CN114306256A

CN114306256A - 一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺

Info

Publication number: CN114306256A
Application number: CN202210038954.6A
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 李永璇; 郭洪涛
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-01-13
Filing date: 2022-01-13
Publication date: 2022-04-12
Anticipated expiration: 2042-01-13
Also published as: CN114306256B

Abstract

本发明属于医药产业领域,尤其涉及一种单硝酸异山梨酯片的制备方法，本发明公开的片剂除含有活性成分单硝酸异山梨酯的包合物外,还含有崩解剂﹑填充剂、润滑剂。经实验测定可得,通过本发明提供的技术方案制得的产品不仅解决了单硝酸异山梨酯的析晶问题,同时解决了在高温和高湿环境下单硝酸异山梨酯的高渗透性使其极易发生升华的问题。本发明所制备的单硝酸异山梨酯片剂稳定性好,在储存过程中不易析晶,且药物溶出迅速,有利于提高其生物利用度。

Description

一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺。

背景技术

在当今临床医学领域,心血管系统疾病一直是最易引起人类死亡的病种之一,而冠心病心绞痛是心血管系统疾病中最常见的多发病。该病是一种心绞痛是心肌急剧的暂时的缺血与缺氧所引起的临床症状,患者以中老年人居多,常发生于某种诱因存在时,其特点为阵发性的前胸压榨或疼痛感觉,主要位于胸骨后部,可放射到患者心前区、左上肢、颈咽部或下颌部,严重者甚至危及生命,极大地影响着人们的健康质量。近些年来,随着社会人口年龄结构的日渐老龄化,冠心病心绞痛的发病率逐年上升,而且有发病年轻化的趋势,已成为当今威胁人类健康的主要疾病,因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。

单硝酸异山梨酯首先由德国Boehringer Mannheim Gmb.h公司研制,是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢物，口服吸收快，绝对生物利用度高，个体差异小。其生物半衰期为4-5小时,普通制剂需要日服2-3次,口服几周后容易产生耐药性。缓释制剂可有效克服其耐药性,现单硝酸异山梨酯缓释片剂已广泛用于临床。

单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)化学名为l,4,3,6-二脱水-D-山梨糖醇-5-硝酸酯,分子式C₆H₉NO₆,分子量191.14,是一种白色针状结晶或结晶性粉末,在甲醇或丙酮中易溶,在三氯甲烷或水中溶解,在己烷中几乎不溶,在pH1.0-pH6.8的各介质中溶解度均超过250mg/mL,属于高溶解性药物。单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物,为新一代硝酸酯类抗心绞痛药物,适用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗,可与洋地黄和/或利尿剂联合应用,治疗慢性充血性心力衰竭。临床研究结果表明,该药不但具有吸收迅速、无首过效应、生物利用度高、有效浓度范围宽、药物作用持续时间长、临床疗效高等特点,还具有个体差异小、毒性低等突出优势,是目前防治心绞痛最好的药物之一。目前已上市的单硝酸异山梨酯剂型有片剂、分散片﹑缓释胶囊、缓释片等。

单硝酸异山梨酯熔点较低,制备及存储过程中易出现原料析出结晶现象。另外,在高温和高湿环境下，由于单硝酸异山梨酯的高渗透性使其极易发生升华作用,针对这一问题,本发明采用将单硝酸异山梨酯包合的方法，来有效防止单硝酸异山梨酯升华、析晶。

发明内容

本发明的目的是提供单硝酸异山梨酯片的生产工艺。其目的是为了解决药品稳定性差的问题。本发明具体通过如下技术方案来实现:

一种单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述片剂包括单硝酸异山梨酯包合物、甘露醇、直链结晶淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁，所述单硝酸异山梨酯包合物由单硝酸异山梨酯经羧甲基壳聚糖水溶液包合得到，其中单硝酸异山梨酯与羧甲基壳聚糖的质量体积比为1:5～15。

进一步优选的，所述单硝酸异山梨酯包合物与胶态二氧化硅的重量份比为20～60:3～5，单硝酸异山梨酯与直链结晶淀粉的重量份比为4～8:2～6。

进一步优选的，所述片剂以重量份数计，原辅料处方组成如下：

本发明还公开了一种单硝酸异山梨酯片的制备工艺,该制备工艺包括如下步骤:

步骤1)配料,；步骤2)单硝酸异山梨酯包合；步骤3)预混合；步骤4)混合；步骤5)总混；步骤6)压片；步骤7)包装。

其中，所述步骤2)单硝酸异山梨酯包合,包括如下步骤:将单硝酸异山梨酯按照1g:10ml的量添加到浓度为30g/L的羧甲基壳聚糖水溶液中,超声分散10min,再添加相同体积的含1％司盘-80的液体石蜡,200rpm搅拌10min,降温到4℃后,加入5％(v/v)的戊二醛交联固化3h,去除油层,真空抽滤,然后用石油醚洗涤,再用丙酮脱水,真空干燥箱干燥,得到单硝酸异山梨酯包合物。

其中，步骤3)预混合,包括如下步骤:将称好的单硝酸异山梨酯包合物、甘露醇,置于三维混合机中,开启转速8转/分,混合10分钟使均匀,得原辅料混合物。

其中，步骤4)整粒,包括如下步骤:将所得原辅料混合物加入摇摆式整粒机中，通过20目筛整粒，得到大小均匀一致的颗粒。

其中，步骤5)混合,包括如下步骤:将原辅料混合物、直链结晶淀粉及胶态二氧化硅倒入三维混合机中,开启转速8转/分,总混10分钟,得到混合物料。

其中，步骤6)总混,包括如下步骤:将颗粒置于混合机中,然后加入硬脂酸镁,设定转速为8转/分,开机混合5分钟,使之混合均匀。

其中，步骤7)压片,包括如下步骤:使用

浅凹冲模根据应压片重进行压片,压片时控制重量差异±6％,硬度范围60-80N。

其中，步骤8)步骤7)包装,包括如下步骤:将单硝酸异山梨酯片进行包装,检验,即得。

本发明的有益效果主要包括但是并不限于以下几个方面:

本发明工艺制备的单硝酸异山梨酯片剂的组方合理,工艺简单,对生产环境、设备条件要求低,适于工业生产。

本发明制备的单硝酸异山梨酯片剂，本发明制备的单硝酸异山梨酯片剂经过8个月的加速试验,各项指标均达标,其稳定性符合要求。胶态二氧化硅是一种新型辅料,是经过造粒之后的胶态二氧化硅，结构为中空球形.比表面积高达300m²/g,能够增加载药量及药物溶解度，提高口服生物利用度，羧甲基壳聚糖是壳聚糖羧甲基化的产物,与单硝酸异山梨酯乳化交联后具有较好的释放性能。

本发明提供的技术方案：单硝酸异山梨酯的包合物制得的产品不仅解决了单硝酸异山梨酯的析晶问题,同时解决了在高温和高湿环境下单硝酸异山梨酯的高渗透性使其极易发生升华的问题。本发明所制备的单硝酸异山梨酯片剂稳定性好,在储存过程中不易析晶，且药物溶出迅速，有利于提高其生物利用度。

长期以来，淀粉都是最主要的药用辅料之一，具有许多独特的优点，比如无毒无味，价格低廉，来源广泛，供应十分稳定等，但随着制剂技术的发展，对辅料的要求不断提高，药用淀粉已经越来越不能满足生产的需要，迫切需要对其性质进行改良。由聚合度相近的短直链淀粉重新有序地排列在一起形成的直链结晶淀粉，具有良好的填充性、粘合性、流动性、崩解性以及自身润滑性等优点，本发明采用直链结晶淀粉替代价格昂贵的微晶纤维素，作为片剂辅料，节省成本。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请具体实施例,对本发明进行更加清楚、完整地描述，显然所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都应当属于本发明保护的范围。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法，实施例中所使用的原料,如无特殊说明,均可从商业途径得到。

实施例1：单硝酸异山梨酯片

处方组成1000片

成分	重量(g)
		单硝酸异山梨酯包合物	50
甘露醇	100
		直链结晶淀粉	40
胶态二氧化硅	3.5
		硬脂酸镁	2.5

制备工艺：

单硝酸异山梨酯包合,包括如下步骤:将单硝酸异山梨酯按照1g:10ml的量添加到浓度为30g/L的羧甲基壳聚糖水溶液中,超声分散10min,再添加相同体积的含1％司盘-80的液体石蜡,200rpm搅拌10min,降温到4℃后,加入5％(v/v)的戊二醛交联固化3h,去除油层,真空抽滤,然后用石油醚洗涤,再用丙酮脱水,真空干燥箱干燥,得到单硝酸异山梨酯包合物。

预混合,包括如下步骤:将称好的单硝酸异山梨酯包合物、甘露醇,置于三维混合机中,开启转速8转/分,混合10分钟使均匀,得原辅料混合物。

整粒,包括如下步骤:将所得原辅料混合物加入摇摆式整粒机中，通过20目筛整粒，得到大小均匀一致的颗粒。

混合,包括如下步骤:将原辅料混合物、直链结晶淀粉及胶态二氧化硅倒入三维混合机中,开启转速8转/分,总混10分钟,得到混合物料。

总混,包括如下步骤:将颗粒置于混合机中,然后加入硬脂酸镁,设定转速为8转/分,开机混合5分钟,使之混合均匀。

压片,包括如下步骤:使用

实施例2：单硝酸异山梨酯片

处方组成1000片

成分	重量(g)
		单硝酸异山梨酯包合物	50
甘露醇	95
		直链结晶淀粉	45
胶态二氧化硅	3.5
		硬脂酸镁	2.5

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例3：单硝酸异山梨酯片

处方组成1000片

制备工艺：除步骤预混合以外采用实施例1的制备方法。

预混合,包括如下步骤:将称好的单硝酸异山梨酯包合物、甘露醇及羧甲基纤维素钠置于三维混合机中,开启转速8转/分,混合10分钟使均匀,得原辅料混合物。

对比实施例1：单硝酸异山梨酯片(处方组成1000片)

成分	重量(g)
		单硝酸异山梨酯包合物	50
甘露醇	150
		直链结晶淀粉	120
羧甲基纤维素钠	10
		胶态二氧化硅	15
硬脂酸镁	2.5

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

对比实施例2：单硝酸异山梨酯片(处方组成1000片)

成分	重量(g)
		单硝酸异山梨酯包合物	50
甘露醇	100
		直链结晶淀粉	40
硬脂酸镁	2.5

制备工艺：采用实施例1的制备方法，不对单硝酸异山梨酯包合。

实施例3：单硝酸异山梨酯片(处方组成1000片)

成分	重量(g)
		单硝酸异山梨酯包合物	50
甘露醇	100
		胶态二氧化硅	3.5
硬脂酸镁	2.5
		羧甲基纤维素钠	10

制备工艺：采用实施例1的制备方法，

试验方法

试验材料:实施例1-3、制得的单硝酸异山梨酯片剂及原研制剂

一、稳定性试验

将样品置于室温环境下,考察第6月时各单硝酸异山梨酯片样品的外观性状；参照《中国药典》(2020年版)四部附录<9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则>的要求,将样品置于温度为40±2℃、相对湿度为75±10％的恒温培养箱中,考察各样品第0、6月时各单硝酸异山梨酯片样品的外观性状,并测试有关物质含量(％)。

有关物质含量测试方法:将样品研细配制成的每1mL中含lmg的溶液,作为供试品溶液；另取硝酸异山梨酯对照品和2-单硝酸异山梨酯对照品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每lmL中约含0.25mg的混合溶液,精密量取2mL,置于200mL量瓶中,再精密加供试品溶液lmL,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。取对照溶液20uL,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使单硝酸异山梨酯峰的峰高约为满量程的25％,再精密量取供试品溶液和对照溶液各20uL,分别注入液相色谱仪﹐记录色谱图至硝酸异山梨酯峰保留时间的1.1倍。供试品溶液的色谱图中,如有与硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,均不得过0.25％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中单硝酸异山梨酯峰面积的0.5倍(0.25％),杂质总量不得过0.5％。

色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(25:75)为流动相；检测波长21Onm.取单硝酸异山梨酯对照品与2-单硝酸异山梨酯对照品适量,加流动相溶解并稀释制成每1mL中各约含5ug的溶液,取20uL注人液相色谱仪,理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算不低于3000,单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯峰的分离度应大于2.0。

二、溶出度实验

将样品置于温度为40±2℃、相对湿度为75±10％的恒温培养箱中,测试第0月、6月时的溶出度。取样品,按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931),以水900mL为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,分别于5、10分钟时,取溶液过滤,精密量取续滤液20uL,注人液相色谱仪,记录色谱图。另取单硝酸异山梨酯对照品,精密称定,加溶出介质溶解并定量稀释制成每lmL中约含22ug的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

单硝酸异山梨酯片的参比制剂：KREMERS URBAN PHARMS生产，规格为20mg。试验结果。重量差异符合要求是指重量差异在±6％。

表1所得实施例基本参量分析

由表1可知：对比参比制剂的崩解时限、实施例的崩解时间短，影响体内试验的生物等效性。

表2实施例加速6个月稳定性的比较

	0天	室温6个月	加速6个月
				例1	片面光洁	片面光洁	片面光洁
例2	片面光洁	片面光洁	片面光洁
				例3	片面光洁	片面光洁	片面光洁

由表2可知：本发明实施例1-3制备的单硝酸异山梨酯片稳定性高，0天、室温6个月以及加速6个月片面均光滑完整，未出现结晶析出等现象。

表3单硝酸异山梨酯片有关物质含量

由表3可知，本发明例1-3有关物质含量0天与加速6个月相比，略有增长。与参比制剂相比，增长并不明显。对比文件1-3有关物质增长速度较快，所得片剂稳定性差。

表4单硝酸异山梨酯片溶出度

由表4可知：本发明例1-3制备的单硝酸异山梨酯片经过加速6个月后溶出度依然符合要求，但是对比实施例-3所得片剂在无论是在放置0天亦或是加速6个月后片剂的溶出度达不到药用的要求。

Claims

1.一种单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述片剂包括单硝酸异山梨酯包合物、甘露醇、直链结晶淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁，所述单硝酸异山梨酯包合物由单硝酸异山梨酯经羧甲基壳聚糖水溶液包合得到，其中单硝酸异山梨酯与羧甲基壳聚糖的质量体积比为1:5～15。

2.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述单硝酸异山梨酯包合物与胶态二氧化硅的重量份比为20～60:3～5，单硝酸异山梨酯与直链结晶淀粉的重量份比为4～8:2～6。

3.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述片剂以重量份数计，原辅料处方组成如下：

4.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述片剂以重量份数计，原辅料处方组成如下：

5.一种权利要去1所述的单硝酸异山梨酯片剂的制备方法，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤:步骤1)配料；步骤2)单硝酸异山梨酯包合；步骤3)预混合；步骤4)整粒；步骤5)混合；步骤6)总混；步骤7)压片；步骤8)包装。

6.根据权利要5所述单硝酸异山梨酯片剂的制备方法，其特征在于,所述制备方法按照如下步骤进行:

步骤1)配料：按照重量百分比称取各原辅料；

步骤2)单硝酸异山梨酯包合:将单硝酸异山梨酯添加到羧甲基壳聚糖水溶液中,超声分散后添加含1％司盘-80的液体石蜡,搅拌,降温，加入戊二醛交联固化,去除油层、真空抽滤、石油醚洗涤、干燥,得单硝酸异山梨酯包合物；

步骤3)预混合：将称好的单硝酸异山梨酯包合物、甘露醇,置于三维混合机中混合均匀,得原辅料混合物；

步骤4)整粒：将所得原辅料混合物加入摇摆式整粒机中，过筛，得到整例后的颗粒；

步骤5)混合：将整粒后颗粒、直链结晶淀粉及胶态二氧化硅加入三维混合机中,混合得到混合物料；

步骤6)总混：将混合物料置于混合机中,加入硬脂酸镁,开机混合5分钟,使之混合得总混物料；

步骤7)压片:使用浅凹冲模进行压片,所得片剂重量差异±6％,硬度范围60-80N；

步骤8)包装：将单硝酸异山梨酯片进行包装,检验,即得。

7.根据权利要5所述单硝酸异山梨酯片剂的制备方法，其特征在于,所述步骤2)单硝酸异山梨酯包合制备步骤为：将单硝酸异山梨酯按照1g:10ml的量添加到浓度为30g/L的羧甲基壳聚糖水溶液中,超声分散10min,再添加相同体积的含1％司盘-80的液体石蜡,200rpm搅拌10min,降温到4℃后,加入5％(v/v)的戊二醛交联固化3h,去除油层,真空抽滤,然后用石油醚洗涤,再用丙酮脱水,真空干燥箱干燥,得到单硝酸异山梨酯包合物。