要求1所述的复合崩解剂体系、赋形剂和润滑剂；
优选，以重量百分比计，活性成分含量为约5％-50％，崩解剂含量为约1％-20％，助崩剂含量为约0.1％-35％，赋形剂含量为约20％-80％，润滑剂含量为约0.25％-10％，崩解剂和助崩剂的重量比为10:1-1:10；
进一步优选，活性成分含量为约8-30％，崩解剂含量为约2-18％，助崩剂含量为约0.5-30％，赋形剂含量为约30-80％，润滑剂含量为约0.5-8％，崩解剂和助崩剂的重量比为8:1-1:8；
更优选，活性成分含量为约10-20％，崩解剂含量为约4-15％，助崩剂含量为约1-25％，赋形剂含量为约50-80％，润滑剂含量为约1-5％，崩解剂和助崩剂的重量比为5:1-1:5；
最优选，所述口服固体制剂为片剂。
4.如权利要求3所述的口服固体制剂，其特征在于，活性成分选自如下述式(I)、式(II)所示的化合物：
式(I)和式(II)中，R代表 或者其中a＝0、1、2、3、4、5或6；
所述R1代表C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、(CH2)nO(CH2)m、芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基或取代杂芳基，其中的中的Cb、Cc分别代表H或者烷基，b、c代表碳原子的个数，各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；其中的(CH2)nO(CH2)m中的n、m各自独立地选自1、2、3、4、5或6；
所述R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；
所述R3代表不存在、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯烃氧基、C2-C8炔烃氧基、(C1-C6)O(C1-C6)、芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基或取代杂芳基，其中的中的Cb、Cc分别代表H或者烷基，b、c代表碳原子的个数，各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
所述R4代表芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、芳基磺酰基(如苯基磺酰基)、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、-CH2ONO2；
所述R5代表芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、C1-C8烯烃基、C1-C8炔烃基、或(CH2)nO(CH2)m，其中R3、R4、a、m、n如上所定义；
所述R6和R7代表氢、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
所述R8和R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
所述芳基是指含有6-20元的单环或稠合环的芳基，如苯基或萘基；
所述的取代芳基是指被一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基、氧代、-CH＝CHCO2R11取代的芳基，各取代基可相同或不同，其中的R11代表氢或C1-C6烷基；
所述的杂芳基是指含有1至4个杂原子的5-20元芳基(优选5至7元芳基)，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；优选地杂芳基选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻二唑、喹啉、吲哚等；
所述的取代杂芳基为被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的杂芳基，各取代基可相同或不同。
优选，式(I)化合物具有如下式所示结构：
优选，式(II)化合物具有如下式所示结构：
最优选，活性成分是如下结构所示的QR01019或QR01019K：
5.如权利要求3或4所述的口服固体制剂，其特征在于，赋形剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、纤维素乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇-淀粉复合物中的一种或多种的混合物；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、水合二氧化硅、十八烷基富马酸钠、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油中的一种或多种的混合物。
6.如权利要求3-5任一项所述的口服固体制剂，其特征在于，进一步含有粘合剂；
优选，粘合剂选自淀粉及其衍生物类(包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精等)、纤维素衍生物类(包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素等)、天然胶及合成胶(包括但不限于明胶、阿拉伯胶、角豆胶、桃胶等)、聚乙二醇、聚维酮、二山嵛酸甘油酯、卡波姆、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸树脂、糖醇类(包括但不限于蔗糖、液体葡萄糖、麦芽糖醇等)、玉米朊、海藻酸钠、单月桂酸酯中的一种或多种的混合物；
更优选，以重量百分比计，粘合剂含量为约0-15％。
7.一种口服固体制剂，含有QR01019K和如权利要求1所述的复合崩解剂体系；
优选，进一步含有赋形剂和润滑剂；
进一步优选，以重量百分比计，QR01019K含量为约5％-50％，崩解剂含量为约1％-20％，助崩剂含量为约0.1％-35％，赋形剂含量为约20％-80％，润滑剂含量为约0.25％-10％，崩解剂和助崩剂的重量比为10:1-1:10；
更优选，QR01019K含量为约8-30％，崩解剂含量为约2-18％，助崩剂含量为约0.5-30％，赋形剂含量为约30-80％，润滑剂含量为约0.5-8％，崩解剂和助崩剂的重量比为8:1-1:8；
更进一步优选，QR01019K含量为约10-20％，崩解剂含量为约4-15％，助崩剂含量为约1-25％，赋形剂含量为约50-80％，润滑剂含量为约1-5％，崩解剂和助崩剂的重量比为5:1-1:5；
最优选，所述口服固体制剂为片剂。
8.如权利要求7所述的口服固体制剂，其特征在于，赋形剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、纤维素乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇-淀粉复合物中的一种或多种的混合物；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、水合二氧化硅、十八烷基富马酸钠、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油中的一种或多种的混合物。
9.如权利要求7或8所述的口服固体制剂，其特征在于，进一步含有粘合剂；
优选，粘合剂选自淀粉及其衍生物类(包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精等)、纤维素衍生物类(包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素等)、天然胶及合成胶(包括但不限于明胶、阿拉伯胶、角豆胶、桃胶等)、聚乙二醇、聚维酮、二山嵛酸甘油酯、卡波姆、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸树脂、糖醇类(包括但不限于蔗糖、液体葡萄糖、麦芽糖醇等)、玉米朊、海藻酸钠、单月桂酸酯中的一种或多种的混合物；
更优选，以重量百分比计，粘合剂含量为约0-15％。
10.如权利要求3-9任一项所述的口服固体制剂在制备血管紧张素II受体拮抗剂中的应用，或者在制备用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物中的应用。
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