CN115708820A - L-茶氨酸缓释制剂、双释放制剂、应用和药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种L‑茶氨酸缓释制剂、双释放制剂、应用和药物，其中的L‑茶氨酸双释放制剂包括快速释放部分和缓慢释放部分；以重量份数计，快速释放部分包括10~80份的主药、10~80份的第一填充剂、1~10份的崩解剂和0.1~5份的第一润滑剂；缓慢释放部分包括10~80份的主药、10~80份的第二填充剂、5~40份的缓释材料和0.1~5份的第二润滑剂；其中，主药包括L‑茶氨酸及其药学上可接受的盐中的至少一种。L‑茶氨酸双释放制剂中的快速释放部分可在体内快速释放药物以达到具有治疗作用的血药浓度，发挥药物疗效；缓慢释放部分能在更长的时间内持续释放剩余的药物，使患者能够维持足够的放松时间。

Description

L-茶氨酸缓释制剂、双释放制剂、应用和药物

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种L-茶氨酸缓释制剂、双释放制剂、应用和药物。

背景技术

茶氨酸是茶叶中的特征性氨基酸，由谷氨酸和乙胺在茶氨酸合成酶的作用下，在茶树根部合成，是形成茶叶滋味的重要物质，主要表现为鲜、甜，是茶叶生津润甜的主要成分。经研究发现，L-茶氨酸可以减少压力感，优化睡眠质量，并对儿童注意力不足与过动症有效能。

目前，L-茶氨酸主要以保健品形式使用，尚无以L-茶氨酸为主药的药品。

发明内容

基于此，有必要提供一种L-茶氨酸缓释制剂、双释放制剂、应用和药物，以能够在较长时间内持续释放药物，延长改善睡眠质量的作用时间。

本发明的第一方面提供了一种L-茶氨酸缓释制剂，以重量份数计，包括如下组分：10~80份的主药、10~80份的填充剂、5~40份的缓释材料和0.1~5份的润滑剂；

其中，所述主药包括L-茶氨酸及其药学上可接受的盐中的至少一种。

在一些实施例中，所述L-茶氨酸缓释制剂包括下述特征中的至少一项：

(1)所述填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；优选为微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种；

(2)所述缓释材料包括羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶和壳聚糖中的一种或多种；优选为羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯和羟丙纤维素中的一种或多种；

(3)所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和二氧化硅中的一种或多种。

在一些实施例中，所述L-茶氨酸缓释制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和微丸中的一种或多种。

在一些实施例中，所述L-茶氨酸缓释制剂的规格为100~240mg。

本发明的第二方面提供了一种L-茶氨酸双释放制剂，包括快速释放部分和缓慢释放部分；

以重量份数计，所述快速释放部分包括10~80份的主药、10~80份的第一填充剂、1~10份的崩解剂和0.1~5份的第一润滑剂；

以重量份数计，所述缓慢释放部分包括10~80份的主药、10~80份的第二填充剂、5~40份的缓释材料和0.1~5份的第二润滑剂；

其中，所述主药包括L-茶氨酸及其药学上可接受的盐中的至少一种。

在一些实施例中，所述快速释放部分和所述缓慢释放部分的质量比为4:(1~16)。

在一些实施例中，所述快速释放部分和所述缓慢释放部分中各自含有的主药的质量比为1:(1/9~9)。

在一些实施例中，所述快速释放部分包括下述特征中的至少一项：

(1)第一填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；优选为微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种；

(2)所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和玉米淀粉中的一种或多种；优选为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；

(3)所述第一润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和二氧化硅中的一种或多种。

在一些实施例中，所述缓慢释放部分包括下述特征中的至少一项：

(1)所述第二填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；优选为微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种；

(2)所述缓释材料包括羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶和壳聚糖中的一种或多种；优选为羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯和羟丙纤维素中的一种或多种；

(3)所述第二润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和二氧化硅中的一种或多种。

在一些实施例中，所述L-茶氨酸双释放制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和微丸中的一种或多种。

在一些实施例中，所述L-茶氨酸双释放制剂的规格为100~240mg。

本发明的第三方面提供了一种第一方面的L-茶氨酸缓释制剂和第二方面的L-茶氨酸双释放制剂中的一种或多种在制备用于改善睡眠质量的药物中的应用。

本发明的第四方面提供了一种用于改善睡眠质量的药物，包括第一方面的L-茶氨酸缓释制剂和第二方面的L-茶氨酸双释放制剂中的一种或多种。

上述提供的L-茶氨酸缓释制剂、双释放制剂、应用和药物，其中的L-茶氨酸缓释制剂，通过采用缓释材料制备得到L-茶氨酸的缓释制剂，可使该制剂在长时间内持续释放药物，延长作用时间。本申请研究人员在研究过程中发现，L-茶氨酸的缓释制剂在药物释放起始阶段释放速度较慢，无法快速达到具有治疗效果的血药浓度，则本申请研究人员继续对L-茶氨酸缓释制剂改进，得到同时包括快速释放部分和缓慢释放部分的L-茶氨酸双释放制剂，患者服用L-茶氨酸双释放制剂后，快速释放部分可在体内快速释放药物以达到具有治疗作用的血药浓度，发挥药物疗效，使患者尽快放松状态，缓解压力，促进睡眠；缓慢释放部分能在更长的时间内持续释放剩余的药物，使患者能够维持足够的放松时间，睡眠状态稳定良好。

附图说明

图1为实施例1~8的溶出曲线示意图；

图2为实施例9~21的溶出曲线示意图；

图3为对比例1的溶出曲线示意图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。

在本文中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，50~150ppm表示左端点“50”和右端点“150”的单位都是ppm。

本文仅具体地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任意上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，每个单独公开的点或单个数值自身可以作为下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。

本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。在发明的描述中，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。

如果没有特别的说明，本发明的所有实施方式以及可选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。如果没有特别的说明，本发明的所有技术特征以及可选技术特征可以相互组合形成新的技术方案。

如果没有特别的说明，本申请的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，优选是顺序进行的。

本发明提供了一种L-茶氨酸缓释制剂，以重量份数计，包括如下组分：10~80份的主药、10~80份的填充剂、5~40份的缓释材料和0.1~5份的润滑剂；

其中，主药包括L-茶氨酸及其药学上可接受的盐中的至少一种。

需要说明的是，主药是指药物制剂中发挥药效的成分。

可理解地，通过采用缓释材料制备得到L-茶氨酸的缓释制剂，可使该制剂在长时间内持续释放药物，延长作用时间。

L-茶氨酸缓释制剂中主药的重量份数为10~80份；例如，可以为15~80份、15~75份、20~70份、25~65份、30~60份、35~55份、40~50份、45~50份或10~70份等，具体不做限定。

以10~80重量份的主药计，L-茶氨酸缓释制剂中填充剂的重量份数为10~80份；例如，可以为13~80份、13~77份、18~72份、23~68份、28~63份、33~58份、38~53份、43~48份或10~63份等，具体不做限定。当填充剂的用量在上述范围内时，一方面可使制剂具有合适的片重和尺寸，易于患者服用；另一方面可使制剂具有很好的可压性和成型性。

在一些实施方式中，填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；优选为微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种。选用微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种作为填充剂时，在制剂生产过程中，可使制剂具有很好的可压性和成型性。

作为示例，微晶纤维素可以为微晶纤维素PH102和微晶纤维素PH802中的一种或多种。

乳糖可以为乳糖SuperTab 11SD。

以10~80重量份的主药计，L-茶氨酸缓释制剂中缓释材料的重量份数为5~40；例如，可以为10~40份、15~35份、20~30份、20~25份、25~30份或5~33份等，具体不做限定。缓释材料的用量在上述范围内，制剂具有理想的缓释效果。

在一些实施方式中，缓释材料包括羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶和壳聚糖中的一种或多种；优选为羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯和羟丙纤维素中的一种或多种。由于羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯和羟丙纤维素的黏性适中，当选用羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种作为缓释材料时，可使制剂具有很好的可压性和成型性；同时可使制剂具有理想的缓释效果。

作为示例，羟丙甲纤维素可以为羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K100M和羟丙基甲基纤维素E4M中的一种或多种。

羟丙纤维素可以为羟丙纤维素Klucel EXF PHARM。

以10~80重量份的主药计，L-茶氨酸缓释制剂中润滑剂的重量份数为0.1~5份；例如，可以为0.3~5份、0.5~4.5份、1~4份、1.5~3.5份、2~3份、2~2.5份、2.5~3份或0.3~3份等，具体不做限定。润滑剂的用量在上述范围内时，可改善缓释部分颗粒流动性，同时有利于压片，压片过程中可防止粘冲、涩冲的发生；此外也不会影响到药物释放速度。

在一些实施方式中，润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和二氧化硅中的一种或多种；具有更好的润滑效果。

需要说明的是，在一些实施方式中，山嵛酸甘油酯可以同时用作缓释材料和润滑剂。

在一些实施方式中，L-茶氨酸缓释制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和微丸中的一种或多种。

在一些实施方式中，L-茶氨酸缓释制剂的规格为100~240mg；例如，可以为110~240mg、110~230mg、120~220mg、130~210mg、140~200mg、150~190mg、160~180mg、160~170mg或100~220mg等。优选为200mg。

需要说明的是，规格指药剂中含有的主药的质量。

本发明还提供了一种L-茶氨酸双释放制剂，包括快速释放部分和缓慢释放部分；

以重量份数计，快速释放部分包括10~80份的主药、10~80份的第一填充剂、1~10份的崩解剂和0.1~5份的第一润滑剂；

以重量份数计，缓慢释放部分包括10~80份的主药、10~80份的第二填充剂、5~40份的缓释材料和0.1~5份的第二润滑剂；

其中，主药包括L-茶氨酸及其药学上可接受的盐中的至少一种。

可理解地，L-茶氨酸双释放制剂同时包括快速释放部分和缓慢释放部分，患者服用L-茶氨酸双释放制剂后，快速释放部分可在体内快速释放药物以达到具有治疗作用的血药浓度，发挥药物疗效，使患者尽快放松状态，缓解压力，促进睡眠；缓慢释放部分能在更长的时间内持续释放剩余的药物，使患者能够维持足够的放松时间，睡眠状态稳定良好。

快速释放部分中含有的主药的重量份数为10~80份；例如，可以为15~80份、15~75份、20~70份、25~65份、30~60份、35~55份、40~50份、45~50份或10~60份等，具体不做限定。

以10~80重量份的主药计，快速释放部分中第一填充剂的重量份数为10~80份；例如，可以为13~80份、13~77份、18~72份、23~68份、28~63份、33~58份、38~53份、43~48份或10~63份等，具体不做限定。第一填充剂的用量在上述范围内时，可使制剂具有合适的片重和尺寸，易于患者服用；同时可使制剂具有很好的可压性和成型性。

在一些实施方式中，第一填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；优选为微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种。选用微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种作为第一填充剂时可使制剂具有更好的可压性和成型性。

作为示例，微晶纤维素可以为微晶纤维素PH102和微晶纤维素PH802中的一种或多种。

乳糖可以为乳糖SuperTab 11SD。

以10~80重量份的主药计，快速释放部分中崩解剂的重量份数为1~10份；例如，可以为2~10份、2~9份、3~8份、4~7份、5~6份或1~7份等，具体不做限定。崩解剂的用量在上述范围内时，可使快速释放部分快速崩解、释放药物，快速发挥药效。

在一些实施方式中，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和玉米淀粉中的一种或多种；优选为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

以10~80重量份的主药计，快速释放部分中第一润滑剂的重量份数为0.1~5份；例如，可以为0.5~5份、1~4.5份、1.5~4份、2~3.5份、2.5~3.5份或0.1~3份等，具体不做限定。第一润滑剂的用量在上述范围内时，可改善快速释放部分颗粒流动性，同时有利于压片，压片过程中可防止粘冲、涩冲的发生；此外不会影响到药物释放速度。

在一些实施方式中，第一润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和二氧化硅中的一种或多种。选用硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和二氧化硅中的一种或多种作为第一润滑剂时，可改善快速释放部分的颗粒流动性。

缓慢释放部分中含有的主药的重量份数为10~80份；例如，可以为20~80份、20~70份、30~60份、40~50份或10~60份等，具体不做限定。

以10~80重量份的主药计，缓慢释放部分中第二填充剂的重量份数为10~80份；例如，可以为15~80份、15~75份、20~70份、25~65份、30~60份、35~55份、40~50份、45~50份或10~60份等，具体不做限定。第二填充剂的用量在上述范围内时，可使制剂具有很好的可压性和成型性。

在一些实施方式中，第二填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；优选为微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种。

作为示例，微晶纤维素可以是微晶纤维素PH102和微晶纤维素PH802中的一种或多种。

乳糖可以是乳糖SuperTab 11SD。

以10~80重量份的主药计，缓慢释放部分中缓释材料的重量份数为5~40；例如，可以为7~40份、7~37份、12~32份、17~27份、22~27份或5~33份等，具体不做限定。缓释材料的用量在上述范围内时，可使制剂具有理想的缓释效果。

在一些实施方式中，缓释材料包括羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶和壳聚糖中的一种或多种；优选为羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯和羟丙纤维素中的一种或多种。由于羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯和羟丙纤维素黏性适中，因此采用其作为缓释材料时，既具有良好的缓释效果，也具有良好的可压性和成型性，易于生产。

作为示例，羟丙甲纤维素可以是羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M和羟丙甲纤维素E4M中的一种或多种。

羟丙纤维素可以是羟丙纤维素Klucel EXF PHARM。

以10~80重量份的主药计，缓慢释放部分中第二润滑剂的重量份数为0.1~5份；例如，可以为0.3~5份、0.5~4.5份、1~4份、1.5~3.5份、2~3份、2~2.5份、2.5~3份或0.3~3份等，具体不做限定。第二润滑剂的用量在上述范围内时，可改善缓释部分颗粒流动性，润滑剂在这个范围时，既有利于压片，压片过程中防止粘冲、涩冲的发生；又不会影响到药物释放速度。

在一些实施方式中，第二润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和二氧化硅中的一种或多种。选用硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和二氧化硅中的一种或多种作为第二润滑剂时，可进一步改善缓释部分颗粒流动性。

需要说明的是，在一些实施方式中，山嵛酸甘油酯可以同时用作缓释材料和第二润滑剂。

在一些实施方式中，快速释放部分和缓慢释放部分的质量比为4:(1~16)；例如，可以为4:(2~16)、4:(2~15)、4:(3~14)、4:(4~13)、4:(5~12)、4:(6~11)、4:(7~10)、4:(8~9)或4:(1~10)等，具体不做限定。

在一些实施方式中，快速释放部分和缓慢释放部分中各自含有的主药的质量比为1:(1/9~9)；例如，可以为1:(1/2~9)、1:(1~8.5)、1:(1.5~8)、1:(2~7.5)、1:(2.5~7)、1:(3~6.5)、1:(3.5~6)、1:(4~5.5)、1:(4.5~5)或1:(1/4~4)等，具体不做限定。

快速释放部分和缓慢释放部分的质量比和快速释放部分和缓慢释放部分中各自含有的主药的质量比分别在上述范围内时，既可以保证快速释放部分快速释放药物，又可以使缓慢释放部分缓释预计时长。

在一些实施方式中，L-茶氨酸双释放制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和微丸中的一种或多种。

在一些实施方式中，L-茶氨酸双释放制剂的规格为100~240mg；例如，可以为120~240mg、140~220mg、160~200mg、180~200mg或100~200mg等。优选为200mg。

本发明还提供了一种L-茶氨酸双释放片的制备方法，包括如下步骤：

(1)快速释放部分颗粒的制备：将主药、第一填充剂、崩解剂混合均匀，再加入第一润滑剂混合均匀；

(2)缓慢释放部分颗粒的制备：将主药、第二填充剂、缓释材料混合均匀，再加入第二润滑剂混合均匀；

(3)将快速释放部分的颗粒和缓慢释放部分的颗粒采用双层压片机进行压片，调节两部分颗粒的填充量，压制双层片，即得L-茶氨酸双释放片。

需要说明的是，上述提及的快速释放部分颗粒和缓慢释放部分颗粒也可以采用湿法制粒工艺生产。润湿剂可以为乙醇，也可以为水，还可以为乙醇和水的混合液。

采用双层压片机进行压片时的工艺参数为冲模为圆形冲，直径10.0mm，片重0.40g，硬度为5~10kg。

本发明还提供了一种上述的L-茶氨酸缓释制剂和上述的L-茶氨酸双释放制剂中的一种或多种在制备用于改善睡眠质量的药物中的应用。

本发明还提供了一种用于改善睡眠质量的药物，包括上述的L-茶氨酸缓释制剂和上述的L-茶氨酸双释放制剂中的一种或多种。

下述结合具体实施例对技术方案进行详细说明。

需要说明的是，下述各实施例和对比例中提及的MCC PH102表示微晶纤维素PH102，MCC PH802表示微晶纤维素PH802，HPMC K4M表示羟丙甲纤维素K4M，HPMC E4M表示羟丙甲纤维素E4M，HPMC K15M表示羟丙甲纤维素K15M，HPMC K100M表示羟丙甲纤维素K100M，HPC Klucel EXF PHARM表示羟丙纤维素Klucel EXF PHARM，MS表示硬脂酸镁，API表示主药L-茶氨酸，CMS表示羧甲基淀粉钠，PVPP表示交联聚维酮，CS表示交联羧甲基纤维素钠。

一、L-茶氨酸缓释制剂的制备

1、处方组成

表1

2、制备工艺

将L-茶氨酸、填充剂、缓释材料混合均匀，加入润滑剂混合均匀，压片；压片的工艺参数为：冲模为圆形冲，直径10.0mm，片重0.40g，硬度为7~10kg。

二、L-茶氨酸双释放制剂的制备

1、处方组成

表2

2、制备工艺

实施例9~21的制备过程如下：快速释放部分：将L-茶氨酸、第一填充剂、崩解剂混匀，再加入润滑剂，混匀，作为快速释放部分；缓慢释放部分：将L-茶氨酸、第二填充剂、缓释材料混匀，再加入润滑剂，混匀，作为缓慢释放部分；将快速释放部分和缓慢释放部分使用双层压片机进行压片，调节两部分颗粒的填充量，压制双层片；

其中，双层压片机的工艺参数为：冲模为圆形冲，直径10.0mm；片重为400mg，硬度为7~10Kg。

对比例1的制备过程为：将L-茶氨酸、MCC PH102、CMS，加入MG混匀，压片，片重为400mg，硬度为7~10Kg。

三、溶出度测定

将实施例1~21及对比例1制备得到的L-茶氨酸制剂进行溶出度测定，方法如下：采用2010版药典附录XC第二法的装置，转速为50rpm，温度为37℃，释放介质为900mL纯化水，检测方法为UV，检测波长为215nm。溶出结果如表3和图1~3所示，其中图1为实施例1~8的溶出曲线示意图，图2为实施例9~21的溶出曲线示意图，图3为对比例1的溶出曲线示意图。

表3

由附图1~3的结果可知，对比例1中的L-茶氨酸普通片剂快速释放，在30min内溶出度达到85%以上。实施例1~8中L-茶氨酸缓释片开始时释放较慢，30min内的溶出度在20~35%之间，4~6h溶出度可达70%以上。实施例9~21中L-茶氨酸双释片在起始阶段可以保持相对较高的释放度，0.5h的溶出度可以达到30~70%之间，从而可快速发挥疗效；剩余部分缓慢释放，4~6h可释放至90%以上，维持足够的药物作用时间，保证患者不会在睡眠中图觉醒，提高睡眠质量。

由于L-茶氨酸普通片剂溶出迅速，患者服用后，L-茶氨酸短时间内几乎全部释出，随着L-茶氨酸在体内的代谢，患者体内的L-茶氨酸血药浓度持续下降，当血药浓度不足以达到起效的浓度时，患者易觉醒。L-茶氨酸缓释片释药时间久，但是由于其起始阶段释放速度较慢，患者服用后短时间内难以达到可发挥作用的血药浓度，则患者难以立即很快放松，进入良好的睡眠状态。由于L-茶氨酸双释放片起始阶段具有相对较高的释放速度，且后续可维持长时间的缓慢释放，则患者服用L-茶氨酸双释放片后能够较短时间内达到较高的血药浓度，患者可较快进入放松状态，进行良好睡眠；虽然快速释放部分释放的L-茶氨酸在体内不断代谢，但缓慢释放部分释放的L-茶氨酸可弥补代谢作用，提高患者体内的L-茶氨酸血药浓度，继续发挥疗效，使患者能够维持足够的放松时间，不易觉醒，睡眠状态稳定良好。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种L-茶氨酸缓释制剂，其特征在于，以重量份数计，包括如下组分：10~80份的主药、10~80份的填充剂、5~40份的缓释材料和0.1~5份的润滑剂；

其中，所述主药包括L-茶氨酸及其药学上可接受的盐中的至少一种。

2.如权利要求1所述的L-茶氨酸缓释制剂，其特征在于，所述L-茶氨酸缓释制剂包括下述特征中的至少一项：

(1)所述填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；

(2)所述缓释材料包括羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶和壳聚糖中的一种或多种；

(3)所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的L-茶氨酸缓释制剂，其特征在于，所述L-茶氨酸缓释制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和微丸中的一种或多种。

4.如权利要求1~3中任一项所述的L-茶氨酸缓释制剂，其特征在于，所述L-茶氨酸缓释制剂的规格为100~240mg。

5.一种L-茶氨酸双释放制剂，其特征在于，包括快速释放部分和缓慢释放部分；

以重量份数计，所述快速释放部分包括10~80份的主药、10~80份的第一填充剂、1~10份的崩解剂和0.1~5份的第一润滑剂；

以重量份数计，所述缓慢释放部分包括10~80份的主药、10~80份的第二填充剂、5~40份的缓释材料和0.1~5份的第二润滑剂；

其中，所述主药包括L-茶氨酸及其药学上可接受的盐中的至少一种。

6.如权利要求5所述的L-茶氨酸双释放制剂，其特征在于，所述快速释放部分和所述缓慢释放部分的质量比为4:(1~16)。

7.如权利要求5所述的L-茶氨酸双释放制剂，其特征在于，所述快速释放部分和所述缓慢释放部分中各自含有的主药的质量比为1:(1/9~9)。

8.如权利要求5所述的L-茶氨酸双释放制剂，其特征在于，所述快速释放部分包括下述特征中的至少一项：

(1)第一填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；

(2)所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和玉米淀粉中的一种或多种；

(3)所述第一润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种；

所述缓慢释放部分包括下述特征中的至少一项：

(1)所述第二填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；

(2)所述缓释材料包括羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、瓜尔胶和壳聚糖中的一种或多种；

(3)所述第二润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种。

9.如权利要求5~8中任一项所述的L-茶氨酸双释放制剂，其特征在于，所述L-茶氨酸双释放制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和微丸中的一种或多种。

10.如权利要求5~8中任一项所述的L-茶氨酸双释放制剂，其特征在于，所述L-茶氨酸双释放制剂的规格为100~240mg。

Images