CN106963748A - 口腔内快速释放的维生素补充剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种口腔内快速释放的维生素补充剂，所述的维生素补充剂单位剂量中包含维生素、支持剂6-12mg、普鲁兰6-12mg、黄原胶0.2-0.6mg，其中所述的维生素为维生素A 500-10000 IU和/或维生素D 100-2000 IU。本发明所述的口腔内快速释放的维生素补充剂，对儿童的健康不产生危害，适用于儿童特别是婴幼儿的服用，而采用本发明所述的制备方法制备得到的维生素补充剂能够保证单位制剂中维生素含量均一，并能够在10s内快速释放。

Description

口腔内快速释放的维生素补充剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素补充剂及制备方法，特别是涉及一种适用于儿童的口腔内快速释放的维生素补充剂及制备方法。
背景技术
现有固体口服剂包括普通片剂、胶囊、咀嚼片、粒剂和粉剂等，然而上述剂型均不适用于儿童尤其是婴幼儿。当片剂较大或者必须服用很多片时，儿童就难于吞咽或者药片将会粘在咽喉内或食管内。咀嚼片虽然不需用水，可在咀嚼后被吞咽，但它们不适合咀嚼力差的幼儿。粒剂和粉剂需要水才能吞咽，它们的缺点是易留于口腔中，噎塞儿童。
维生素A对视觉发育、免疫功能建立、骨骼发育、造血功能等方面都有着积极的促进作用。维生素D的主要作用是促进人体对钙质的吸收，维持正常钙、磷代谢，帮助骨骼、牙齿生长发育，预防佝偻病。同时，维生素D对增强免疫力也有着不可忽视的作用。在中国，有研究报道新生儿出生15天起应每天补充维生素AD，推荐每日口服维生素A1500IU-2000IU，维生素D400IU-800IU。2008年10月，美国儿科学会宣布将建议婴幼儿每天摄入的维生素D剂量加倍即400IU。
市售的维生素A、D制品大致分富含维生素AD的天然鱼肝油和药品类维生素A、D滴剂两类，然而上述两类制剂都以油状物质服用，顺应性差，特别是对于婴幼儿，由于需要父母辅助服用则可能出现服用量不准确的问题。
专利WO9802185A1公开了一种可迅速崩解的压模物质，包括填料以及赤藓醇，在口腔内或水中很容易崩解和溶解,因此它们容易被服用，可与有效成分适当地掺合并用于治疗或预防患者的疾病，但是该压膜物质硬度较高，对于儿童仍然存在服用困难而且可能损伤口腔内部。
专利CN102940610A、CN102631336A、CN102579378A、CN102600153A等专利中公开了一系列小儿用药或补充剂，其辅料包括甘露醇、明胶和三氯蔗糖，采用冷冻干燥法制备，然而该组方中含有不利于儿童辅料或溶剂，例如环糊精、叔丁醇等，而且对于不溶性的活性成分在组方中稳定性较差，容易出现含量不均的问题，同时由于加入了大量的三氯蔗糖也容易造成对婴幼儿牙齿的损害。
专利CN1689649A公开了一种包含普鲁兰的口腔速溶制剂及生产方法，其中基质主要由下列重量份的原料组成：骨架支持剂1－10重量份，普鲁兰1－10重量份，该口腔速溶制剂成型性更好，但是对于维生素A和D由于在水溶液中的溶解性能不佳，需要加入助悬剂，然而助悬剂的加入可能会对片剂的口感和释放速度产生不利的影响，并且该片剂的制备工艺中仅仅加入助悬剂不足以使活性成分均匀的分布在制剂中。
因此，本发明克服现有技术的缺陷，提供了一种是适用于儿童的口腔内快速释放的维生素补充剂及制备方法。
发明内容
本发明一个目的是提供一种维生素补充剂能够快速在口腔中快速释放，并且对儿童的健康不产生危害，适用于儿童特别是婴幼儿的服用。
本发明另一个目的是提供一种维生素补充剂的制备方法，克服现有技术中维生素补充剂含量不均一，释放速度慢，不能工业化生产的缺陷。
因而，本发明第一方面提供了一种适用于儿童的口腔内快速释放的维生素补充剂，单位剂量中包含维生素、支持剂6-12mg、普鲁兰6-12mg、黄原胶0.2-0.6mg，其中所述的维生素为维生素A500-10000IU和/或维生素D100-2000IU。
本发明中所述的维生素A和/或维生素D用于提供儿童每日所必需的维生素需求。优选的，所述的维生素补充剂中单位剂量中包含维生素A1000-3000IU和/或维生素D500-1000IU，更优选的，所述的维生素补充剂中单位剂量中包含维生素A1500-2500IU和/或维生素D700-800IU。
本发明中所述的支持剂选自甘露醇或甘氨酸，优选的，所述的支持剂为甘露醇。所述的维生素补充剂中单位剂量中包含支持剂优选为8-10mg，更优选为10mg。
本发明中所述的维生素补充剂中单位剂量中包含普鲁兰优选为8-10mg，更优选为10mg。
本发明中所述的黄原胶作为助悬剂，达到增稠助悬的作用，由于过多的黄原胶在口腔中溶解后会产生粘稠的口感和不适味道，并且对片剂的崩解时间产生影响，因而需要控制黄原胶的用量。本发明中所述的维生素补充剂中单位剂量中包含黄原胶更优选为0.3-0.5mg，最优选为0.4mg。
在本发明的一个实施方案中，所述的维生素补充剂中还包含甜味剂，所述的维生素补充剂中单位剂量中包含低于0.3mg的甜味剂，优选的，所述的维生素补充剂中单位剂量中还包含低于0.2mg的甜味剂，更优选的，所述的维生素补充剂中单位剂量中还包含低于0.1mg的甜味剂。在本发明的一个更优选的实施方案中，所述的维生素补充剂中不含有甜味剂。所述的甜味剂选自三氯蔗糖或阿斯巴甜，更优选的为三氯蔗糖。
本发明所述的适用于儿童的口腔内快速释放的维生素补充剂中还可以包含甲钴胺、维生素B1、维生素B2、维生素B12、维生素E、维生素B6、维生素C、维生素E烟酸酯、维生素K、氨基酸、胡罗卜素、肌醇、烟酸、牛磺酸以及钙、铁、锌、镁等微量元素。
在本发明一种实施方式中，本发明所述的一种适用于儿童的口腔内快速释放的维生素补充剂，单位剂量中由维生素、支持剂6-12 mg、普鲁兰6-12 mg、黄原胶0.2-0.6 mg组成，其中所述的维生素为维生素A 500-10000 IU和/或维生素D 100-2000 IU。
本发明的还一方面提供了一种适用于儿童的口腔内快速释放的维生素补充剂的制备方法，其原料按质量百分比包括维生素、1.5-3%支持剂、1.5-3%普鲁兰、0.05-0.15%黄原胶，余量为水，其中所述的维生素为0.25-2.5%维生素A和/或0.25-2.5%维生素D。
本发明中所述的原料中，维生素A和/或维生素D优选为粉状维生素A和/或维生素D，更优选的，所述的原料中按质量百分比包括维生素A0.5-1.5%和/或维生素D1.25-2.5%，更优选的，所述的原料中按质量百分比包括维生素A0.75-1.25%和/或维生素D1.75-2%。
本发明中所述的原料中，优选的支持剂按质量百分比包括2-2.5%，更优选为2.5%。
本发明中所述的原料中，优选的普鲁兰按质量百分比包括2-2.5%，更优选为2.5%。
本发明中所述的原料中，优选的黄原胶按质量百分比包括为0.075-0.125%，更优选为0.1%。
在本发明的一个实施方案中，所述的原料中还包含甜味剂，所述的甜味剂按质量百分比低于0.075%，优选的，低于0.05%，更优选的，低于0.025%。在本发明的一个更优选的实施方案中，本发明中所述的原料中不含有甜味剂。所述的甜味剂选自三氯蔗糖或阿斯巴甜，更优选的为三氯蔗糖。
本发明所述的适用于儿童的口腔内快速释放的维生素补充剂的制备方法包括如下步骤：（1）取黄原胶溶解在水中；（2）取维生素、支持剂、普鲁兰干混后加入水搅拌均匀，第一次乳化；（3）将（1）和（2）得到的物料混合并加入水搅拌均匀，进行第二次乳化；（4）将第二次乳化后物料注入模具中，经预冻后，冷冻干燥得到所述的维生素补充剂。本发明所述的维生素补充剂的制备方法中存在两次乳化，使维生素能够分散均匀，保证最终得到的补充剂含量均一，也可以减少助悬剂的使用量。
本发明所述的维生素补充剂的制备方法步骤（2）和/或步骤（3）中的乳化采用剪切乳化法，优选的，所述剪切乳化法剪切速率为1000-6000rpm，更优选为，2000-5000rpm。所述剪切乳化法乳化时间为1-30min，优选为5-10min。
本发明所述的维生素补充剂的制备方法步骤（2）中水的加入量按质量百分比为处方量的50%。
本发明所述的维生素补充剂的制备方法步骤（3）中，所述的第二次乳化后还包括脱气的步骤，优选的，所述的脱气为真空脱气，时间为1-20 min，优选为2-10 min。
本发明所述的维生素补充剂的制备方法步骤（4）中所述的模具为铝塑泡罩板。
本发明所述的维生素补充剂的制备方法步骤（4）中所述的预冻为在-70--40℃预冻1-20min，优选为在2-10min。
本发明所述的维生素补充剂的制备方法步骤（4）中所述的冷冻干燥包括：在-25--10℃保持1-5h，之后在1-5h内升至10-30℃，保持1-5h；优选的，在-20℃冷冻干燥2h，之后在3h内升至20℃，保持2h。
在本发明的一个实施方式中，所述的维生素补充剂的制备方法包括：
（1）称取黄原胶，加入适量水，室温搅拌至溶解；
（2）称取维生素、支持剂、普鲁兰，干混，加按质量比为50%处方量水搅拌均匀，以2000-5000rpm，第一次剪切乳化5-10min；
（3）将（1）和（2）得到的物料混合并加入剩余的水，搅拌均匀，以2000-5000rpm，第二次剪切乳化5-10min，将乳化均匀后的物料进行真空脱气，时间为2-10 min；
（4）将步骤（3）得到的物料注入铝塑泡罩板的泡眼中，经在-70--40℃预冻2-10min，冷冻干燥得到所述的维生素补充剂，所述的冷冻干燥为：在-25--10℃保持1-5h，之后在1-5h内升至10-30℃，保持1-5h。
本发明的还一方面提供了所述的维生素补充剂在制备儿童膳食补充剂和/营养补充剂中的应用。
本发明的还一方面提供了所述的维生素补充剂在制备治疗或改善儿童维生素A和/或维生素D的补充剂中的应用。
本发明所述的口腔内快速释放的维生素补充剂，对儿童的健康不产生危害，适用于儿童特别是婴幼儿的服用，而采用本发明所述的制备方法制备得到的维生素补充剂能够保证单位制剂中维生素含量均一，并能够在10s内快速释放。
本发明并不限于本文所描述的特定方法、方案，因为它们可以有所变化。另外，本文所用的术语只用于描述特定实施方式的目的，而不是用于限定本发明的范围。
除非有不同的定义，所有的技术和科学术语以及任何的缩写在此都具有与本发明领域普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实践中可以使用与那些在本文所描述的方法和材料相似或等价的方法和材料，在此描述了例证性的方法、设备和材料。
除非特别说明，本发明的术语具有本领域通常使用的含义。
本发明中的术语“快速释放”是指补充剂在口内崩解或溶解的时间小于20s，更优选的小于10s，最优选的小于5s。
本发明中的术语“维生素补充剂”是指含有维生素的膳食补充剂或营养补充剂。
本发明中的术语“儿童”是指0-10岁的儿童，优选为0-5岁的儿童，最优选为0-3岁的儿童。
本发明中的术语“预防”或“治疗”包括治疗性或预防性处理或措施，目标是预防或减慢靶向的病理性状况或病症。
具体实施方式
实施例1
处方：维生素A 5.00g
维生素D 10.00g
甘露醇8.00g
普鲁兰8.00g
黄原胶450mg
纯化水368.55g
总计 400.00g
制成 1000片
制备工艺：
（1）按照处方量称取黄原胶，加入适量纯化水，室温搅拌使之全部溶解；
（2）按照处方量称取维生素A、维生素D、甘露醇、普鲁兰，置于适宜容器内，干混均匀，加50%处方量纯化水搅拌均匀，进行第一次剪切乳化，剪切速率为2000rpm，乳化时间为10min；
（3）将（1）中的物料加入（2）中，将剩余量的纯化水全部加入，搅拌均匀，进行第二次剪切乳化，剪切速率为2000rpm，乳化时间为10min；
（4）将步骤（3）得到的物料进行真空脱气，时间为10min；
（5）以0.4ml/片的体积分装，分别注入铝塑泡罩板的泡眼中；
（6）将（5）得到的物料在-50℃冰箱预冻5min；
（7）将（6）得到的物料冷冻干燥，具体条件为：设定冻干初始温度为-20℃，将预冻好的泡眼放入冷冻干燥箱中，冷冻干燥1小时，2h内由-20℃升至20℃，维持25℃，维持1h。
（8）从冻干机中取出泡罩板，用铝塑袋热封包装。
实施例2
处方：维生素A 4.00g
维生素D 7.00g
甘露醇12.00g
普鲁兰12.00g
黄原胶600mg
纯化水368.4g
总计 400.00g
制成 1000片
制备工艺：
（1）按照处方量称取黄原胶，加入适量纯化水，室温搅拌使之全部溶解；
（2）按照处方量称取维生素A、维生素D、甘露醇、普鲁兰，置于适宜容器内，干混均匀，加50%处方量纯化水搅拌均匀，进行第一次剪切乳化，剪切速率5000rpm，乳化时间为5min；
（3）将（1）中的物料加入（2）中，将剩余量的纯化水全部加入，搅拌均匀，进行第二次剪切乳化，剪切速率为5000rpm，乳化时间为5min；
（4）将步骤（3）得到的物料进行真空脱气，时间为5min；
（5）以0.4ml/片的体积分装，分别注入铝塑泡罩板的泡眼中；
（6）将（5）得到的物料在-70℃冰箱预冻10min；
（7）将（6）得到的物料冷冻干燥，具体条件为：设定冻干初始温度为-10℃，将预冻好的泡眼放入冷冻干燥箱中，冷冻干燥4小时，3h内由-10℃升至20℃，维持25℃，维持2h。
（8）从冻干机中取出泡罩板，用铝塑袋热封包装。
实施例3
处方：维生素A 5.00g
维生素D 5.00g
甘露醇 6.00g
普鲁兰 6.00g
黄原胶 200mg
纯化水 377.8g
总计 400.00g
制成 1000片
制备工艺：
（1）按照处方量称取黄原胶，加入适量纯化水，室温搅拌使之全部溶解；
（2）按照处方量称取维生素A、维生素D、甘露醇、普鲁兰，置于适宜容器内，干混均匀，加50%处方量纯化水搅拌均匀，进行第一次剪切乳化，剪切速率为3000rpm，乳化时间为5min；
（3）将（1）中的物料加入（2）中，将剩余量的纯化水全部加入，搅拌均匀，进行第二次剪切乳化，剪切速率为3000rpm，乳化时间为5min；
（4）将步骤（3）得到的物料进行真空脱气，时间为5min；
（5）以0.4ml/片的体积分装，分别注入铝塑泡罩板的泡眼中；
（6）将（5）得到的物料在-40℃冰箱预冻5min；
（7）将（6）得到的物料冷冻干燥，具体条件为：设定冻干初始温度为-10℃，将预冻好的泡眼放入冷冻干燥箱中，冷冻干燥2小时，3h内由-10℃升至30℃，维持25℃，维持2h。
（8）从冻干机中取出泡罩板，用铝塑袋热封包装。
对比实施例1-3
处方及工艺见下表
对比实施例1-3的制备工艺与实施例1相同。
对比实施例4
处方同实施例1
制备工艺：
（1）按照处方量称取黄原胶，加入适量纯化水，室温搅拌使之全部溶解；
（2）按照处方量称取维生素A、维生素D、甘露醇、普鲁兰，置于适宜容器内，干混均匀，加50%处方量纯化水搅拌均匀；
（3）将（1）中的物料加入（2）中，将剩余量的纯化水全部加入，搅拌均匀；
（4）将步骤（3）得到的物料进行真空脱气，时间为10min；
（5）以0.4ml/片的体积分装，分别注入铝塑泡罩板的泡眼中；
（6）将（5）得到的物料在-50℃冰箱预冻5min；
（7）将（6）得到的物料冷冻干燥，具体条件为：设定冻干初始温度为-20℃，将预冻好的泡眼放入冷冻干燥箱中，冷冻干燥2小时，4h内由-20℃升至20℃，维持25℃，维持2h。
（8）从冻干机中取出泡罩板，用铝塑袋热封包装。
对比实施例5
处方同实施例1
制备工艺：
（1）按照处方量称取黄原胶，加入适量纯化水，室温搅拌使之全部溶解；
（2）按照处方量称取维生素A、维生素D、甘露醇、普鲁兰，置于适宜容器内，干混均匀，加50%处方量纯化水搅拌均匀，进行剪切乳化，剪切速率为2000rpm，乳化时间为10min；
（3）将（1）中的物料加入（2）中，将剩余量的纯化水全部加入，搅拌均匀；
（4）将步骤（3）得到的物料进行真空脱气，时间为10min；
（5）以0.4ml/片的体积分装，分别注入铝塑泡罩板的泡眼中；
（6）将（5）得到的物料在-50℃冰箱预冻5min；
（7）将（6）得到的物料冷冻干燥，具体条件为：设定冻干初始温度为-20℃，将预冻好的泡眼放入冷冻干燥箱中，冷冻干燥1小时，2h内由-20℃升至20℃，维持25℃，维持1h。
（8）从冻干机中取出泡罩板，用铝塑袋热封包装。
实施例4维生素补充剂含量均匀度实验
取实施例1-3和对比实施例1-5制备得到的制备得到的维生素补充剂进行口感实验。
实验方法：分别取实施例1-3和对比实施例1-5制备得到的维生素补充剂10片，以维生素A为检测成分，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值 A（A=∣100-X∣）；如A+1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>15.0，则不符合规定。
实验结果：
处方 结果
实施例1 合格
实施例2 合格
实施例3 合格
对比实施例1 合格
对比实施例2 不合格
对比实施例3 合格
对比实施例4 不合格
对比实施例5 不合格
实施例5 维生素补充剂口感实验
取实施例1-3和对比实施例1-5制备得到的维生素补充剂进行口感实验。
实验方法：将包装打开，取出冻干片，置于舌上，不要咀嚼，不用水送服，直到药片完全崩解后将口腔内全部悬浮物吐出。3名实验人员口尝后进行评价，取平均等级而得。评价等级划分如下：
1）“+++++”：入口即溶，崩解时间<10秒，无团块、无沙砾感，甜度适中。
2）“++++”：入口即溶，10秒<崩解时间<20s，无团块、无沙砾感，甜度适中。
3）“+++”：崩解时限、团块、沙砾感和甜度四项中有出现其中任意1项的均划为此等级。
4）“++”：崩解时限、团块、沙砾感和甜度四项中出现其中任意2-3项的均划为此等级。
5）“+”：入口不崩、呈团块、沙砾感强烈、甜度过度。
实验结果：
样品 评价等级
实施例1 +++++
实施例2 +++++
实施例3 +++++
对比实施例1 +++
对比实施例2 ++++
对比实施例3 ++
对比实施例4 +++
对比实施例5 +++
实施例6维生素补充剂崩解速度实验
取实施例1-3和对比实施例1-5制备得到的维生素补充剂进行崩解速度实验。
实施方法：取本品1片，置10ml烧杯中（预先加入2ml水，温度为37±1℃），用秒表开始计时，直到药片完全崩解，记录完全崩解的时间；崩解后的药液应能全部通过710μm筛网，必要时用滴管滴水冲洗筛网，用水量不得超过5ml。
实验结果：
处方 崩解时间
实施例1 4s
实施例2 4s
实施例3 5s
对比实施例1 3s
对比实施例2 7s
对比实施例3 10s
对比实施例4 4s
对比实施例5 5s
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种口腔内快速释放的维生素补充剂，其特征在于，所述的维生素补充剂单位剂量中包含维生素、支持剂6-12 mg、普鲁兰6-12 mg、黄原胶0.2-0.6 mg，其中所述的维生素为维生素A 500-10000 IU和/或维生素D 100-2000 IU。
2.权利要求1所述的一种口腔内快速释放的维生素补充剂，其特征在于，所述的维生素补充剂中单位剂量中包含维生素A 1000-3000 IU和/或维生素D 500-1000 IU。
3.权利要求1所述的一种口腔内快速释放的维生素补充剂，其特征在于，所述的支持剂选自甘露醇或甘氨酸。
4.权利要求1所述的一种口腔内快速释放的维生素补充剂，其特征在于，所述的维生素补充剂中单位剂量中包含黄原胶更优选为0.3-0.5 mg，最优选为0.4 mg。
5.权利要求1所述的一种口腔内快速释放的维生素补充剂，其特征在于，所述的维生素补充剂中单位剂量中还包含低于0.3 mg的甜味剂。
6.一种口腔内快速释放的维生素补充剂的制备方法，其特征在于，其原料按质量百分比包括维生素、1.5-3% 支持剂、1.5-3% 普鲁兰、0.05-0.15% 黄原胶，余量为水，其中所述的维生素为0.25-2.5% 维生素A和/或0.25-2.5% 维生素D。
7.权利要求6所述的一种口腔内快速释放的维生素补充剂的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
（1）取黄原胶溶解在水中；
（2）取维生素、支持剂、普鲁兰干混后加入水搅拌均匀，第一次乳化；
（3）将（1）和（2）得到的物料混合并加入水搅拌均匀，进行第二次乳化；
（4）将第二次乳化后物料注入模具中，经预冻后，冷冻干燥得到所述的维生素补充剂。
8.权利要求7所述的一种口腔内快速释放的维生素补充剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）和/或步骤（3）中的乳化采用剪切乳化法，所述剪切乳化法剪切速率为1000-6000rpm，乳化时间为1-30min。
9.权利要求8所述的一种口腔内快速释放的维生素补充剂的制备方法，其特征在于，所述剪切乳化法剪切速率为2000-5000rpm，乳化时间为5-10min。
10.权利要求6所述的一种口腔内快速释放的维生素补充剂的制备方法，其特征在于，其制备方法包括：
（1）称取黄原胶，加入适量水，室温搅拌至溶解；
（2）称取维生素、支持剂、普鲁兰，干混，加按质量比为50%处方量水搅拌均匀，以2000-5000rpm，第一次剪切乳化5-10min；
（3）将（1）和（2）得到的物料混合并加入剩余的水，搅拌均匀，以2000-5000rpm，第二次剪切乳化5-10min，将乳化均匀后的物料进行真空脱气，时间为2-10 min；
（4）将步骤（3）得到的物料注入铝塑泡罩板的泡眼中，经在-70--40℃预冻2-10min，冷冻干燥得到所述的维生素补充剂，所述的冷冻干燥为：在-25--10℃保持1-5h，之后在1-5h内升至10-30℃，保持1-5h。
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