CN109620808A - 一种有效提高儿童钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种有效提高儿童钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，通过物料加入顺序及重量比例、将柠檬酸溶于乙醇做粘合剂等步骤的控制，提高了维生素D₃均匀性和钙的均匀分散性、增加了钙的溶出度，进而提高了钙在儿童体内的生物利用度。该方法操作简便可控，不仅可以实现连续化生产，还能更好的适应工业化需求，因此在医药领域有广泛应用的前景。

Description

一种有效提高儿童钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种有效提高儿童钙生物利用度的复方碳酸钙咀嚼片制备方法。

背景技术

世界卫生组织统计分析表明，人类约有135种基础病症，其中106种疾病与缺钙有关，如骨质疏松、骨质增生与股骨头坏死、高血压、肾病综合征、动脉硬化等，这些常见疾病的共同原因都与长期的钙摄入不足有非常密切的关系。在儿童期缺钙就表现为佝偻病等骨骼组织病变疾病，佝偻病是婴幼儿时期的常见病，被卫生部列为“儿童保健重点防治的四病”之一。

我国儿童膳食钙摄入量不足，加上我国膳食构成以谷类为主，豆类及豆制品较少，而蔬菜摄入量较大，植酸及植物纤维素摄入量相对较高，使本来钙摄入量就低的我国儿童，钙吸收受到影响，从而进一步影响钙营养，造成儿童佝偻病发病率相对较高和骨量相对较低，从而导致中国青少年普遍存在钙摄人不足的现象。我国儿童膳食钙摄入量普遍低于中国营养学会推荐的每日膳食中营养素供给量标准。

钙是人体含量最高的矿物质，是构成骨骼、牙齿的重要成分，也是维持人体正常生理活动，保证各重要脏器功能的重要常量元素。儿童正处于骨骼和牙齿生长发育的重要时期，对钙的需要量比成人多，因此相比成年人而言儿童更容易缺钙。儿童缺钙可导致神经、肌肉兴奋性增高，造成惊跳、手足抽搐、震颤、惊厥、骨质疏松症、骨质软化症、生长痛等症状，还会降低免疫功能，若未及时发现和治疗，可引起牙齿、骨骼发育不良，出现各种骨骼畸形，如肋外翻、鸡胸、漏斗胸，导致佝偻病、软骨病的发生，严重影响正常的生长发育。

儿童处于生长发育的特殊阶段，从饮食中获取的钙远远达不到身体发育的需求，因此，目前主要采取服用补充钙剂。其中碳酸钙制剂较为普遍，但由于碳酸钙水溶性很差，加上儿童胃肠消化功能相对较弱，即使组方中加入促进钙吸收的维生素D₃，也无法保证在儿童体内钙的吸收率，如果摄入的钙质不能很好的被吸收利用，还有可能导致结石的产生，这样不仅达不到补钙的效果，而且对儿童身体健康产生不良影响。我们通过多年对碳酸钙/维生素D₃组方制剂的吸收率的研究，开发一种能提高儿童钙生物利用度且能进行商业化大生产的的复方碳酸钙制剂制备方法，填补了碳酸钙制剂吸收率低的技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种有效提高儿童钙生物利用度且工艺简化、适合商业化大生产的复方碳酸钙咀嚼片制备方法。

为实现上述目的，本发明提出一种有效提高儿童钙生物利用度的复方碳酸钙咀嚼片，其处方包括：碳酸钙、维生素D₃包合物、山梨醇、硬脂酸镁、阿斯巴甜、柠檬酸、日落黄、香精。本发明提供的复方钙制剂的制备方法，采用如下技术方案：（1）先将40%~60%处方量的山梨醇与处方量的维生素D₃包合物，混合5~15分钟，再加入剩余山梨醇，混合5~15分钟，得D₃母粉；（2）将处方量的柠檬酸、日落黄溶于处方量的20%乙醇中，混合均匀，作为粘合剂，并使粘合剂与处方量的碳酸钙的重量比为7.5:0.5~7.5:1.5，加入高速混合制粒机制软材，再过30~40目筛制粒，得碳酸钙颗粒；（3）将D₃母粉、碳酸钙颗粒及香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合、压片。

其中，步骤1中山梨醇和维生素D₃包合物的加入顺序和比例，能保证维生素D₃包合物与山梨醇混合均匀，从而为制剂中维生素D₃均匀性做好基础。

通过将柠檬酸溶于20%乙醇中制备碳酸钙软材，能使碳酸钙软材分散性好，并通过控制粘合剂与碳酸钙的重量比例，从而保证碳酸钙颗粒的粒度均匀性良好。

将均匀性良好的D₃母粉与粒度均匀性良好的碳酸钙颗粒混合，能保证制剂中维生素D₃均匀分散在碳酸钙颗粒空间，更加有利于碳酸钙在体内的溶出和吸收，从而提高了在儿童体内的生物利用度。

本发明通过有效控制原辅料的加入顺序及比例大大改善了制剂的均匀性及咀嚼片服用后颗粒的分散性，从而有效提高了钙在儿童体内的溶出及吸收；且本发明的制备工序简单，不仅可以实现连续化生产，还能更好的适应工业化需求，因此在医药领域有广泛应用的前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例，清晰、完整地描述本发明技术方案，以便使本领域技术人员更加清楚明白本发明技术方案的优点。所描述的实施例仅仅是本发明一部分，而不是全部的实施例。

实施例1：

工艺步骤：（1）先将50%处方量的山梨醇加入高速混合制粒机中，再加入处方量的维生素D₃包合物，混合10分钟，再加入剩余山梨醇，混合8分钟，得D₃母粉；（2）将处方量的柠檬酸、日落黄溶于处方量的20%乙醇中，混合均匀，得粘合剂，并使粘合剂与处方量的碳酸钙的重量比为7.5:1，加入高速混合制粒机制软材，用摇摆式颗粒机过40目筛制粒后，通过流化床干燥得碳酸钙颗粒；（3）将D₃母粉、碳酸钙颗粒及处方量的香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合、压片。

实施例2：

工艺步骤：（1）先将40%处方量的山梨醇加入高速混合制粒机中，再加入处方量的维生素D₃包合物，混合10分钟，再加入剩余山梨醇，混合10分钟，得D₃母粉；（2）将处方量的柠檬酸、日落黄溶于处方量的20%乙醇中，混合均匀，得粘合剂，并使粘合剂与处方量的碳酸钙的重量比为7.5:1.2，加入高速混合制粒机制软材，用摇摆式颗粒机过40目筛制粒后，通过流化床干燥得碳酸钙颗粒；（3）将D₃母粉、碳酸钙颗粒及处方量的香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合、压片。

实施例3：

工艺步骤：（1）先将50%处方量的山梨醇加入高速混合制粒机中，再加入处方量的维生素D₃包合物，混合10分钟，再加入剩余山梨醇，混合8分钟，得D₃母粉；（2）将处方量的柠檬酸、日落黄溶于处方量的20%乙醇中，混合均匀，得粘合剂，并使粘合剂与处方量的碳酸钙的重量比为7.5:0.8，加入高速混合制粒机制软材，用摇摆式颗粒机过40目筛制粒后，通过流化床干燥得碳酸钙颗粒；（3）将D₃母粉、碳酸钙颗粒及处方量的香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合、压片。

维生素D₃均匀度试验

将上述实施例1~3与市售复方钙制剂（市售品1和市售品2）参照《中国药典》2015年版四部通则0941进行维生素D₃含量均匀度对比试验。结果显示，实施例1~3所得片剂与市售品1和市售品2的维生素D₃含量均匀度均合格，其中实施例1和3的维生素D₃含量均匀度较市售品1和市售品2更好。具体结果见表1。

表1 维生素D₃含量均匀度测定结果

样品	实施例1	实施例2	实施例3	市售品1	市售品2
						均匀度（A+2.2S）	12.2	15.8	13.8	18.6	17.4

钙溶出度试验

将上述实施例1~3与市售复方钙制剂（市售品1和市售品2）参照《中国药典》2015年版四部通则0931第一法，以pH1.0盐酸溶液（含0.3%吐温-80）900ml进行钙溶出度对比试验。结果显示，实施例1~3所得片剂与市售品1和市售品2的钙溶出度在90分钟均能达到85%以上，其中实施例1~3的钙溶出度较市售品1和市售品2更快。具体结果见表2。

表2 钙溶出度测定结果

样品	实施例1	实施例2	实施例3	市售品1	市售品2
						钙溶出度%	91.4	88.8	90.2	86.1	85.3

钙质生物利用度试验

100只大鼠按性别随机分为5组，每组20只，雌雄各半。每组单笼喂养，均喂养基础饮食和去离子水。A组：基础饮食+实施例1样品；B组：基础饮食+实施例2样品；C组：基础饮食+实施例3样品；D组：基础饮食+市售品1；E组：基础饮食；每周称其体重和身长，连续3个月。3个月后将大鼠处死后取出左侧股骨，干燥至恒重，测量长度和称取重量。结果显示，A~E组体重差别不大，但A~D组的左侧股骨长度和重量均比E组均能显著增加，其中A组和C组的左侧股骨长度和重量比D组明显增加。结果表明，本设计方案样品通过物料加入顺序和重量比例等参数的范围控制，能有效提高钙生物利用度。

结论：上述试验结果表明，该技术方案样品能有效提高维生素D₃含量均匀性，更有利于钙的溶出，从而有效增加了钙在体内的生物利用度。

Claims (4)

1.一种有效提高儿童钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片制备方法，其特征在于以下步骤：

（1）先将山梨醇与维生素D₃包合物混合均匀，得D₃母粉；

（2）将处方量的柠檬酸、日落黄溶于处方量的20%乙醇中，混合均匀，作为粘合剂，加入碳酸钙制软材，再过30~40目筛制粒，得碳酸钙颗粒；

（3）将D₃母粉、碳酸钙颗粒及香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合、压片。

2.根据权利要求1所述的复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，其特征在于先将40%~60%处方量的山梨醇与处方量的维生素D₃包合物混合5~15分钟，再加入剩余山梨醇，混合5~15分钟，得D₃母粉。

3.根据权利要求1所述的复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，其特征在于将柠檬酸溶解于20%乙醇中，作为粘合剂。

4.根据权利要求1所述的复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，其特征在于使粘合剂与处方量的碳酸钙的重量比为7.5:0.5~7.5:1.5。