HU225592B1 - Sok részecskébõl álló gyógyszerkiszerelési formák, az azokat alkotó részecskék, valamint eljárás és berendezés azok elõállítására - Google Patents

Sok részecskébõl álló gyógyszerkiszerelési formák, az azokat alkotó részecskék, valamint eljárás és berendezés azok elõállítására Download PDF

Info

Publication number
HU225592B1
HU225592B1 HU0002334A HUP0002334A HU225592B1 HU 225592 B1 HU225592 B1 HU 225592B1 HU 0002334 A HU0002334 A HU 0002334A HU P0002334 A HUP0002334 A HU P0002334A HU 225592 B1 HU225592 B1 HU 225592B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
active ingredient
extrusion
mixture
spheroids
particles
Prior art date
Application number
HU0002334A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal Claude Michel Louvel
Francoise Ragot
Marie-Christine Clee
Charles Chauveau
Original Assignee
Ethypharm Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ethypharm Sa filed Critical Ethypharm Sa
Publication of HUP0002334A2 publication Critical patent/HUP0002334A2/hu
Publication of HUP0002334A3 publication Critical patent/HUP0002334A3/hu
Publication of HU225592B1 publication Critical patent/HU225592B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Description

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 225 592 Β1
A találmány sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formákra, nevezetesen tablettákra vonatkozik, ahol az egyes részecskék melegextrudálással készülnek, és mindegyik részecske tartalmazza a hatóanyagot.
A találmány vonatkozik az említett, sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formákat alkotó részecskékből felépülő új ipari termékre is.
Végül a találmány ilyen részecskék előállítására alkalmas eljárásra és berendezésre vonatkozik.
Már előállítottak szilárd gyógyszer-kiszerelési formákat a hatóanyagok oldószer nélküli, megömlesztett elegyéből és hőre lágyuló anyagokból. Ilyen kiszerelési formákat a 3 432 592 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint például fröccsöntéssel, a 190 255 sz. európai közrebocsátási irat szerint pedig a megömlesztett massza fröccsöntésével vagy extrudálásával állítanak elő.
A WO 9614058 sz. és a WO 9614059 sz. nemzetközi közrebocsátási iratokban ilyenfajta tablettákat ismertetnek, amelyeket úgy állítanak elő, hogy sok különálló részecskét - amely hőre lágyuló beágyazóanyagból, valamint az abban diszpergált hatóanyagból áll - tablettáznak. A részecskéket úgy állítják elő, hogy egy extrudálóberendezés belsejében a hőre lágyuló anyag és a hatóanyag keverékét melegen extrudálják, majd az extrudálószerszámot elhagyó szálat feldarabolják. Az extrudálószerszám kimeneti nyílásánál kapott részecskéket tablettázás előtt gömbszerűvé lehet formázni, hogy körvonalaik lekerekítettek legyenek.
Az így előállított tablettáknak az a fő hátrányuk, hogy lassan esnek szét, így a gyomor- és béltraktusban a különálló részecskéket igen nehéz diszpergálni.
Az 548 356 sz. európai közrebocsátási iratban is ismertetnek hasonló tablettákat, amelyeket olyan keverékből állítanak elő tablettázással, amely a hatóanyagból extrudálással előállított, gömbszerűvé formázott és ízének elfedése céljából bevonattal ellátott különálló részecskékből és legalább egy szétesést elősegítő adalékon és/vagy legalább egy duzzasztószeren alapuló tablettamasszából áll.
A tabletták azzal tűnnek ki, hogy nagyon gyorsan szétesnek, és ennek eredményeként a különálló részecskék a szájban diszpergálódnak. Ez elfogadható ebben az esetben, mert a részecskék bevonattal rendelkeznek.
Megemlítjük végül, hogy
- a 4 413 350 sz. német közrebocsátási iratban ismertetett tabletták olyan részecskéken alapulnak, amelyeket hatóanyagot és polimert tartalmazó keverék melegextrudálásával, az extrudált szál feldarabolásával, a részecskék formázásával és - adott esetben - poliakriláttal vagy cellulóz-észterrel való bevonásával állítanak elő; és
- a 4 122 217 sz. német közrebocsátási iratban ismertetett tabletták olyan részecskéken alapulnak, amelyeket polimereket és hatóanyagot tartalmazó keverék nedves hidegextrudálásával, majd ezt követően a részecskék gömbszerűvé formázásával és bevonásával állítanak elő.
Az volt a legfőbb célkitűzésünk a találmány kidolgozásakor, hogy olyan, sok részecskéből álló kiszerelési formákat - mindenekelőtt a szóban forgó, sok részecskéből álló tablettákat - fejlesszünk ki, amelyeknek olyan nagy a szétesési sebessége, hogy szétesésük és következésképpen a bennük levő különálló részecskék diszpergálódása szabványos szétesésmérő készüléken mérve 15 percnél hamarabb, vagyis - más szavakkal kifejezve - az emésztőtraktus felső részében bekövetkezik.
Alapos kutatómunkánk során azt tapasztaltuk, hogy az előző bekezdésben említett cél elérhető, ha a sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formát alkotó különálló részecskéket olyan bevonattal látjuk el, amely legalább egy kötőanyagon, legalább egy szétesést elősegítő adalékon és - adott esetben - legalább egy hatóanyagon alapul.
Ebből az következik, hogy a találmány szerinti, sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formákra az jellemző, hogy előnyös esetben gömbszerű, legalább egy szétesést elősegítő adalékon, legalább egy kötőanyagon és - adott esetben - legalább egy hatóanyagon alapuló bevonattal ellátott, a hatóanyagot hőre lágyuló anyagban eloszlatva tartalmazó, összesajtolás után egymáshoz szilárdan kötődő sok részecskéből állnak, amelyeket előzőleg a hatóanyag és a hőre lágyuló anyag oldószer nélküli keverékének melegextrudálásával és az extrudálószerszámot elhagyó szál vagy extrudátum feldarabolásával állítottunk elő.
A találmány tárgyát képező, sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formákat alkotó, találmány szerinti részecskéket - előnyös esetben szferoidokat - az jellemzi, hogy hatóanyagot és hőre lágyuló anyagot tartalmazó keverékből oldószer nélkül, melegextrudálással előállított szálak vagy extrudátumok feldarabolásával, majd a feldarabolás során kapott részecskék legalább egy kötőanyagot és legalább egy szétesést elősegítő adalékot tartalmazó burkolóanyaggal való bevonásával készültek.
A hatóanyagnak a hőre lágyuló anyagból álló beágyazóanyagból - a hatóanyag környező közegbe jutását eredményező, fokozatos extrahálódásának köszönhetően - a találmány szerinti, sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formák, nevezetesen a sok részecskéből álló tabletták módosított és időben elnyújtott hatású gyógyszer-kiszerelési formák.
A hatóanyag-kibocsátás in vitro körülmények között felvett, a hatóanyag százalékos mennyiségét az idő függvényében ábrázoló görbe a gyógyszer-kiszerelési forma előre meghatározott, alapvetően fontos jellemzője, amelynek tablettáról tablettára reprodukálhatónak kell lennie.
Ez a beágyazóanyag lényeges jellemzői alapján való megfontolt kiválasztásának az eredménye.
Abban az esetben, ha a hatóanyagot, továbbá a beágyazóanyagot alkotó hőre lágyuló anyagot tartalmazó keverék extrudálásával, valamint az extrudált szálnak az extrudálószerszám kimeneténél való feldarabolásával állítjuk elő a sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formában, mégpedig a sok részecskéből álló tablettákban levő különálló részecskéket, lényeges szere2
HU 225 592 Β1 pe van annak, hogy az extrudálandó keverék elkészítése után 25 °C-on 6 óránál kevesebbet álljon az extrudálás végrehajtása előtt, mert fennáll a veszélye annak, hogy olyan részecskéket - következésképpen tablettákat - kapunk, amelyeknek a hatóanyag-kibocsátást az idő függvényében ábrázoló görbéje olyan módon változik meg, hogy csökken az egységnyi idő alatt kibocsátott hatóanyag százalékos mennyisége.
Ez a szakirodalomban eddig nem említett megkötés nagy hátrányt jelent, mert ha az extrudálásra kész keveréket valamilyen ok miatt az extrudálás végrehajtása előtt a fentiekben említett határidőn túl lennénk kénytelenek tárolni, a keveréket hulladék anyagnak lehetne tekinteni, mivel elkerülhetetlen lenne annak a görbének a kedvezőtlen módosulása, amely a hatóanyagnak az extrudálással előállított részecskékből való kiáramlását ábrázolja.
Azt tapasztaltuk, hogy ezt a hátrányt ki lehet küszöbölni, ha a hatóanyagot és a hőre lágyuló anyagot tartalmazó keveréket érleljük.
Abban az esetben, ha az említett keveréket 20-70 °C-on 0,5-150 órán át érleljük, extrudálásával stabilizálódott hatóanyag-kibocsátási görbéjű részecskék állíthatók elő, amennyiben a keverék elkészítése és extrudálása között eltelt időtartam nem több, mint körülbelül 7 nap.
Tapasztalataink szerint ez a stabilizált hatóanyag-kibocsátási görbe lassúbb kinetikára utal, mint az azonos kompozícióból rögtön a keverék elkészülte után érlelési művelet alkalmazása nélkül extrudálással előállított részecskék hasonló görbéje. Ez azt jelenti, hogy az érlelés utáni extrudálással előállított részecskékből adott idő alatt felszabaduló hatóanyag százalékos mennyisége kisebb, mint az érlelés nélkül végzett extrudálással előállított részecskékből felszabaduló hatóanyagé.
Ahhoz, hogy a két görbe fedje egymást, az extrudálás előtt érlelt keveréknek nagyobb koncentrációban kell tartalmaznia hatóanyagot.
Az érlelési művelet alkalmazásából ezért egy további előny is származik: a hagyományos módon előállított részecskékkel összehasonlítva azonos hatóanyagkibocsátási sebesség esetén az érlelési műveletet is magában foglaló, találmány szerinti eljárással előállított azonos, sőt kisebb térfogatú részecskékkel több hatóanyagot lehet bejuttatni a szervezetbe.
A fentiekből következik, hogy a találmány tárgyát képező eljárás hatóanyagot magukban foglaló, csökkentett és előre meghatározott hatóanyag-felszabadulást mutató görbével rendelkező részecskék, mégpedig a 0,5 mm és 2 mm közötti állandó átmérőjű szferoidok előállítására vonatkozik, amely szerint
- kiválasztunk egy hatóanyagot és egy olyan hőre lágyuló anyagot, amely legalább egy polimer kötőanyagot és legalább egy lágyítószert tartalmaz;
- összekeverjük a hatóanyagot és a hőre lágyuló anyagot;
- a keveréket oldószer nélkül, szabályozott hőmérsékleten extrudálva legalább egy extrudált szálat vagy extrudátumot állítunk elő; és
- az extrudátumot feldaraboljuk részecskékre.
Ez az eljárás azzal jellemezhető, hogy a hatóanyagból és a hőre lágyuló anyagból álló keveréket az extrudálás előtt az elérni kívánt hatóanyag-kibocsátási jelleggörbe eléréséhez szükséges hőmérsékleten és ideig, mégpedig 20-70 °C-on és 0,5-150 óra hosszat érlelve olyan, a hatóanyagból és a hőre lágyuló anyagból álló keveréket állítunk elő, amely az extrudálás előtt legfeljebb 7 napig tárolható, továbbá a tablettatérfogat növelése nélkül fokozzuk a hatóanyag egy adott hatóanyag-kibocsátási jelleggörbéhez tartozó mennyiségét.
Ennek eredményeként a találmány szerinti, sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formákat - mindenekelőtt a sok részecskéből álló tablettákat - alkotó részecskék előnyös esetben gömbszerűek, vagyis lekerekített körvonalakkal rendelkeznek.
A gömbszerű forma kialakítása további, többletköltséggel járó műveleti lépés alkalmazását igényli, sőt ez a művelet csak abban az esetben alkalmazható, ha az extrudátum olyan mértékben megtartja fizikai tulajdonságait, hogy a munkahőmérsékleten át lehet alakítani szferoid részecskékké.
Tapasztalataink szerint van lehetőség arra, hogy a találmány szerinti részecskéket közvetlenül gömbszerű formában kapjuk meg az extrudálószerszám kimeneténél, amennyiben az ott elhelyezett darabolókészülék vágószerszámai a leírás további részében ismertetett és az 1. vagy 2. ábrán szemléltetett módon vannak kialakítva.
A szferoidok előállítására alkalmas, találmány szerinti berendezés tehát olyan extrudert foglal magában, amely fel van szerelve egy, az 1. és a 2. ábrán látható formájú vágószerszámokkal ellátott készülékkel, amellyel az extrudálószerszám kimeneténél fel lehet darabolni az extrudált szálat vagy extrudátumot.
A találmány jobban megérthető a leírás további részéből és a találmány előnyös megvalósítási módjait bemutató, korlátozási szándék nélkül közölt példákból.
A következőkben ismertetett eljárás vagy ekvivalens eljárás tehát a találmány szerinti részecskék, mégpedig a szferoidok, valamint az azokat tartalmazó, sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formák, nevezetesen a sok részecskéből álló tabletták előállítására alkalmazható.
Először kiválasztjuk a hatóanyagot, valamint a hőre lágyuló anyag komponenseit, vagyis legalább egy polimert és legalább egy lágyítószert.
A hatóanyagot, amelynek fizikai szempontból és kémiai szempontból egyaránt stabilnak kell lennie a hőre lágyuló anyag lágyuláspontján, előnyösen a következők közül választjuk ki: gyomor- és bélrendszeri nyugtatok, savközömbösítők, fájdalomcsillapítók, gyulladásgátlók, koszorúér-tág ítók, perifériális és agyi értágítók, fertőzésgátlók, antibiotikumok, vírusellenes hatóanyagok, élősködőellenes hatóanyagok, rákellenes hatóanyagok, szorongásoldók, neuroleptikumok, a központi idegrendszer működését serkentő hatóanyagok, depresszióellenes hatóanyagok, antihisztaminok, hasmenéselleni hatóanyagok, hashajtók, élelmiszer-kiegészítők, immunszuppresszorok, a koleszterinszintet csökkentő hatóanyagok, hormonok, enzimek, görcsol3
HU 225 592 Β1 dó hatóanyagok, antianginális hatóanyagok, a szívritmust befolyásoló hatóanyagok, a magas artériás vérnyomás csökkentésére alkalmas hatóanyagok, migrénellenes hatóanyagok, a véralvadást befolyásoló hatóanyagok, epilepsziaellenes hatóanyagok, izomrelaxánsok, a cukorbetegség kezelésére alkalmas hatóanyagok, a pajzsmirigy rendellenes működésének kezelésére használatos hatóanyagok, diuretikumok, étvágygerjesztő hatóanyagok, asztmaellenes hatóanyagok, nyálkaoldók, köhögésellenes hatóanyagok, a nyálkahártya működését szabályozó hatóanyagok, pangáscsökkentők, altatók, émelygésgátló hatóanyagok, vérképző hatóanyagok, a vizeletben levő húgysavtartalmat befolyásoló hatóanyagok, növényi extraktumok és kontrasztanyagok.
A hatóanyag-részecskék méretének olyan tartományban kell lennie, hogy a részecskék a hőre lágyuló anyagban homogénen diszpergálhatók legyenek.
A hatóanyag-részecskék mérettartománya előnyös esetben 0,1-500 pm, még előnyösebb esetben 1-100 pm.
A polimer olyan hőre lágyuló polimer, amelynek a lágyuláspontja előnyös esetben 10-50 °C-kal kisebb, mint a hatóanyag olvadáspontja. Előnyösen alkalmazható polimereket lehet kiválasztani a következők közül: etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-aceto-szukcinát, cellulóz-aceto-butirát, cellulóz-aceto-propionát, cellulóz-aceto-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, polimetakrilát, poli(etilén-oxid)-ok, poli(vinil-pirrolidon)-ok, térhálósított keményítő, tejsav, poli(vinil-acetát), poli(vinil-alkohol) és vinil-acetát-gyanták.
A polimert előnyös por formájában alkalmazni.
A lágyítót, amely előnyös esetben cseppfolyós, mindenekelőtt a következő vegyületek közül választjuk ki: etil-ftalát, dibutil-szebacát, triacetin, trietil-citrát, dioktil-ftalát, difenil-ftalát, dibutil-ftalát, polietilénglikol és acetilezett monogliceridek.
A por alakjában felhasznált hatóanyagot és a hőre lágyuló polimert összekeverjük, majd az így kapott keverékbe belekeverjük a lágyítószert.
A keverés végrehajtható bolygóműves keverőgéppel vagy előnyösen kettős köpennyel ellátott, gyorsjáratú, nagy nyírófeszültség ébresztésére alkalmas keverőgéppel.
Collette-keverők is alkalmazhatók.
A keveréket alkotó komponensek hőmérséklete a keverési művelet alatt 20-70 °C.
A hatóanyagot, a polimert és a lágyítót célszerű a következő koncentrációtartományoknak megfelelő mennyiségekben alkalmazni:
- hatóanyag: 5-80 tömeg%;
- polimer: 5-80 tömeg%; és
- lágyítószer: 1-25 tömeg%.
A keverék előnyös esetben 0,1-1 tömeg% színezőanyagot is tartalmaz.
A fentiekben leírt módon előállított keveréket extrudáljuk, de extrudálás előtt a találmánynak megfelelően érleljük.
Az érlelést úgy végezzük, hogy a keveréket - előnyösen szellőztetett tálcás szárítószekrényben 0,5-150 óra hosszat 20-70 °C-on, előnyös esetben
35-70 °C-on tartjuk.
Ha érlelés közben a keveréket a keverőgépben lassan keverjük, az érlelési művelet időtartama 10 óra alá csökkenthető.
Az érlelési műveletnek köszönhetően a hőre lágyuló anyagból és a hatóanyagból álló keverék az extrudálási művelet előtt akár 7 napig is tárolható.
Az extrudálási műveletet extrudálóberendezésben, például egycsigás extruderben hajtjuk végre, amelynek képlékenyítőzónájába a keveréket por alakjában tápláljuk be.
A képlékenyítőzónában a keveréket a következő intervallumokban levő hőmérséklet és nyomás hatásának tesszük ki:
- hőmérséklet: 20-200 °C; és
- nyomás: 106-16* 106 Pa.
A keverék a képlékenyítőzónában 2-6 percig tartózkodik.
A hőmérsékletet, a nyomást és a tartózkodási időt aszerint állapítjuk meg, hogy milyenek a keverékben levő polimer jellemzői és milyen méretű szteroidokat kívánunk előállítani.
A képlékenyítőzónában uralkodó körülmények között az eredetileg por alakú keverék folyékony pasztává alakul át, amelyben a hatóanyag-részecskék szilárd halmazállapotban maradnak.
A folyékony pasztát átpréseljük az extrudálószerszám nyílásán, amelynek az átmérője attól függően, hogy milyen méretű szteroidokat kívánunk előállítani, 0,5 mm és 2,0 mm között változhat.
Az extrudálószerszám kimeneténél az extrudált keverék szál vagy extrudátum formájában jelenik meg, amelynek az átmérője a térfogat-növekedés miatt 20-150%-kal meghaladja a szerszámnyílás átmérőjét. A szálat vagy az extrudátumot hűtéssel - például levegő befúvásával - megszilárdítjuk és megmerevítjük.
Több extrudálószerszám alkalmazására is van lehetőség. Ilyen esetben több szálat vagy extrudátumot kapunk.
A szál kilépési tömegsebessége - a csiga forgási sebességétől függően - 10-80 g/min.
Az extrudálószerszám kimeneténél megjelenő szálat vagy extrudátumot egy vagy több vágószerszámmal rendelkező darabolókészülékkel feldaraboljuk. A darabolókészüléket úgy helyezzük el, hogy az extrudálószerszám külső felülete - amely előtt a darabolókészülék forgása által működtetett vágószerszámok keresztben elmozdulnak - és az említett vágószerszámok felülete közötti távolság 0,04-0,15 mm legyen.
A találmány keretében alkalmazott vágószerszám formáját az 1. és a 2. ábra szemlélteti.
A találmány szerinti C vágószerszám az 1. ábrán alaprajzi nézetben, a 2. ábrán pedig - az 1. ábrán feltüntetett ll-ll nyíl irányában - hátulnézetben látható.
Amint az 1. ábrából kitűnik, a két - m1 és m2 hosszabb oldallal és két - n·, és n2 - rövidebb oldallal
HU 225 592 Β1 rendelkező, általában négyszögletes C vágószerszámnak van
- egy szilárd, T-, és T2 menetes lyukakkal ellátott eleme, amellyel a vágószerszám a rajzon nem látható módon - például a rajzon ugyancsak nem látható csavarok segítségével - a darabolókészülékhez rögzíthető; és
- egy, a hosszabb m2 oldaltól a hosszabb ni! oldal irányában hornyolt, a vágószerszám T metszőélét magában foglaló C2 eleme, amely az m-i oldaltól 1 mm-nél kisebb d távolságra helyezkedik el olyan módon, hogy a vágószerszámnak a Ci elem látható felületével szemléltetett felszíne a C2 elemnél az ηη oldal mentén a d vastagságú 3 sávval megnagyobbodik.
A 2. ábrán világosan látható a C2 elem hornyolt alakja, az ηη oldalon a metszőéi és a d vastagságú B sáv.
Az 1. ábrán látható Fj nyíl mutatja, hogy milyen irányban mozognak a vágószerszámok a darabolókészülék forgásakor.
Ennek megfelelően a darabolókészülék forgásakor a C vágószerszámok T metszőélei ütköznek az ábrán nem látható extrudálószerszámot elhagyó, az ábrán ugyancsak nem látható szállal, és azt egymást követő részecskékre darabolják fel.
Tekintettel arra, hogy a találmány értelmében a B sáv szélessége kisebb, mint 1 mm, az extrudálószerszámot elhagyó szál vagy extrudátum feldarabolásakor közvetlenül - a gömbszerű forma kialakítását célzó további művelet alkalmazása nélkül - gömb alakú részecskéket kapunk. A d pontos értékét az extrudálószerszámban levő nyílás átmérője, valamint az a sebesség határozza meg, amellyel az extrudált szál az extrudálószerszámból kilép.
A d érték, az extrudálószerszám nyílásának az átmérője, valamint az extrudátum kilépési sebessége közötti összefüggést minden egyes esetben tapasztalati úton határozzuk meg.
A kapott gömbszerű részecskék legnagyobb mérete általában 0,5-2 mm.
Ez a méret az extrudálócsiga tengelyének forgási sebességétől, az extrudálózónában levő hőmérséklet-gradienstől, valamint az extrudálószerszám hőmérsékletétől és méreteitől függ. Az extrudálócsiga tengelyének forgási sebessége előnyös esetben 1-90 fordulat/min. Az extrudálózóna-beli hőmérséklet-gradiens, valamint az extrudálószerszám hőmérséklete előnyös esetben 20 °C és 200 ’C között van. Az extrudálószerszám nyílásának átmérője előnyös esetben 0,5 mm és 2 mm között van.
A darabolókészülék forgási sebessége - amelyet az extrudálószerszám nyílását elhagyó extrudált szál sebessége határoz meg - előnyös esetben 40-1500 fordulat/min.
Az extrudálószerszám kimeneténél keletkezett gömbszerű részecskéket legalább egy szétesést elősegítő adalék anyagot tartalmazó bevonattal látjuk el. A bevonat tartalmazhat még kötőanyagot, továbbá hatóanyagot is.
A bevonáshoz turbinát vagy levegővel fluidizált ágyat alkalmazhatunk.
A szferoidokra először a kötőanyagot permetezzük rá megfelelő és farmakológiai szempontból elfogadható oldószerrel - előnyösen alkohollal vagy vízzel - képzett, 10-30 tömeg%-os oldat formájában. A kötőanyag oldatával bevont szferoidokon ezt követően a szferoidok tömegére számítva 1-50% mennyiségű, por alakú, szétesést elősegítő adalékot rögzítünk.
A hatásos bevonat létrejöttéhez alapvetően fontos, hogy a részecskék gömbszerűek legyenek.
A szétesést elősegítő adalék részecskéinek a mérettartománya előnyös esetben 1-100 pm.
A szétesést elősegítő adalék térhálósított poli(vinil-pirrolidon), módosított keményítő vagy térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz lehet. Kötőanyagként poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt, polimetakrilátot vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt előnyös alkalmazni.
A bevonat össztömege a szferoidrészecskék tömegére számítva előnyös esetben 2-20%.
A találmány szerinti, sok részecskéből álló gyógyszer-kiszerelési formákat, mégpedig a sok részecskéből álló tablettákat a fentiekben ismertetett módon készített szferoldokból állítjuk elő.
A tablettázáshoz fel lehet használni a szakemberek számára ismert tablettázási technikákat.
A tablettázási művelet során olyan paramétereket állítunk be, hogy a kapott tabletták keménysége 30 N és 70 N között legyen.
1. példa
Ez a példa hatóanyagként nátrium-diklofenakot tartalmazó szferoidokra vonatkozik.
A példa keretében kiértékeljük, hogy az érlelési művelet hogyan befolyásolja a hatóanyagnak a szferoidokból való felszabadulási sebességét.
Hőre lágyuló polimer anyagként olyan etil-cellulóz-polimert alkalmaztunk, amelynek a lágyuláspontja (üvegátalakulási hőmérséklete) 130-133 °C.
Ez az Aqualon/Hercules cég által EC N7NF néven forgalmazott polimer vizes közegben nem vagy csak kismértékben oldódik. A polimer 5 tömeg%-os alkoholos oldatának a viszkozitása 25 °C-on 5-8 mPa-s.
Lágyítószerként dietil-ftalátot használtunk fel.
A leírás következő részében a hatóanyag, a polimer és a lágyítószer jelölésére a következő rövidítéseket használjuk:
- DFC: nátrium-diklofenak;
- EC N7NF: etil-cellulóz-polimer; és
- DEP: dietil-ftalát.
A szferoidok előállításához felhasznált keverék összetétele a következő volt:
- DFC: 25 tömeg%;
-ECN7NF: 65tömeg%;és
-DEP: 10tömeg%.
A keverékből kilenc - A1, A2, B1, B2, B3, B4, C1, C2 és C3 - mintát készítettünk, hogy kiértékeljük, hogyan befolyásolja az érlelési művelet a hatóanyagnak a fenti keverékekből extrudálással előállított szferoidokból való kibocsátását szemléltető görbét.
HU 225 592 Β1
Az extrudálás előtt az A1 mintát 4 óra hosszat, az A2 mintát pedig 2 napon át a környezet hőmérsékletén tartottuk.
A B1, a B2, a B3 és a B4 mintákat egy szárítószekrényben az említés sorrendjében 4 órán, egy napon, két napon, illetve három napon át 70 °C-on érleltük.
A C1, a C2 és a C3 mintákat egy szárítószekrényben az említés sorrendjében egy napig, két napig, illetve három napig 40 °C-on érleltük.
A kilenc mintát ezután egycsigás extrudálóberendezéssel extrudáltuk, majd feldaraboltuk. Az extrudálás során a következő paramétereket alkalmaztuk:
- az extrudálózóna hőmérséklete: 130-170 °C;
- a csiga forgási sebessége: 20-75 fordulat/min;
- az extrudálózónában uralkodó nyomás: 25-130-105 Pa; és
- az extrudálószerszám nyílásának átmérője: 1 mm.
Az extrudált szálat vagy extrudátumot ezután feldaraboltuk egy olyan darabolókészülékkel, amely a találmány szerinti vágószerszámokkal volt felszerelve. A darabolókészülék forgási sebességét úgy állítottuk be, hogy a lehető legjobb körülményeket biztosítsuk a szferoidok melegen való kialakításához. Ez a sebes5 ség például 756 fordulat/perc volt.
A kapott szferoidok részecskemérete 1,2-1,6 mm volt.
A vizsgálathoz az American Pharmacopoeia (USP XXIII) c. gyógyszerkönyben „Apparátus I, a European
Pharmacopoeia c. gyógyszerkönyv 3. kiadásában „Rack-apparatus” néven szereplő mérőkészüléket használtuk a következő alkalmazási körülmények között: reaktoronként 1 liter 37 °C-os, 7,0 pH-jú pufferoldat és 100 fordulat/min forgási sebesség. Meghatároz15 tűk, hogy a fentiekben ismertetett módon elkészített A1-C3 mintákból előállított szferoidokból in vitro körülmények között 0,5 óra, 1 óra, 1,5 óra, 2 óra, 3 óra, 4 óra, 5 óra, 6 óra, 7 óra és 8 óra elteltével a hatóanyagnak hány százaléka szabadult fel.
Az eredményeket az I. táblázatban közöljük.
/. táblázat
Eltelt idő A mintákból felszabadult hatóanyag %-os mennyisége
A1 A2 B1 B2 B3 B4 C1 C2 C3
0,5 h 31,5 29,6 12,4 8,8 6,0 4,7 17,7 10,6 9,1
1 h 44,1 41,1 22,9 20,2 12,7 9,7 30,6 19,8 17,8
1,5 h 53,2 50,8 31,7 32,3 21,3 16,9 41,9 28,1 26,1
2h 62,8 57,4 39,4 41,6 29,4 23,9 49,7 35,6 32,6
3h 72,8 63,5 54,5 59,0 42,6 36,3 62,9 49,9 44,9
4h 77,1 74,5 63,3 68,4 54,2 47,5 70,1 57,7 55,0
5h 82,7 79,4 69,8 74,1 61,5 55,7 73,1 64,9 61,1
6h 85,6 82,3 71,9 75,5 66,9 62,0 76,1 69,0 66,5
7h 87,3 85,5 74,7 77,2 71,7 66,2 80,3 72,5 70,2
8h 86,5 85,1 76,2 78,7 72,9 69,5 80,4 75,2 72,5
A táblázat első oszlopában a kísérlet kezdetéhez 45 viszonyított mérési idők szerepelnek.
A táblázatban szereplő adatokból azt a következtetést lehet levonni, hogy az érlelési művelet lassítja a hatóanyag oldódási kinetikáját.
2. példa
Ebből a példából kitűnik, hogy az érlelési művelet hogyan stabilizálja a hatóanyag szferoidokból való felszabadulását vagy kioldódását ábrázoló görbét, ha a keveréket extrudálás előtt tároljuk. Az 1. példában is- 55 mertetett keveréket alkalmaztuk, vagyis a keverék
- 25 tömeg% DFC-t;
- 65 tömeg% EC N7NF-et; és
- 10 tömeg% DEP-et tartalmazott.
A keverékből 3 mintát készítettünk (D1, D2 és D3). 60
A D1 mintát érlelési művelet alkalmazása nélkül 4 órán át a környezet hőmérsékletén tartottuk, majd extrudáltuk.
A D2 mintát két napon át 40 °C-on érleltük, majd extrudáltuk.
A D3 mintát ugyanolyan körülmények között érleltük, mint a D2 mintát, majd 4 napon át a környezet hőmérsékletén tároltuk, ezt követően extrudáltuk.
Az extrudálást az 1. példában ismertetett körülmények között hajtottuk végre.
Az előállított szferoidok részecskemérete 1,2 mm és 1,6 mm között volt.
Meghatároztuk, hogy az 1. példában ismertetett eljárás alkalmazásával elkészített A1-C3 mintákból előállított szferoidokból in vitro körülmények között 0,5 óra, 1 óra, 1,5 óra, 2 óra, 3 óra, 4 óra, 5 óra, 6 óra,
HU 225 592 Β1 óra és 8 óra elteltével a hatóanyagnak hány százaléka szabadult fel.
Az eredményeket all. táblázatban közöljük.
//. táblázat
Eltelt idő A mintákból felszabadult hatóanyag %-os mennyisége
D1 D2 D3
0,5 h 25,8 11,4 9,5
1 h 40,0 23,5 19,0
1,5 h 48,6 34,5 27,7
2h 55,8 41,8 35,9
3h 64,6 56,1 49,4
4h 73,5 65,7 60,2
5h 75,5 69,8 67,1
6h 76,8 73,7 71,0
7h 81,3 77,7 73,2
8h 79,9 78,2 75,1
A II. táblázatban közölt eredményekből kitűnik, hogy a hatóanyag-kibocsátási görbék stabilizálódnak, ha a szferoidok előállításához felhasznált keveréket az extrudálás előtt érleljük. így lehetővé válik, hogy ezeket a keverékeket extrudálás előtt tároljuk.
3. példa
Ez a példa hatóanyagként nátrium-diklofenakot tartalmazó, módosított hatású, sok részecskéből álló tablettára vonatkozik.
Az extrudálási művelethez a következő összetételű porkeveréket készítettük el:
- DFC: 40 tömeg%;
- EC N7NF: 52 tömeg%;
- DEP: 8 tömeg%; és
- E110 színezőanyag: 0,2 tömeg%.
Ezt a porkeveréket egycsigás extruder alkalmazásával extrudáltuk.
A következő extrudálási paramétereket alkalmaztuk:
- a képlékenyítőzóna és az extrudálószerszám hőmérséklete: 130 °C-170 °C;
- a csiga fordulatszáma: 50 fordulat/min;
- a képlékenyítőzónában uralkodó nyomás:
(25-70)-105 Pa;
- a darabolószerszám forgási sebessége: 746 fordulat/min; és
- az extrudálószerszám nyílásának átmérője: 1 mm.
Az elkészített szteroidokat 100 mg DFC-dózist tartalmazó, sok részecskéből álló tabletták előállítására használtuk fel.
A szteroidokat először bevontuk.
A bevonás elvégzéséhez a szteroidokat turbinába helyeztük.
A szteroidokra először a kötőanyagot vittük fel, amely a BASF által forgalmazott PVP K30 poli(vinil-pirrolidon) alkoholos oldata volt.
Ezt követően a fenti módon kezelt szferoidokra a 20 BASF által forgalmazott KOLLIDON CLM® szétesést elősegítő adalékot vittük fel. Három szferoidmintát készítettünk, amelyeken a szétesést elősegítő adaléknak a szferoidok tömegére vonatkoztatott mennyisége tömeg%, 15 tömeg%, illetve 20 tömeg% volt.
Az ilyen módon elkészített három szferoidmintából és a bevonattal nem rendelkező szferoidokból álló mintából ezután sok részecskéből álló tablettákat készítettünk 10 mm átmérőjű kúpos bélyegek alkalmazásával a SVIAC cég által forgalmazott SVIAC PR 6® típusú ro30 tációs tablettázógépen.
Az ilyen módon elkészített tablettáknak meghatároztuk:
- az átlagos tömegét;
- a vastagságát;
- a keménységét;
- a törékenységét és
-a szétesési idejét (az 1997-ben kiadott European Pharmacopoeia c. gyógyszerkönyv 2.9.1. fejezetében leírtak szerint).
Az így kapott értékeket a III. táblázatban közöljük, amelyben megadjuk az elméleti tömeget és a hatóanyag 1 g szferoidra vonatkoztatott mennyiségét (titerét) is.
///. táblázat
Jellemzők Bevonatlan szteroidok 10% bevonattal ellátott szferoidok 15% bevonattal ellátott szferoidok 20% bevonattal ellátott szferoidok
Titer 411,9 mg/g 382,6 mg/g 363,3 mg/g 343,0 mg/g
Elméleti tömeg 242,78 mg 161,37 mg 275,25 mg 291,55 mg
Átlagos tömeg 242,9 mg 255,2 mg 276,33 mg 294,83 mg
C. V. tömeg 2,43% 2,31% 1,90% 2,14%
Keménység 45,8 N 41,9 N 39,4 N 37,8 N
Vastagság 3,15 mm 3,21 mm 3,53 mm 3,86 mm
Törékenység 0,02% 0,55% 0,18% 0,36%
Szétesési idő >15 min 6 min 40 s 7 min 40 s 12 min 30 s
HU 225 592 Β1
A lll. táblázat adataiból kitűnik, hogy a tabletták szétesésének a sebessége a bevonatban levő, szétesést elősegítő adalék mennyiségével arányosan növekszik.
A kívánt szétesést sebesség elérhető 20%-nál kisebb koncentrációban alkalmazott szétesést elősegítő adalékkal.
4. példa
Ez a példa hatóanyagként pszeudoefedrint tartalmazó, módosított hatású, sok részecskéből álló tablettára vonatkozik.
A következő összetételű elegyet készítettük el:
- pszeudoefedrin: 40 tömeg%;
- EC N7NF: 52 tömeg%; és
- DEP: 8 tömeg%.
A fenti porkeverékből egycsigás extruder alkalmazásával szferoidokat készítettünk a következő extrudálási paraméterek mellett:
- az extrudálózóna és a szerszám hőmérséklete: 130-170°C;
- a csiga forgási sebessége: 72 fordulat/min;
- az extrudálózónában uralkodó nyomás:
(4-9)-106 Pa;
- a darabolószerszám forgási sebessége: 700 fordulat/min; és
- az extrudálószerszám nyílásának átmérője: 1 mm.
Az így készített szferoidokat 240 mg pszeudoefedrin-dózist tartalmazó, sok részecskéből álló tabletták előállítására használtuk fel.
A szferoidokat először bevontuk.
A bevonás elvégzéséhez a szferoidokat turbinába helyeztük.
A szferoidokra először a kötőanyagot vittük fel, 5 amely a BASF által forgalmazott PVP K30 poli(vinil-pirrolidon) alkoholos oldata volt.
Ezt követően a fenti módon kezelt szferoidokra a BASF által forgalmazott KOLLIDON CLM® szétesést elősegítő adalékot vittük fel. Három szferoidmintát ké10 szítettünk, amelyekben a szétesést elősegítő adaléknak a szferoidok tömegére vonatkoztatott mennyisége 5 tömeg%, 10 tömeg%, 15 tömeg%, illetve 20 tömeg% volt.
Az ilyen módon elkészített négy szferoidmintából és a bevonattal nem rendelkező szferoidokból álló min15 tából ezután sok részecskéből álló tablettákat készítettünk 14 mm átmérőjű kúpos bélyegek alkalmazásával a SVIAC cég által forgalmazott SVIAC PR 6® rotációs tablettázógépen. Ezt követően az ilyen módon elkészített tablettáknak meghatároztuk:
- az átlagos tömegét;
- a vastagságát;
- a keménységét;
- a törékenységét és
- a szétesési idejét (az 1997-ben kiadott European 25 Pharmacopoeia c. gyógyszerkönyv 2.9.1. fejezetében leírtak szerint).
Az így kapott értékeket a IV. táblázatban közöljük, amelyben megadjuk az elméleti tömeget és a hatóanyag 1 g szferoidra vonatkoztatott mennyiségét (titerét) is.
IV. táblázat
Jellemzők Bevonaton szteroidok 5% bevonattal ellátott szferoidok 10% bevonattal ellátott szferoidok 15% bevonattal ellátott szferoidok 20% bevonattal ellátott szferoidok
Titer 384,6 mg/g 354,8 mg/g 332,4 mg/g 322,5 mg/g 308,2 mg/g
Elméleti tömeg 624,02 mg 676,44 mg 722,02 mg 744,19 mg 778,72 mg
Átlagos tömeg 622,5 mg 683,4 mg 729,0 mg 744,3 mg 771,9 mg
C. V. tömeg 1,37% 1,21% 1,17% 1,36% 1,18%
Keménység 41,2 N 41,1 N 39,5 N 28,1 N 37,5 N
Vastagság 4,82 mm 5,08 mm 5,28 mm 5,55 mm 5,66 mm
Törékenység 0,02% 0,01% 0,21% 2 cp megrepedt 4 cp megrepedt
Szétesés! idő >15 min 4 min 07 s 13 min 27 s 8 min 58 s >15 min
A IV. táblázat adataiból kitűnik, hogy a tabletta szétesés! sebessége a bevonatban levő, szétesést elősegítő adalékkal arányosan növekszik a 15 tömeg% szétesést elősegítő adalékot tartalmazó minta kivételével, amely a keménység szempontjából gyengébb minőségű volt.
A kívánt szétesési sebességet körülbelül 10% szétesést elősegítő adalékkal lehet elérni.
5. példa
Ez a példa hatóanyagként nátrium-diklofenakot tartalmazó, módosított hatású, sok részecskéből álló tablettára vonatkozik.
A következő porkeveréket készítettük el az extrudáláshoz:
- DFC: 40 tömeg%;
- EC N7NF: 52 tömeg%; és
- DEP: 8 tömeg%.
A porkeveréket félüzemi egycsigás extruderrel extru50 dáltuk.
Az extrudálási paraméterek a kővetkezők voltak:
- a képlékenyítőzóna és a szerszám hőmérséklete: 130-170 °C;
- a csiga forgási sebessége: 50 fordulat/min;
- a képlékenyítőzónában uralkodó nyomás:
(15-19)-106 Pa;
- a darabolókészülék forgási sebessége: 7000-8000 fordulat/min; és
- az extrudálószerszám nyílásának átmérője:
1 mm.
HU 225 592 Β1
Az így elkészített szferoidokat felhasználtuk 100 mg DFC-dózist tartalmazó, sok részecskéből álló tabletták előállítására.
A szferoidokat először bevonattal láttuk el.
A bevonáshoz a szferoidokat turbinába helyeztük.
A szferoidokra ezután kötőanyagot vittünk fel, amely a BASF által forgalmazott PVP K30 poli(vinil-pirrolidon) termékének alkoholos oldata volt.
Az ilyen módon kezelt szferoidokra ezután a szferoidok tömegére számítva 10 tömeg% mennyiségben a BASF cég által forgalmazott KOLLIDON CLM® szétesést elősegítő adalékot vittük fel.
Az elkészített szferoidokból 10 mm átmérőjű lapos bélyegek alkalmazásával a SVIAC cég által forgalmazott SVIAC PR 6® rotációs tablettázógépen sok részecskéből álló tablettákat készítettünk.
Az ilyen módon előállított tablettákra vonatkozóan meghatározott paramétereket az V. táblázatban közöljük.
V. táblázat
Paraméterek A találmány szerinti, 100 mg DFC-dózist tartalmazó, sok részecskéből álló tabletták
Titer (mg/g) 357,9
Átlagos tömeg (mg) 279,4±3,6
Keménység (N) 45,10±5,63
Vastagság (mm) 3,58±0,03
Törékenység (%) 0,09
Szétesési idő 9 min 44 s
A tablettákat hat egészséges személy bevonásával farmakokinetikai vizsgálatoknak vetettük alá.
Az alábbi VI. táblázatban közöljük a fontosabb farmakokinetikai paraméterekre vonatkozóan 100 mg hatóanyagdózist tartalmazó, sok részecskéből álló DFCtabletta beadása után egészséges személyeknél mért eredményeket, ahol
- Tmax. (h): az az órákban kifejezett idő, amelynek elteltével a szérum hatóanyag-koncentrációja elérte a maximumot;
- Cmax. (pg/l): a Tmax.-nál elért maximális ható10 anyag-koncentráció értéke pg hatóanyag/l szérumban kifejezve; és
-0-12 órás AUC (pg.h/l): a szérum hatóanyag-koncentrációjának az idő függvényében felvett görbéje alatti terület az utolsó mintavétel időpontjáig, vagyis 12 órás időszak alatt.
V/. táblázat
Paraméterek 100 mg DFC-dózist tartalmazó, találmány szerinti, sok részecskéből álló tabletták
Tmax. (h) 1,25
Cmax. (gg/l) 372±58
0-12 órás AUC (pg.h/l) 1175±163
A VI. táblázatban látható eredmények azt bizonyítják, hogy a tabletták feloldódás útján végbemenő szét30 esése és a szferoidokban levő nátrium-diklofenak felszívódása az egészséges felnőtt személyek emésztőtraktusának a felső részében következik be. Az egyes személyek eredményei közötti kis eltérések azt mutatják, hogy a találmány szerinti DFC-készítmény jó minő-

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40
    1. Eljárás hatóanyagot magukban foglaló, csökkentett és előre meghatározott hatóanyag-felszabadulást mutató görbével rendelkező részecskék, különösen 0,5 mm és 2 mm közötti állandó átmérőjű szferoidok 45 előállítására, amely szerint
    - kiválasztunk egy hatóanyagot és egy olyan hőre lágyuló anyagot, amely legalább egy polimer kötőanyagot és legalább egy lágyítószert tartalmaz;
    - összekeverjük a hatóanyagot és a hőre lágyuló 50 anyagot;
    - a keveréket oldószer nélkül, szabályozott hőmérsékleten extrudálva legalább egy extrudált szálat vagy extrudátumot állítunk elő; és
    - az extrudátumot feldaraboljuk részecskékre, 55 azzal jellemezve, hogy a hatóanyagból és a hőre lágyuló anyagból álló keveréket az extrudálás előtt az elérni kívánt hatóanyag-kibocsátási jelleggörbe eléréséhez szükséges hőmérsékleten és ideig - 20-70 °C-on és 0,5-150 óra hosszat - érlelve olyan, a hatóanyagból és a hőre lágyuló anyagból álló keveréket állítunk elő, amely az extrudálás előtt legfeljebb 7 napig tárolható, továbbá a tablettatérfogat növelése nélkül fokozzuk a hatóanyag egy adott hatóanyag-kibocsátási jelleggörbéhez tartozó mennyiségét.
  2. 2. Berendezés olyan szferoidok előállítására, amelyeket egy hatóanyag és egy hőre lágyuló anyag keverékének oldószer nélküli, melegen végzett extrudálásából kapott szál vagy extrudátum darabolásának az eredményeként és a darabolásból származó részek olyan anyaggal való bevonása útján kaptunk, amely anyag legalább egy szétesést elősegítő adalékot tartalmaz, és amely tartalmaz egy kötőanyagot és adott esetben egy hatóanyagot is, amely berendezésre jellemző, hogy egy olyan extrudert foglal magában, amely az extrudálókimenetnél el van látva az extrudált szál vagy extrudátum feldarabolására szolgáló, az 1. és a 2. ábrán látható alakú késekkel.
HU0002334A 1997-04-07 1998-04-07 Sok részecskébõl álló gyógyszerkiszerelési formák, az azokat alkotó részecskék, valamint eljárás és berendezés azok elõállítására HU225592B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9704234A FR2761605B1 (fr) 1997-04-07 1997-04-07 Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
PCT/FR1998/000697 WO1998044911A1 (fr) 1997-04-07 1998-04-07 Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002334A2 HUP0002334A2 (hu) 2000-12-28
HUP0002334A3 HUP0002334A3 (en) 2001-04-28
HU225592B1 true HU225592B1 (hu) 2007-05-02

Family

ID=9505605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002334A HU225592B1 (hu) 1997-04-07 1998-04-07 Sok részecskébõl álló gyógyszerkiszerelési formák, az azokat alkotó részecskék, valamint eljárás és berendezés azok elõállítására

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0973509B1 (hu)
JP (1) JP4440348B2 (hu)
KR (1) KR100517952B1 (hu)
CN (1) CN1184960C (hu)
AT (1) ATE263548T1 (hu)
AU (1) AU752270B2 (hu)
BR (1) BR9809386A (hu)
CA (1) CA2286472C (hu)
DE (1) DE69823018T2 (hu)
DK (1) DK0973509T3 (hu)
ES (1) ES2217552T3 (hu)
FR (1) FR2761605B1 (hu)
HU (1) HU225592B1 (hu)
IL (1) IL132216A (hu)
NZ (1) NZ500267A (hu)
PT (1) PT973509E (hu)
TR (1) TR199903241T2 (hu)
WO (1) WO1998044911A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2814366A1 (fr) * 2000-09-22 2002-03-29 Rhodia Chimie Sa Procede de granulation de matieres actives par extrusion basse pression pour l'obtention de granules directement compressibles
FR2851178B1 (fr) * 2003-02-14 2005-05-06 Ethypharm Sa Extrudeuse pour la fabrication de particules spheroidales ou spheroides.
US7820198B2 (en) * 2004-10-19 2010-10-26 Arch Chemicals, Inc. Pool chemical tablet
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
FR2999432B1 (fr) 2012-12-17 2014-12-12 Ethypharm Sa Comprimes orodispersibles obtenus par compression moulage
CN106667775B (zh) * 2017-03-08 2019-11-01 安徽仁和药业有限公司 片剂均匀合成制作装置

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4122217C2 (de) * 1991-07-04 1997-02-13 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern
CH685285A5 (fr) * 1991-12-02 1995-05-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique contenant des sels de peptides.
DE4413350A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0973509T3 (da) 2004-08-16
CN1255851A (zh) 2000-06-07
NZ500267A (en) 2001-06-29
CA2286472A1 (fr) 1998-10-15
DE69823018T2 (de) 2005-04-07
JP2001519801A (ja) 2001-10-23
IL132216A0 (en) 2001-03-19
DE69823018D1 (de) 2004-05-13
AU7339198A (en) 1998-10-30
WO1998044911A1 (fr) 1998-10-15
HUP0002334A3 (en) 2001-04-28
KR100517952B1 (ko) 2005-09-30
EP0973509A1 (fr) 2000-01-26
BR9809386A (pt) 2000-06-13
KR20010006090A (ko) 2001-01-15
ATE263548T1 (de) 2004-04-15
CA2286472C (fr) 2007-02-06
FR2761605B1 (fr) 2001-02-23
TR199903241T2 (xx) 2000-09-21
FR2761605A1 (fr) 1998-10-09
IL132216A (en) 2004-12-15
ES2217552T3 (es) 2004-11-01
JP4440348B2 (ja) 2010-03-24
AU752270B2 (en) 2002-09-12
HUP0002334A2 (hu) 2000-12-28
EP0973509B1 (fr) 2004-04-07
PT973509E (pt) 2004-06-30
CN1184960C (zh) 2005-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0988106B1 (de) Verfahren zur herstellung kleinteiliger zubereitungen biologisch aktiver stoffe
JP3739410B2 (ja) 安定化された徐放性トラマドール製剤
DE60110192T2 (de) Verfahren und System zur gleichmäßigen Arzneistoffabgabe
RU2483713C2 (ru) Экструзия горячего расплава множественных частиц модифицированного высвобождения
US5472704A (en) Pharmaceutical controlled-release composition with bioadhesive properties
KR20130135403A (ko) 압축성이 열등한 치료학적 화합물을 갖는 조성물을 제조하는 압출방법
WO1995028147A1 (de) Retard-matrixpellets und verfahren zu ihrer herstellung
EP0544144A1 (de) Feste pharmazeutische Retardform
WO2000057854A2 (de) Mechanisch stabile pharmazeutische darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive substanzen
EP0596203A1 (de) Wirkstoffe und wasserlösliche Polymeren enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
WO2000016748A1 (de) Agitationsunabhängige pharmazeutische multiple-unit-retardzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP2750666B1 (en) Multi-layered release formulation
HU225592B1 (hu) Sok részecskébõl álló gyógyszerkiszerelési formák, az azokat alkotó részecskék, valamint eljárás és berendezés azok elõállítására
JP4997683B2 (ja) 医薬固体分散体の製法
EP1202715B1 (de) Schnellfreisetzende extrudate und verfahren zu ihrer herstellung sowie daraus erhältliche zubereitungen
GB2256587A (en) Acetazolamide in sustained release form
DE19809242A1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formkörpern, enthaltend pharmazeutische Wirkstoffe in einer Bindemittelmatrix
MXPA99009202A (en) Multiparticulate pharmaceutical form, particles constituting it, method and plant for making same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees