CN109316451A - 治疗高血压和相关疾病的口服固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗高血压和相关疾病的口服固体制剂，其包含活性成分、pH调节剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、润滑剂和粘合剂。该固体制剂具有较好的崩解性能和溶出速率，提高生物利用度，并特别能够解决吸湿性强且在吸湿后会变粘的活性物质(活性成分)所存在的采用常规处方和工艺无法有效使之崩解、处方流动性不佳导致制剂困难等问题。本发明还提供该口服固体制剂的制备方法和应用。

Description

治疗高血压和相关疾病的口服固体制剂
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种口服固体制剂及其应用。
背景技术
一般情况下，口服固体制剂的吸收速度取决于活性物质(活性成分)从固体制剂溶出(释放)的速度，而活性成分的溶出(释放)速度往往取决于固体制剂的崩解速度，因此基本上可以认为，口服固体制剂的崩解速度是活性成分被机体吸收速度的决定步骤。崩解剂大都具有良好的吸水性和膨胀性，在口服固体制剂中加入崩解剂的作用是消除或破坏因粘合剂或者高度压缩而产生的结合力，使其在溶出介质中迅速裂碎成细小颗粒状物质，从而使活性成分被迅速溶解吸收，发挥治疗作用。崩解剂的崩解机理主要为毛细管作用和膨胀作用，崩解剂在口服固体制剂中形成易于润湿的毛细管通道，当固体制剂置于溶出介质中时，溶出介质迅速的随毛细管进入固体制剂内部，使整个固体制剂润湿，从而口服固体制剂的崩解经历润湿、虹吸、膨胀和破碎过程。但有些活性物质吸湿性强，且在吸湿后会变粘，使得常规处方及工艺无法有效使之崩解，导致其溶出释放性能较差。
公开号为CN103709154A的中国专利申请首次公开了结构如下式(I)所示的化合物：
上述化合物是偶联了川芎嗪或NO供体的沙坦类药物，是血管紧张素II受体拮抗剂阿齐沙坦(TAK-536)的前药，该化合物在体内释放出羟基川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，具有一定的降心率作用，减少不良反应，对患者心肾也具有较理想的保护作用。申请人在进一步的研究中发现式(I)化合物的钾盐，即结构如下式(II)所示的化合物，溶解性能更好，生物利用度更高，具有更强效和更长效的降压效果，同时具有更明显且持久的降心率效果，且安全性高，对患者心肾功能具有较理想的保护作用，能够用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病等。
在将式(I)和式(II)化合物制成口服固体制剂的过程中发现，该化合物在中性PH范围内不稳定，因此需要将其控制在弱酸性条件，但在酸性条件下，使用各种常用崩解剂都无法有效使之崩解，导致活性成分的溶出释放性能较差。进一步研究，申请人发现这些化合物大多具有吸湿性强，且在吸湿后会变粘的特性，使得常规崩解剂无法有效使之崩解，导致活性成分的溶出释放性能较差。且采用常规配方和制备工艺，即使能够崩解，其处方流动性较差，在压片时需要人工干预物料的流动，片重变化较大，需要人工持续的调节，在批量少时可以完成生产，在批量较大时，生产时间长，无法实现人工持续调节，不适宜工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种治疗高血压和相关疾病的口服固体制剂，其具有较好的崩解性能和溶出速率，从而提高生物利用度，并特别能够解决吸湿性强且在吸湿后会变粘的活性物质(活性成分)所存在的采用常规处方和工艺无法有效使之崩解、处方流动性不佳导致制剂困难等问题。
常规崩解剂主要靠毛细管作用将水分导入固体制剂内部，同时崩解剂吸水后膨胀，消除固体制剂中因为粘合剂或高度压缩而产生的结合力，达到促使固体制剂崩解的目的。当药物活性物质吸湿性强，且在吸湿后会变粘时，在采用常规崩解剂将其制成口服固体制剂后，口服固体制剂将难以崩解，例如体现在模拟胃酸pH条件下固体制剂无法崩解释放药物。导致这种结果的原因可能是活性物质吸湿性强，会与崩解剂竞争吸收水分，同时吸水后变粘，阻碍崩解剂的膨胀，阻断了水进入的通道，从而导致常规崩解剂难以发挥其崩解性能。
本发明的第一方面，提供一种口服固体制剂，其包含活性成分、pH调节剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、润滑剂和粘合剂。
在本发明的口服固体制剂中，以重量百分比计，活性成分含量约为5％-50％，崩解剂含量约为1％-20％，赋形剂含量约为20％-80％，填充剂含量约为5-15％，润滑剂含量约为0.25％-10％，粘合剂的含量约为0.2-10％，pH调节剂的含量约为0.3-2％。
优选地，所述活性成分含量约为10-40％，更优选15-35％；还更优选20-30％。所述pH调节剂的含量约为0.5-1.5％；更优选0.6-1.2％；还更优选0.8-1.0％。所述崩解剂含量优选为2％-18％，更优选5％-15％；还更优选8％-12％。所述赋形剂含量优选为25％-80％，更优选30-70％，还更优选40-60％。所述填充剂含量优选为6-14％，更优选7-12％；还更优选8-10％。所述润滑剂含量优选为0.5％-8％，更优选1-6％，还更优选2-5％；所述粘合剂的含量优选为0.5-8％，更优选1-6％，还更优选2-5％。
优选，活性成分含量约为10-35％，崩解剂含量约为3-15％，赋形剂含量约为45-70％，填充剂含量约为5-15％，润滑剂含量约为0.5-5％，粘合剂的含量约为0.5-5％，pH调节剂的含量约为0.3～2％。进一步优选，活性成分含量约为15-30％，崩解剂含量约为5-10％，赋形剂含量约为50-65％，填充剂含量约为8-12％，润滑剂含量约为0.5-3％，粘合剂的含量约为1-3％，pH调节剂的含量约为0.5～1.5％。
上述口服固体制剂中，所述pH调节剂的pH值为3～5。
上述口服固体制剂中，所述pH调节剂是磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、枸橼酸、富马酸一钠或者富马酸与钠离子供体的组合。当pH调节剂为富马酸与钠离子供体的组合时，其中pH调节剂的含量以其折算为富马酸一钠来计。
上述口服固体制剂中，所述活性成分没有特别限制。优选，所述活性成分是采用常规崩解剂无法有效使之崩解的活性成分，例如吸湿性强，且在吸湿后会变粘的活性成分。
进一步优选，所述活性成分选自式(I)、式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
式(I)和式(II)中，
R代表 或者a＝0、1、2、3、4、5或6；
所述R1代表C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、(CH2)nO(CH2)m、芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基或取代杂芳基，其中的中的Cb、Cc分别代表H或者烷基，其中b、c代表碳原子的个数，各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，其中的(CH2)nO(CH2)m中的n、m各自独立地选自1、2、3、4、5或6；
所述R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；
所述R3代表不存在、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯烃氧基、C2-C8炔烃氧基、(C1-C6)O(C1-C6)、芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基或取代杂芳基，其中的中的Cb、Cc分别代表H或者烷基，其中b、c代表碳原子的个数，各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
所述R4代表芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、芳基磺酰基(如苯磺酰基)、杂芳基(如5-6元杂芳基)、取代杂芳基(如5-6元取代杂芳基)、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或者C1-C8烷基；
所述R5代表芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基(如5-6元杂芳基)、取代杂芳基(如5-6元取代杂芳基)、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、C1-C8烯烃基、C1-C8炔烃基、 或(CH2)nO(CH2)m，其中R3、R4、a、m、n如上所定义；
所述R6和R7代表氢、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
所述R8和R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
所述芳基是指含有6-20元的单环或稠合环的芳基，如苯基或萘基；
所述的取代芳基是指被一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基、-CH＝CHCO2R11的基团取代的芳基，各取代基可相同或不同，其中的R11代表氢或C1-C6烷基；
所述的杂芳基是指含有1至4个杂原子的5-20元芳基(优选5至7元芳基)，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；优选的杂芳基选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻二唑、喹啉、吲哚等；
所述的取代杂芳基为被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的杂芳基，各取代基可相同或不同。
在优选的实施方案中，式(I)化合物具有如下式所示结构：
在更优选的实施方案中，式(II)化合物具有如下式所示结构：
其中，式(I)所示的化合物可以通过本领域已知的方法，例如CN103709154A中公开的方法制备得到，在此将CN103709154A全文引入本文作为参考。
式(II)所示的化合物可以通过将如式(I)所示的化合物与钾盐试剂接触反应制备得到。优选，将如式(I)所示的化合物与钾盐试剂在溶剂中接触反应制备得到式(II)化合物。本领域技术人员可以理解，各种溶剂均可用于制备式(II)化合物。
优选，溶剂选自极性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种的混合物，或者溶剂选自水、醚类溶剂(例如1-6个碳原子的醚、羟基取代的1-6个碳原子的醚或3-8元环醚)、酮类溶剂(例如1-6个碳原子的酮)、醇类溶剂(例如1-6个碳原子的一元醇、二元醇或三元醇)、酯类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类(包括环烷烃)溶剂、腈类溶剂、砜中的一种或多种的混合物。
更优选，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙二腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷中的一种或多种的混合物。
本领域技术人员可以理解，式(I)化合物无需完全溶解在溶剂中，甚至是在不使用溶剂的情况下，其与钾盐试剂接触后反应仍然可以发生，因此可以不使用或者使用任意量的溶剂。在优选的实施方案中，每克式(I)化合物所用溶剂的量至少为约0.1ml，进一步优选约2-300ml，更优选约5-100ml，最优选约10-50ml。
钾盐试剂选自有机酸钾盐、无机酸钾盐中的一种或多种的混合物。优选，有机酸钾盐选自邻苯二甲酸氢钾，乙酸钾，甲酸钾，磷酸二叔丁酯钾，甘草酸二钾、2-乙基己酸钾、乙基黄原酸钾、山梨酸钾、邻苯二甲酰亚胺钾、马来酰亚胺钾、草酸钾、烯酸钾、柠檬酸钾、苹果酸钾、葡萄酸钾、乳酸钾、酒石酸钾、水杨酸钾、富马酸钾、硬脂酸钾、月桂酸钾中的一种或多种的混合物；无机酸钾盐选自硝酸钾，硫酸钾，亚硫酸钾，溴酸钾，碳酸氢钾，硫氰酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，邻苯二甲酸氢钾中的一种或多种的混合物。烯酸钾选自C3以上的烯烃酸钾，优选C3-C26的烯烃酸钾，例如丙烯酸钾、丁烯酸钾、十八碳烯酸钾等等。
本领域技术人员可以理解，钾盐试剂无需事先溶解，当然也可以事先溶解在上述溶剂中，另外，有些钾盐试剂因不稳定或者比较危险而被保存在溶剂中，此时可以直接使用这些被保存在溶剂中的钾盐试剂。在优选的实施方案中，式(I)化合物和钾盐试剂中K的摩尔比约为1:0.3-3，更优选约为1:0.9-2，最优选约为1:0.95-1.5。
在优选的实施方案中，先将式(I)化合物置于溶剂中，然后再加入钾盐试剂。优选，在将式(I)化合物置于溶剂中后，温度可处于室温至所述溶剂的回流温度之间；进一步优选，在加入钾盐试剂后，温度可处于0℃至所述溶剂的回流温度之间，更优选温度在室温至所述溶剂的回流温度之间。术语“室温”指约18℃至约35℃，优选约20℃至约30℃，更优选22℃至约24℃。
本领域技术人员可以理解，在本发明中，因产物在不同溶剂中的溶解度不同，以及反应后反应体系的温度不同，产物可能会溶解在溶液中，也可能会从溶液中直接析出。对于产物从溶液中直接析出的情况，在反应后，过滤，干燥得到式(II)化合物。优选，在过滤前冷却，冷却温度为约-50℃至约30℃，更优选约-10℃至约10℃，最优选约0℃至约5℃。对于产物溶解在溶液中的情况，在反应后，过滤去除杂质，去除溶液中的溶剂得到式(II)化合物或者在溶液中加入反溶剂，过滤，干燥得到式(II)化合物。去除溶剂的方式例如旋干等。优选，在过滤前冷却，冷却温度为约-50℃至约30℃，优选约-10℃至约10℃，最优选约0℃至约5℃。优选，反溶剂选自化合物在其中溶解性比所选溶剂差的试剂，例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。
在本发明中，作为实施例，优选的活性成分是QR01005、QR01008、QR01009、QR01011、QR01013、QR01017、QR01019、QR01020、QR01023、QR01026、QR01030、QR01031、QR01032、QR01033、QR01034、QR01035、QR01036。
更优选活性成分是如下所示的QR01019：
更优选是盐形式的活性成分，具体是QR01005K、QR01008K、QR01009K、QR01011K、QR01013K、QR01017K、QR01019K、QR01020K、QR01023K、QR01026K、QR01030K、QR01031K、QR01032K、QR01033K、QR01034K、QR01035K或QR01036K。最优选，活性成分是如下结构所示的QR01019K：
在本发明中，崩解剂为吸湿膨胀型崩解剂。优选，吸湿膨胀型崩解剂选自干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、壳聚糖、微晶纤维素中的一种或多种的混合物。
本发明中所提及的溶出介质指的是胃液、肠液、模拟胃液、或模拟肠液。
在本发明中，赋形剂没有特别限制。优选，赋形剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、纤维素乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇-淀粉复合物中的一种或多种的混合物。
在本发明中，润滑剂没有特别限制。优选，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、水合二氧化硅、十八烷基富马酸钠、聚乙二醇中的一种或多种的混合物。
在本发明中，粘合剂没有特别限制。优选，粘合剂选自淀粉及其衍生物类(包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精等)、纤维素衍生物类(包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素等)、天然胶及合成胶(包括但不限于明胶、阿拉伯胶、角豆胶、桃胶等)、聚乙二醇、聚维酮、二山嵛酸甘油酯、卡波姆、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸树脂、糖醇类(包括但不限于蔗糖、液体葡萄糖、麦芽糖醇等)、玉米朊、海藻酸钠、单月桂酸酯中的一种或多种的混合物。本领域技术人员能够根据活性成分和各辅料性能选择粘合剂的合适用量。
根据活性成分的性质和/或制剂方法不同，本发明的口服固体制剂中还可以进一步含有稀释剂。在本发明中，稀释剂没有特别限制。优选，稀释剂选自乳糖(例如，单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙中的一种或多种的混合物。本领域技术人员能够根据活性成分和各辅料性能选择稀释剂的合适用量。
本发明的口服固体制剂还可以进一步任选含有表面活性剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和/或掩味剂等。本领域技术人员能够根据活性成分和各辅料性能选择表面活性剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和/或掩味剂等的具体物质和合适用量。
本发明的口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、膜剂等。优选，本发明的口服固体制剂为片剂。本发明的口服固体制剂可用于制备血管紧张素II受体拮抗剂，或者用于制备预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物。
本发明的口服固体制剂单位制剂总重为约90mg-600mg，硬度为约3Kg-20Kg；活性成分的含量为约10mg-120mg/单位制剂。优选的，单位制剂总重为约150mg-450mg；硬度为约4Kg-15Kg；活性成分的含量为约20mg-100mg/单位制剂。更优选，单位制剂总重为约200mg-300mg；硬度为约4Kg-8Kg；活性成分的含量为约20mg-60mg/单位制剂。
在最优选的实施方案中，本发明的片剂中活性成分为QR01019K，赋形剂为甘露醇，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，填充剂为微晶纤维素，润滑剂为硬脂酸镁，粘合剂为羟丙基纤维素，pH调节剂为富马酸一钠或者富马酸与氢氧化钠的组合，其中pH调节剂的含量以其折算为富马酸一钠来计。优选，以重量百分比计，活性成分QR01019K含量为约5％-50％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约1％-20％，赋形剂甘露醇含量为约20％-80％，填充剂微晶纤维素含量为约5-15％，润滑剂硬脂酸镁含量为约0.25％-10％，粘合剂羟丙纤维素的含量为0.2-10％，pH调节剂的含量为0.3～2％；进一步优选，活性成分QR01019K含量为约10-35％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约3-15％，赋形剂甘露醇含量为约45-70％，填充剂微晶纤维素含量为约5-15％，润滑剂硬脂酸镁含量为约0.5-5％，粘合剂羟丙纤维素的含量为0.5-5％，pH调节剂的含量为0.3～2％。最优选，活性成分QR01019K含量为约15-30％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约5-10％，赋形剂甘露醇含量为约50-65％，填充剂微晶纤维素含量为约8-12％，润滑剂硬脂酸镁含量为约0.5-3％，粘合剂的含量为1-3％，pH调节剂的含量为0.5～1.5％。
本发明还提供所述口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将粘合剂用纯化水溶解，得到相应水溶液；
(2)将pH调节剂用纯化水溶解，冷却(优选冷却至室温)；
(3)将所述粘合剂水溶液和所述pH调节剂水溶液混合，得到混合溶液(优选搅拌获得)；
(4)制粒：将活性成分、赋形剂以及任选的部分或全部崩解剂混合后(优选过筛，更优选过40目筛)，再倒入制粒机(优选流化床制粒机)中，喷雾配制好的步骤(3)中的混合溶液，将该混合物造粒，并在制粒机中干燥，优选将所得颗粒过筛整粒，更优选过30目筛整粒；
(5)压片：向所得整粒的颗粒中任选加入全部或部分崩解剂、填充剂、润滑剂混合；所得混合物通过压片机压片，干燥制得所述制剂。
优选地，在步骤(4)中加入的崩解剂为全部崩解剂的0-100％，优选1-50％，还优选为10-40％。
还优选地，所述步骤(4)中不加入崩解剂，而在步骤(5)中加入全部的崩解剂。或者所述步骤(4)中加入部分崩解剂，而在步骤(5)中加入余下的崩解剂。
还更优选地，步骤(5)中将所得颗粒中加入全部或部分崩解剂混合均匀，再加入填充剂、润滑剂用混合机混合。
本发明还提供所述口服固体制剂在用于制备血管紧张素II受体拮抗剂，或者用于制备预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
1、本发明的制粒工艺及处方组成能有效克服活性成分遇水变粘、从而导致固体制剂无法崩解的问题，促进固体制剂崩散，释放药物。
2、本发明的pH调节剂能降低产品活性成分的降解速度，增加其稳定性。
3、本发明的处方和制备工艺能够改善活性成分的成药性，所得口服固体制剂稳定性良好，对包装条件要求不严苛，节省成本。
4、本发明的固体制剂可用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病。
5、本发明的固体制剂通过口服途径给药，使用方便，改善了患者的顺应性
6、本发明制备得到的颗粒流动性良好，压片过程稳定，片重差异小，降低了压片过程的风险，节省人力，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1中QR01019K的H-NMR图谱；
图2是实施例1中QR01019K的X射线粉末衍射图谱；
图3是QR01019片与QR01019钾盐片犬PK实验结果。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明做更进一步的详细说明。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当更改工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本技术。
实施例1：QR01019K的制备
将QR01019(1.0g)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌形成溶液，往溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.27g)，保温反应4h，冷却至-50℃，过滤，溶剂旋干所得固体为无定型的QR01019K。
熔点：135-145℃。
MS/HRMS m/z：717[M+H]+；677[M-K]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.44(t，3H)，1.46(t，3H)，2.38(s，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，4.64(q，2H)，5.29(d，1H)，5.32(d，1H)，5.52(d，1H)，5.56(d，1H)，6.86(q，1H)，6.90(d，2H)，7.18(m，2H)，7.22(d，2H)，7.33(m，1H)，7.36(m，1H)，7.46(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.75(d，1H)。
H-NMR图谱和X射线粉末衍射图谱分别见图1和图2。
实施例2：QR01019K在自发性高血压大鼠上的抗高血压药效试验
取12周龄的自发性高血压大鼠(以下简称SHR，购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，以2.5％的戊巴比妥钠进行腹腔注射麻醉，将血压植入子的血压感应导管插入腹主动脉，植入子固定于腹壁，缝合后进行术后日常看护。选取收缩压超过160mm Hg的动物进入分组，每组8只动物，共3组。对照组给予0.5％的羧甲基纤维素钠(下称CMC-Na)；OR01019组和QR01019K组采用0.5％CMC-Na溶解，给药剂量均以1mg/kg阿齐沙坦有效剂量计，给药体积为4mL/kg，均灌胃给药，以给药前动物的收缩压和心率为基准值，比较给药前、后各时间点SHR的收缩压和心率变化，每个时间点测三次取平均值。结果见下表1和表2。
表1.QR01019、QR01019K口服给药前、后各时间点收缩压变化(平均值(mmHg)±标准误差)
*P<0.01(相对于对照组)。
从表1结果可以看出，给药3小时后各给药组与对照组比较收缩压均显著下降，在给药5-7小时药效达峰，QR01019K组具有比QR01019更强效和长效的降压效果。
表2.QR01019、QR01019K口服给药前、后各时间点心率变化(平均值(次/分钟)±标准误差)
*P＜0.05(相对于对照组单因素方差比较)。
从表2结果可以看出，QR01019K组具有比QR01019更强效和长效的降心率效果。
还按照上述相同方法测试了QR01005K、QR01008K、QR01009K、QR01011K、QR01013K、QR01017K、QR01020K、QR01023K、QR01026K、QR01030K、QR01031K、QR01032K、QR01033K、QR01034K、QR01035K、QR01036K的药效试验，发现这些化合物与QR01019K类似，均具有比其相应的未成盐化合物更强效和更长效的降血压和降心律效果。
实施例3：口服固体制剂的制备
按照下述制备工艺制备得到制备例1‐8的片剂，处方如下表3所示。
制备方法：
(1)粘合剂的配制：将粘合剂用纯水溶解，得到相应水溶液备用；取PH调节剂，加入80℃以上纯化水，使完全溶解，冷却至室温，得到富马酸一钠水溶液；将粘合剂水溶液和富马酸一钠溶液混合，搅拌均匀得到粘合剂混合溶液。
(2)制粒：取活性成分与赋形剂混合后过40目筛，再倒入流化床制粒机中，喷雾配制好的粘合剂混合溶液，将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥，所得颗粒过30目筛整粒。
(3)压片：向所得整粒的颗粒加入崩解剂混合均匀(所述崩解剂也可以在制粒过称中加入或部分加入)，再加入硬脂酸镁用三维运动混合机总混合。所得混合物通过单冲压片机压片，该素片干燥至水分达标即可。
表3制备例1-8处方组成
制备例1：
将羟丙基纤维素用纯水溶解，得到约8％的羟丙基纤维素水溶液备用；富马酸和氢氧化钠加入80℃以上纯化水，使完全溶解，冷却至室温，得到富马酸一钠水溶液；将羟丙基纤维素水溶液和富马酸一钠溶液混合，搅拌均匀得到羟丙基纤维素含量约3％的粘合剂混合溶液。
将QR01019K、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，倒入流化床制粒机中(DPL-Ⅱ，重庆精工机械制造有限责任公司)，喷雾上述所得粘合剂混合溶液，将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。所得颗粒使用30目筛网进行整粒。
向所得整粒的颗粒中加入微晶纤维素和硬脂酸镁，将该混合物在多向运动混合机(SYH-5L，常州市恒邦干燥设备仪器有限公司)中混合。所得混合物通过压片机(DP30A，北京国药龙力科技有限公司)压片(压片硬度：60-80KN，每片重量：300mg)，得到素片。然后，将该素片在减压抽真空条件下40℃干燥约16小时，至干燥失重水分≤1.2％，得到所述片剂。
制备例2：
参考制备例1的方法，采用上表中的配方，将粘合剂羟丙基纤维素替换为羟丙基甲基纤维素制备得到片剂，片重为220mg。
制备例3：
参考制备例1的方法配制粘合剂混合溶液。将QR01019K和甘露醇混合均匀，倒入流化床制粒机中，喷雾所得粘合剂混合溶液，将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。所得颗粒使用30目筛网进行整粒。向所得整粒的颗粒中加入交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，将该混合物在多向运动混合机中混合。所得混合物通过压片机(压片硬度：60-80KN，每片重量：200mg)压片，得到素片。然后，将该素片在减压抽真空条件下40℃干燥16小时，至干燥失重水分≤1.2％，得到所述片剂，片重为200mg。
制备例4：
参考制备例1的方法配制粘合剂混合溶液。将QR01019K、交联羧甲基纤维素钠(10g)和甘露醇混合均匀，倒入流化床制粒机中，喷雾所得粘合剂混合溶液，将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。所得颗粒使用30目筛网进行整粒。向所得整粒的颗粒中加入剩余的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，将该混合物在多向运动混合机中混合。所得混合物通过压片机(压片硬度：60-80KN，每片重量：300mg)压片，，得到素片。然后，将该素片在减压抽真空条件下40℃干燥约15小时，至干燥失重水分≤1.2％，得到所述片剂，片重为250mg。
制备例5：
参考制备例3的方法，按照上表3中的处方，制备得到所述片剂，片重为200mg。
制备例6：
参考制备例4的方法，按照上表3中的处方，制备得到所述片剂，片重为300mg。
制备例7：
参考制备例4的方法，按照上表3中的处方，制备得到所述片剂，片重为300mg。
制备例8：
将羟丙基纤维素用纯水溶解，得到约8％的羟丙基纤维素水溶液备用；富马酸一钠加入80℃以上纯化水，使完全溶解，冷却至室温，得到富马酸一钠水溶液；将羟丙基纤维素水溶液和富马酸一钠溶液混合，搅拌均匀得到羟丙基纤维素含量约3％的粘合剂混合溶液。
将QR01019K、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，倒入流化床制粒机中，喷雾上述所得粘合剂混合溶液，将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。所得颗粒使用30目筛网进行整粒。
向所得整粒的颗粒中加入微晶纤维素和硬脂酸镁，将该混合物在多向运动混合机中混合。所得混合物通过压片机压片(压片硬度：60-80KN，每片重量：200mg)，得到素片。然后，将该素片在减压抽真空条件下40℃干燥约16小时，至干燥失重水分≤1.2％，得到所述片剂。
实施例4：对比例的制备
以下表4中的处方，制备对比例1-8的片剂。各对比例的处方组成和片重差异见下表4。
表4对比例1-8处方组成
参考实施例3的制备方法，制备对比例1-5的片剂。
对比例6-8的制备：
参考制备例1的方法配制粘合剂混合溶液。将物料过60目筛备用；将活性成分、赋形剂、崩解剂倒入制粒机中混合均匀，加入粘合剂混合溶液，制粒，流化床干燥；将干燥后的颗粒放入三维混合机，再加入填充剂和润滑剂进行总混；总混物料于旋转压片机中压片(压片硬度：60-80KN)，得到素片。然后，将该素片在减压抽真空条件下40℃干燥约16小时，至干燥失重水分≤1.2％，得到所述片剂。
对比例9的制备：
由于活性成分QR01019溶解性较差，对其增加了增溶助剂吐温80，以及固体分散剂聚乙二醇，以改善制剂的性能，并按照下述配方制备了对比例9的片剂。
表5对比例9处方组成
将聚乙二醇6000和吐温80电炉加热融解，再加入QR01019溶解。将富马酸一钠、微晶纤维素112、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠过60目筛混合均匀后，加入上述溶液，边加边搅拌，使其充分混合，待冷却后过60目筛，所得混合物通过压片机压片(压片硬度：60-80KN，每片重量：750mg)。将该素片在减压抽真空条件下40℃干燥约16小时，至干燥失重水分≤1.2％，得到所述片剂。
实施例5：崩解实验
按照如下实验条件进行崩解实验，各制备例和对比例的崩解实验结果见下表6。
仪器：ZBS-6E智能崩解试验仪(天津天大天发科技有限公司)
方法：吊篮法
介质：纯化水
往返频率：每分钟30-32次
温度：37℃
表6片剂崩解实验结果
从表6可以看出，本发明的片剂崩解速度较快，在2分钟内均能崩解，有利于药物的溶出和吸收；采用不同活性成分所制备的对比例1-5和不同辅料所制备的对比例9崩解性能稍差，崩解时间多在5～7分钟，说明采用盐形作为活性成分的片剂其崩解性能更好，添加了PH调节剂的片剂相较于添加了增溶剂和分散剂的对比例9，崩解效果更优异，有利于药物的溶出和吸收；而采用湿法制粒的对比例6-8崩解性能较差，崩解时间大于15分钟，不利于药物溶出和吸收。
实施例6：溶出实验
根据溶出技术指导原则，按照如下实验条件，对上述制备例及对比例中所得的片剂进行溶出实验。各片剂的溶出度结果见下表。
仪器：RC12AD智能溶出仪(天津天大天发科技有限公司)
方法：浆法，50rpm，每次取样5ml，弃去初滤液约3ml，取续滤液于液相小瓶中用高效液相色谱进行检测
介质：含0.5％吐温80表面活性剂的0.1M HCl介质
温度：37℃
表7制备例溶出实验结果(90min)
表8对比例溶出实验结果(120min)
从上表中可以看出，90分钟内，本发明采用盐形作为活性成分的制备例1-8的片剂溶出度均大于85％，符合制剂溶出要求；而采用游离态化合物作为活性成分的对比例1-5和添加了增溶剂和分散剂的对比例9中的片剂，120分钟溶出度约70～75％，说明采用盐形作为活性成分的片剂溶出性能更好，添加了PH调节剂的片剂相较于添加了增溶剂和分散剂的片剂其溶出性能更加，更有利于活性成分的吸收，从而提高药品生物利用度；对比例6-8的溶出度远小于本发明的片剂，开发制剂难度较大。
实施例7：药代动力学实验
取普通级雄性比格犬(购自安陆瑞科森实验动物有限公司)12只，体重为10‐12kg。随机分成4组，每组3只。经口分别给予制备例5和对比例1、2、9的片剂。于给药后不同时间点(分别为给药前以及给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10h)从犬前肢静脉采血，离心收集血浆样品，检测血浆阿齐沙坦的浓度，取平均值。实验结果见图3。
从图中可以看出，QR01019钾盐制备例5片剂的Cmax、AUClast和AUCINF显著大于对比例1、2、9。从制剂开发的角度来讲，QR01019钾盐开发成普通制剂更简单可行。
实施例8：稳定性试验
申请人对本发明的制剂的稳定性进行了考察，取制备例5所得片剂采用双铝包装，设备为DPP‐260K2铝塑包装机；
考察条件：25℃，湿度65％；40℃，湿度75％；
考察指标：为总杂质含量；于不同时间点取样检测，每批次取样检测三次，取平均值，取样时间为：0、1和3个月，试验结果见下表。
表9稳定性试验(总杂含量％)
由上述实验结果可以看出，本发明的制剂产品采用普通包装条件下，具有较好的稳定性。

Claims (11)

1.治疗高血压和相关疾病的口服固体制剂，其特征在于，所述制剂包含活性成分、pH调节剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、润滑剂和粘合剂；
优选，以重量百分比计，活性成分含量约为5％-50％，崩解剂含量约为1％-20％，赋形剂含量约为20％-80％，填充剂含量约为5-15％，润滑剂含量约为0.25％-10％，粘合剂的含量约为0.2-10％，PH调节剂的含量约为0.3～2％；
优选地，所述活性成分含量约为10-40％，更优选15-35％；还更优选20-30％；所述pH调节剂的含量约为0.5-1.5％，更优选0.6-1.2％，还更优选0.8-1.0％；所述崩解剂含量优选为2％-18％，更优选5％-15％，还更优选8％-12％；所述赋形剂含量优选为25％-80％，更优选30-70％，还更优选40-60％；所述填充剂含量优选为6-14％，更优选7-12％，还更优选8-10％；所述润滑剂含量优选为0.5％-8％，更优选1-6％，还更优选2-5％；所述粘合剂的含量优选为0.5-8％，更优选1-6％，还更优选2-5％；
优选，活性成分含量约为10-35％，崩解剂含量约为3-15％，赋形剂含量约为45-70％，填充剂含量约为5-15％，润滑剂含量约为0.5-5％，粘合剂的含量约为0.5-5％，pH调节剂的含量约为0.3～2％；进一步优选，活性成分含量约为15-30％，崩解剂含量约为5-10％，赋形剂含量约为50-65％，填充剂含量约为8-12％，润滑剂含量约为0.5-3％，粘合剂的含量约为1-3％，pH调节剂的含量约为0.5～1.5％；
优选地，所述pH调节剂的pH值为3～5；
更优选地，所述pH调节剂是磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、枸橼酸、富马酸一钠或者富马酸与钠离子供体的组合；当pH调节剂为富马酸与钠离子供体的组合时，其中PH调节剂的含量以其折算为富马酸一钠来计。
2.根据权利要求1的口服固体制剂，其特征在于，所述活性成分是采用常规崩解剂无法有效使之崩解的活性成分，例如吸湿性强，且在吸湿后会变粘的活性成分。
3.根据权利要求1或2的口服固体制剂，其特征在于，所述活性成分是如式(I)、式(II)所示的化合物及其药学可接受的盐，
式(I)和式(II)中，
R代表 a＝0、1、2、3、4、5或6；
所述R1代表C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、(CH2)nO(CH2)m、芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基或取代杂芳基，其中的中的Cb、Cc分别代表H或者烷基，其中b、c代表碳原子的个数，各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，其中的(CH2)nO(CH2)m中的n、m各自独立地选自1、2、3、4、5或6；
所述R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；
所述R3代表不存在、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯烃氧基、C2-C8炔烃氧基、(C1-C6)O(C1-C6)、芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基或取代杂芳基，其中的中的Cb、Cc分别代表H或者烷基，其中b、c代表碳原子的个数，各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
所述R4代表芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、芳基磺酰基(如苯磺酰基)、杂芳基(如5-6元杂芳基)、取代杂芳基(如5-6元取代杂芳基)、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或者C1-C8烷基；
所述R5代表芳基(如苯基)、取代芳基(如取代苯基)、杂芳基(如5-6元杂芳基)、取代杂芳基(如5-6元取代杂芳基)、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、C1-C8烯烃基、C1-C8炔烃基、 或(CH2)nO(CH2)m，其中R3、R4、a、m、n如上所定义；
所述R6和R7代表氢、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
所述R8和R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
所述的取代芳基是指被一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基、-CH＝CHCO2R11的基团取代的芳基，各取代基可相同或不同，其中的R11代表氢或C1-C6烷基；
所述的杂芳基是指含有1至4个杂原子的5-20元芳基；
所述的取代杂芳基为被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的杂芳基，各取代基可相同或不同；
优选地，式(I)化合物具有如下式所示结构：
更优选地，式(II)化合物具有如下式所示结构：
最优选的活性成分选自QR01019
最优选的活性成分选自QR01019K：
4.一种口服固体制剂，含有QR01019K、pH调节剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、润滑剂和粘合剂。
5.根据权利要求1-4任一项的口服固体制剂，其特征在于，所述崩解剂为吸湿膨胀型崩解剂；优选，吸湿膨胀型崩解剂选自干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、壳聚糖、微晶纤维素中的一种或多种的混合物；
所述赋形剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、纤维素乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇-淀粉复合物中的一种或多种的混合物；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、水合二氧化硅、十八烷基富马酸钠、聚乙二醇中的一种或多种的混合物；
所述粘合剂选自淀粉及其衍生物类(包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精等)、纤维素衍生物类(包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素等)、天然胶及合成胶(包括但不限于明胶、阿拉伯胶、角豆胶、桃胶等)、聚乙二醇、聚维酮、二山嵛酸甘油酯、卡波姆、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸树脂、糖醇类(包括但不限于蔗糖、液体葡萄糖、麦芽糖醇等)、玉米朊、海藻酸钠、单月桂酸酯中的一种或多种的混合物。
6.根据权利要求1-5任一项的口服固体制剂，其特征在于，所述制剂中还进一步含有稀释剂；
优选的稀释剂选自乳糖(例如，单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙中的一种或多种的混合物；
优选地，所述口服固体制剂还可以进一步任选含有表面活性剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和/或掩味剂。
7.根据权利要求1-6任一项的口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、膜剂；优选，所述口服固体制剂为片剂。
8.根据权利要求1-7任一项的口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂单位制剂总重为约90mg-600mg；硬度为约3Kg-20Kg；
优选地，活性成分的含量为约10mg-120mg/单位制剂；
更优选地，单位制剂总重为约150mg-450mg；硬度为约4Kg-15Kg；活性成分的含量为约20mg-100mg/单位制剂；
最优选地，单位制剂总重为约200mg-300mg；硬度为约4Kg-8Kg；活性成分的含量为约20mg-60mg/单位制剂。
9.根据权利要求1-8任一项的口服固体制剂，其特征在于，所述制剂为片剂，所述片剂中活性成分为QR01019K；
优选的赋形剂为甘露醇，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，填充剂为微晶纤维素，润滑剂为硬脂酸镁，粘合剂为羟丙基纤维素，PH调节剂为富马酸一钠或者富马酸与氢氧化钠的组合；
更优选地，所述PH调节剂的含量以其折算为富马酸一钠来计；
还更优选地，以重量百分比计，活性成分QR01019K含量为约5％-50％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约1％-20％，赋形剂甘露醇含量为约20％-80％，填充剂微晶纤维素含量为约5-15％，润滑剂硬脂酸镁含量为约0.25％-10％，粘合剂羟丙纤维素的含量为0.2-10％，PH调节剂的含量为0.3～2％；
进一步优选，活性成分QR01019K含量为约10-35％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约3-15％，赋形剂甘露醇含量为约45-70％，填充剂微晶纤维素含量为约5-15％，润滑剂硬脂酸镁含量为约0.5-5％，粘合剂羟丙纤维素的含量为0.5-5％，PH调节剂的含量为0.3～2％；
最优选，活性成分QR01019K含量为约15-30％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠含量为约5-10％，赋形剂甘露醇含量为约50-65％，填充剂微晶纤维素含量为约8-12％，润滑剂硬脂酸镁含量为约0.5-3％，粘合剂的含量为1-3％，PH调节剂的含量为0.5～1.5％。
10.权利要求1‐9任一项的口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将粘合剂用纯化水溶解，得到相应水溶液；
(2)将pH调节剂用纯化水溶解，冷却(优选冷却至室温)；
(3)将所述粘合剂水溶液和所述pH调节剂水溶液混合，得到混合溶液(优选搅拌获得)；
(4)制粒：将活性成分、赋形剂以及任选的部分或全部崩解剂混合(优选过筛，更优选过40目筛)，再倒入制粒机(优选流化床制粒机)中，喷雾配制好的步骤(3)中的混合溶液，将该混合物造粒，并在制粒机中干燥，优选将所得颗粒过筛整粒，更优选过30目筛整粒；
(5)压片：向所得颗粒中任选加入全部或部分崩解剂、填充剂、润滑剂混合；所得混合物通过压片机压片，干燥制得所述制剂；
优选地，所述步骤(4)中不加入崩解剂，而在步骤(5)中加入全部的崩解剂；
还优选地，步骤(5)中将所得颗粒中加入全部或部分崩解剂混合均匀，再加入填充剂、润滑剂用混合机混合。
11.权利要求1-9任何一项的口服固体制剂在用于制备血管紧张素II受体拮抗剂，或者用于制备预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物中的应用。
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