CN107735092A - 可用于治疗急性疼痛的美洛昔康‑环糊精包合物及制备方法 - Google Patents

可用于治疗急性疼痛的美洛昔康‑环糊精包合物及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107735092A
CN107735092A CN201580052833.5A CN201580052833A CN107735092A CN 107735092 A CN107735092 A CN 107735092A CN 201580052833 A CN201580052833 A CN 201580052833A CN 107735092 A CN107735092 A CN 107735092A
Authority
CN
China
Prior art keywords
meloxicam
cyclodextrin
preparation
instances
max
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580052833.5A
Other languages
English (en)
Inventor
孙弘
胡岩
陈燕生
赵履伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN107735092A publication Critical patent/CN107735092A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种将美洛昔康制剂施用于哺乳动物的方法，包括提供施用主体固体口服制剂，其中含有无定形美洛昔康‑环糊精包合物，个体口服给药后Tmax不大于3小时。

Description

可用于治疗急性疼痛的美洛昔康-环糊精包合物及制备方法
本2014年9月29日，我们在美国提交了临时申请(U.S.S.N.62/057,032)标题为：Compositions Comprising Meloxicam-Cyclodextrin Inclusion Complexes AndMethods Of Treating Acute Pain(“可用于治疗急性疼痛的美洛昔康-环糊精包合物及制备方法”)。
技术领域
本发明涉及可用于治疗轻度至中度急性疼痛的美洛昔康-环糊精包合物制剂及制备方法。
背景技术
美洛昔康是一种非甾体抗炎药(“NSAID”)，具有抗炎，镇痛、解热作用。药理活性成分美洛昔康此前已用于市售药物制剂中。
发明内容
在一个实例中，本发明是一种含有美洛昔康的制剂，旨在为受试者治疗疼痛和/或炎症。
在一些实例中，本文公开了向哺乳动物受试者施用美洛昔康制剂的方法，包括：向受试者施用包含无定形美洛昔康-环糊精包合物的口服固体剂型，其Tmax不大于3.0小时(例如0.25小时，0.5小时，1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3.0小时)。在一些实例中，本发明固体口服制剂包含一种或多种辅料。在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一些实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一些实例中，环糊精是羟丙-β-环糊精。在一个实例中，口服固体剂型是胶囊剂、片剂、冲剂或颗粒剂中的一种。在一个实例中，本发明方法用于治疗轻度至中度急性疼痛。在一个实例中，哺乳动物受试者是人类。在一个实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一个实例中，通过示差扫描量热法(DSC)证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
在一个实例中，本发明涉及一种哺乳动物使用的美洛昔康口服制剂，治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症，以及制剂制备方法，所述制剂包含美洛昔康-环糊精包合物。个体口服本发明制剂之后，一定量的美洛昔康从制剂中释放，被个体吸收进入血液循环，Tmax(血浆药物浓度达峰时间)更短。在一个实例中，本发明制剂Tmax不大于美洛昔康标准市售口服制剂Tmax的75％。在一个实例中，本发明制剂Tmax不大于美洛昔康标准市售口服制剂Tmax的50％。在一个实例中，本发明制剂Tmax不大于美洛昔康标准市售口服制剂Tmax的25％。在一个实例中，受试者施用本发明美洛昔康制剂更低剂量(例如，5.5mg)后，与标准市售制剂相比(7.5mg)，其Tmax更短，Cmax相当(例如80-125％)。在一些实例中，本发明固体口服制剂包含一种或多种辅料。在一个实例中，环糊精是β-环糊精。在一个实例中，环糊精是β-环糊精。在一个实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一个实例中，环糊精是羟丙-β-环糊精。在一个实例中，口服固体剂型是胶囊剂、片剂、冲剂或颗粒剂中的一种。在一个实例中，哺乳动物受试者是人类。在一个实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一个实例中，通过示差扫描量热法(DSC)证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
在一个实例中，本发明是含有有效剂量的美洛昔康的固体制剂，还含有一种或多种辅料。本制剂包括无定形美洛昔康-环糊精包合物，本制剂处方的设计是为使血药浓度达峰时间(Tmax)不大于2小时，且最大血药浓度(Cmax)高于标准市售制剂。在一个实例中，受试者在施用本制剂后约15分钟至2小时开始有效控制疼痛，并且持续作用达24小时。在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一个实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一个实例中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一个实例中，口服固体剂型是胶囊剂、片剂、或颗粒剂中的一种。在一个实例中，XRPD证明无定形美洛昔康-环糊精包合物显示出典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处没有美洛昔康结晶的特征峰。在一个实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
在一个实例中，本发明涉及一种哺乳动物使用的美洛昔康口服制剂，治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症，以及制剂制备方法，所述制剂包含美洛昔康-环糊精包合物。在一个实例中，受试者在使用本制剂后，实现快速起效。在一个实例中，与美洛昔康的标准市售口服制剂相比，本发明制剂的Tmax更短。在一个实例中，药物用于治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症。在一个实例中，本发明制剂Tmax不大于美洛昔康标准市售口服制剂Tmax的75％。在一个实例中，本发明制剂Tmax不大于美洛昔康标准市售口服制剂Tmax的50％。在一个实例中，本发明制剂Tmax不大于美洛昔康标准市售口服制剂Tmax的25％。在一个实例中，本发明制剂中美洛昔康的剂量不大于标准市售口服制剂中80％。在一个实例中，本发明制剂中美洛昔康的剂量不大于标准市售口服制剂中70％。在一个实例中，本发明制剂中美洛昔康的剂量不大于标准市售口服制剂中60％。在一个实例中，本发明制剂中的美洛昔康-环糊精包合物通过喷雾干燥方法制备。在一个实例中，包合物中的美洛昔康处于无定形状态。在一个实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一个实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。在一个实例中，美洛昔康制剂还包含辅料。在一个实例中，美洛昔康制剂是口服固体胶囊剂。在一个实例中，美洛昔康制剂是口服固体片剂。在一个实例中，美洛昔康制剂是口服固体颗粒剂。
本文公开了美洛昔康制剂的使用方法，包括：口服包含无定形美洛昔康-环糊精包合物的固体剂型，其Tmax不大于3.0小时(例如0.5小时，1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3.0小时)。在一些实例中，美洛昔康制剂还包含辅料。在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一些实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一些实例中，环糊精是羟丙-β-环糊精。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体胶囊剂。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体片剂。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体颗粒剂。在一些实例中，本发明的方法用于治疗轻度至中度急性疼痛。在一些实例中，哺乳动物受试者是指人类。在一些实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一些实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康晶体的特征吸热峰。
在一个实例中，本发明涉及哺乳动物使用的，治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症的制剂及制备方法，包括：受试者施用本发明美洛昔康制剂后(包含无定形美洛昔康-环糊精包合复合物)，一定量的美洛昔康从制剂中释放、吸收并进入全身循环，与标准市售制剂相比，其Tmax时间更短。在一个实例中，与美洛昔康的标准市售制剂相比，本发明制剂Tmax用时更短，不大于标准市售制剂Tmax的75％。在一些实例中，与美洛昔康的标准市售制剂相比，本发明制剂Tmax更短，不大于标准市售制剂Tmax的50％。在一些实例中，与美洛昔康的标准市售制剂相比，本发明制剂Tmax更短，不大于标准市售制剂Tmax的25％。在一些实例中，受试者施用本发明美洛昔康制剂后，一定量的美洛昔康从制剂中释放、吸收并进入全身循环，与标准市售制剂相比，其Cmax(最大血药溶度)更高。在一些实例中，美洛昔康制剂还包含辅料。在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一些实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一些实例中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体胶囊剂。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体片剂。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体颗粒剂。在一些实例中，本发明的方法用于治疗轻度至中度急性疼痛。在一些实例中，哺乳动物受试者是指人类。在一些实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一些实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
在一些实例中，本发明涉及包含有效剂量的美洛昔康和一种或多种辅料的固体制剂，本制剂包括无定形美洛昔康-环糊精包合物，充分设计本制剂处方是为使血药浓度达峰时间(Tmax)不大于3小时，且最大血药浓度(Cmax)与标准市售制剂(7.5mg)相当。在一些实例中，受试者在施用本制剂后约15分钟至2小时开始有效控制疼痛，并且持续作用达24小时。在一些实例中，制剂胶囊剂、片剂或粉末颗粒剂中的一种。在一些实例中，在一些实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一些实例中，通过差示扫描量热法(DSC)证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
附图说明
本研究将进一步附图解释，其中相同的结构通过相同的数字表示。所示附图不一定按比例绘制，重点放在说明本发明的原理上。此外，附图可能放大一些局部特征，以突出本发明的创新性。
本文中术语“轻度至中度急性疼痛”是疼痛治疗中通常使用的术语，是指以0至10表示疼痛的不同程度时，测量个体疼痛值小于7时的疼痛，可包括背部和颈部疼痛，偏头痛，手术后疼痛等。轻度至中度急性疼痛也指持续时间小于3个月的疼痛。
本文中术语“非全新”是指先前曾用于其他动物实验的动物，例如药代动力学研究。本文中术语“非房室模型”是药代动力学研究分析中常用的模型，此模型高度依赖于药物总生物利用度的计算。药物总生物利用度主要通过最常用的梯形模型(积分法)计算曲线下面积(AUC)得到。
本发明中的X射线粉末衍射(XRPD)研究均使用Bruker AXS D8Advance衍射仪进行。实验条件：Cu-LKα辐射，电压：40kV，电流：60mA，2θ范围：5-45°；衍射采集速度：4°/min。衍射图是在不同散射角下(对比散射强度与2θ处的散射角)射线强度的一系列峰。
本发明中的差示扫描量热分析(DSC)均使用TA Q50进行。温度控制采用氮气保护进行测定，氮通量为50ml/min的，加热速率为5℃/min，温度范围从25℃至300℃。铟用于仪器校准，样品用量：2mg至5mg。使用时将样品置于开孔铝盘中。
本发明中所指的40℃/75％RH的储存条件是药品开发中常用的加速实验条件。加速实验旨在评价测试样品(例如中间体、制剂产品等)的物理和化学稳定性。RH表示“相对湿度”；“敞口”是指试样在这种特定条件(例如40℃/75％RH)下自由暴露；“密封”是指试验样品处于预定包装或容器(例如具有铝箔密封的高密度聚乙烯瓶)中。储存条件通常带有“时间段”(例如2周或2个月)，指示测试样品在这样的指定储存条件下经历的实际时间。在本发明中，非加速实验条件和加速实验条件下的样品经XRPD和DSC测试，结果显示美洛昔康以美洛昔康-环糊精包合物的形式，存在并保持着稳定的无定形状态。
图1是美洛昔康的XRPD指纹图谱。
图2是本发明一个实例中美洛昔康-羟丙基-β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图3是本发明一个实例中美洛昔康-羟丙基-β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。(储存条件：40℃/75％RH,2周,敞口)
图4是本发明一个实例中美洛昔康-羟丙基-β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。(储存条件：40℃/75％RH,2个月,密封)
图5是本发明一个实例中美洛昔康-β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图6是本发明一个实例中美洛昔康-β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。(储存条件：40℃/75％RH,2周,敞口)。
图7是本发明一个实例中美洛昔康-β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。(储存条件：40℃/75％RH,2个月,密封)
图8是美洛昔康差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图9是本发明一个实例中美洛昔康-羟丙基-β-环糊精包合物(摩尔比：1:2)差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图10是本发明一个实例中美洛昔康-羟丙基-β-环糊精包合物(摩尔比：1:2)差示扫描量热分析(DSC)曲线(储存条件：40℃/75％RH,2周,敞口)
图11是本发明一个实例中美洛昔康-羟丙基β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的差示扫描量热分析(DSC)曲线(储存条件：40℃/75％RH,2个月,密封)。
图12是本发明一个实例中美洛昔康-β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的差示量热法(DSC)曲线。
图13是本发明一个实例中美洛昔康-β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的差示量热法(DSC)曲线。(储存条件：40℃/75％RH,2周,敞口)
图14是本发明一个实例中美洛昔康-β环糊精包合物(摩尔比：1:2)的差示量热法(DSC)曲线。(储存条件：40℃/75％RH,2个月,密封)
图15显示本发明的一个实例中，比格犬在施用不同美洛昔康制剂后的血药浓度-时间曲线对比图(美洛昔康-β环糊精胶囊7.5mg，美洛昔康-β环糊精混悬液7.5mg，片7.5mg)。更详细描述见实例C1。
图16是本发明一些实例中，不同美洛昔康制剂的药代动力学曲线对比图(美洛昔康-β环糊精胶囊7.5mg，美洛昔康羟丙基-β环糊精胶囊7.5mg，美洛昔康羟丙基-β环糊精胶囊6mg，美洛昔康羟丙基-β环糊精胶囊5mg，美洛昔康-β环糊精混悬液7.5mg，片7.5mg)。更详细的描述见实例C2。
图17是本发明的一些实例中，雄性和雌性比格犬单次施用不同美洛昔康制剂后的药代动力学曲线对比和剂量倍比研究图。这其中包括美洛昔康-羟丙基-β-环糊精包合物(美洛昔康-羟丙基-β-环糊精制剂)5.5mg和11.0mg剂量对比市售产品(片7.5mg)。更详细的描述见实例C3。
附图构成此说明的一部分，以直观的方式描述本发明各种实例的特征。此外，附图并未按照比例绘制，为方便理解，可能放大一些部位，以突出其创造性。另外，附图中所示的任何测量、说明等，均只是示例性的，而非限制性的。因此，本文公开的具体结构和功能细节不应被解读为限制范围，而仅仅是作为代表性示例，教导本领域技术人员以多种方式实施本发明。
具体实施方式
除已经披露的优点和改进外，本发明的其他改进和优点将结合附图加以描述。本文公开了本发明的详细实施方案；然而，应当理解，所公开的实施例仅仅是以多种角度描述本发明的细节。除此之外，结合本发明的各种各种具体实施例，仅仅均只是说明性的而不是限制性的。
在整个说明书和权利要求书中，除上下文另有说明外，以下术语在此明确定义。本文所使用的短语“在一个实例中”和“在一些实例中”不一定指代相同的实例，尽管它可以。此外，本文所使用的短语“在另一实例中”和“在一些其它实例中”不一定指代不同的实例，尽管它可以。因此，如下所述，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以容易地组合本发明的各种实例。
另外，如本文所使用的术语“或”是包括性的“或”符号，并且等同于术语“和/或”，除非上下文另有明确规定。术语“基于”不是排他的，并且可以使用未描述的附加因素，除非上下文另有规定。此外，在整个说明书中，“一”、“一个”和“该”的含义包括其复数引用。“在...中”的含义包括“在...内”和“在...上”。
在一个实例中，本发明是一种将美洛昔康制剂施用于哺乳动物受试者的方法，包括：受试者口服包含无定形美洛昔康-环糊精包合物的口服固体剂型，其中口服无定形美洛昔康-环糊精包合物，其Tmax不大于3.0小时(例如但不限于0.5小时，1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3.0小时)。在一个实例中，口服固体剂型中还包含一种或多种制剂学可接受的辅料。在一个实例中，环糊精是β-环糊精。在一个实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一个实例中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一个实例中，口服固体剂型是胶囊剂、片剂、或颗粒剂的一种。在一个实例中，本发明的方法用于治疗轻度至中度急性疼痛。在一个实例中，哺乳动物受试者是指人。在一个实例中，XRPD证明无定形美洛昔康-环糊精包合物显示出典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处没有美洛昔康结晶的特征峰。在一个实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
在一个实例中，本发明是向哺乳动物受试者施用美洛昔康以治疗轻度至中度急性疼痛的方法，包括受试者口服无定形美洛昔康-环糊精包合物的口服制剂。与标准市售制剂相比，本发明的制剂能够实现更短的Tmax。在一个实例中，本发明美洛昔康制剂的Tmax不大于标准市售制剂的75％。在一个实例中，本发明美洛昔康制剂Tmax不大于标准市售制剂的50％。在一个实例中，本发明美洛昔康制剂Tmax不大于标准市售制剂的25％。在一个实例中，受试者施用本发明美洛昔康制剂后，一定量的美洛昔康从制剂中释放、吸收并进入全身循环，与标准市售制剂相比，其Cmax相当(例如80-125％)。在一个实例中，口服固体剂型中还包含一种或多种制剂学可接受的辅料。在一个实例中，环糊精是-环糊精。在一个实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一个实例中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一个实例中，口服固体剂型是胶囊剂、片剂、小药囊或颗粒粉末中的一种。在一个实例中，本发明的方法用于治疗轻度至中度急性疼痛。在一个实例中，哺乳动物受试者是指人类。在一个实例中，XRPD证明无定形美洛昔康-环糊精包合物显示出典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处没有美洛昔康结晶的特征峰。在一个实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
在一个实例中，本发明是含有有效剂量的美洛昔康的固体制剂，还含有一种或多种辅料。本制剂包括无定形美洛昔康-环糊精包合物，本制剂处方的设计是为使血药浓度达峰时间(Tmax)不大于2小时，且最大血药浓度(Cmax)高于标准市售制剂。在一个实例中，受试者在施用本制剂后约15分钟至2小时开始有效控制疼痛，并且持续作用达24小时。在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一个实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一个实例中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一个实例中，口服固体剂型是胶囊剂、片剂、或颗粒剂中的一种。在一个实例中，本发明的方法用于治疗轻度至中度急性疼痛。在一个实例中，哺乳动物受试者是指人类。在一个实例中，XRPD证明无定形美洛昔康-环糊精包合物显示出典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处没有美洛昔康结晶的特征峰。在一个实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
在一个实例中，本发明涉及一种哺乳动物使用的美洛昔康口服制剂，治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症，以及制剂制备方法，所述制剂包含美洛昔康-环糊精包合物。在一个实例中，受试者在使用本制剂后，实现快速起效。在一个实例中，与美洛昔康的标准市售口服制剂相比，本发明制剂的Tmax更短。在一个实例中，药物用于治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症。在一个实例中，本发明制剂Tmax不大于美洛昔康标准市售口服制剂Tmax的75％。在一个实例中，本发明制剂Tmax不大于美洛昔康标准市售口服制剂Tmax的50％。在一个实例中，本发明制剂Tmax不大于美洛昔康标准市售口服制剂Tmax的25％。在一个实例中，本发明制剂中美洛昔康的剂量不大于标准市售口服制剂中80％。在一个实例中，本发明制剂中美洛昔康的剂量不大于标准市售口服制剂中70％。在一个实例中，本发明制剂中美洛昔康的剂量不大于标准市售口服制剂中60％。在一个实例中，本发明制剂中的美洛昔康-环糊精包合物通过喷雾干燥方法制备。在一个实例中，包合物中的美洛昔康处于无定形状态。在一个实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一个实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。在一个实例中，美洛昔康制剂还包含辅料。在一个实例中，美洛昔康制剂是口服固体胶囊剂。在一个实例中，美洛昔康制剂是口服固体片剂。在一个实例中，美洛昔康制剂是口服固体颗粒剂。
本文公开了美洛昔康制剂的使用方法，包括：口服包含无定形美洛昔康-环糊精包合物的固体剂型，其Tmax不大于3.0小时(例如0.5小时，1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3.0小时)。在一些实例中，美洛昔康制剂还包含辅料。在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一些实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一些实例中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体胶囊剂。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体片剂。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体颗粒剂。在一些实例中，本发明的方法用于治疗轻度至中度急性疼痛。在一些实例中，哺乳动物受试者是指人类。在一些实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一些实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康晶体的特征吸热峰。
在一个实例中，本发明涉及哺乳动物使用的，治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症的制剂及制备方法，包括：受试者施用本发明美洛昔康制剂后(包含无定形美洛昔康-环糊精包合复合物)，一定量的美洛昔康从制剂中释放、吸收并进入全身循环，与标准市售制剂相比，其Tmax时间更短。在一个实例中，与美洛昔康的标准市售制剂相比，本发明制剂Tmax用时更短，不大于标准市售制剂Tmax的75％。在一些实例中，与美洛昔康的标准市售制剂相比，本发明制剂Tmax更短，不大于标准市售制剂Tmax的50％。在一些实例中，与美洛昔康的标准市售制剂相比，本发明制剂Tmax更短，不大于标准市售制剂Tmax的25％。在一些实例中，受试者施用本发明美洛昔康制剂后，一定量的美洛昔康从制剂中释放、吸收并进入全身循环，与标准市售制剂相比，其Cmax(最大血药溶度)更高。在一些实例中，美洛昔康制剂还包含辅料。在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一些实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一些实例中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体胶囊剂。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体片剂。在一些实例中，美洛昔康制剂是口服固体颗粒剂。在一些实例中，本发明的方法用于治疗轻度至中度急性疼痛。在一些实例中，哺乳动物受试者是指人类。在一些实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一些实例中，通过DSC证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
在一些实例中，本发明涉及包含有效剂量的美洛昔康和一种或多种辅料的固体制剂，本制剂包括无定形美洛昔康-环糊精包合物，充分设计本制剂处方是为使血药浓度达峰时间(Tmax)不大于3小时，且最大血药浓度(Cmax)与标准市售制剂相当。在一些实例中，受试者在施用本制剂后约15分钟至2小时开始有效控制疼痛，并且持续作用达24小时。在一些实例中，制剂胶囊剂、片剂或粉末颗粒剂中的一种。在一些实例中，在一些实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。在一些实例中，通过差示扫描量热法(DSC)证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
本文术语“结晶或晶体”是指美洛昔康或美洛昔康-环糊精包合物中的美洛昔康的结构特征，在其结构中存在以规则和/或重复构型，或换句话说，存在大尺度有序结构。术语“无定形”是指美洛昔康或美洛昔康-环糊精包合物中美洛昔康结晶的结构特征，在其结构中不存在规则和重复的构型，或换句话说，不存在大尺度有序结构。
本文术语“环糊精”或“CD”是指包括不同数目的α-(1-4)D-吡喃葡萄糖基单元的环状化合物：6个单元是α-环糊精(α-CD)，7个单元是β-环糊精(βCD)，8个单元是γ-环糊精(γCD)。
存在多种βCD的衍生物，包括羟丙基-β-环糊精(HPβCD)和磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)。HPβCD是部分取代的聚(羟丙基)醚-β-环糊精。每个无水葡萄糖单元的羟丙基的数目以摩尔取代度表示，其数值不小于0.40且不大于1.50。SBEβCD是另一种常用的βCD衍生物，它是在碱性条件下使用1,4-丁烷磺内酯将βCD烷基化制备得到的。βCD的平均取代度在6.2以上6.9以下。
本文术语“美洛昔康”是指化学名称为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，并且可以表示为结构式
本文术语“非甾体抗炎药物”或“NSAID”是指具有镇痛(止痛)和解热(退烧)作用的一类药物，并且在更高剂量下具有抗炎效果。美洛昔康是NSAID的一种，可以口服使用。
本文术语“美洛昔康口服制剂”或“美洛昔康处方”是指美洛昔康口服剂型。口服剂型可以包括液体(溶液，悬浮液和乳液)，半固体(糊剂)和固体(片剂，胶囊，粉末，颗粒，预混合物)。在一个实例中，本发明的美洛昔康口服制剂是指胶囊剂。
本文术语“标准市售美洛昔康口服制剂”是指的胶囊剂或片剂，或其他剂型，剂量为7.5mg或15mg。“标准市售美洛昔康口服制剂”还指那些生物等效的胶囊剂或片剂，并且剂量为7.5mg或15mg。
本文术语“喷雾干燥”是指将液体中的溶剂快速除去的方法，首先液滴被气流打碎，分散成小液滴(雾化)，并在喷雾干燥室(或装置)里的高温高速气体中失去除去溶剂。使用这种强力干燥装置，液体干燥的速度远高于常规的加热干燥。
本文术语“包合物”是指药物分子或药物分子的一部分(“客体”)进入环糊精分子(“主体”)的空腔中形成的复合物。
本文术语“美洛昔康-环糊精包合物”是指通过喷雾干燥方法制备的美洛昔康和环糊精(βCD或βCD的衍生物)包合物。如果包合完全进行(意思是所有美洛昔康分子都包合)，美洛昔康不再以结晶形式存在，并且这种包合物为无定形特征。否则，它将显示为部分结晶或全部结晶性质。在一个实例中，1H-核磁共振(1H-NMR)，13C-核磁共振(13C-NMR)，扫描电子显微镜(SEM)和/或X-射线粉末衍射(XRPD)均用于评价美洛昔康与环糊精之间形成的包合物的有效性和稳定性。
本文术语“喷雾干燥中间体(或“中间体”)”是指包括“美洛昔康-环糊精包合物”的一个实例。“中间体”可能在喷雾干燥过程中使用某些辅料或化学品，这些辅料或化学品旨在促进包合过程和/或包合物的形成和稳定。在本发明中，“喷雾干燥中间体”(或“中间体”)和“美洛昔康-环糊精包合物”通常可互换使用。然而，这里还存在一些差异：“喷雾干燥中间体”(或“中间体”)是描述制剂时使用的术语，而“美洛昔康-环糊精包合物”是当描述分子性质时使用的术语。
本文术语“物质浓度”是指喷雾溶液中的固体成分的总重量，所述喷雾溶液可包括美洛昔康，环糊精，碱化剂(例如：磷酸钠)，表面活性剂，聚合物或其任意组合。在一些实例中，物质浓度可以通过重量/体积(w/v)比表示。
本文中术语“Tmax”，是指给药后血浆中药物达到峰值的时间。本文中术语“Cmax”，是指给药后血浆中药物浓度峰值。“剂量”是指一颗胶囊或一个片剂中的药物含量。“给药量”是指药物的施用总量。本文所用的“AUC”或“曲线下面积”是指给药后药物的血浆浓度对时间曲线下面积或浓度-时间曲线的积分。本文中术语“生物利用度”，是指药物成分在生物系统中被利用的部分。
在一些实例中，本文公开了向哺乳动物受试者施用美洛昔康制剂的方法，包括：向受试者施用包含无定形美洛昔康-环糊精包合物的口服固体剂型，其Tmax不大于3.0小时(例如0.25小时，0.5小时，1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3.0小时)。
在一些实例中，本发明固体口服制剂包含一种或多种辅料。辅料可以包括但不限于以下物质：填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，表面活性剂，助流剂，抗氧化剂和这些辅料的任意组合。
在一些实例中，本发明制剂包含至少一种辅料。在一些实例中，辅料包括至少一种填充剂(可以是微晶纤维素(MCC))，粘合剂，崩解剂，润滑剂，表面活性剂，助流剂，抗氧化剂，或其任意组合。在一些实施方案中，辅料包括乳糖一水合物，交聚维酮，硬脂酸镁或其任意组合。
在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一些实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一些实例中，环糊精是羟丙基-β-环糊精(HPβCD)。在一些实例中，β-环糊精的衍生物是磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)。在一些实例中，β-环糊精的衍生物是甲基-β-环糊精。在一些实例中，β-环糊精的衍生物是巯基-β-环糊精。在一些实例中，β-环糊精的衍生物是苄基-β-环糊精。在一些实例中，β-环糊精的衍生物是聚乳酸-β-环糊精。
在一些实例中，口服固体剂型是胶囊剂、片剂或颗粒剂中的一种。
在一个实例中，本发明方法用于治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症。在一些实例中，哺乳动物受试者是人类。
在一些实例中，X-射线粉末衍射图(XRPD)证明，包合物中的美洛昔康显示典型的无定形特征，并且在2θ标度的13.1°，14.9°，18.6°，25.9°处，没有美洛昔康结晶的特征峰。
在一些实例中，通过示差扫描量热法(DSC)证明无定形美洛昔康-环糊精包合物在250℃-258℃下没有美洛昔康结晶的特征吸热峰。
在一个实例中，本发明涉及向哺乳动物受试者施用美洛昔康，治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症的方法，包括：受试者施用本发明美洛昔康制剂后(包括无定形美洛昔康-环糊精包合复合物)，一定量的美洛昔康从制剂中释放、吸收并进入全身循环，与标准市售制剂相比，其Tmax时间更短。在一个实例中，与美洛昔康的标准市售制剂相比，本发明制剂Tmax用时更短，不大于标准市售制剂Tmax的75％。在一些实例中，与美洛昔康的标准市售制剂相比，本发明制剂Tmax用时更短，不大于标准市售制剂Tmax的50％。在一些实例中，与美洛昔康的标准市售制剂相比，本发明制剂Tmax用时更短，不大于标准市售制剂Tmax的25％。
在一些实例中，受试者施用本发明美洛昔康制剂后，一定量的美洛昔康从制剂中释放、吸收并进入血液循环，与标准市售制剂相比，其Cmax更高。
在一些实例中，本发明制剂还包含一种或多种赋形剂。本制剂中的赋形剂可以包括但不限于以下物质：填充剂(“填充剂”也称为“稀释剂”)，粘合剂，崩解剂，润滑剂、表面活性剂，助流剂，抗氧化剂或其任意组合。
合适的填充剂可以包括但不限于以下：乳糖一水合物，无水乳糖，蔗糖，右旋糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，纤维素(特别是微晶纤维素)，二水磷酸钙或无水磷酸钙，碳酸钙，硫酸钙等。
合适的粘合剂可包括但不限于以下：阿拉伯胶，纤维素衍生物(例如：甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素)，明胶，葡萄糖，右旋糖，木糖醇，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，山梨醇，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，黄原胶树脂，海藻酸盐，硅酸镁铝，聚乙二醇，膨润土等。
合适的崩解剂可以包括但不限于以下物质：淀粉，预胶化淀粉，羟丙基淀粉，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，交联羧甲纤维素钠，微晶纤维素，海藻酸盐，树脂，表面活性剂，泡腾剂，水性硅酸铝，交聚维酮等。
合适的润滑剂包括但不限于以下：硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，聚乙二醇，聚环氧乙烷，月桂基硫酸钠，月桂基硫酸镁，油酸钠，硬脂富马酸钠，DL-亮氨酸，微粉硅胶等。
在一些实例中，将抗氧化剂加入到制剂中以增加美洛昔康的化学稳定性。在一些实例中，本发明的美洛昔康制剂包含至少一种抗氧化剂，其重量百分比范围为0.05％至2.0％(w/w)。在一个实例中，抗氧化剂选自抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，丁基羟基茴香醚，丁基羟基甲苯，氯化亚锡，异抗坏血酸，次磷酸，硫代甘油，焦亚硫酸钾，没食子酸丙酯，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，硫代硫酸钠，二氧化硫，异抗坏血酸，次磷酸，乳糖酸，硫代甘油，焦亚硫酸钾，没食子酸丙酯，消旋蛋氨酸，氯化亚锡，生育酚或其任意组合。
在一些实例中，本发明制剂是胶囊剂、片剂或颗粒剂。
在一些实例中，哺乳动物受试者是人类。
在一些实例中，本发明涉及包含有效剂量的美洛昔康和一种或多种辅料的固体口服制剂。本制剂包含无定形美洛昔康-环糊精包合物，充分设计本制剂处方是为使血药浓度达峰时间(Tmax)不大于3小时，且最大血药浓度(Cmax)与标准市售制剂相当。
在一个实例中，受试者在施用本制剂后约15分钟至3小时开始有效控制疼痛，并且持续作用达24小时。
在一些实例中，本发明制剂是美洛昔康口服制剂，其剂量低于或等同于美洛昔康的标准市售口服制剂(例如制剂)。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为4mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为4.5mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为5mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为5.5mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为6mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为6.5mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为7.0mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为7.5mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为8mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为9mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为10mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为11mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为12mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为13mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为14mg。在一个实例中，本发明美洛昔康口服制剂剂量为15mg。
在一些实例中，当将本发明较低或等效剂量的美洛昔康口服制剂施用于受试者，待其吸收进入血液循环中时，与相同或更高剂量的制剂相比，Tmax减小。在一些实例中，当受试者施用本发明较低或等效剂量的美洛昔康口服制剂，待其吸收进入总体循环中时，与相同剂量或更高剂量的制剂相比，Cmax相当。本文术语“相当”是指与具有相同或更高剂量的制剂相比，本发明制剂的Cmax和/或AUC在其80％-125％的范围内。在一些实例中，较高的Cmax和/或较高AUC意味着Cmax和/或AUC是相同剂量或较高剂量制剂的101％-125％。在一些实施例中，当受试者施用本发明较低剂量的美洛昔康口服制剂，待其吸收进入血液循环时，与相同或更高剂量的制剂相比，AUC相当。在一些实例中，较低的Cmax和/或较低AUC意味着，Cmax和/或AUC是相同剂量或较高剂量制剂的80％-99％。在一些实例中，与标准市售美洛昔康口服制剂(例如7.5mg)相比，当施用较低剂量本发明制剂(例如5.5mg)时，Tmax更小，但Cmax相当。在一些实例中，本发明制剂包含美洛昔康-βCD包合物。在一些实例中，本发明制剂包含美洛昔康-HPβCD包合物。在一些实例中，本发明制剂包含美洛昔康-SBEβCD包合物。在一些实例中，美洛昔康-环糊精包合物是使用本发明公开的喷雾干燥方法制备的，美洛昔康在这种复合物中保持无定形状态。
在一个实例中，本发明制剂包含无定形美洛昔康-环糊精包合物，与含美洛昔康晶体的制剂相比，其体外溶出度提高。在一个实例中，本发明制剂包含无定形美洛昔康-环糊精包合物，通过体内药代动力学数据证明，其体内吸收增加。在一些实例中，本发明制剂包含无定形美洛昔康-环糊精包合物，用于治疗轻度和/或中度急性疼痛和/或炎症。
在一些实例中，当受试者施用本发明制剂时，待其吸收进入血液循环时，与相同剂量或更高剂量的标准市售制剂(例如制剂)相比，Tmax更短。在一些实例中，本发明美洛昔康口服制剂用于治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症，与普通美洛昔康制剂相比，其Tmax更短，更快达到最大血药浓度。
在一些实例中，受试者施用本发明制剂，待其吸收进入血液循环时，与相同剂量或更高剂量的标准市售制剂相比，Cmax更高或相当。
在一些实例中，受试者施用本发明制剂，待其吸收进入血液循环时，与相同剂量或更高剂量的标准市售制剂相比，AUC更高或相当。
美洛昔康是市售制剂及其他仿制药的药理活性成分，及其他仿制药是剂量均为7.5mg或15mg的片剂或胶囊。
在一些实例中，受试者施用本发明制剂，待其吸收进入血液循环时，与相同剂量或更高剂量的标准市售制剂相比，将减少相关的副作用，例如心血管梗塞、胃肠道刺激、上消化道出血/溃疡、便秘、胃痉挛、消化不良、腹泻、胀气或恶心呕吐等。
在一些实例中，本发明制剂是一种在人体内快速释放制剂。在一些实例中，本发明制剂在人体的使用方法为每日一次。在一些实例中，本发明美洛昔康制剂的物理特征可用X射线粉末衍射法和/或差示扫描量热法鉴定。
在一些实例中，本发明制剂中含有无定形包合物(或者称为“喷雾干燥中间体”或“中间体”)使用喷雾干燥法制备。在一些实例中，用于喷雾干燥的溶液中含有一种碱，这种碱来自于以下范围：氢氧化铵、乙胺、三乙胺、乙二胺、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、氢氧化钠、磷酸钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡甲胺或其任意组合。在一些实例中，溶液包含(1)水性溶剂和(2)有机溶剂，有机溶剂可以是丙酮和/或乙醇，或其任意组合用于喷雾干燥。在一些实例中，溶液经喷雾干燥得到粉末状包合物。在一些实例中，本发明制剂通过将包合物与至少一种药用辅料混合，经干法制粒(目的在于提高粉末流动性)、装胶囊和/或压片，和/或加适当包装而得。
包合物制备
在一些实例中，一种无定形包合物(“喷雾干燥中间体”或“中间体”)可以采用喷雾干燥法制备，具体来说是制备无定形美洛昔康与环糊精的包合物，而且是一种稳定的无定形包合物。在一些实例中，喷雾干燥法包括以下步骤：(a)在一种溶液中溶解美洛昔康和环糊精，环糊精可以是βCD或βCD的衍生物(HPβCD或SBEβCD SBEβCD)。这种溶液可以是水性溶液或混合溶液，混合溶液包括纯水溶液和/或有机溶剂。溶液pH在碱性范围，加入的碱可以包括下列几种：氢氧化铵、磷酸钠、氢氧化钠、葡甲胺。溶液可能需要加热或搅拌。(b)将上述溶液输送到喷雾干燥机的干燥室，得到中间体。(c)中间体与药用辅料混合和/或制粒，得到口服固体制剂(例如装胶囊或压片)。
在一些实例中，环糊精是β-环糊精。在一些实例中，环糊精是β-环糊精的衍生物。在一些实例中，环糊精是羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精(SBEβCD)或甲基-β-环糊精或巯基-β-环糊精或苄基-β-环糊精或多聚(乳酸)-β-环糊精。
在一些实例中，本发明制剂处方中包括美洛昔康-HPβCD包合物，相比于美洛昔康-βCD包合物，在pH 1,pH 2,pH 4.5,pH 6.1,pH 6.8,pH 7.4的介质中溶出度均进一步改善。
在一些实例中，本发明制剂美洛昔康与环糊精(例如美洛昔康：β环糊精)的摩尔比为1:1。在一些实例中，本发明制剂美洛昔康与环糊精的摩尔比为1:1.5。本发明制剂美洛昔康与环糊精的摩尔比为1:2。本发明制剂美洛昔康与环糊精的摩尔比为1:2.5。本发明制剂美洛昔康与环糊精的摩尔比为1:3。
在一些实例中，本发明制剂含有美洛昔康与环糊精，摩尔比范围从1:1.5到1:2.5。在一些实例中，本发明制剂含有美洛昔康与环糊精，摩尔比范围从1:1到1:3。
在一些实例中，喷雾干燥溶液含有一定量美洛昔康、环糊精和碱化剂(例如磷酸钠)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在5％到30％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在10％到25％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在5％到30％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在5％到25％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在5％到20％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在5％到15％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在5％到10％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在10％到30％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在15％到30％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在20％到30％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾干燥溶液的浓度范围在25％到30％(w/v，重量/体积)。
在一些实例中，喷雾溶液含有丙酮，其含量范围从5％到30％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有丙酮，其含量范围从5％到25％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有丙酮，其含量范围从5％到20％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有丙酮，其含量范围从5％到15％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有丙酮，其含量范围从5％到10％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有丙酮，其含量范围从10％到30％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有丙酮，其含量范围从15％到30％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有丙酮，其含量范围从20％到30％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有丙酮，其含量范围从25％到30％(v/v，体积/体积)。
在一些实例中，喷雾溶液含有乙醇，其含量范围从5％到30％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙醇，其含量范围从5％到25％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙醇，其含量范围从5％到20％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙醇，其含量范围从5％到15％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙醇，其含量范围从5％到10％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙醇，其含量范围从10％到30％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙醇，其含量范围从15％到30％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙醇，其含量范围从20％到30％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙醇，其含量范围从25％到30％(v/v，体积/体积)。
在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从8.0到11.0。在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从8.0到10.5。在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从8.0到10.0。在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从8.0到9.5。在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从8.0到9.0。在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从9.0到11.0。在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从9.5到11.0。在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从10.0到11.0。在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从8.0到10.0。在一些实例中，喷雾溶液的pH范围从8..5到9.5。
制备喷雾溶液，可加入一种碱，这种碱可以是液体或固体状态，目的在于调整溶液的pH到碱性范围，以促进药物成分(美洛昔康)的溶解。在一些实例中，喷雾溶液中含有一种碱，这种碱的比例从0.1到3.0％体积/体积(v/v)和/或重量/体积(w/v)。在一些实例中，喷雾溶液中含有一种碱，这种碱的比例从1.0到3.0％体积/体积(v/v)和/或重量/体积(w/v)。在一些实例中，喷雾溶液中含有一种碱，这种碱的比例从2.0到3.0％体积/体积(v/v)和/或重量/体积(w/v)。在一些实例中，喷雾溶液中含有一种碱，这种碱的比例从0.1到2.0％体积/体积(v/v)和/或重量/体积(w/v)。在一些实例中，喷雾溶液中含有一种碱，这种碱的比例从0.1到1.0％体积/体积(v/v)和/或重量/体积(w/v)。在一些实例中，喷雾溶液中含有一种碱，这种碱的比例从1.0到2.0％体积/体积(v/v)和/或重量/体积(w/v)。在一些实例中，这种碱含有一种溶剂，这种溶剂包括氢氧化铵、乙胺、三乙胺或乙二胺等。在一些实例中，这种碱为固体，包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、氢氧化钠、磷酸钠、醋酸钠、碳酸钠、葡甲胺或其任意组合。
在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从0.3％到3.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从0.3％到2.5％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从0.3％到2.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从0.3％到1.5％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从0.3％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从0.3％到0.5％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从0.5％到3.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从1.0％到3.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从1.5％到3.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从2.0％到3.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化铵，其含量范围从2.5％到3.0％(v/v，体积/体积)。
在一些实例中，喷雾溶液含有葡甲胺，其含量范围从0.5％到3.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有葡甲胺，其含量范围从0.5％到2.5％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有葡甲胺，其含量范围从0.5％到2.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有葡甲胺，其含量范围从0.5％到1.5％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有葡甲胺，其含量范围从1.0％到3.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有葡甲胺，其含量范围从1.5％到3.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有葡甲胺，其含量范围从2.0％到3.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有葡甲胺，其含量范围从1.0％到2.0％(v/v，体积/体积)。
在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化钠，其含量范围从0.1％到2.0％(重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化钠，其含量范围从0.1％到1.5％(重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化钠，其含量范围从0.1％到1.0％(重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化钠，其含量范围从0.5％到2.0％(重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化钠，其含量范围从1.0％到2.0％(重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有氢氧化钠，其含量范围从0.5％到1.5％(重量/体积)。
在一些实例中，喷雾溶液含有三乙胺，其含量范围从0.05％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有三乙胺，其含量范围从0.05％到0.5％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有三乙胺，其含量范围从0.05％到0.1％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有三乙胺，其含量范围从0.05％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有三乙胺，其含量范围从0.1％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有三乙胺，其含量范围从0.5％到1.0％(v/v，体积/体积)。
在一些实例中，喷雾溶液含有乙胺，其含量范围从0.05％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙胺，其含量范围从0.05％到0.5％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙胺，其含量范围从0.05％到0.1％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙胺，其含量范围从0.05％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙胺，其含量范围从0.1％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙胺，其含量范围从0.5％到1.0％(v/v，体积/体积)。
在一些实例中，喷雾溶液含有乙二胺，其含量范围从0.05％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙二胺，其含量范围从0.05％到0.5％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙二胺，其含量范围从0.05％到0.1％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙二胺，其含量范围从0.05％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙二胺，其含量范围从0.1％到1.0％(v/v，体积/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有乙二胺，其含量范围从0.5％到1.0％(v/v，体积/体积)。
在一些实例中，喷雾溶液含有磷酸钠，其含量从0.5％到3.0％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有磷酸钠，其含量从0.5％到2.5％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有磷酸钠，其含量从0.5％到2.0％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有磷酸钠，其含量从0.5％到1.5％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有磷酸钠，其含量从0.5％到1.0％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有磷酸钠，其含量从1.0％到3.0％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有磷酸钠，其含量从1.5％到3.0％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有磷酸钠，其含量从2.0％到3.0％(w/v，重量/体积)。在一些实例中，喷雾溶液含有磷酸钠，其含量从2.5％到3.0％(w/v，重量/体积)。
当制备喷雾溶液时，加入少量表面活性剂，和/或聚合物，将提高生产效率或美洛昔康-环糊精包合物的稳定性。在喷雾溶液中，喷雾溶液包括至少一种表面活性剂，表面活性剂的浓度在0.1％到3.0％(w/v，重量/体积)，表面活性剂包括季铵盐(例如苯扎氯铵、苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶)、多库酯钠、聚氧乙烯烷基苯基醚、泊洛沙姆(例如聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧乙烯鲸蜡硬脂基醚)，聚氧乙烯脂肪酸酯(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，聚氧乙烯脱水山梨醇酯(例如聚山梨酯20和聚山梨酯80)，丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇月桂酸酯)，月桂醇硫酸钠或其任意组合。在一些实例中，喷雾溶液中包含至少一种聚合物，其浓度在0.1-3.0％(w/v，重量/体积)，聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，HPMC邻苯二甲酸酯，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，葡聚糖，淀粉(例如淀粉羟乙酸钠)，环氧乙烷嵌段共聚物和/或环氧丙烷(例如PluronicTMF-68和F-108)，聚乙烯醇和聚乙二醇(PEG),或其任意组合。
在一些实例中，喷雾溶液可以加热，温度范围控制在45℃到85℃。在一些实例中，喷雾溶液可以加热，温度范围控制在55℃到80℃。在一些实例中，喷雾溶液可以加热，温度范围控制在65℃到75℃。
在一些实例中，喷雾干燥机的进风温度范围在100℃到180℃之间。在一些实例中，喷雾干燥机的进风温度范围在100℃到160℃之间。在一些实例中，喷雾干燥机的进风温度范围在110℃到140℃之间。在一些实例中，喷雾干燥机的进风温度范围在110℃到130℃之间。
在一些实例中，喷雾干燥中间体(“中间体”)将使用烘箱，或托盘，或流化床，或其他干燥方法进一步干燥。在一些实例中，干燥范围在50℃到90℃之间，干燥时间从1小时到24小时。在一些实例中，干燥范围在60℃到80℃之间，干燥时间从1小时到12小时。
在一些实例中，本发明制剂相比于美洛昔康普通制剂在大范围pH内，包括pH 1,pH 2,pH 4.5,pH 6.1,pH 6.8,pH 7.4的介质中溶出速度均进一步改善。
本发明美洛昔康-环糊精包合物中几乎不含美洛昔康结晶。在一些实例中，定量标示“几乎不含”美洛昔康结晶，可以定义为美洛昔康晶体含量小于5％，或小于1％，或小于0.1％，或小于0.01％。在一些实例中，定量标示“几乎不含”美洛昔康结晶，可以定义其范围从0.01％到5％。在一些实例中，定量标示“几乎不含”美洛昔康结晶，可以定义其范围从0.1％到5％。在一些实例中，定量标示“几乎不含”美洛昔康结晶，可以定义其范围从0.5％到5％。在一些实例中，定量标示“几乎不含”美洛昔康结晶，可以定义其范围从1％到5％。在一些实例中，定量标示“几乎不含”美洛昔康结晶，可以定义其范围从0.01％到0.5％。在一些实例中，定量标示“几乎不含”美洛昔康结晶，可以定义其范围从0.01％到0.1％。
在一些实例中，差示扫描量热法(DSC)和/或X射线粉末衍射法可用于测定美洛昔康-环糊精包合物中是否存在美洛昔康结晶。在一些实例中，本发明制剂采用DSC法测定，显示在250-258℃不存在典型的美洛昔康结晶吸热峰。在一些实例中，本发明制剂采用X射线粉末衍射法测定显示，在13.1°,14.9°,18.6°,25.9°(2θ)不存在美洛昔康结晶的特征峰。
在一些实例中，本发明制剂含有中间体和药用辅料，两者比例从10％：90％到90％：10％。在一些实例中，中间体和药用辅料的比例从20％:80％到80％:20％。在一些实例中，中间体和药用辅料的比例从30％:70％到70％:30％。在一些实例中，中间体和药用辅料的比例从40％:60％到60％:40％。在一些实例中，中间体和药用辅料的比例从50％:50％到50％:50％。
实例
图1显示美洛昔康结晶状态的X射线粉末衍射测定(XRPD)指纹图谱。图2显示美洛昔康-HPβCD包合物(摩尔比1:2)的X射线粉末衍射测定指纹图谱。图3显示与图2同一批次美洛昔康-HPβCD包合物(摩尔比1:2)，经加速实验2周(40℃/75％RH，敞口)的X射线粉末衍射测定指纹图谱。图4显示与图2同一批次美洛昔康-HPβCD包合物(摩尔比1:2)，经加速实验2个月(40℃/75％RH，密封)的X射线粉末衍射测定指纹图谱。这些图谱证明，尽管经历了不同的破坏性实验，美洛昔康在美洛昔康-HPβCD包合物中依然保持无定形状态。这表明美洛昔康-HPβCD包合物中的药物成分仍然保持了无定形状态，也证明本发明的喷雾干燥法可有效制备稳定的包合物。
图5显示美洛昔康-βCD包合物(摩尔比1:2)的X射线粉末衍射测定指纹图谱。图6显示与图5同一批次美洛昔康-βCD包合物(摩尔比1:2)，经加速实验2周(40℃/75％RH，敞口)的X射线粉末衍射测定指纹图谱。图7显示与图5同一批次美洛昔康-βCD包合物(摩尔比1:2)，经加速实验2个月(40℃/75％RH，密封)的X射线粉末衍射测定指纹图谱。这些图谱证明，尽管经历了不同的破坏性实验，美洛昔康在美洛昔康-βCD包合物中依然保持无定形状态。这表明美洛昔康-βCD包合物中的药物成分仍然保持了无定形状态，也证明本发明的喷雾干燥法可有效制备稳定的包合物。
图8显示美洛昔康结晶状态的差示扫描热分析测定(DSC)曲线。图9显示美洛昔康-HPβCD包合物(摩尔比1:2)的差示扫描热分析测定(DSC)曲线。图10显示与图9同一批次美洛昔康-HPβCD包合物(摩尔比1:2)，经加速实验2周(40℃/75％RH，敞口)的差示扫描热分析测定(DSC)曲线。图11显示与图9同一批次美洛昔康-HPβCD包合物(摩尔比1:2)，经加速实验2个月(40℃/75％RH，密封)的差示扫描热分析测定(DSC)曲线。这些图谱证明，尽管经历了不同的破坏性实验，美洛昔康在美洛昔康-HPβCD包合物中依然保持无定形状态。这表明美洛昔康-HPβCD包合物中的药物成分仍然保持了无定形状态，也证明本发明的喷雾干燥法可有效制备稳定的包合物。
图12显示美洛昔康-βCD包合物(摩尔比1:2)的差示扫描热分析测定(DSC)曲线。图13显示与图12同一批次美洛昔康-βCD包合物(摩尔比1:2)，经加速实验2周(40℃/75％RH，敞口)的差示扫描热分析测定(DSC)曲线。图14显示与图12同一批次美洛昔康-βCD包合物(摩尔比1:2)，经加速实验2个月(40℃/75％RH，密封)的差示扫描热分析测定(DSC)曲线。这些图谱证明，尽管经历了不同的破坏性实验，美洛昔康在美洛昔康-βCD包合物中依然保持无定形状态。这表明美洛昔康-βCD包合物中的药物成分仍然保持了无定形状态，也证明本发明的喷雾干燥法可有效制备稳定的包合物。
图15显示比格犬口服美洛昔康制剂(本发明美洛昔康-β环糊精胶囊7.5mg，美洛昔康-β环糊精混悬液7.5mg，市售制剂片7.5mg)后血药浓度-时间曲线。口服药物后，检测48小时内血药浓度(为方便描述本图仅显示12小时血药浓度曲线)，从图中可见剂量同为7.5mg，本发明制剂相对于而言，在所有实验动物中Tmax减少。在所有的实验动物中，峰值血药浓度Cmax更高(见实例C1)。
图16显示比格犬口服美洛昔康制剂(本发明美洛昔康-β环糊精胶囊7.5mg，美洛昔康-HPβCD胶囊7.5mg，美洛昔康-HPβCD胶囊6mg，美洛昔康-HPβCD胶囊5mg，市售制剂片7.5mg)后血药浓度-时间曲线。口服药物后，检测48小时内血药浓度(为方便描述本图仅显示12小时血药浓度曲线)，从图中可见，本发明制剂(不同环糊精，不同剂量)相对于而言，在所有实验动物中Tmax减少。同为7.5mg剂量，本发明制剂相对于而言，在所有的实验动物中，峰值血药浓度Cmax更高(见实例C2)。
图17显示比格犬口服本发明美洛昔康-HPβCD胶囊5.5mg(每只狗口服1颗胶囊)和11.0mg(每只狗口服2颗胶囊)的血药浓度曲线。给药后，监测血药浓度48小时。相对于片7.5mg而言，本发明美洛昔康-HPβCD胶囊5.5mg，Tmax更短，而生物利用度(Cmax和AUC)相当。此外，本发明制剂剂量从5.5mg提高到11.0mg(每只狗)，生物利用度(Cmax和AUC)线性增加(见实例C3)。
实例A1-A24：喷雾干燥中间体(“中间体”)的制备方法
以下实例提供了制备喷雾干燥中间体(“中间体”)的方法。这些实例列举了不同的喷雾干燥制备法，包括但不限于，改变美洛昔康与环糊精摩尔比，使用不同环糊精衍生物、不同喷雾溶液和不同喷雾条件。
实例A1：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:1
72.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水300ml，加热至70℃。加氢氧化铵溶液(28-32％)2ml，再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:1)。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：110℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：72.0g；堆密度0.28g/ml；振实密度：0.30g/ml；休止角：49°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A2：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:1.5
107.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水400ml，加热至70℃。加氢氧化铵溶液(28-32％)2ml，再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:1.5)。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：110℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：100.0g；堆密度0.27g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：53°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A3：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
144.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水500ml，加热至75℃。加氢氧化铵溶液(28-32％)3ml，再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:2)。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：125℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：151.0g；堆密度0.25g/ml；振实密度：0.35g/ml；休止角：51°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A4：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2.5
180.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水600ml，加热至70℃。加氢氧化铵溶液(28-32％)2ml，再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:2.5)。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：72-75％℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：100.0g；堆密度0.22g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：48°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A5：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:1.5
107.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水510ml，再加氢氧化铵溶液(28-32％)1ml。18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:1.5)溶于90ml丙酮中，将其加入上述溶液中，得到HPβCD溶液。此HPβCD溶液在室温下搅拌。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi MiniSpray Dryer B-290；进风温度：120℃；出风温度：72-75％℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：100.0g；堆密度0.23g/ml；振实密度：0.31g/ml；休止角：48°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A6：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
144.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水550ml，加热至75℃，加5g磷酸钠，再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:2)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：72-75％℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：151.0g；堆密度0.23g/ml；振实密度：0.34g/ml；休止角：52°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A7：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
144.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水500ml，加热至75℃，加三乙胺溶液1ml，再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:2)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：72-75％℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：151.0g；堆密度0.23g/ml；振实密度：0.34g/ml；休止角：52°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A8：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
72.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水300ml，加热至80℃，加乙二胺溶液1ml，再加9.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:2)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：75-77℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：7-8ml/min；回收量：76.0g；堆密度0.23g/ml；振实密度：0.34g/ml；休止角：52°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A9：摩尔比(美洛昔康：SBEβCD)为1:1.5
86.0g的SBEβCD(淄博千会生物科技有限公司)，加水450ml，加热至75℃，加2ml氢氧化铵溶液(28-32％)，再加14.9g美洛昔康(美洛昔康：SBEβCD)摩尔比1:1.5)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：140℃；出风温度：80℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：32m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：79.0g；堆密度0.21g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：50°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250-258℃无吸热峰。
实例A10：摩尔比(美洛昔康：βCD)为1:1.5
73.0g的βCD(CAVAMAX W7)，加水450ml，加热至75℃，加3ml氢氧化铵溶液(28-32％)，再加15.0g美洛昔康(美洛昔康：βCD)摩尔比1:1.5)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：64.0g；堆密度0.21g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：52°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A11：摩尔比(美洛昔康：βCD)为1:2
65.0g的βCD(CAVAMAX W7)，加水400ml，加热至75℃，加1.5ml氢氧化铵溶液(28-32％)，再加10.0g美洛昔康(美洛昔康：βCD)摩尔比1:2)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：64.0g；堆密度0.23g/ml；振实密度：0.34g/ml；休止角：52°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A12：摩尔比(美洛昔康：βCD)为1:2
80.0g的βCD(CAVAMAX W7)，加水500ml，加热至75℃，加1.5ml氢氧化铵溶液(28-32％)，再加10.0g美洛昔康(美洛昔康：βCD)摩尔比1:2)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：64.0g；堆密度0.22g/ml；振实密度：0.36g/ml；休止角：52°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A13：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
144.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水500ml，加热至75℃，加5g L-精氨酸，再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：βCD)摩尔比1:2)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：151.0g；堆密度0.22g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：52°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A14：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
144.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水500ml，加热至75℃，加5.0g醋酸钠，再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：βCD)摩尔比1:2)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：151.0g；堆密度0.24g/ml；振实密度：0.35g/ml；休止角：52°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A15：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:1.5
107.0g的HPβCD(HPB口服级)和1.0g聚乙烯吡咯烷酮K29/32(PVP K29-32；Ashland)，加水600ml，加热至70℃，加2ml氢氧化铵(28-32％)。再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:1.5)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini SprayDryer B-290；进风温度：110℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：105.0g；堆密度0.27g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：45°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A16：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:1.5
107.0g的HPβCD(HPB口服级)和2.0g聚乙二醇600(PEG6000PF；Clariant)，加水500ml，加热至70℃，加2ml氢氧化铵(28-32％)。再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:1.5)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini SprayDryer B-290；进风温度：110℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：90.0g；堆密度0.27g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：46°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A17：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:1.5
107.0g的HPβCD(HPB口服级)和2.0g卵磷脂(Lipoid)，加水500ml，加热至70℃，加2ml氢氧化铵(28-32％)。再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:1.5)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：110℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：115.0g；堆密度0.27g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：47°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250-258℃无吸热峰。
实例A18：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:1.5
107.0g的HPβCD(HPB口服级)和1.5g硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire 50/13，Gattefosse)，加水400ml，加热至70℃，加2ml氢氧化铵(28-32％)。再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:1.5)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：110℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：95.0g；堆密度0.27g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：49°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A19：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:1.5
107.0g的HPβCD(HPB口服级)和0.5g月桂醇硫酸钠，加水400ml，加热至70℃，加2.0ml氢氧化铵(28-32％)。再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:1.5)，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：110℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：95.0g；堆密度0.27g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：42°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250-258℃无吸热峰。
实例A20：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:1.5
107.0g的HPβCD(HPB口服级)和1.0g泊洛沙姆188(南京威尔化工有限公司)，加水500ml，加热至70℃，加2.0ml氢氧化铵(28-32％)。再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:1.5，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：110℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：6-7ml/min；回收量：99.0g；堆密度0.27g/ml；振实密度：0.33g/ml；休止角：41°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A21：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
144.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水500ml，加热至50℃，加0.8g氢氧化钠。再加18.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:2，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：150℃；出风温度：80-85℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：30m3/h；进样泵流速：10ml/min；回收量：145.0g；堆密度0.23g/ml；振实密度：0.34g/ml；休止角：52°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A22：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
170.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水500ml，加热至60℃，加4.0g葡甲胺。再加21.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:2，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：130℃；出风温度：72-75℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：20m3/h；进样泵流速：5ml/min；回收量：155.0g；堆密度0.25g/ml；振实密度：0.36g/ml；休止角：51°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A23：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
150.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水500ml，加热至75℃，加2.0g碳酸钠。再加18.75g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:2，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：140℃；出风温度：75-78℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：25m3/h；进样泵流速：9ml/min；回收量：155.0g；堆密度0.22g/ml；振实密度：0.31g/ml；休止角：50°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例A24：摩尔比(美洛昔康：HPβCD)为1:2
120.0g的HPβCD(HPB口服级)，加水500ml，加热至80℃，加3.0g氨丁三醇。再加15.0g美洛昔康(美洛昔康：HPβCD)摩尔比1:2，并充分溶解。喷雾干燥工艺参数：仪器Buchi Mini Spray Dryer B-290；进风温度：110℃；出风温度：60-65℃；喷雾压力：0.55-1.05bar；进风量：28m3/h；进样泵流速：6ml/min；回收量：110.0g；堆密度0.24g/ml；振实密度：0.29g/ml；休止角：50°。无定形/结晶状态：XRPD检测无明显衍射峰(典型无定形状态)，DSC检测在250℃-258℃无吸热峰。
实例B1-B14：美洛昔康-环糊精包合物制剂制备方法
下列处方包含一个或多个制备步骤。这些例子是为举例说明制备方法和处方组成，而不应被解读为限制范围，仅仅是作为代表性示例。(1)分别称取各种辅料，过筛(1mm)；对于小量辅料，如有需要，可预混或稀释。(2)干法制粒：将上述已经混合的辅料加入干法制粒机中(例如：张家港开创机械有限公司，型号：GL2-25)。仪器工作参数如下：压辊间隙(mm)：0.11-0.22；压辊转速：5-6rpm，进料斗转速：7-9rpm。筛网孔径：0.8-1.2mm。颗粒特征：堆密度：0.40-0.45g/ml；振实密度：0.53-0.60g/ml；休止角30-38°：颗粒回收率80-95％。(3)总混：根据颗粒的量，计算硬脂酸镁的使用量。称取硬脂酸镁加入至颗粒中，混合100转(4min，25rpm)。(4)装胶囊：根据填充量，将上述混合物装入到“2#”或“3#”或“4#”不透明硬明胶胶囊(制造商：苏州胶囊，中国)中。例如，使用“3#”胶囊壳重约为46mg，填充112mg颗粒，重量偏差小于5％，每颗胶囊内容物重量在106.4mg到117.6mg之间，每颗胶囊总重量在152.4mg到163.6mg之间。(5)包装：采用体积为60ml高密度聚乙烯塑料瓶，每瓶装50颗胶囊，加铝箔热封。
实例B1:美洛昔康-HPβCD胶囊6mg
实例B2:美洛昔康-HPβCD胶囊7.5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A3) 67.50 50.00
微晶纤维素 54.00 40.00
乳糖一水合物 8.10 6.00
交聚维酮 4.05 3.00
硬脂酸镁 1.35 1.00
总共 135.00 100.00
实例B3:美洛昔康-HPβCD胶囊5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A4) 55.00 50.00
微晶纤维素 44.00 40.00
乳糖一水合物 6.60 6.00
交聚维酮 3.30 3.00
硬脂酸镁 1.10 1.00
总共 110.00 100.00
实例B4:美洛昔康-HPβCD胶囊7.5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A5) 52.00 50.00
微晶纤维素 41.60 40.00
乳糖一水合物 5.20 5.00
交聚维酮 4.06 4.00
亚硫酸氢钠 0.10 0.10
硬脂酸镁 1.04 1.00
总共 104.00 100.00
实例B5:美洛昔康-HPβCD胶囊5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A6) 46.40 50.00
微晶纤维素 37.22 40.00
乳糖一水合物 5.66 6.00
交聚维酮 2.78 3.00
硬脂酸镁 0.94 1.00
总共 93.00 100.00
实例B6:美洛昔康-βCD胶囊7.5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A10) 44.00 50.00
微晶纤维素 35.20 40.00
乳糖一水合物 5.28 6.00
交聚维酮 2.64 3.00
硬脂酸镁 0.88 1.00
总共 88.00 100.00
实例B7:美洛昔康-SBEβCD胶囊7.5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A9) 50.50 50.00
微晶纤维素 40.40 40.00
乳糖一水合物 6.06 6.00
交联羧甲基纤维素钠 3.03 3.00
硬脂酸镁 1.01 1.00
总共 101.00 100.00
实例B8:美洛昔康-HPβCD胶囊7.5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A5) 52.00 50.00
微晶纤维素 41.60 40.00
乳糖一水合物 6.24 6.00
羟乙酸淀粉钠 3.12 3.00
硬脂酸镁 1.04 1.00
总共 104.00 100.00
实例B9:美洛昔康-HPβCD胶囊7.5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A5) 52.00 50.00
微晶纤维素 41.60 40.00
甘露醇 5.72 5.50
抗坏血酸 0.52 0.5
羟乙酸淀粉钠 3.12 3.00
硬脂酸镁 1.04 1.00
总共 104.00 100.00
实例B10:美洛昔康-HPβCD 12mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A6) 111.36 46.40
抗坏血酸 0.48 0.20
乳糖一水合物 118.56 49.40
羟乙酸淀粉钠 7.20 3.00
滑石粉 2.40 1.00
总共 240.00 100.00
实例B11:美洛昔康-HPβCD胶囊12mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A6) 111.36 46.40
丁基羟基甲苯 0.48 0.20
乳糖一水合物 118.56 49.40
交联羧甲基纤维素钠 7.20 3.00
二氧化硅 2.40 1.00
总共 240.00 100.00
实例B12:美洛昔康-HPβCD胶囊12mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A6) 111.36 46.40
消旋蛋氨酸 0.48 0.20
淀粉 118.56 49.40
交聚维酮 7.20 3.00
硬脂酸镁 2.40 1.00
总共 240.00 100.00
实例B13:美洛昔康-HPβCD胶囊5.5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A6) 51.04 46.40
丁基羟基甲苯 0.22 0.20
甘露醇 54.34 49.40
交联羧甲基纤维素钠 3.30 3.00
二氧化硅 1.10 1.00
总共 110.00 100.00
实例B14:美洛昔康-HPβCD胶囊5.5mg
组成 mg/unit ％(w/w)
中间体(A6) 51.04 46.40
消旋蛋氨酸 0.22 0.20
微晶纤维素 54.34 49.40
交聚维酮 3.30 3.00
硬脂酸镁 1.10 1.00
总共 110.00 100.00
表A:美洛昔康的溶出度数据
*:溶出测定条件:介质:pH 6.1(0.05M磷酸盐缓冲液),篮法,100rpm,900ml,37℃
实例C1-C2-C3:动物(狗)药代动力学实验
实例C1:单次口服美洛昔康制剂的药代动力学比较研究(非全新比格犬)
实验动物与实验设计
非全新比格犬雌雄各2只，体重范围8.62-9.40kg，共4只狗用于实验研究。每只动物在耳朵上有唯一的编号表明身份。4只狗按照表B中的顺序开展实验，并于相同采样时间点收集血液样品。
表B:
药物准备与给药
在第一阶段和第二阶段实验中，分别施用美洛昔康-β环糊精胶囊7.5mg和片7.5mg。在第三阶段，施用美洛昔康-β环糊精7.5mg。混悬液给药方法如下：拆开一颗胶囊倒入小瓶中，加水5ml，搅拌30-60s，立即给动物喂服。随后小瓶中加水6ml清洗残留物，将其再次施用于动物。
动物给药前，先称量体重，并书面记录。
样品收集与处理
从头静脉中收集血液样品(大约0.5ml)，加K2EDTA抗凝。采样时间点分别为给药前，给药后0.25,0.5,0.75,1,1.25,1.5,2,3,4,6,8,12,24和48小时，3个阶段均采用相同的采样时间点。
血液样品经蛋白质沉淀处理后，采用已经经过验证的高效液相色谱串联质谱(HPLC/MS/MS)分析方法进行分析，测定血浆中美洛昔康含量。
血浆中美洛昔康的检测下限(LLOQ)为3.0ng/mL,检测上限为3000ng/ml。
药代动力学数据分析：
血浆中美洛昔康含量数据采用WinNonlinTM6.2.1版软件(Pharsight,MountainView,CA)非房室模型进行数据处理。最大血药浓度(Cmax)和峰值血药浓度(Tmax)直接从药物浓度-时间曲线上读出。
采用线性对数梯形模型计算下列参数：半衰期(t1/2)、0到无穷大的平均保留时间(MRT0-inf)、0到实验最后时间的平均保留时间(MRT0-last)，0到实验最后时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-last)，0到无穷大时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)。
MRT，t1/2和Tmax值保留小数点后两位数字。其他药代动力学参数，例如AUC和Cmax，保留小数点后三位有效数字。
用于计算的名义采样时间和实际采样时间的偏差不大于5％。
实验动物与实验设计
四只动物雌雄各半，体重在9.53-10.66kg，每只动物耳朵上均有唯一编号用于识别身份，总共五期实验。四只动物按下列顺序口服给药。第一期实验施用美洛昔康-βCD胶囊7.5mg，第二期实验施用美洛昔康-HPβCD胶囊7.5mg,第三期实验施用美洛昔康-HPβCD胶囊6mg,第四期实验施用片7.5mg,第五期实验施用美洛昔康-HPβCD胶囊5.0mg。按照规定时间点采集血液样品。实验安排见表D。
表D:
样品采集和处理：
从末梢静脉中收集血液样品(大约0.5ml)，加K2EDTA抗凝。采样时间点分别为给药前及给药后0.25,0.5,0.75,1,1.25,1.5,2,3,4,6,8,12,24和48小时，5期均采用相同的采样时间点。
血液样品收集后，轻轻倒置几次，并立即置于湿冰上，然后在2-8℃下离心10分钟(3000g)。收集至少0.2mL血浆并转移到预先标记的透明小瓶中，并在-60℃或更低温度下冷冻储存，运输时将其置于干冰上以利于后续分析。
样品分析
动物血样经蛋白沉淀后，采用已经验证的高效液相色谱串联质谱(HPLC/MS/MS)分析方法，对美洛昔康进行分析。
血浆中美洛昔康的定量下限(LLOQ)为1.00ng/mL，定量上限(ULOQ)为3000ng/mL。
药代动力学数据分析
美洛昔康的血浆浓度数据使用WinNonlin Version 6.2.1(Pharsight，MountainView，CA)采用非房室模型进行药代动力学分析。美洛昔康血浆浓度峰值(Cmax)和达峰时间(Tmax)直接从血浆浓度-时间曲线中读取。
采用线性对数梯形模型计算下列参数：半衰期(t1/2)、0到无穷大的平均保留时间(MRT0-inf)、0到实验最后时间的平均保留时间(MRT0-last)，0到实验最后时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-last)，0到无穷大时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)。
MRT，t1/2和Tmax值保留小数点后两位数字。其他药代动力学参数，例如AUC和Cmax，保留小数点后三位有效数字。
用于计算的名义采样时间和实际采样时间的偏差不大于5％。
在对非全新雄性和雌性比格犬单次口服给予美洛昔康制剂后，主要药代动力学参数的平均值如Cmax，Tmax，AUC0-last，AUC0-inf，AUCExtrap_obs(％)，t1/2，MRT0-last，MRT0-inf呈现在表E中(作为非限制性实例，参见图16)。
表E:
-:不可用
美洛昔康-βCD和美洛昔康-HPβCD胶囊相对于市售片剂的相对生物利用度，未将剂量列入计算。
研究小结
本发明美洛昔康制剂5.0mg、6.0mg到7.5mg分别施用于2只雄性和2只雌性比格犬。这些制剂处方中分别含有美洛昔康-βCD或美洛昔康-HPβCD包合物。市售产品片为7.5mg/片，同样的动物每只狗口服一片。实验顺序如下：第一期，美洛昔康-βCD制剂7.5mg；第二期，美洛昔康-HPβCD制剂7.5mg；第三期，美洛昔康-HPβCD制剂6.0mg；第四期，美洛昔康市售制剂片7.5mg；第五期，美洛昔康-HPβCD制剂5.0mg。每期实验结束后，时间间隔至少一周作为洗脱期。
药代动力学结果显示，本发明美洛昔康-βCD胶囊(7.5mg)和美洛昔康-HPβCD胶囊(7.5mg，6.0mg，5.0mg)均表现出更快的血药浓度达峰时间(Tmax)，在0.5到1.5小时范围。作为参比的片，Tmax为2.0小时。值得注意的是，美洛昔康-HPβCD胶囊相对于美洛昔康-βCD胶囊而言，达峰时间更快，Tmax在0.5到1.5小时，而美洛昔康-βCD胶囊达峰时间为1.5小时。
药代动力学实验结果表明，相比于片，美洛昔康-βCD或美洛昔康-HPβCD胶囊表现出更高的生物利用度(AUC和Cmax)。值得注意的是，美洛昔康-HPβCD胶囊相对于美洛昔康-βCD胶囊而言，AUC和Cmax均更高，例如美洛昔康-HPβCD胶囊、美洛昔康-βCD胶囊和片，它们的Cmax分别是3940ng/mL,3440ng/mL and 2730ng/mL，AUC0-last分别是93600ng/mL·hr,79200ng/mL·hr,73000ng/mL·hr。
此外，美洛昔康-HPβCD胶囊的生物利用度(AUC和Cmax)随着剂量增加(每只狗从5.0mg到6.0mg再到7.5mg)而成比例增加，它们的Cmax分别是2690ng/mL,3150ng/mL,3940ng/mL，AUC0-last分别是57200ng/mL·hr,80700ng/mL·hr,93600ng/mL·hr。
以上结果意味着，本发明所有美洛昔康-HPβCD胶囊(6.0mg和5.0mg)的生物利用度(AUC和Cmax)几乎与片(7.5mg)相当。美洛昔康-HPβCD胶囊(5.0mg)相对于片(7.5mg)的Cmax和AUC0-last比值分别是0.985和0.784。美洛昔康-HPβCD胶囊(6.0mg)相对于片(7.5mg)的Cmax和AUC0-last比值分别是1.15和1.111。
可以观察到血药浓度曲线在24小时处有个小峰。根据相关理论，可以推测肠-肝和/或肠-肠循环导致出现该小峰，并导致半衰期(t1/2)延长。
药代动力学参数(Cmax、AUC0-last和Tmax)在本发明各种制剂和中均未表现出明显的性别差异。
所有动物在施用本发明的所有制剂和的过程及实验结束后，均未表现出明显的不良反应。
实例C3：第三期，非全新比格犬单次口服美洛昔康-HPβCD药代动力学线性实验研究。
本实验的目的在于研究美洛昔康-HPβCD制剂(药明康德新药开发有限公司的GMP环境生产)，在不同的剂量水平(5.5mg和11.0mg)与美洛昔康市售制剂片(7.5mg，Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals)进行药代动力学对比研究，各制剂分别施用于非全新比格犬(雌雄各半)，单次给药。实验持续48小时。
实验动物与实验设计
2只雄性和2只雌性比格犬，体重范围在9.48到10.39kg，用于本次实验研究，所有动物按照相同的给药顺序。在每只动物耳朵上有唯一编号来表明身份。给药顺序如下，第一期，美洛昔康-HPβCD制剂5.5mg(每只狗)；第二期，片7.5mg(每只狗)；第三期，美洛昔康-HPβCD制剂11mg(每只狗5.5mg胶囊2颗)。按表F所列时间点采集血液样品。
表F:
样品收集与处理
从末梢静脉中收集血液样品(大约0.5ml)，加K2EDTA抗凝。采样时间点分别为给药前及给药后0.25,0.5,0.75,1,1.25,1.5,2,3,4,6,8,12,24和48小时，5期均采用相同的采样时间点。
血液样品收集后，轻轻倒置几次，并立即置于湿冰上，然后在2-8℃下离心10分钟(3000g)。收集至少0.2mL血浆并转移到预先标记的透明小瓶中，并在负60℃或更低温度下冷冻储存，运输时将其置于干冰上以利于后续分析。
样品分析
动物血液样品经蛋白沉淀处理后，采用已经过验证的高效液相色谱串联质谱(HPLC/MS/MS)分析方法进行分析，测定血浆中美洛昔康含量。
血浆中美洛昔康的定量下限(LLOQ)为1.00ng/mL，定量上限(ULOQ)为3000ng/mL。
药代动力学数据分析
美洛昔康的血浆浓度数据使用WinNonlin Version 6.2.1(Pharsight，MountainView，CA)采用非房室模型进行药代动力学分析。美洛昔康血浆浓度峰值(Cmax)和达峰时间(Tmax)直接从血浆浓度-时间曲线中读取。
采用线性对数梯形模型计算下列参数：半衰期(t1/2)、0到无穷大的平均保留时间(MRT0-inf)、0到实验最后时间的平均保留时间(MRT0-last)，0到实验最后时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-last)，0到无穷大时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)。
用于计算的名义采样时间和实际采样时间的偏差不大于5％。
在对非全新雄性和雌性比格犬单次口服给予美洛昔康制剂后，主要药代动力学参数的平均值如Cmax，Tmax，AUC0-last，AUC0-inf，AUCExtrap_obs(％)，t1/2，MRT0-last，MRT0-inf呈现在表E中(作为非限制性实例，参见图17)。
表G:
*:美洛昔康-HPβCD胶囊5.5mg相对于市售片剂的相对生物利用度，未将剂量列入计算。
**:NA:不可用
研究小结
本发明美洛昔康-HPβCD制剂两种剂量5.5mg和11.0mg(每只狗1颗胶囊和2颗)，分别口服施用于比格犬(2只雄性和2只雌雄)。市售产品片7.5mg，按相同方法施用于相同4只比格犬。每组实验结束后，至少间隔一周作为洗脱期。可以得出下列结论：
美洛昔康-HPβCD制剂的两种剂量(每只狗1颗胶囊5.5mg，2颗胶囊11.0mg)，相对于片7.5mg，起效更快。5.5mg胶囊的Tmax为1.19小时，11.0mg胶囊的Tmax为1.06小时，而片7.5mg的Tmax为3.00小时。
美洛昔康-HPβCD制剂(每只狗1颗胶囊5.5mg)的生物利用度(AUC和Cmax)与片(每只狗1片7.5mg)相当。美洛昔康-HPβCD制剂5.5mg与片7.5mg的平均相对生物利用度的比值是74.5％。
美洛昔康-HPβCD制剂在更高剂量下(每只狗2颗胶囊11.0mg)的生物利用度(AUC和Cmax)比片(每只狗1片7.5mg)更高。例如，美洛昔康-HPβCD制剂11.0mg与片7.5mg的Cmax分别是5428ng/mL和2868ng/mL；AUC0-last分别是117250ng/mL·hr和73225ng/mL·hr，两者的比值是160％。
此外，当美洛昔康-HPβCD制剂剂量从5.5mg提高到11.0mg时，生物利用度(AUC和Cmax)成比例增加：Cmax的比值是1:2.37，AUC0-last的比值是1:2.15。
健康人群中空腹与饱腹条件下美洛昔康-HPβCD制剂(美洛昔康-HPβCD包合物)与 片的药代动力学临床研究
本实验的目的在于比较测试制剂(美洛昔康-HPβCD制剂5.5mg)和参比制剂(片7.5mg)吸收的速度和程度。健康人体在空腹和饱腹情况下单次口服2种制剂(美洛昔康-HPβCD制剂5.5mg)和参比制剂(片7.5mg)，测定药代动力学参数。此外，美洛昔康-HPβCD制剂口服后还需观察安全性与耐受性。本药代动力学实验是健康人体在空腹和饱腹条件下关于美洛昔康-HPβCD制剂和片7.5mg相对生物利用度的单中心、随机、开放标记、4期、4序列、单次口服交叉实验。美洛昔康-HPβCD制剂5.5mg作为测试制剂(T)，片7.5mg作为参比制剂(R)。体检合格的16人被随机分为4组，4组按随机顺序给药，最终顺序见表H。
表H:
每次单剂量给药之后是7天的洗脱期。所有受试者在同一天给药，第一期的第1天给药，第二期在第8天给药，第三期在第15天给药，第四期在第22天给药。具体安排见表H。
“空腹”是指在给药前到给药时至少空腹10小时，给药4小时之后再进食，给药时需饮水240ml。“餐后”是指给药前5分钟进食高脂肪早餐，之后再服药。
测定血浆美洛昔康的浓度，血浆分别于给药0时刻(给药前30分钟)，10分钟，20分钟，30分钟，45分钟，1小时，1.25小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3小时，4小时，5小时，6小时，8小时，10小时，12小时，18小时，24小时，48小时和72小时采集。在给药24小时后，受试者可离开研究机构，于48小时返回继续采集。
间隔7天(实验第8天)洗脱期后，开始第二期实验，第三期和第四期同样间隔7天洗脱期，采血时间点与第一期相同。
安全性评价包括检测不良反应(AEs)、重要生命体征(包括但不限于血压、心率呼吸状态、体温等)、实验室检查数据、12路心电图(ECGs)，以及其他身体特征。重要生命体征，在每个人在进入临床试验前，均需筛查。12路心点图在进入临床前与临床结束后均需检查。一般身体特征在进入临床前与临床结束后均需检查。
本研究计划招募16名合格受试者。
受试者招募标准：健康成年男性或女性，年龄在18至55岁之间，体重指数(BMI)在18.5至32kg/m2之间，无重大疾病史，心电图与重要生命体征正常，尿液中毒品检验阴性，唾液乙醇检查阴性，女性要求怀孕检查为阴性，以及其他被认为是合格条件。
受试者中途退出标准：出现需要临床治疗疾病(包括但不限于，肾脏异常，肝脏异常，肠胃疾病，心血管疾病，神经疾病)，出现身体特征异常(包括但不限于，HIV抗体阳性，怀孕期及哺乳期，尿液酒精检验阳性或滥用药物，心电图异常)，过敏，皮肤异常以及其他与美洛昔康有关不良反应。
实验药品，剂型，给药方式：(i)美洛昔康-HPβCD胶囊5.5mg，口服；(ii)片7.5mg，口服。
实验时间：整个临床实验需30天。
评价标准：在临床试验期间进行安全性评价，包括不良反应(AEs)、重要生命体征(包括但不限于血压、心率呼吸状态、体温等)、实验室检查数据、12路心电图(ECGs)，以及其他身体特征(包括不同给药时间点的生命体重)。
药代动力学数据：各时间的血浆美洛昔康浓度数据采用非房室模型进行分析。计算中采用实际剂量和采血时间。首要的药代动力学参数是：Cmax,Tmax,AUC0-t,AUC0-inf和t1/2，其他参数仅供参考。
测试制剂和参比制剂的相对生物利用度根据AUC0-t,AUC0-last和Cmax进行计算。测试制剂和参比制剂比值的90％可信限区间在80-125％之间。
统计方法：美洛昔康血浆浓度数据采用描述性数据统计(例如每个时间点的个体数量、算数平均值、标准差、中位数、最小值和最大值)。药代动力学参数基于实际采用时间和非房室模型进行分析，按每个人分别计算。美洛昔康的血药浓度-时间曲线图可以是线性坐标或半对数坐标。
实验期间产生的AEs(不良反应)通过治疗总结被记录下。AEs代码采用MedDRA代码。
临床实验和重要文件系统遵照良好临床研究规范(GCPs)进行。
实验结果总结：
在空腹状态，美洛昔康-HPβCD胶囊与片相比，Tmax降低，存在明显统计学差异，美洛昔康-HPβCD胶囊(每颗5.5mg)Tmax范围在0.25至3.5小时(例如，0.25小时，0.5小时，0.75小时，1小时，1.25小时，1.5小时，1.75小时，2小时，.2.25小时，2.5小时，2.75小时，3小时，3.25小时，3.5小时，)，而参比制剂(片，7.5mg)在4至6小时。
在饱腹状态，美洛昔康-HPβCD胶囊(5.5mg)与片(7.5mg)，Cmax和AUC均相当。
等同性
本发明提供了治疗轻度至中度急性疼痛和/或炎症的新处方和制备方法。本发明披露了一些具体实例，这些实例仅仅是说明性的，而非限制性的。在阅读完后，本领域技术人员能轻易实施，并作一些变化。本发明所覆盖的全部范围由权利要求说明书所限定。
文献引用
本发明专利参考的所有出版物，专利和数据的全部内容集中列出，专利说明书中涉及的文献不再单独注明。
尽管已经描述了本发明的多个实例，但是应当理解，这些实例仅是说明性的，而非限制性的，并且许多变动对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。此外，各步骤可以以任何合理的顺序执行(并且可以添加任何可预见的步骤和/或可以消除任何可预见的步骤)。

Claims (31)

1.一种用于治疗哺乳动物的美洛昔康制剂制备方法：这是一种固体口服制剂，其中含有无定形美洛昔康-环糊精包合物，个体口服给药后Tmax不大于3小时。
2.权利要求1中的口服固体制剂含有一种或多种药用辅料。
3.权利要求1中的环糊精是β-环糊精。
4.权利要求1中的环糊精是β-环糊精衍生物。
5.权利要求1中的环糊精是羟丙基-β-环糊精衍生物。
6.权利要求1中的口服固体制剂是下列中的一种，胶囊剂，片剂，颗粒剂，或冲剂。
7.权利要求1中的制剂是用于治疗轻度到中度急性疼痛。
8.权利要求1中的哺乳动物是人类。
9.权利要求1中的无定形美洛昔康-环糊精包合物表现出典型的无定形特征，X-粉末衍射图谱中13.1°、14.9°、18.6°、25.9°(2θ)中没有美洛昔康晶体特征峰。
10.权利要求1中的美洛昔康-环糊精中表现出无定形特征，在示差扫描热分析图谱的250℃到258℃中没有美洛昔康晶体吸热峰。
11.用美洛昔康治疗哺乳动物急性疼痛的方法包括以下步骤：受试者口服含有无定形美洛昔康-环糊精包合物的制剂，其中一定量美洛昔康从制剂中释放，被个体吸收进入血液循环，达到最大血药浓度时间(Tmax)比标准市售制剂短。
12.权利要求11中，其Tmax不大于美洛昔康标准市售制剂的75％。
13.权利要求11中，其Tmax不大于美洛昔康标准市售制剂的50％。
14.权利要求11中，其Tmax不大于美洛昔康标准市售制剂的25％。
15.权利要求11中的制剂，个体口服之后，一定量的美洛昔康从制剂中释放，被个体吸收进入血液循环，达到最大血药浓度(Cmax)比标准市售制剂相当。
16.权利要求11中的制剂含有一种或多种药用辅料。
17.权利要求11中的环糊精是β-环糊精。
18.权利要求中的环糊精是β-环糊精衍生物。
19.权利要求11中的环糊精是羟丙基-β-环糊精。
20.权利要求11中的制剂是下列制剂中的一种，胶囊剂，片剂，冲剂，或颗粒剂。
21.权利要求11中的哺乳动物个体是指人。
22.权利要求11中的无定形美洛昔康-环糊精包合物表现出典型的无定形特征，X-粉末衍射图谱中13.1°、14.9°、18.6°、25.9°(2θ)中没有美洛昔康晶体特征峰。
23.权利要求1中的美洛昔康-环糊精中表现出无定形特征，在示差扫描热分析图谱的250℃到258℃中没有美洛昔康晶体吸热峰。
24.一种固体口服制剂含有有效量的美洛昔康、一种或多种药用辅料，处方中含有无定形美洛昔康环糊精包合物，经过精心设计，口服后美洛昔康血药浓度达峰时间(Tmax)不大于3小时，最大血药浓度(Cmax)与标准市售制剂相当。
25.权利要求24中的制剂处方，可在15分钟到2小时内可有效控制受试者疼痛，有效时间可以持续24小时。
26.权利要求24中的环糊精是β-环糊精。
27.权利要求24中的环糊精是β-环糊精衍生物。
28.权利要求24中的环糊精是羟丙基-β-环糊精。
29.权利要求24中的制剂是下列制剂中的一种，胶囊剂，片剂，冲剂，或颗粒剂。
30.权利要求24中的无定形美洛昔康-环糊精包合物表现出典型的无定形特征，X-粉末衍射图谱中13.1°、14.9°、18.6°、25.9°(2θ)中没有美洛昔康晶体特征峰。
31.权利要求24中的美洛昔康-环糊精中表现出无定形特征，在示差扫描热分析图谱的250℃到258℃中没有美洛昔康晶体吸热峰。
CN201580052833.5A 2014-09-29 2015-09-29 可用于治疗急性疼痛的美洛昔康‑环糊精包合物及制备方法 Pending CN107735092A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462057032P 2014-09-29 2014-09-29
US62/057,032 2014-09-29
PCT/IB2015/002670 WO2017042607A2 (en) 2014-09-29 2015-09-29 Compositions comprising meloxicam-cyclodextrin inclusion complexes and methods of treating acute pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107735092A true CN107735092A (zh) 2018-02-23

Family

ID=58239228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580052833.5A Pending CN107735092A (zh) 2014-09-29 2015-09-29 可用于治疗急性疼痛的美洛昔康‑环糊精包合物及制备方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20170216305A1 (zh)
CN (1) CN107735092A (zh)
CA (1) CA3000306A1 (zh)
WO (1) WO2017042607A2 (zh)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10653777B2 (en) 2015-02-10 2020-05-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10517950B1 (en) 2015-02-10 2019-12-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10702602B2 (en) 2015-02-10 2020-07-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10512692B2 (en) 2015-02-10 2019-12-24 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013806B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933136B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10532101B1 (en) 2015-02-10 2020-01-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729773B2 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695429B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695430B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11738085B2 (en) 2015-02-10 2023-08-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729774B1 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758618B2 (en) 2015-02-10 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780165B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821181B2 (en) 2015-02-10 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11602563B2 (en) 2015-02-10 2023-03-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10799588B2 (en) 2015-02-10 2020-10-13 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10058614B2 (en) 2015-02-10 2018-08-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11110173B2 (en) 2015-02-10 2021-09-07 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013805B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10722583B2 (en) 2015-02-10 2020-07-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933137B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11045549B2 (en) 2015-02-10 2021-06-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10537642B1 (en) 2015-02-10 2020-01-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11607456B2 (en) 2015-02-10 2023-03-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780166B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10940153B2 (en) 2017-01-04 2021-03-09 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729697B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10905693B2 (en) 2017-01-04 2021-02-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11207327B2 (en) 2017-01-04 2021-12-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11471465B2 (en) 2017-01-04 2022-10-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821182B2 (en) 2017-06-29 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10561664B1 (en) 2017-01-04 2020-02-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617755B2 (en) 2017-01-04 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10894053B2 (en) 2017-01-04 2021-01-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10583088B2 (en) * 2017-01-04 2020-03-10 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729696B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11806354B2 (en) 2017-01-04 2023-11-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11266657B2 (en) 2017-01-04 2022-03-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CA3049229C (en) * 2017-01-04 2021-07-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10583144B2 (en) 2017-01-04 2020-03-10 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433079B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433078B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11801250B2 (en) 2017-01-04 2023-10-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10512693B2 (en) 2017-06-29 2019-12-24 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11865117B2 (en) 2017-06-29 2024-01-09 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688102B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Combination treatment for migraine and other pain
US11219626B2 (en) 2017-06-29 2022-01-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11759522B2 (en) 2017-06-29 2023-09-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11185550B2 (en) 2017-06-29 2021-11-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617791B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617756B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10918722B2 (en) 2017-06-29 2021-02-16 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688185B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10987358B2 (en) 2017-06-29 2021-04-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11510927B2 (en) 2017-06-29 2022-11-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758617B2 (en) 2017-06-29 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104083375A (zh) * 2013-04-01 2014-10-08 杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司 喷雾干燥技术制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101766822A (zh) * 2009-01-06 2010-07-07 广州欧化药业有限公司 吡罗昔康β-环糊精包合物及其片剂的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104083375A (zh) * 2013-04-01 2014-10-08 杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司 喷雾干燥技术制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GALAL EL-MAHROUK等: "Formulation and evaluation of meloxicam orally dispersible capsules", 《MELOXICAM ORALLY DISPERSIBLE CAPSULES/ASIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
HODA A. EL-MARADNY等: "Characterization of ternary complexes of meloxicam-HPβCD and PVP or L-arginine prepared by the spray-drying technique", 《ACTA PHARM.》 *
LOKESH KUMAR BHATI等: "Enhancement of Complexation Efficiency of Meloxicam Using Binary and Ternary Solid Systems：Formulation Considerations", 《AMERICAN JOURNAL OF DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT》 *
MAMDOUH M. GHORAB等: "Tablet Formulation Containing Meloxicam and β-Cyclodextrin: Mechanical Characterization and Bioavailability Evaluation", 《AAPS PHARMSCITECH》 *
YI LU等: "Physical characterization of meloxicam-β-cyclodextrin inclusion complex pellets prepared by a fluid-bed coating method", 《PARTICUOLOGY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017042607A3 (en) 2017-07-06
WO2017042607A2 (en) 2017-03-16
CA3000306A1 (en) 2017-03-16
US20170216305A1 (en) 2017-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107735092A (zh) 可用于治疗急性疼痛的美洛昔康‑环糊精包合物及制备方法
JP4776233B2 (ja) 摩損しにくくかつプルランを含む速崩壊性固形製剤
EP2477608B1 (en) Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin
ES2355723T3 (es) Composiciones de agente activo en nanopartículas estabilizadas en gel.
US20200323776A1 (en) Diclofenac formulations and methods of use
US20090004262A1 (en) Nanoparticulate formulations and methods for the making and use therof
US20110178470A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising boronic acid compounds
CN107666914A (zh) 帕博西尼的固体剂型
TW201006466A (en) Fenofibrate dosage forms
EP3419671B1 (en) High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose
CN105188676A (zh) 包括葡糖激酶活化剂的固体组合物及其制备和使用方法
US10952981B2 (en) Liquid pharmaceutical compositions of baclofen for oral administration
US20180344648A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
CN104490814A (zh) 一种葡萄糖酸锌组合物咀嚼片及其制备方法
CN108635370A (zh) 一种含有右旋糖酐铁的组合物制剂及其制备方法
CN104434860A (zh) 包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵型药物组合物
Radhakrishnan Optimization, Formulation and In Vitro Evaluation of Oro-Dispersible Tablets of Dexamethasone
Kirubhashini Formulation Development and Evaluation of Oro-Dispersible Tablets of Levosalbutamol
CN104490816A (zh) 一种富马酸亚铁组合物咀嚼片及其制备方法
WO2023098745A1 (zh) 维拉佐酮组合物及其药物制剂、制备方法和用途
CN104490805A (zh) 一种辛伐他汀组合物咀嚼片及其制备方法
Banerjee Preparation and In-Vitro Characterization of Repaglinide Solid Dispersion
Mathew Ebin Study on The Effects of Various Disintegrants on Amoxicillin Trihydrate Dispersible Tablets
Namdev Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Tablets of Metoprolol Tartrate
MOLITORISOVÁ 9TH AND 10TH SEPTEMBER 2021

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180223

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication