TW201212910A - Methods of treating conditions associated with overactive bladder - Google Patents

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201212910 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種治療與膀胱過動症相關病狀之方法， 該方法包含向雌性投與陰道内裝置，該陰道内裝置包含： ' (a)環形第一基質，其包含囊袋及囊袋壁，其中該囊袋壁厚 卜 度均勻，且其中該囊袋壁包圍該囊袋；及（b)第二基質，其 包含抗膽鹼能劑且位於該囊袋中。 本申請案主張2010年6月22曰申請之美國申請案第 〇 61/357,321號之申請日之權利，其以全文引用的方式完全 併入本文中。 【先前技術】 膀胱過動症（「OAB」）影響全世界數百萬個體，其中大 部分為女性。在患OAB之個體中，在排尿期間控制膀胱隨 意鬆弛之逼尿肌肌肉自發且不自覺地收縮，從而導致諸如 尿失禁、尿急及尿頻之多種症狀。 目前，OAB藉由投與抗膽驗能劑經丁寧（oxybutynin)來 ◎ 治療。咸信羥丁寧會影響逼尿肌肌肉，導致膀胱鬆弛及隨 後自發的不自覺收縮還原。 ' 目前市售的羥丁寧投藥模式包括口服（糖漿或錠劑），以 _ 商品名 Ditropan®(糖聚及錠劑，Ortho-McNeil-Janssen

Pharmaceutical, Inc., Titusville, New Jersey)及 Lyrinel XL®(鍵劑，Janssen-Cilag EMEA，Beerse，Belgium)市售； 及經皮貼片，以商品名 Oxytrol®(Watson Pharmaceutical·， Inc., Morristown, New Jersey)市售。口月艮及、經皮投與經丁 157107.doc 201212910 例如眼乾、頭腦昏沈、視力模 寧時會出現有害副作用 糊、便秘及/或頭痛。 【發明内容】 本發月係關於一種治療與膀胱過動症相關病狀之方法， 該方法包含向雌性投與陰道内裝置，該陰道内裝置包含： ⑷環形第一基質’其包含囊袋及囊袋壁，其中該囊袋壁厚 度均勻’且其中该囊袋壁包圍該囊袋；及⑼第二基質，其 包含抗膽鹼能劑且，其中該第二基質位於該囊袋中。在一 些實施例中’肖第一基質進一步包含狹缝，其中該狹縫延 伸該囊袋之長度。 在一些實施例中，與膀胱過動症相關之病狀係選自由以 下組成之群.尿失禁發作、尿急、尿頻、不自覺的膀耽收 縮及膀胱平滑肌鬆弛。 在一些實施例中，陰道内裝置投與個體歷時丨小時至6個 月。在一些實施例中，陰道内裝置投與個體歷時〗天至^固 月。在一些實施例中，陰道内裝置投與個體歷時2天至2 週。 在些貫施例中，抗膽驗能劑係選自由以下組成之群： 經丁寧、托特羅定（toherodine)、曲司氯胺（tr〇spium)、索 非那新（s〇lifenacin)、達非那新（darifenacin)、雙環胺 (dicyclomine)、丙胺太林（propantheHne) ' 丙哌維林 (pr〇PiVerine)、胺甲醯甲膽鹼（bethanech〇1)、曱基笨羥乙胺 (methylbenactyzium)、莨菪鹼（scop〇lamine)及其醫藥學上 可接文之鹽、酯、水合物、前藥或衍生物。在一些實施例 157107.doc 201212910 中，抗膽驗能劑為羥丁寧。 二貫轭例中，抗膽鹼能劑以〇. 1毫克/天至50毫克/天 、:率自陰道内裝置釋放。在—些實施例中，抗膽驗能劑 • 、*克’天至20毫克’天之速率自陰道内裝置釋放。在一些 . f施例中’抗膽驗能劑以4毫克/天至6毫克/天之速率自； 道内裝置釋放。 哈 在-些實施例中，在陰道内裝置投與個體之後，個體中 〇 抗膽鹼旎劑之平均最大血漿含量(cmax)為1 ng/mL至15 ng/mL纟&貫施例十，在陰道内裝置投與個體之後， 個體中抗膽驗能劑之平均最大血漿含量（Cmax)為4 ng/社至 12 ng/mL。 在二貫知例中，在陰道内裝置投與個體之後，個體中 達成抗膽驗能劑之最大血漿濃度之平均時間（Tmax)為60小 時至100小時。 在二實把例中，抗膽驗能劑之金漿濃度對投與時間的 〇 曲線下面積（AUC)為 30(hxng/mL)至 800(hxng/mL)。在一些 實施例中，抗膽鹼能劑之血漿濃度對投與時間的曲線下面 積（AUC)為50(hxng/mL)至 l〇0(hxng/mL)。在一些實施例 中，抗膽鹼能劑之血漿濃度對投與時間的曲線下面積 (AUC)為 100(hxng/mL)至 300(hxng/mL)。 在一些實施例中，在陰道内裝置投與個體之後，個體中 抗膽鹼能劑之代謝物的平均最大血漿含量（Cmax)為i ng/mL 至15 ng/mL。在一些實施例中，在陰道内裝置投與個體之 後’個體中抗膽鹼能劑之代謝物的平均最大血衆含量 157107.doc 201212910 (Cmax)為4 ng/mL至12 ng/mL。在一些實施例中，在陰道内 裝置投與個體之後，個體中達成抗膽鹼能劑之代謝物之最 大血漿濃度之平均時間（Tmax)為60小時至1〇〇小時。 在一些實施例中，抗膽驗能劑之代謝物之血聚濃度對投 與時間的曲線下面積（AUC)為30(hxng/mL)至800(hx ng/mL)。在一些實施例中’抗膽鹼能劑之代謝物之血毅濃 度對投與時間的曲線下面積（AUC)為50(hxng/mL)至 250(hxng/mL)。在一些實施例中，抗膽鹼能劑之代謝物之 血漿濃度對投與時間的曲線下面積（AUC)為l〇〇(hxng/mL) 至 200(hxng/mL)。 在一些實施例中，抗膽鹼能劑之代謝物AUC與抗膽鹼能 劑AUC之比率為〇·5至2.5。在一些實施例中，抗膽鹼能劑 之代謝物為N-消乙基經丁寧。 【實施方式】 本發明係關於治療與膀胱過動症相關病狀之方法，該方 法包含向雌性投與陰道内裝置，該陰道内裝置包含：（昀環 形第一基質，其包含囊袋及囊袋壁，其中該囊袋壁厚度均 勻，且其中該囊袋壁包圍該囊袋；及第二基質，其包含 抗膽驗能劑且位於該囊袋中。 如本文所用，「陰道内裝置」係指適於放置於陰道中之 物體。在一此眚尬4-

二1她例中，提供陰道内裝置以將抗膽鹼能劑 免/或泌尿生殖：道，包括例如雌 。如本文所用，「雌性」係指歸 ，包括人類及非人類，諸如（但 157107.doc 201212910 不限於)家畜及農畜(一iCandfarmanimai)、動物園動 物、運動動物及寇物。在一些實施例中，雌性係指人類雌 :。在-些實施例中，雌性為絕經女性。在—些實施例 中’雌性為近絕經女性。 在-些實施例中，雌性係指人類雌性，其中該雌性滿足 一或多個選自以下之準則：⑴由每週⑽次單純型或主導 型不連續急迫性尿失禁發作组成之主導型或單純型急迫性 尿失禁，（2)每24小時平均排尿頻㈣次排出，及⑺每^ 小時平均總排出體㈣·0 L。在—些實施例中，雌性為具 有所有三個上文所述準狀人_性。在—些實施例中， 雌性為具有所有三個上文所述準則之人類絕經或近絕經女 性。 如本文所用’術語「投與」係指將本發明之陰道裝置與 雌性之陰道及/或泌尿生殖道接觸放置，其中至少一些抗 冑驗能劑由陰道内裝置轉移至雌性中。在—些實施例^ 〇 U才曰局部投與抗膽驗能劑。在-些實施例令，投與係 才曰全身投與抗膽驗能劑。在一些實施例中，術語投與係指 .將抗膽鹼能劑投與雌性，其中避免抗膽鹼能劑之首次代 謝。本發明之方法治療與膀胱過動症（「OAB」）相關之病 、術°° 療」係指治療性處理及防護性、維持性或預 性手奴，其中目標為預防或減緩（減輕）ΟΑΒ之不當生理 作用或獲得有益或所需臨床結果。就本發明而言，有益或 所需臨床結果包括(但不限於)：緩解症狀或體征；減輕病 狀病症或疾病之程度；穩定ΟΑΒ(亦即不惡化）或減慢 157107.doc 201212910 Ο AB進展；及改善〇ab。治療包括在盔過 煞過篁副作用之情況 下引發臨床上顯著之反應。本發明之险 匕連内裝置用於治療 OAB之症狀，該等OAB之症狀包括（但不限於）尿失禁、尿 急、尿頻及不自覺膀胱收縮。本發明之陰道内裝置=進— 步用以使膀胱平滑肌鬆弛。 本發明亦包括減少個體中尿失禁發作次數之方法。尿失 禁發作之特徵為伴隨尿急或在尿急前即刻不自覺的排尿。 在一些實施例中，尿失禁發作次數減少2%至地、4%至 20°/。、或 5°/。至 15%。 本發明亦包括降低個體中平均每天排尿頻率之方法。排 尿頻率係指個體所進行之排尿事件數。因此，本發明之裝 置治療與較多排尿事件數量相關之病狀（例如夜尿症）。: 一些實施例中，排尿頻率降低5%至3〇%、6%至2〇%、或 7%至15%。在—些實施例中，使用本發明之方法治療夜尿 症。 在一些實施例中，本發明包括減少個體中膀胱不自覺收 縮之方法。膀胱不自覺收縮之特徵為不能控制或調節膀脫 運動。在-些實施例中’膀胱不自覺收縮數減少5%至 3 0°/〇、6%至 20%、或7%至 15%。 在一些實施例中’本發明包括誘導個體中膀胱平滑肌鬆 弛之方〉去。膀耽平滑肌之鬆他使對肌肉功能及排尿之控制 增加。 在一些實施例中，本發明係關於—種降低尿急之嚴重程 度或頻率之方法。在-些實施例中，尿急之特徵為突發 157107.doc 201212910 的、難以阻止及/或迫切需要排尿。 在一些實施射，消除㈣中抗膽驗能#u例如幾丁宝 之首次代謝為本發明之陰道傳遞之優勢。陰道傳遞: 首次羥丁寧代謝物N-消乙基羥丁盍夕方* ^ 夕 ^ τ之產生。在一些實施 中’此代謝物之血漿濃度降低可減輕抗膽鹼能劑 用，例如口乾、便秘及/或視力模糊之嚴重程度。 Ο

G 在-些實施例中’本發明提供來自單一治療的恆定含旦 之抗膽鹼能劑（例如羥丁寧）之長期傳遞。 里 在一些實施例中，抗膽驗能劑（例如經丁寧）之陰道 可使抗膽鹼能劑在膀胱中以與經口給藥可達成的相比較低 之劑量積聚。儘管不受任何特定理論㈣，但在解剖學上 膀胱與陰道彼此最接近，且㈣ϋ官之血管及淋巴網路共 用程度較高’從而提高膀胱處抗膽鹼能劑積聚之可能性。 在血管内傳遞期間’膀胱中之該積聚可增強及/或延長抗 膽驗能劑之療效’使抗膽驗能劑之總給藥減少。 在-些實施例中’陰道内裝置包含抗膽鹼能劑。如本文 所用’ k膽鹼能劑」係指在中樞及周圍神經系統中阻斷 :經傳遞質乙醯膽驗之化合物。適用於本發明之抗膽驗能 月1 I括具有局部作用之藥劑以及在遠離陰道或泌尿生殖道 處起作用之全身作用之抗膽鹼能劑。適用於本發明之抗 膽鹼3b劑包括(但不限於)：羥丁寧、托特羅定、曲司氣 胺索非那新、達非那新、雙環胺、丙胺太林、丙旅維 & &甲醯曱膽鹼、曱基笨羥乙胺、莨菪鹼、其組合及其 醫藥學上可接受之鹽。 157107.doc 201212910 在些貫施例中，抗膽鹼能劑為羥丁寧、托特羅定、曲 司氯胺、索非那新、達非那新、雙環胺、丙胺太林、丙略 維林或其醫藥學上可接受之鹽。 在些貫施例中，抗膽鹼能劑為羥丁寧或其醫藥學上可 接又之鹽，諸如經丁寧鹽酸鹽。經丁寧由化學式 C^H^NO3表示，國際純粹與應用化學聯合 Union of Pure and Applied Chemistry，iupAc)名稱為 2 環 己基-2-羥基-2-苯基-乙酸‘二乙胺基丁 _2_炔酯，化學文摘 社（Chemical Abstracts Service，CAS)編號為 “Μ,]，

PubChem化合物識別號為4634。除非另外說明，否則如本 文所用# „吾海丁寧」係指經丁寧以及其醫藥學上可接 受之鹽、其酯、水合物、前藥或衍生物。 在一貫施例中，藉由裝置投與抗膽鹼能劑產生治療中 出現之不良事件。術語「不良事件」係指與投與本發= 抗膽鹼能劑裝置有暫時關係之任何事件、現象、偶然事 件、症狀、適應症或其他相關意外事件。在―些實施例 中，向個體投與裝置產生至少—種不良事件，諸如（作不 限於）感染及傳染、胃腸失調、生殖系統及乳房病症、肌 肉骨路及結缔組織病症、神經系統病症、腎臟及泌尿系統 病症及感官病症。與感染及傳染有關之不良事件可包括 (但不限於）尿道感染、外陰陰道黴g感染、竇炎及上=吸 道感染。與胃腸失調有關之不良事件可包括（但不限於）口 乾、。惡心、腹痛、便秘、消化不良及腹萬。與生殖系统及 乳房病症有關之不良事件可包括（但不限於）陰道分泌物、 J57107.doc -10- 201212910 陰道疼痛、陰道出血及陰道紅斑。與肌 病症有關之不良事件可包括(但不限於)背痛:與;;::： 病症有關之不良事件可包括（但不限於）頭痛、頭 嗜眠症。與腎臟及泌尿系統病症有關 / 不良事件可台括 旦不限於）排尿困難。與感官病症有關之不良病症可包括 (:不限於)乾眼病及視力模糊。因此’在一些實，

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G =明係關於一種減少一或多種如本文所述之不良事件之 一ΐ實施例中，本發明之方法包含投與包含環形第-土質之陰道内裝置。如本文所用，「 + ^ 1 衣形」係指與環有關 或形成環之形狀。適用於本發明之環狀 , 圓、超環及其類似物。在一此實 衣卩形、橢 裝置為陰道環。 。實㈣中，本發明之陰道内 =於本發明之陰道内裝置之材料可包括適用於置放於陰 k中之任何材料。在一些實施例中， 料在個體中無毒、生理學；丢k 之材 ‘ & 干迥σ及/或不可吸收，亦即其 錄道中不會被吸收。用於本發明之材料與抗膽驗能劑相 容性材料包括呈惰性、化學上穩定、不以化學方式 能劑相互作用、或以其他方式影響及/或改變抗 膽驗犯劑之彼等材料。在一些實施例中，材料可彎、有延 展性及/或能夠經適當成型用於陰道内投與。 —本發明之陰道内裝置包含第—基質/如本文所用，「第 基質」係扣任何固體、半固體或凝膠介質。在一些實施 例中，該第-基質為聚合物或聚合物之混合物經受交聯時 157107.doc 201212910 所形成之非晶形聚合物網狀物。各聚合物包含單體單元， 其連接於-起形成聚合物。單體單元可包含碳、氯、氣、 石夕、鹵素及其組合。第一其暂π —, 土貝可藉由模製、擠壓、共播 壓、壓縮或其組合成型。 本發明之陰道内裝置具有可難。如本文所用，「可撓 性」係指固體或半固體能彎曲或耐受應力及應變而不損壞 $破碎的能力。舉例而言，本發明之裝置可例如使用手指 力（例々使用手指對裝置之相反外側施加麼力）變形或彎 曲，且一旦移除麼力，即實質上恢復其原始形狀。本發明 之陰道内裝置之可換特性適用於提高使用者之舒適度，以 及便於陰道投與及/或自陰道移除該裝置。 本發明之陰道内裝置包含第一 第-A曾可、… —些實施例中’ 土貝了ο透抗膽鹼能劑。在—些實施 可滲透羥丁宏及^ i 攄且機竹μ 些實施例中，第-基質可根 據其機械及物理，神暂a, t μ 或渗透性）進行選擇 驗能劑在材❹之溶解性 在I些實施财，第—基質包含與陰道相容 Π:些實施例中，第-基質包―、二 土 X本乙稀、聚乙酸乙烯酷、|氣乙烯、聚㊉、 甲酸醋、丙烯酸系物 承胺基 Τ Μ 運兄，鐵虱龍或其組人。 如本文所用’「聚彻聚合物」係指呈 環; 列的含有交替秒及氧原子之各種化合物中之任一者：排 通常有—或兩個有機基團連接至各石夕原子。舉例而/中 矽氧烷聚合物可0 舉例而^，聚 物T包括經取代之聚石夕氧院及二有機聚石夕氧 157107.doc 12 201212910 烷，諸如二芳基聚矽氧烷及二烷基聚矽氧烷。 在一些實施例中，第一基質包含選自 、a法、σ, 田从下叙成之群的 視情況經取代之聚合物：聚矽氧烷聚合物、聚伸烷基聚人 物、聚苯乙烯聚合物、$乙酸乙烯醋聚合物、聚：：烯二 合物、聚酯聚合物、聚胺基甲酸酯聚合 人 ^ 初丙烯酸系聚合 物、耐綸聚合物、達克綸聚合物、鐵氣 孰鼠龍聚合物及其組 合。 Ο

在m例中’視情況經取代之聚合物為式⑴之聚石夕 氧烷聚合物：

Ri I · •m Ri I r3 I R5-Si--〇 I —Si_ I —0 — I -Si— I r2 I R2 I r4 — —.

Ri °一|<-R5 r2 z (I) 其中X為1至200 ; γ為1至200 ; z為1至300 ;且尺丨、r2、 R3、R4及R5獨立地選自由以下組成之群：（Ci.6)烷基、胺 基（Cw)烷基、羥基（Cl.6)烷基、_烷基、氰基（Ci 6)烷基、 硫基（Cw)烷基、羧基（Cl_6)烷基、芳基（Ci6)烷基、（Ci6) 烷氧基（C!·6)烷基、（C2·6)烯基、胺基（C31())烯基、羥基 (C3-10)烯基、鹵基（C2-6)烯基、氰基（C2_6)烯基、硫基（C3i〇) 烯基、羧基（c3_1())烯基、芳基（c26)烯基、（c26)炔基、（Ci6) 雜烷基、（C2.6)雜烯基、（c2-6)雜炔基、（Ci 6)烷氧基、（C3 i〇) 烯氧基、（(^_6)伸烷二氧基、胺基（c26)烷氧基、羥基（c26) 157l07.doc •13- 201212910 烷氧基、鹵基（Ck)烷氧基、氰基（(^-6)烷氧基、硫基（Cl.6) 烷氧基、羧基（C2_6)烷氧基、芳基（Ci—6)烷氧基、（Ci.6)烷氧 基（C2·6)烷氧基、鹵基（Ci_6)烷氧基（c2.6)烷氧基、單（Cl 6) 烷基胺基、二（C^6)烷基胺基、（Ci-6)烷基羰基胺基、（c26) 稀基％基胺基、（C6-14)方基幾基胺基、（C^-6)烧氧叛基胺 基、（Cwq)芳氧羰基胺基、（Ck)烷基羰基、（c2_6)烯基獄 基、（C6-1G)芳基羰基、（C!-6)烷氧羰基、（c6_14)芳氧羰基、 (C〗·6)烷基磺醯胺基、（C2_6)烯基磺醯胺基及（c6 14)芳基確 醯胺基。在一些實施例中，R,、R2、尺3及R4中之至少一者 為鹵烧基。 在一些實施例中，第一基質為函化矽氧烷聚合物，其中 h'R^R3及R4中之至少一者為單鹵烷基、二鹵烷基或三 鹵烷基。在一些實施例中，_烷基為溴烷基、氯烷基、氟 烷基或碘烷基。在一些實施例中，鹵烷基為三氟烷基。在 一些實施例中，鹵烷基為三氟乙基、三氟丙基或三氟丁 基。在一些實施例中，齒烷基為二氟乙基、二氟丙基或二 氟丁基。 在一些實施例中，乂為1至90、10至80或2〇至7〇。在一些 實施例中^為^丄至以丄至卜在—些實施例中，; 為1至90、1〇至80或2〇至7〇。在一些實施例中，丫為工至 1〇、1至5或1至3。在一些實施例中，Z為1〇至25〇、5〇至 200或75至150。熟習此項技術者將認識到，在各z次單元 中X及Y之值可變化。因此，例如在第一2次單元中X為3且 Y為4，且在第二2次單元中乂為1〇且丫為2。 157107.doc •14- 201212910 在一些實施例中，R]為三氟丙基；R2、I及^獨立地為 Ci-C3烧基；R5為乙烯基；乂為J至2 ; 丫為J至2，·且z為⑽ 至 200。 在一些實施例中，第一基質包含3,3,3_三氣丙基甲基二 甲基聚矽氧烷，例如由NuSil Techn〇i〇gy(Carpimeria，㈤ 出售之三氟丙基f基聚合物。 Ο Ο 在揭示案通篇中，除非另外指出，否則百分比、比率及 其類似物之所有表達均「以重量計」。如本文所用，「以重 量計」與術語「以質量計」同義’且指示本文所定義之比 率或百分比係依據重量，而非體積、厚度或一些 A 〇 —,、 在一實施例中，第一基質為5〇重量％至1〇〇重量％齒化 石夕氧烧聚合物。在一些實施例中，第一基質為^重量％至 95重量％幽化石夕氧院聚合物。在一些實施例中，第一基質 為8〇重量％至90重量％鹵化石夕氧烧聚合物。 土 在-些實施例中，第一基質佔陰道内裝置之 95重量％。在—此杳,，山 _ 在些實施例中，第一基質佔陰 體積。/。至95體積％。 衣1之川 j =包含囊袋及囊袋壁，其中該囊袋壁厚度均勾， 囊袋壁包圍該囊袋。如本 壓痕、凹槽、溝槽、切口、壓印、凹σ 囊衣」係才日 -美質矣“ ④印、凹口、凹處或另外沿第 度陷’其由囊袋壁包圍，且其中該囊袋壁厚 例中:如:文::義圖卜「圖* 疋義之囊袋」可經由延伸囊袋長度之狹 157107.doc -15· 201212910 缝曝露於裝置之外部。因此，術語「囊袋」不包括延伸穿 過裝置之任何長度的孔或其他類型之腔室，此係因為（a)孔 含有至少一個由表面至第一基質之明顯入口，及（b)孔不具 有均勻厚度之囊袋壁。在一些實施例中，本發明之囊袋可 為有益的，此係因為可使第二基質中之抗膽鹼能劑釋放而 不穿過各別基質，例如第一基質。 如本文所用，「囊袋壁」係指界定囊袋之側邊界的第一 基質之一部分。參見例如圖3A及圖3B。因此，囊袋壁所 界定之體積包含囊袋。囊袋壁厚度均勻，其中裝置之囊袋 至外侧表面的距離相同。在一些實施例中，囊袋壁之均勻 厚度為0.5 mm至5 mm。在一些實施例中，囊袋壁之均勻 厚度為1 mm至4 mm。在一些實施例中，囊袋壁之均勻厚 度為1.5 mm至3 mm。在一些實施例中，囊袋壁之均勻厚 度為1 mm至2 mm。厚度均勻之囊袋壁可使第二基質中之 抗膽鹼能劑自陰道内裝置穿過囊袋壁均勻釋放。 如本文所用，「包圍」或「包圍囊袋」係指囊袋壁覆蓋 囊袋側表面區域之程度。因此，當囊袋壁覆蓋囊袋之側表 面區域95%或95%以上時，囊袋壁包圍囊袋。在一些實施 例中，當囊袋壁覆蓋囊袋之側表面區域90%或90%以上 時，囊袋壁包圍囊袋。在一些實施例中，當囊袋壁覆蓋囊 袋之側表面區域85%或85%以上時，囊袋壁包圍囊袋。在 一些實施例中，當囊袋壁覆蓋囊袋之側表面區域80%或 80%以上時，囊袋壁包圍囊袋。舉例而言，在一些實施例 中，囊袋可呈管狀，其中管狀囊袋之側表面區域之95%或 157107.doc -16· 201212910 95%以上由囊袋壁構成。 在一些實施例中’囊袋之長度可變化。舉例而言，在一 些實施例中，第一基質呈環狀且第一基質之囊袋可圍繞環 形基質之整個周邊之一部分延伸。參見例如圖1。在一些 實施例中，囊袋園繞第一基質之周邊由1〇。延伸至18〇。。 在一些實施例中，囊袋圍繞第一基質之周邊由8〇。延伸至 120°。在一些實施例中，囊袋圍繞環形第一基質之周邊延 伸18〇。 、 150。 、 120。 、 1〇〇。 、 90。 、 80。 、 70。 、 60。 、 45。、 C3 30°或10° 〇此等變數由圖1中之變數ry」表示。在一些實 施例中，囊袋之橫截面直徑為3 mm至8 mm、4 mm至7 mm 或5 mm至6 mm。在一些實施例中，囊袋之總體積為7 cm3 至 15 cm3、8 cm3 至 14 cm3、9 咖3至 13 咖3或 1〇 cm、12 cm3。在一些實施例中，第一基質包含一或多個囊袋，例 如兩個、三個、四個或五個囊袋。 在一些實施例中，第一基質進一步在第一基質之外周邊 Q 上包含狹縫，其中該狹縫延伸囊袋之長度。如本文所用， 「狹縫」係指第一基質之外周邊中之任何狹窄開口、斷 口、裂口、孔口、破口、裂開、破裂、裂隙、劃開、裂 缝、裂溝或切口。在一些實施例中，狹縫之寬度均勻。在 ' 一些實施例中，狹缝之寬度為0.1 mm至2 mm。在一些實 施例中’狹縫之寬度為0.2 mm至1 mm。在一此實施例 中，狹縫之寬度為0.4 mm至0_6 mm。在一些實施例中，狹 縫之寬度為0.5 mm。儘管不受任何特定理論束缚，但延伸 囊袋長度之狭縫可使活性劑自裝置均勻釋放，而不必穿過 157107.doc -17- 201212910 各別基質，例如第—基質 本發/月之陰道内裝置進一步包含第二基質。如本文所 用 第一基貝」係指任何固體、半固體或凝膠介質。在 :些實施例中’第二基質為聚合物或聚合物之混合物經受 乂聯％所形成之非晶形聚合物網狀物。各聚合物包含單體 :疋’其連接於—起形成聚合物。單體單s可包含碳、 氫、氧、矽、齒素或其組合。第二基質可藉由流動、模製 或擠？成型。在-些實施例中，第二基質具有可撓性。在 t實施例中，第二基質可根據其機械及物理性質（例如 抗膽驗能劑在材料中之溶解性）進行選擇。在—些實施例 中，第二基質以液體或凝膠形式（亦即低黏度狀態）置於第 -基質之囊袋内’且使第二基質聚合、固化或凝固。 在-些實施例中，裝置包含兩種以上基質，例如三種或 四種基質。在—些實施例中，#存在兩種或兩種以上基質 時’抗膽難劑於各基質巾，或視情況僅於-種基質中。、 在—實靶例中，抗膽鹼能劑可均勻分散於第二基質 中。如本文利，「均句」係指具有抗膽驗能劑在整個基 貝中實貝上均勻分佈之基質。在—些實施例中，抗膽驗能 Μ以均勻浪度存在於整個第二基質中。 在些實施例中，抗膽驗能劑不肖勾分散於第二基質 本文所肖，+均勻」係指不具有抗膽驗能劑在整 :基質中之實質上均句分佈之基質。舉例而言，具有不同 量之抗膽驗能劑的區段、问+七+、 J L l域或區可位於整個基質中。 在一些實施例中 第二基質包含與第一基質相同之材 157107.doc •18- 201212910 料。在一些實施例中，第二基質包含與第一基質相比不同 之材料。舉例而言’在一些實施例中，第二基質包含矽： 烧聚合物且第一基質包含鹵化矽氧烷聚合物。在—此 ... I 施 - ，♦氧院聚合物包含式II之聚合物， R3-Si·-〇- 〇 R2

Ri I -Si——0·I r2

RiI -Si—R3 r2 N (Π) 其中R!、R2及R3獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、烷 基、炔基、炔基、烯基、烷基丙烯醯基氧基、丙烯醯基氧 基、稀基烧基、芳基及氫；且N為50至3 00。在一些實施例 中，Ri及R2獨立地為烧基或氫。如熟習此項技術者可瞭 解，在單一聚合物鏈中，心及/或&取代基可變化。舉例 而言，在單一聚合物鏈中，心及尺2取代基可包括各種不同

烷基取代基，例如甲基、乙基、丙基、丁基及其類似基 團。 陰道内裝置中抗膽鹼能劑之量可變化。舉例而言，在一 些實施例中，第二基質包含20重量％至70重量％之抗膽鹼 能劑。在一些實施例中，第二基質包含30重量％至6〇重量 %之抗膽鹼能劑。在一些實施例中，第二基質包含4〇重量 %至5 0重直％之抗膽驗能劑。在一些實施例中，第二其質 包含50重量％之抗膽鹼能劑。 陰道内裝置中羥丁寧或其醫藥學上可接受之鹽之量可變 157107.doc -19· 201212910 化。舉例而言， 至川重量㈣丁中，第三基質包含20重量％ 例中，第二1醫藥學上可接受之鹽。在-些實施 學上可接受：：包：3°重量%至6°重量%經丁寧或其醫藥 %至5〇重量二一些實施例中，第二基質包含4。重量 施例中，第其醫樂學上可接受之鹽。在-些實 受之鹽。 重量％經丁寧或其醫藥學上可接 牡一些•貫施例中，第- _ 弟一丞質為30重3： %至80重量〇/〇矽氧 ，。聚合物°在—些實施例中，第二基質為40重量％至70重 :/“夕乳烷聚合物。在一些實施例中第二基質為5〇重量 /〇至60重量。/。矽氧烷聚合物。 。 一貫轭例中，第二基質佔裝置之5體積。/。至5〇體積 〇/〇。在厂些實施例’ ’第二基質佔裳置之5體積％至25體積 8體積至20體積％、10體積。至18體積％或12體積。/〇至 1 5體積。/p 、 在些貫施例中，第二基質佔裝置之5重量。/。至5〇重量 積 在些貫施例中，第二基質佔裝置之5重量％至2 5重 量％、8重量％至2〇重量％、1〇重量％至18重量％或12重量％ 至1 5重量％。 本發明之裝置具有適於放置於所投與之個體陰道中之任 何尺寸。在一些實施例中，本發明之裝置之橫截面直徑為 1 mm至10 mm。如本文所用，「橫截面直徑」係指穿過陰 運内裝置之橫載面中心的最長直線線段。參見例如圖3 A。 在些貫施例中，裝置之橫載面直徑為1 mm至1 〇 mm、2 157107.doc 201212910 mm至 9 mm、3 mm至 7 mm、4 mm至 6.5 mm、5 mm至 6 mm 或 6 mm。 在一些實施例中，本發明裝置之外徑為40 mm至80 mm。如本文所用，「外徑」係指穿過裝置中心之任何直線 線段，該中心係自陰道内裝置之俯視圖觀察，且其端點各 位於裝置之外周邊上。參見例如圖2(204)。在一些實施例 中，裝置之外徑為40 mm至80 mm、45 mm至65 mm或50 mm至 60 mm。 在一些實施例中，本發明裝置之内徑為1 〇 mm至60 mm。如本文所用，「内徑」係指穿過裝置中心之任何直線 線段，該中心係自陰道内裝置之俯視圖觀察，且其端點各 位於裝置之内周邊上。參見例如圖2(203)。在一些實施例 中，裝置之内徑為10 mm至60 mm、10 mm至50 mm、10 mm至 40 mm、20 mm至 40 mm、10 mm至 30 mm或 10 mm至 20 mm。 在一些實施例中，本發明之陰道内裝置進一步包含賦形 劑。在裝置中存在兩種或兩種以上基質之情況下，賦形劑 存在於各基質中，或視情況僅存在於一種基質中，亦即存 在於第一或第二基質中。如本文所用，「賦形劑」係指用 於本發明之陰道内裝置之調配物中且其本身一般具有少許 或無治療價值之物質。熟習此項技術者將認識到，會使用 多種醫藥學上可接受之賦形劑，包括/^3«办〇〇免〇/ Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 第 4 版 [2QQ3)反 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 157107.doc -21 - 201212910

Lippincott Wimams & Wilkins’ 第 21版（2〇〇5)中所列舉之 彼等賦形劑’該等文獻以全文引用的方式併人本文中。如 本文所用，「醫藥學上可接受」係指在正確醫學判斷 範嘴内適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺 激、過敏反應或與合理益處/風險比相對應之其他可能併 發症之彼等化合物、材料及/或組合物。在一些實施例 中，賦形劑可增強基質之渗透作用且提高抗膽驗能劑自陰 道内陰道環之釋放速率。該等賦形劑之實例包括（但不限 於）飽和多糖酵解甘油酯、嵌段共聚物界面活性劑、乳化 劑、單月桂酸甘油酯、微晶纖維素、羥乙基纖維素、乙基 纖維素 '羥丙基曱基纖維素 '聚曱基丙烯酸曱酯、聚乙烯 吡咯啶酮及其混合物。本發明之陰道内裝置亦可包括增強 及/或促進抗膽鹼能劑吸收穿過陰道黏膜之賦形劑。吸收 促進劑包括（但不限於）非離子型表面活性劑、膽鹽、有機 洛劑、交酯化石油及乙氧基乙二醇。亦可將諸如水、生理 食鹽水、添加劑、填充劑或其他醫藥學上可接受及/或治 療上有效之化合物之其他賦形劑添加至本發明之裝置中。 在些貫把例_，本發明之方法包含向雖性投與陰道内 裝置歷時1小時至6個月。在—些實施例中，抗膽鹼能劑在 投與雌性之後以穩定速率自陰道内裝置釋放1小時至6個 月、在投與雌性之後釋放多達5個月、在投與雌性之後釋 放多達4個月、在投與雌性之後釋放多達3個月、在投與雌 性之後釋放多達2個月、在投與雌性之後釋放多達1個月或 30天、在投與雌性之後釋放多達25天、在投與雌性之後釋 157107.doc -22- 201212910 放多達2 1天、在投與雌性之後釋放多達丨5天、在投與雌性 之後釋放多達10天、在投與雌性之後釋放多達7天、在投 與雌性之後釋放多達4天、在投與雌性之後釋放多達2天、 在投與雌性之後釋放多達丨天或24小時、在投與雌性之後 釋放多達20小時、在投與雌性之後釋放多達18小時、在投 與雌性之後釋放多達丨6小時、在投與雌性之後釋放多達j 2 小時、在投與雌性之後釋放多達8小時、在投與雌性之後 0 釋放多達4小時、或在投與雌性之後釋放多達2小時。 在些貫施例中，抗膽鹼能劑以〇. 1毫克/天至2〇毫克/天 之速率自陰道内裝置釋放。如本文所用，「釋放速率」係 才曰經所界定時間自陰道内裝置釋放之抗膽鹼能劑之量。在 其他實施例中，抗膽鹼能劑以〇·丨毫克/天至2〇毫克/天、0.5 毫克/天至15毫克/天、1毫克/天至10毫克/天、2毫克/天至8 毫克/天、4毫克/天至6毫克/天、或5毫克/天之速率自陰道 内裝置釋放。在一些實施例中，抗膽鹼能劑以6毫克/天之 〇 平均料自陰道内裝置釋放。在-些實施财，抗膽驗能 劑以4毫克/天之平均速率自陰道内裝置釋放。在一些實施 例中，抗膽鹼能劑以2毫克/天之平均速率自陰道内裝置釋 放。 。在一些實施例中，本發明之陰道内裝置之第一基質決定 或控制其中含有之抗膽驗能劑之釋放速率。在一些實施例 、、^陰運内裝置之第二基質決定或控制抗膽鹼能劑之釋放 2率。在-些實施例中，第-與第二基質決定或控制抗膽 鹼能劑之釋放速率。 157I07.doc •23· 201212910 在-些實施例巾’抗膽料敎釋放料 i化矽氧烷聚合物之量而定。 6 ® ± 二貫轭例中，抗膽鹼能 速率藉由控制第-基質之聚合物材料中存 在之交聯程度來控制。儘管不受任何特定理論㈣，作預 期南程度之交聯會得到較低之抗膽驗能劑自聚合物基質之 釋放速率。交聯程度藉由陰道内裝置製造期間所用之交聯 劑或催化劑之量控制。參見例如美國專利第6,394顧號。 在-些實施财，抗膽鹼能劑之釋放速率藉由第二基質 中:氧烧聚合物之量控制。在—些實施例中，釋放速率藉 由第-基冑巾_化石夕氧烧聚合物之量與第i基質中石夕氧院 聚合物之量來控制，其中該第二基質之矽氧烷聚合物為與 第一基質之聚合物不同之聚合物。 在一些實施例中，抗膽鹼能劑自陰道内裝置之釋放速率 亦可經由在聚合物基質中納入其他藥劑或賦形劑，諸如礦 物油或脂肪酸酯來控制或調節。在—些實施例中，抗膽驗 能劑之釋放速率藉由第二基質中抗膽鹼能劑之濃度來控 制。 在一些實施例中，抗膽鹼能劑自裝置之釋放速率藉由囊 袋之體積、囊袋之形狀、囊袋壁之厚度、囊袋壁包圍囊袋 之程度及/或第一基質中狹缝之寬度來控制。 在一些實施例中，自本發明之裝置釋放之抗膽鹼能劑之 量由有資格的專業保健人員確定且視例如抗膽鹼能劑、待 治療之病狀、待治療個體之年齡及/或重量等許多因素而 定。 157107.doc -24- 201212910 活體外使用例如USP Apparatus Paddle 2方法量測釋放迷 率。在37°C下將裝置置於500 ml 0.05 M SDS之溶液中，搜 拌槳速度為50 rpm。藉由在此項技術中已知之方法，例如 藉由HPLC分析抗膽鹼能劑。 亦可活體内量測釋放速率。本發明之方法可獲得抗膽驗 能劑之所需藥物動力學型態。在一些實施例中，使用本發 明之方法獲得抗膽驗能劑之各種藥物動力學型態，諸如 0 Cmax。如本文所用，「Cmax」係指個體中抗膽鹼能劑之平均 最大血漿遭度。在一些實施例中，在陰道内裝置投與雌性 之後’裝置投與個體之後達成的抗膽鹼能劑（例如羥丁寧） 之 cmax 為 1 ng/mI^ 15 ng/mL、2 ng/mL 至 14 ng/mL、3 ng/mLS 13 ng/mL、4 ng/mL 至 12 ng/mL、5 ng/mL 至 11 ng/mL、6 ng/mL 至 l〇 ng/mL、7 ng/mI^9 ng/mL、或 8 ng/mL。在一些實施例中，在裝置投與個體之後達成的抗 膽鹼能劑（例如羥丁寧）之Cinaj^ 2 ng/mL、2 5 ng/mL、3 O ng/mL > 3.5 ng/mL > 4 ng/mL ^ 4.5 ng/mL ^ 5 ng/mL > 5.5 ng/mL 6 ng/mL、6.5 ng/mL、7 ng/mL、7.5 ng/mL、8 ng/mL、8.5 ng/mL、9 ng/mL、9 5 ng/mL、1〇 ng/mL、 10.5 ng/mL、u ng/mL、u 5 叫尬或^ 社。在一些 實施例中，Cmax值係針對單個個體測定，或藉由獲取若干 不同個體之平均值來測定。 在=些實施例中’使用本發明之方法獲得抗膽驗能劑之 各種藥物動力學型態，諸如τ_。如本文所用，「丁_」係 心個體中達成抗膽驗能劑之最大血襞濃度之平均時間。在 157107.doc -25- 201212910 一些實施例中，在裝置投與個體之後，達成的Tmax為60小 時至100小時、小時至90小時、或82小時至86小時。在 一些實施例中 ’ Tmax 值係針對單個個體測定，或藉由獲取 若干不同個體之平均值來測定。 在一些實施例中，使用本發明之方法獲得抗膽鹼能劑之 各種藥物動力學型態’諸如曲線下面積（AUC)值。如本文 所用’「AUC值」係指雌性中抗膽鹼能劑之血漿濃度對投 與時間的曲線下面積。在一些實施例中，抗膽鹼能劑之 AUC 為 30(hxng/mL)至 800(hxng/mL)、50(hxng/mL)至 100(hxng/mL)、60(hxng/mL)至 90(hxng/mL)、或 85(hx ng/mL)。在一些實施例中，抗膽鹼能劑之AUC為 100(hxng/mL)至 300(hxng/mL)、i5〇(hxng/mL)至 250(hx ng/mL)、或 220(h><ng/mL)。 本發明之方法亦可獲得抗膽驗能劑之代謝物之所需藥物 動力學型態。舉例而言’羥丁寧之已知代謝物為义消乙基 羥丁寧。 在一些實施例中，使用本發明之方法獲得抗膽鹼能劑代 謝物之各種藥物動力學型態’諸如Cmax。如本文所用， 「craax」係指個體中抗膽驗能劑代謝物之平均最大血衆濃 度。在一些實施例中，在裝置投與個體之後達成的抗膽鹼 能劑代謝物（例如N-消乙基羥丁寧）之Cmax為1 ng/mL至i 5 ng/mL、2 ng/mL 至 14 ng/mL、3 ng/mL 至 13 ng/mL·、4 ng/mL 至 12 ng/mL、5 ng/mL 至 11 ng/mL、6 ng/mL 至 1〇 ng/mL、7 ng/mL 至 9 ng/mL、或 8 ng/mL。在一些實施例 157107.doc -26- 201212910 中，在裝置投與個體之後達成的抗膽鹼能劑代謝物（例如 N-消乙基經丁寧）之 c_ 為 2 ng/mL、2 5 ng/mL、3 吨就、3·5 ng/mL、4 ng/mL、4.5 ng/mL、5 ng/mL、5·5 ng/mL、6 ng/mL、6.5 ng/mL、7 ng/mL、7.5 ng/mL、8 ng/mL ^ 8.5 ng/mL > 9 ng/mL > 9.5 ng/mL > l〇 ng/mL . 10.5 ng/mL、11 ng/mL、n_5 ng/mL412 ng/mL。在—些

實訑例中，（^^值係針對單個個體測定，或藉由獲取若干 不同個體之平均值來測定。 在一些實施例中，使用本發明之方法獲得抗膽鹼能劑代 謝物之各種藥物動力學型態，諸如Tmax。如本文所用， 「Tmax」係指雌性中達成抗膽鹼能劑代謝物之最大血漿濃 度之平均時間。在一些實施例十，在裝置投與個體之後達 成的抗膽鹼能劑代謝物之Tmax* 6〇小時至1〇〇小時、7〇小 時至90小時、或82小時至％小時。在一些實施例中，Lax 值係針對單個個體測定，或藉由獲取若干不同個體之平均 值來測定。 在一些實施例中，使用本發明之方法獲得抗膽鹼能劑代 謝物之各種藥物動力學型態，諸如曲線下面積（八^^^值。 如本文所用，「AUC值」係指個體中抗膽鹼能劑代謝物之 血漿濃度對投與時間的曲線下面積。在一些實施例中，抗 膽鹼能劑代謝物之AUC為30(hxng/mL)至8〇〇(hxng/mL)、 50(hxng/mL)至 250(hxng/mL)、l〇〇(hxng/mL)至 200(hx ng/mL)、或 l4〇(hxng/mL)至 190(hxng/mL)。 在一些實施例中’個體中N_消乙基羥丁寧/羥丁寧Auc 157107.doc •27· 201212910 值之比率為Ο.5至2.5、或〇·8至2。 在一些實施例’，本發明係關於向陰道及/或泌尿生殖 道特定部位傳遞華物之土 0衫 、 寻遞樂物之方法’且係關於陰道及/或泌尿生 紅中抗膽驗能劑之吸收有益之任何疾病之治療。在一些 户、施例中’本發明之陰道内裝置係單獨或與其 藥組合物聯合投與。 干观 本發明藉由以下實例推—+ “ 貫例2^ #S兄明。提供此等實例以有助 於瞭解本發明且不認為限制本發明。 實例 實例1 製造第一基質陰道環 如下製備包含第一基皙夕险、音 _ ^之陰道環。使用三氟丙基甲基/ -甲基石夕氧燒製備第一基質。將4〇 g部分纽4〇 ^部分B二 氟丙基，基/二甲基石夕氧貌彈性體成型物⑽犯Techn〇1〇gy T〇msRiver,NJm^ «不中且隨後在H_child 501 τ型快速混合器中混合ι〇 秒。接著使用金屬刮勺刮乾淨混合杯之側壁且進—步換人 兩種起始組分。提供最終14秒之快速混合器週期以確^ 合均勻性。 ^ 兩個半個形成囊袋及厚度均句之囊袋壁之插入模且用 DARVAN 〇〇^ ct)稍作塗佈且進行空氣乾燥。將i2 g至i5 § w部分八:部 分B摻合物置於含有銷棒之半個模具中。插入銷棒位於模 具之填充部分中’且使匹配之半個未填充模具緊密配合到 157107.doc -28- 201212910 位。 隨後在Kuntz射出成形機之未加熱磨板之間壓縮填充之 模具總成’以自模具排出過量聚合物摻合物。在此壓縮步 驟期間，插入銷棒原位固持以避免藉由所施加之氣壓造成 的脫模。排出之摻合物材料自模具總成之外移除且丟棄。 接著將經壓縮之填充模具總成置於3912型Carver壓力機 之預加熱之壓板之間。施加5,000 psi之壓力且在15〇t>c下加 〇 熱總成15分鐘以實現彈性體固化。在此固化步驟之大致第 一個5分鐘期間，插入銷棒原位固持以避免自模具脫模。 在150C下15分鐘之後，自Carver壓力機移除模具且在 Kimtz機之冷卻器上冷卻一段足以使該等半個模具 離且便於處理之時間。使固化環與模具分離。接著藉由在 不會使囊袋撕裂或變形之情況下輕輕拉出插入銷棒，從而 自模製部件小心移除插入銷棒。 此敁耘產生由拉具壓縮形成且具有包含囊袋及囊袋壁之 〇 ㈣第一基質之陰道環，其中該囊袋壁厚度均勾，且其中 該囊袋壁包圍該囊袋》 、 製造兩基質之陰道環 成根據實例m備之三氟丙基甲基/二曱基碎氧燒彈性體之 %形第-基質之囊袋用聚矽氧/羥丁寧第二基質填充。 為形成第二基質’將55%聚矽氧及45%經丁 =杨^Ud混合杯 t 且在HausehildAM5()iT=速 心森中混合。經由注射H將足量之所得聚⑦氧/經丁寧 157I07.doc •29· 201212910 糊狀物注入實例1之環的囊袋中。為獲得每天釋放4毫克羥 丁寧之陰道環，使用包含外徑為58.3 mm且具有沿環之外 周邊延伸80°之囊袋的第一基質之陰道環。囊袋之直徑為 5.3 mm且經由注射器填充聚矽氧/羥丁寧混合物。為獲得 每天釋放6毫克經丁寧之陰道環，使用包含外徑為58.3 mm 且具有沿環之外周邊延伸120°之囊袋的第一基質之陰道 環。囊袋之直徑為5.3 mm。在周圍條件下固化環24小時以 使聚矽氧/羥丁寧聚合物糊狀物凝固。由沿著囊袋之側表 面區域延伸之囊袋壁將第二基質固持於第一基質之囊袋 中。聚矽氧/羥丁寧混合物遵循80°或120°囊袋之形狀固化 成白色圓柱狀固體。 此製程產生具有以下之陰道内環：包含囊袋及囊袋壁之 環形第一基質，其中該囊袋壁厚度均勻，且其中該囊袋壁 包圍該囊袋；及包含囊袋中所含有之羥丁寧/聚矽氧混合 物之第二基質。 實例3 動物中之藥物動力學及藥物代謝作用 進行研究以測定在向犬經口及陰道内投與羥丁寧之後血 漿中存在之羥丁寧及其活性代謝物N-消乙基羥丁寧之含 量。此研究之結果呈現於表1中。 157107.doc -30- 201212910 表i.羥丁寧陰道環對比氯化羥丁寧口服錠劑：Cmax&Tmax 之劑量比較 劑型 --- 劑量 C隨(ng/mL) 氣化羥丁寧旋劑 -— 8x5毫克/天 25.6 2x5毫克/天 17.90 羥丁寧陰道環 2.5毫克/天 13.95 6.0毫克/天 18.75 進行14天研究’其中將8隻年幼的雌犬隨機分為4組，各 Ο

組2隻犬。兩隻犬每天經口接受1〇 mg劑量之氯化經丁寧 (每天2x5 mg錠劑）連續14天。其餘6隻犬接受如實例2所 述’經設計每天連續釋放劑量為0、2.5或6 mg羥丁寧連續 14天之陰道内環。 在所有測試之時間間隔，偵測經口或經陰道投與羥丁寧 之犬之血漿中的羥丁寧。與經口給予羥丁寧之犬（在給藥 之後3小時約17.9 ng/mL)相比，在用6毫克/天陰道環之犬 (在給藥之後1.5小時約18·75 ng/mL)中羥丁寧之平均最大 血漿含量（Cmax)略較高且較快達n5毫克/天陰道環所獲 得之Cma)^略較低（在給藥之後15小時約13 % 。 羥丁寧之血漿含量在插入陰道環之後持續長達％小時 (用2.5及6.0毫克/天陰道環之犬分別為約4 4心扯及比 ng/mL)，但經口投與時快速降低（在給藥之後8小時或8小 時以上達到$2.75 ng/mL)。此資料表明用6毫克/天經丁寧 陰道環獲得之曲線下面積（「就」）值略高於每天經口 ^ 與1〇 mg氣化羥丁寧之後獲得之彼等值。 又 對於給予任-濃度之财寧陰道環之犬，血漿中制到 157107.doc -31- 201212910 之N-消乙基經丁寧之量持續較低（小於1 ng/mL)。相反，經 口給予氯化羥丁寧之犬之血漿中偵測到之N-消乙基羥丁寧 的量一般與所量測之羥丁寧之量類似。 此等研究結果表明6毫克/天羥丁寧陰道環傳遞與每天經 口投與1 〇 mg氯化經丁寧相比類似但更大持續量之經丁寧 至血漿中，而相對於經口投與在陰道環中N-消乙基羥丁寧 之血漿含量持續較低。 實例4 人類中之藥物動力學及藥物代謝作用 在年齡為45至62之8個健康女性中進行兩項研究以量測 在插入每天釋放經丁寧2 mg、4 mg及6 mg(如實例2所述） 之羥丁寧陰道環之後的7天中血漿羥丁寧及N-消乙基羥丁 寧濃度。此等研究之結果分別顯示於表2及表3中。 表2. 丁寧之藥物動力學參數：2毫克/天羥丁寧陰道環處理 組：可評估藥物動力學之患者 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值 觀測 Cmax(ng/mL) 8 4.10 1.13 3.87 2.67-6.42 Tmax(h) 8 84.00 18.14 96.00 48.00-96.00 估計 Css(ng/mL) 8 3.562 1.017 3.58 2.03-5.02 tss(h) 8 46.64 18.29 46.37 26.97-86.02 AUCSS(24 h)(hxng/mL) 8 85.48 24.41 86.04 48.71-120.49 速率 5 0.06 0.02 0.06 0.04-0.08 Τ_Γ達到最大濃度之時間 ;Css-穩態下之濃度； tss-達到穩態之時間 ;AUCSS-穩態下 之曲線下面積。 157107.doc -32· 201212910 表3.羥丁寧之藥物動力學參數：4毫克/天羥丁寧陰道環處 理組：可評估藥物動力學之患者 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值 觀測 Cmaxfng/mL) 7 10.66 10.26 7.61 4 95-33 80 Tmax(h) 7 75.43 25.66 ------ 72.00 24 00-96 00 估計 1 ----- — Css(ng/mL) 7 9.29 7.26 ——.-7.24 4 54-25 36 tss(h) 7 89.35 64.84 71.29 15.70-218.28 AUCSS(24 h)(h><ne/mLl 7 222.89 174.25 173.74 108.99-608.52 速率 5 0.05 0.06 0.03 0.01-0.15

Tmax-達到最大濃度之時間；Css-穩態下之濃度；tss-達到穩態之時間；AUCss-穩態 下之曲線下面積。 在96小時内之指定時間點及第7天抽取血液樣品。分析 中所用之藥物動力學資料包括經由96小時時間點獲得之 值。如表2及表3中所示，羥丁寧之平均（^以在2毫克/天羥 丁寧陰道環處理組中為4_1 ng/mL(中值為3.9 ng/mL)且在4 宅克/天經丁令陰道環處理組中為^^叫化以中值為？.^ 〇 ng/mL)。兩處理組中之所有患者在1.5小時至6小時經歷其 金漿經丁寧濃度之初始峰。 對於N-消乙基羥丁寧而言，進行與羥丁寧所完成之藥物 動力學分析一致之藥物動力學分析。2毫克/天羥丁寧陰道 環及4毫克/天羥丁寧陰道環處理組之結果分別呈現於表4 及表5中。 表4· N-消乙基羥丁寧之藥物動力學參數：2毫克/天羥丁寧 陰道環處理組··可評估藥物動力學之患者 157107.doc •33- 201212910 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值 觀測 C max(^§/mL) 8 6.60 2.47 6.78 2.10-10.05 Tmax(h) 8 75.00 15.38 72.00 48.00-96.00 估計 Css(ng/mL) 8 6.26 2.33 6.88 1.68-8.47 tss(h) 8 66.60 49.21 50.49 18.11-173.32 AUCSS(24 h)(hxng/mL) 8 150.21 55.88 165.05 40.35-203.16 速率 7 0.05 0.040 0.04 0.01-0.13 Tmax-達到最大濃度之時間；css-穩態下之濃度；tss-達到穩態之時間；AUCSS-穩態 下之曲線下面積。 表5. N-消乙基羥丁寧之藥物動力學參數：4毫克/天羥丁寧 陰道環處理組：可評估藥物動力學之患者 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值 觀測 Cmax(ng/mL) 7 7.82 3.43 6.73 4.67-14.49 Tmax(h) 7 82.29 18.88 96.00 48.00-96.00 估計 Css(ng/mL) 7 7.48 3.48 6.45 3.72-14.33 tss(h) 7 63.39 32.44 57.71 31.08-128.79 AUCSS(24 h)(h><ng/mL) 7 179.49 83.46 154.90 89.26-343.84 速率 7 0.04 0.02 0.04 0.02-0.07

TmaX-達到最大濃度之時間；Css-穩態下之濃度；tss-達到穩態之時間；AUCSS-穩態 下之曲線下面積。 表6及表7分別概述分析之結果，6毫克/天羥丁寧陰道環 處理組中經丁寧之平均Cmax為8.9 ng/mL(中值為8.9 ng/mL) 〇 157107.doc .34- 201212910 毫克/天經丁寧陰道環之藥物動力學參數：可評估藥 物動力學之患者 參數 一 Τ' —. N 平均值 SD 中值 觀測 Cmax(ng/mL) 8 16.23 4.7802 16 70 7 70 99 Tmax(h) 8 82.50 21.6927 Qfi ΠΠ /. /^-ΖΖ.τ·〇 OO-Q^ ΠΠ 估計 Css(ng/mL) __8 15.21 5.03 15 21 6 7Π 91 ΟΛ tss(h) 8 56.24 31.30 44 36 u. / \β"·ζ i .y\j 0< 11 ^ t(V2 CSS) (h) 8 一 ------ 13.51 8.45 9.27 Jl 5 S9-9S RQ AUCSS(24 h)(hxng/mL) 8 365.04 120.63 365.10 160 7R-^9^ ^ 速率 8 ----- 0.05 0.02 0.05 0.02-0.09 在此等研九中，7個患者在丨至5小時期間經歷其血漿羥 丁寧濃度之初騎。在陰道環插入之後長達約4小時達到 比N-消乙基羥丁寧之濃度更高之羥丁寧濃度。大多數情況 參數 '—-觀測 '— -----— N *—---- 平均值 SD 中值 最小值-最大值 -------. Cmax(ng/mL、 ~~~~~—~~~~- 8 8.90 1.84 Tmax(h) 估計 ^ —-- 8.94 6.31-11.80 8 — 麵 66.00 24.84 72.00 24.00-96.00 ---~~_ Css(ng/mL) ~~--- 8 7.59 1.56 7.64 5.28-9.49 tss(h) 8 23.66 9.78 22.55 13.14-41.63 1(½ css) Οι) 8 —2.63 4.12 1.21 0.61-12.76 AUCSS(24 h)fh><ng/rnT) 8 182.06 37.45 183.35 126.65-227.76 速率 ~' -—-- 8 0.11 0.04 0.11 0.055-0.18 ~~~--— 表7· N 4乙基沒丁寧之藥物動力學參數：6毫克/天經丁寧 陰道環：可評估藥物動力學之患者 下，在6小時之後，N_消乙基氧基羥丁甯之濃度高於羥丁 寧濃度，且N-消乙基羥丁寧之濃度持續逐漸上升直至”小 157107.doc -35- 201212910 時，而在48小時之後羥丁寧濃度穩定。 組合藥物動力學資料表明優於4毫克/天羥丁寧陰道環， 6毫克/天羥丁寧陰道環顯示羥丁寧之血漿濃度適度增加（由 Cmax&Css量測）。優於4 mg/天羥丁寧陰道環’ 6毫克/天羥 丁寧陰道環進一步與N-消乙基羥丁寧之血漿濃度增加相 關。 實例5 陰道投與之血漿羥丁寧濃度 初始臨床試驗比較經4週時間2毫克/天、4毫克/天及6毫 克/天羥丁寧陰道環處理組之中值血漿羥丁寧濃度。結果 概述於表8中。 表8. 2毫克/天、4毫克/天及6毫克/天羥丁寧陰道環處理組 之比較藥物動力學 2毫克/天 4毫克/天 6亳克/天 羥丁寧陰道環 羥丁寧陰道環 羥丁寧陰道環 處理期1 第1週 2.53 ng/mL 4.67 ng/mL 6.33 ng/mL 第3週 2.96 ng/mL 4.28 ng/mL 7.02 ng/mL 第4週 2.50 ng/mL 4.29 ng/mL 6.93 ng/mL 處理期2 第4週 2.51 ng/mL 4.26 ng/mL 7.00 ng/mL (中值羥丁寧血漿濃度） 實例6 陰道投與對比經口及經皮投與之穩態羥丁寧及代謝物血 漿含量之比較 進行與所報導之市售膀胱過動症（OAB)產品Oxytrol® 3.9 157107.doc -36- 201212910 毫克 / 天（經皮貼片 ’ Watson Pharmaceutical，Inc.，

Morristown, New Jersey)及 Ditropan XL® 15 毫克/天（延長釋 放口服錠劑，Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceutical, Inc·,

Titusville，New Jersey)之穩態羥丁寧及代謝物血漿含量之 比較，以估計功效及安全性參數。結果呈現於表9中。 表9.羥丁寧陰道環、延長釋放之氯化羥丁寧口服錠劑及 經皮羥丁寧之藥物動力學比較 羥丁寧 平均 Css(ng/mL) N-消乙基羥丁寧 平均 Css(ng/mL) N-消乙基羥丁寧/經 丁寧之比率 (曲線下面積） 陰道環，2毫克/天 一^ 3.6 6.3 1.8 陰道環，4毫克/天 ^93 Γ 7.5 0.8 陰道環，6毫克/天 一~T6 15.2 2.0 Ditropan XL*1 氣化羥 丁寧口服錠劑 3.0-3.5 13.2-14.2 4.1 Oxytrol®經丁寧 3.9毫克/天 3·1-5.4 3.8-6.3 1.2 將羥丁寧陰道環之藥物動力學資料與所公開之Ditropan XL®延長釋放口服錠劑及經皮Oxytrol®系統之藥物動力學 資料相比。羥丁寧陰道環產生羥丁寧之血漿含量’可與所 報導之Ditropan XL®及Oxytrol®之彼等羥丁寧血漿含量相 當或略較高（視所評估陰道環之特定羥丁寧釋放速率而 定）。陰道環治療之患者中N-消乙基羥丁寧之血漿含量一 般低於所報導之Ditropan XL®延長釋放錠劑之N_消乙基羥 丁寧血漿含量，但高於所報導之Oxytrol®之血漿含量。對 於4毫克/天羥丁寧陰道環而言，穩態羥丁寧含量與所報導 之Oxytrol®及Ditropan XL®之羥丁寧含量類似。4毫克7天羥 丁寧陰道環之代謝物N-消乙基羥丁寧含量與0xytro1®類 157107.doc -37- 201212910 似，，貫質上低於所報導之Ditr〇pan xl⑧之n消乙基經丁 寧含量。對於6毫克/天訂寧陰道環而言，穩態氧基經丁 Μ量高於〇Χ”Γ〇丨”·9毫克/天貼片或Dit-an XL②15毫 克/天鍵劑所產生之經丁寧含量。6毫克/天經丁寧陰道環之 代謝物N消乙基氧基經丁甯含量高於〇柳〇1®，但仍低於 加柳XL⑧所產生之N_消乙基經丁寧含^此等調查結

果反映曲線下面積中N-消乙基經丁寧：羥丁寧之比率，JL I經丁寧陰道環轉與所報導之經Μ統之比率類似，: 貫質上低於延長釋放錠劑之比率。 實例7 4毫克/天及6毫克/天經丁寧陰道環之安全性及功效之 研究 在有主導型或單純型急迫性尿失禁、尿急或尿頻症狀之 女性中，進行隨機化安慰劑對照之臨床試驗以研究每天釋 W叫、6 mg(如實例2所述）或釋放安慰劑之羥丁寧陰道 裱用於治療膀胱過動之安全性及功效。 445名個體進入治療期。研究包括四個時期：長達兩週 之師檢期、單盲三週安慰劑試用期、12週雙盲治療期及兩 週跟：期。存在一次篩檢隨訪，之後為8次其他臨床隨 Θ .文慰劑試用期間的兩次隨訪（隨訪！（安慰劑試用第工 則、隨訪2(安慰劑試用第3週）)及治療期中的五次隨訪俨 訪3(基線）、隨訪4(治療第叫、隨訪5(治療第4週）、隨= 治療第8週）及隨訪7(治療第12週））。在最後—次治^ 隨訪之後的兩週存在跟蹤隨訪(隨訪8(跟蹤))。隨訪!隨機 157107.doc •38- 201212910 化發生（皁S女慰劑試用 T7C舶+ 6 £+杰丨 開始）’以確保個體接受禎粵u 匹配之安慰劑及治療期 瓶崁又視覺上 4 k道環。將個體公 — 4毫克/天經丁寧陰道環组 個體刀成二個處理級， 、° 6毫克/天經丁盘险指声^ 慰劑陰道環組。 T 1¾道％組或安 在研究期間，插入四個陰 的陰道環由新的陰道⑽…在預疋時間，每個使用 … 更換。安慰劑試用期開始時插入淨 括》 期維持插入。在隨訪3(基锒m Ο Ο 插入環2。此後一個月# χ V丞，，展）時 ， 換該陰道環：在隨訪5時插入環 3G 口療第4週）且在隨今^歧4 衣 隹酼46時插入環4(治療第8週 時移除此最終陰道環（治療第12週/提前中止）。 將384名個體（132名使用4毫克/天經丁寧陰道環，119名 使用6毫克/天經丁窠降.音& 丁予陰道％及133名使用安慰劑陰道環）納 入心向/口療（ITT)群組内，提供基線資料及尿失禁發作次 數之至少-個有效基線後評估。改良之意向治療群組 (MITT)由在基線（隨訪3)處滿足膀胱過動定義之所有三個 準則之ITT患者組成，亦即每週^1〇次單純型或主導型不連 續急迫性尿失禁發作、及每24小時平均排尿頻率d次排 出、及每24小時平均總排出體積53.0 L·組成之主導型或單 純型急迫性尿失禁。MITT群組包括323名個體。ppc群組 進一步排除顯著偏離方案之患者。在384名ITT患者中，自 MITT群組排除61名患者，此係因為其在基線未能滿足至 少一個準則。 此研究之劑量選擇藉由用劑量為2毫克/天、4毫克/天及6 毫克/天之羥丁寧陰道環進行之藥物動力學研究確定。參 157107.doc -39- 201212910 見實例4及實例5。 功效之初始量測為隨訪3(基線）至隨訪7(治療第12週，提 前中止）總每週尿失禁（應力性加急迫性）發作次數之變化， 藉由使隨訪3及隨訪7之前連續3個OAB日記天中發生之尿 失禁（應力性加急迫性）發作總次數轉換為基於每週之尿失 禁發作次數來計算。第二功效量測包括隨訪3(基線）至隨訪 7(治療第12週/提前中止）關於以下之變化：平均每天的尿 頻率、在最終3天日記中記錄為無尿失禁之個體之比例、 平均排出體積及尿急之平均嚴重程度。 根據治療組分配至各分析群組中的個體之基線特徵數及 百分比顯示於表1 〇中。 表10.個體基線特徵 安慰劑 4 mg幾丁寧 6 mg經丁寧 總計 意向治療(ITT) 133 132 119 384 改良 ITT(MITT) 112 115 96 323 自MITT排除* 21 17 23 61 基線失禁 10 7 8 25 基線尿頻率 5 8 8 21 基線排出體積 7 2 8 17 符合方案完成者(PPC) 71 81 64 216 自PPC排除* 41 34 32 107 未完成研究 7 5 6 18 在第74天之前發生隨訪7 3 1 0 4 使用禁止藥物** 34 28 24 86 方案偏離 2 7 5 14 *個體由於一個以上偏離而可排除。 **基於禁止藥物之驗證清單。 在384名ITT個體中，61名個體（15.9%)因其在基線處未 157107.doc -40- 201212910 能滿足至少一個以下準則而自MITT群組中排除：每週>10 次尿失禁發作、每天平均排尿頻率<8次排出及每天平均總 排出體積<3.0公升。61名排除個體中有總共25名（41%)在 基線處具有<10次尿失禁發作，21名個體（34.4%)每天之排 尿頻率<8次排出，及17名個體（27.9%)每天之排出體積>3.0 公升。 符合方案完成者（PPC)群組由ITT群組内所包括之個體數 之56·3%(與384名ITT個體相比為216名PPC)及MITT個體數 Ο 之66.9°/。（323名MITT個體中之216名）組成。自PPC群組排 除之個體（86名個體）包括違反研究程序之個體。 表11概述ITT群組自基線至治療結束時平均尿失禁發作 次數減少之分析結果。 表11 始結果分析-ITT群組： 總每週尿失禁發作次數：基線（隨訪3)至治療結束 時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異 P 值 *** 4 mg幾丁寧 132 26.34 -15.38 16.12 -2.22 0.0613 6 mg經丁寧 119 25.12 -15.18 16.24 -2.02 0.1850 安慰劑處理 133 26.44 -13.16 14.65 *變化=總每週尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 結果顯示與安慰劑陰道環組相比，4毫克/天羥丁寧陰道 環及6毫克/天羥丁寧陰道環組之總每週尿失禁發作次數有 較大程度的平均減少；對於4毫克/天羥丁寧陰道環組，此 157107.doc -41 - 201212910 結果接近顯著性（P=〇.0613)。6毫克/天羥丁寧陰道環之治 療效果與4毫克/天羥丁寧陰道環大致相同。 在基線處具有所有三個主要納入準則之限定值（每週>1〇 次尿失禁發作、每天平均排尿頻率28次排出及每天平均總 排出體積S3.〇公升）的任何個體可被視為存在單純型尿急之 病因。因此，在中斷盲型研究之前且在研究資料庫最後確 定之前所定義之尿失禁發作次數之另一評估中，定義包括 此特定個體組之MITT(改良意向治療）群組。儘管並不認為 是評估功效之主要群組，但可將MITT群組視為最具代表 性之患OAB個體之樣品，此係因為其涵蓋具有最充分定義 之一類與新穎治療之臨床試驗的OAB臨床表現相關之屬性 的組。 表1 2突出MITT群組中自基線至治療結束時尿失禁發作 次數減少之功效分析。 表12. 始結果分析-改良MITT群組： 總每週尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結 束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ ρ 值 *** 4 mg經丁寧 115 28.34 -16.76 16.45 -2.99 0.0364 6 mg輕丁寧 96 26.52 -16.70 14.30 -2.93 0.0176 安慰劑 112 28.25 -13.77 14.50 *變化=總每週尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值··根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 結果表明在此極具症狀之個體組中相較於安慰劑，4毫 157107.doc -42-

201212910 克=及6毫克/天羥了諸道環錢計上㈣之療效 0¾克/天經丁寧'、 其中 觀測相同之作/毫克/天羥丁寧陰道環組所 /、/ 因此，4毫克/天之較低劑量U減少她 每週尿失禁發作錢。MIT 減〜 f、及、，，σ果可表不臨床上最有 〜、義之與羥丁寧陰道環相 衣相關之結果，此係因為此群組中之 個體滿足最初急迫性尿奂杯 尿失不（亦即在基線處（隨訪3))之臨床 體征及症狀的方幸指令—& 才日疋疋義，所有Μ〗ττ個體均滿足每週 尿失禁發作次數、排尿頻率及排出體積之所需準則。 ppc群組概述統計量支持兩種活性經丁寧環劑量所觀測 到之療效’其中觀測到6毫克/天環陰道環似乎不會提供高 於4毫克/天陰道環所見之增量益處。 曰表13及表14呈現ί Τ Τ群組根據絕經期狀態之描述性統計 量。根據絕經期狀態使隨機抽樣分層，但不計劃進行各組 之子集分析。因此，儘管計算出峰，但其並非基於任何 預先指定之假設。研究中絕經前患者之數目實質上少於絕 經患者之數目。 f 對於絕經前患者而言，6毫克/天經丁寧陰道環組及安慰 劑組中之患者反應相似，而並未在4毫克/天羥丁寧陰道埽 組之患者中觀察到同樣的尿失禁發作次數減少。 表13:初始結果分析（絕經前患者）-ITT群組： 總每週尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結 束時（隨訪7)之變化 157107.doc •43- 201212910 N 基線 平均變化* 標準差 差異** 35 30.53 -14.73 19.49 2.38 25 28.00 -17.55 18.00 -0.44 __ 30 27.84 -17.11 15.88 治療__ 4毫克/天羥丁寧環 6毫克/天羥丁寧環 安慰劑

Wb 發作次數之變化愧訪3至隨訪乃 慰劑組之間的差異 與安慰劑相反’隨機投與4毫克/天及6毫克/天氧基羥 窜陰道環時’絕經患者顯示總尿失禁發作次數減少較大 表14 :初始結果分析（絕經患者）-ITT群組： 總每週尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結 束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** 4毫克/天羥丁寧環 97 24.82 -15.61 14.82 -3.60 6毫克/天羥丁寧環 94 24.35 -14.55 15.78 -2.54 安慰劑 103 26.03 -12.01 14.14 *變化=總每週尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7)。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 對於MITT及PPC群組而言’與安慰劑相比，4 mg/ml及6 毫克/天組中絕經前患者未顯示尿失禁發作次數之任何額 外減少。MITT及PPC群組中之絕經患者持續顯示與安慰劑 相比，4毫克/天及6毫克/天組之總尿失禁發作次數減少之 差異。參見表15及表16。 表15 :初始結果分析（絕經前患者）-MITT群組： 總尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 157107.doc -44- 201212910 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ 4毫克/天羥丁寧環 28 33.75 -16.33 21.10 1.40 6毫克/天羥丁寧環 21 29.44 -17.89 19.46 -0.16 安慰劑 25 29.96 -17.73 16.68 *變化=總尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7)。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 表16 :初始結果分析（絕經患者）-ΜΙΤΤ群組： 總尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 治療 Ν 基線 平均變化* 標準差 差異** 4毫克/天羥丁寧環 87 26.61 -16.90 14.79 -4.27 6毫克/天羥丁寧環 75 25.70 -16.36 12.64 -3.73 安慰劑 87 27.76 -12.63 13.71 *變化=總尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7)。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 表17概述各個別研究隨訪時ITT群組中與總每週尿失禁 發作次數之分析相關之研究結果。對於4毫克/天羥丁寧陰 道環而言，第28天（隨訪5)可觀察到之治療效果在第56天 (隨訪6)略提高。在第84天（隨訪7)此效果略降低。MITT群 組觀測到類似結果。對於6毫克/天羥丁寧陰道環而言， ITT群組與MITT群組在第28天之初始治療效果在第56天略 降低，但效果在治療結束時實質上提高。 表17:第二結果分析-ITT群組： 總每週尿失禁發作次數（應力性加急迫性）：自基線 (隨訪3)至後續隨訪之變化 157107.doc -45- 201212910 基線至以下隨 訪之變化 治療 N 平均變化* 標準 第28天/隨訪5 4毫克/天羥 丁寧環 119 -12.33 13.964~ ~~〇2S5T~ 6毫克/天羥 丁寧環 101 -13.01 13.406 ~0^0824~ 安慰劑 115 -9.90 — 13.406 ----—, ------ 第56天/隨訪6 4毫克/天羥 丁寧環 118 -14.83 14.81^ ~~〇i〇997~~ 6毫克/天羥 丁寧環 107 -13.26 15.20「 :1.10 安慰劑 118 -12.16 13.540 — 一 ----- *變化=總每週尿失禁發作次數之變化(隨訪3至後續隨訪）。 異2活性治療組與安慰劑組之間的差異。 象原始資料分析測試活性治療組輿安慰劑組之間的顯著性。 表18及表19分別概述ΙΤΤ及MITT群組中總急迫性尿失禁 發作次數之研究結果。 表18.第二結果分析-ITT群組： 總急迫性尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療 結束時（隨訪7)之變化 治療 .Ν 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 132 24.18 -15.13 15.393 -2.80 0.0558 6 mg經丁寧 — 23.06 -14.90 14.950 -2.57 0.1803 安慰劑處理 1 133 23.88 -12.43 14.311 *變化=總急迫性尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)） I!f異m冶療組與安慰劑組之間的差異。 ——料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 0 表19·第二結果分析-MITT群組： 總急迫性尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療 結束時（隨訪7)之變化 157107.doc -46 ♦ 201212910 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異 Ρ值糾 4 mg經丁寧 115 25.99 -16.37 15.753 -3.29 0.0544 6 mg經丁寧 96 24.28 -16.38 13.380 -3.30 0.0223 安慰劑 112 25.63 -13.08 14.439 *變化=總急迫性尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。

兩個治療組皆顯示每週僅急迫性尿失禁發作次數以與安 慰劑組相比之較大程度減少。與安慰劑相比，4毫克/天羥 丁寧陰道環（ITT群組p = 0.0558，且MITT群組p=0.0544)經 歷較少僅急迫性尿失禁發作，而MITT群組中6毫克/天羥丁 寧陰道環（p=〇.0223)經歷較少僅急迫性尿失禁發作。如總 尿失禁發作終點所示，與4毫克/天羥丁寧陰道環相比，6 毫克/天羥丁寧陰道環未提供附加治療效果，但對於MITT 群組而言兩種羥丁寧陰道環皆顯示與安慰劑相比更大之僅 急迫性尿失禁發作減少量值（大於安慰劑所觀測到的，3.3 次之尿失禁發作減少差異）。 在MITT群組中急迫性尿失禁發作分析係根據絕經狀態 進行且呈現於表20及表21中。結果與考慮到主要功效終 點，即總每週尿失禁發作次數時所觀測的一致。與ITT群 組相比，在MITT群組中，兩個羥丁寧陰道環組僅急迫性 尿失禁發作平均減少之差異的量值較大。 表20. 第二結果分析（絕經前患者）- MITT群組：總急迫性尿失禁發作次數：自基線（隨 訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 157107.doc -47- 201212910 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** 4 mg經丁寧 28 30.17 -15.83 19.864 -0.06 6 mg經丁寧 21 27.33 -17.44 18.893 -1.67 安慰劑 25 27.16 -15.77 16.924 *變化=總急迫性尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 表21. 第二結果分析（絕經患者）- MITT群組：總急迫性尿失禁發作次數：自基線 (隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異u 4 mg經丁寧 87 24.65 -16.55 14.316 -4.24 6 mg經丁寧 75 23.43 -16.08 11.531 -3.77 安慰劑 87 25.18 -12.31 13.655 *變化=總急迫性尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 * *差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 表22及表23分別概述在個別研究隨訪時ITT及MITT群組 中與總每週急迫性尿失禁發作次數分析相關之研究結果。 在兩個群組分析中，4毫克/天羥丁寧陰道環顯示與持續到 治療結束之安慰劑相比相對一致之每週僅急迫性尿失禁發 作次數減少。對於6毫克/天羥丁寧陰道環而言，在第28天 觀測到初始較大之差別效果，接著在第56天降低，隨後在 治療結束時略有回彈。然而，6毫克/天減少總體上不大於 4毫克/天組所觀測到的。 表22 :第二結果分析-ITT群組： 總每週尿失禁發作次數（僅急迫性）：自基線（隨訪3) 至後續隨訪之變化 157107.doc -48- 201212910

G Ο 基線至以下隨 訪之變化 苐28天/隨訪5

4毫克/天羥 寧環 *---- 6亳克/天羥丁 寧環 . 安慰劑 Ν平均變化* 4毫克/天羥丁 寧環 6毫克/天經丁 寧環 ----

3化=總每週尿失禁發作次數(僅急迫性)之變化 隨 **差異= =值=根據原始資料分析測試活性與安慰劑組之間的丨 表23:第二結 ’舌性治療組與安慰劑組之間的差異 果分析 ΜΙΤΤ群铍· 總每週尿失禁發作乂3)至後續隨訪之變化(僅急追性）：自基線（隨訪

157107.doc -49. 201212910 =-差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 明隨訪）。 表24概述與所治療二二 ’’ 表24概述與所治- 排尿頻率變化的分析相關之研究結果 束時平均每天 表24.二結果分析阳群組：平均每 (隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變^率·自基線 治療 1 __ 通劑輕二_____ * 變化=平均每 2.730 ~~— -則試活W線曰豳W., ρ 值 *** 0.0722 0.0004 *P值：根據原祕‘料，劑組之間的差異。 …。呀)）。 所有治療組顯示伞性。 句母天排尿頻率在蛴士+ !_弓5 ， 在ITT群組中，鱼土 p 丁你研-t上顯者降低。 、文’这劑相比，6毫杳,,一 示自基線至治療結 克天經丁寧陰道環顯 低（p=0.0004)。4毫均每天排尿頻率之統計上顯著降 比平均每天排I頻天町等陰道環亦顯示與安慰劑相 牟降低，其接近顯著 MITT群組之分姣N 芬注（P-0.0722)。 * 25 ^ * ,x ,(表25)得到類似結果。 表、·Ό果刀析'MlTT群組： 平均每天 治療_

Tmg經丁承 6 mg羥丁寧 安慰劑 157107.doc m訪C率：自基線(隨訪3)至治療結束時

•50- 201212910 ITT及MITT群組之平均排出體積（以mL計）之分析分別呈 現於表26及表27中。在兩個群組中，所有三個治療組顯示 自基線（隨訪3)至治療結束時每天平均排出體積之差異極 小。與安慰劑相比，4毫克/天或6毫克/天皆不會明顯使每 天平均排出體積增加。 表26. 第二結果分析-ITT群組： 每天平均排出體積·自基線（隨訪3 )至治療結束時 (隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg幾丁寧 131 1597.89 -73.55 523.862 19.77 0.6300 6 mg經丁寧 117 1712.96 -108.03 632.052 -14.71 0.7372 安慰劑 132 1750.64 -93.32 646.620 *變化=每天平均排出體積之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值.對原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表27.第二結果分析-MITT群組： 每天平均排出體積：自基線（隨訪3)至治療結束時 〇 (隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異 P 值 *** 4 mg經丁寧 114 1630.60 -100.75 487.074 -58.86 0.3969 6 mg經丁寧 94 ------ J 632.90 -55.42 587.371 -13.53 0.8301 安慰劑 111 1627.5 -41.89 564.552 *變化-每天平均排出體積之變化(隨訪3至隨訪A或治療結束時》。 二差異=活性治療組與安_組之間的差異。 —測試活性治療组與安慰劑組之間的顯著性。 表:28¾ $與所治療之個體自基線至治療結束時每次排出 之平均排出體冑變化的分析相關之研究結果。 157107.doc -51 - 201212910 表28. 第二結果分析-ITT群組： 每次排出之平均排出體積：自基線（隨訪3)至治療 結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異〜 P值*“ 4 mg羧丁寧 131 53.06 5.19 15.398 3.44 0.2134 6 mg經丁寧 117 59.49 7.07 19.821 5.32 0.0126 安慰劑治療 132 58.63 1.75 16.981 *變化=每次排出之平均排出體積之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 * *差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 6毫克/天羥丁寧陰道環顯示與安慰劑相比每次排出之平 均體積的明顯較大增加。4毫克/天羥丁寧陰道環亦顯示與 安慰劑相比每次排出之平均體積減少，但並不顯著。 表29及表30分別概述在ITT及MITT群組中與自基線至治 療結束時之平均尿急嚴重程度變化相關之研究結果。 表29. 第二結果分析-ITT群組： 平均尿急嚴重程度：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ Ρ 值 *** 4 mg經丁寧 132 18.78 -3.59 6.648 -1.01 0.2234 6 mg經丁寧 118 17.90 -4.38 6.493 -1.80 0.0065 安慰劑治療 133 18.57 -2.58 5.663 *變化=平均每天尿急嚴重程度之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性 〇 表30. 第二結果分析-MITT群組： 平均尿急嚴重程度：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 157107.doc -52- 201212910 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** p 值 *** 4 mg經丁寧 115 19.26 -3.59 6.505 -1.16 0.2730 6 mg經丁寧 96 18.07 -4.20 6.805 -1.77 0.0261 安慰劑 112 18.59 -2.43 5.461 *變化=平均每天尿急嚴重程度之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性水準。 在ITT群組中，兩個羥丁寧陰道環組顯示與安慰劑相比 差異較大之降低，對於6毫克/天羥丁寧陰道環，此差異在 統計上有顯著性（p=0.0065)。MITT群組得到與ITT群組類 似之結果。 表3 1及表32分別概述ITT及MITT群組之與治療結束隨訪 時在最終3天日記中記錄的無尿失禁發作之個體比例之分 析相關之研究結果。 表31. 第二結果分析-ITT群組： 在最終3天日記中記錄的無尿失禁發作之個體的 比例 治療 % P值* 4 mg經丁寧 (35/132)26.52% 0.1476 6 mg經丁寧 (35/119)29.41% 0.0602 安慰劑 (25/133)18.80% *基於活性治療與安慰劑之間的分層科克偷-曼特爾-亨塞爾測試(stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) ° 表32. 第二結果分析-MITT群組： 在最終3天日記中記錄的無尿失禁發作之個體的 比例 157107.doc -53- 201212910 治療 % P值* 4 mg經丁寧 (29/115)25.22% 0.0258 6 mg羥丁寧 (25/96)26.04% 0.0269 安慰劑 (15/112)13.39% *基於活性治療與安慰劑之間的分層科克倫-曼特爾-亨塞爾測試。 在ITT群組中，與安慰劑（18.80%)相比，4毫克/天羥丁寧 陰道環（26.52%)與6毫克/天羥丁寧陰道環（29.41%)具有較 大之在治療結束隨訪時報告無尿失禁發作個體之比例。對 於MITT群組而言，接受安慰劑之個體（13.39%)在治療結束 時報告無尿失禁發作個體之比例實質上較少，從而產生對 4毫克/天羥丁寧陰道環（p=〇.0258)與6毫克/天羥丁寧陰道環 (ρ = 0·0269)有利的統計上顯著之差異。 使用劃分為10個區段之1〇〇 mm刻尺度記錄視覺類比量 表（VAS)。刻尺度之一端具有錨點「無症狀」，而另一端具 有錫點「無法忍受之症狀」。要求患者在刻尺度上圈一條 線指示其與膀胱過動症相關之主觀症狀之最佳反映，監視 最後4週之時間窗口，其中1為最佳且10為最差。 ITT群組之自基線（隨訪3)至治療結束時之VAS分析結果 呈現於表3 3中。對於ITT群組而言，與安慰劑相比，4毫 克/羥丁寧環（p = 〇.〇199)及6毫克/天羥丁寧環（p = 0.0012)獲 得VAS之顯著降低。MITT群組之結果類似，其中與安慰劑 相比，4毫克/天羥丁寧環（p = 0.0374)及6毫克/天羥丁寧環 (p = 0.0045)亦具有顯著性。 表33. 第二結果分析-ITT群組： VAS :自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 157107.doc -54- 201212910 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 131 5.77 -1.79 2.903 -〇 52 〇 0199 6 mg經丁寧 117 6.43 -2.50 2.674 -1.23 0 0012 安慰劑 131 6.03 -1.27 2.605 *變化=VAS變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)) * *差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 〇 ’P值·根據原始資赵麵雙隻治療組與安慰劑組之Fa〗的顯著性。 尿窘迫詳細目錄（UDI)為有膀胱問題及/或經歷漏尿之人

所述的19種症狀之清單。患者填寫該^^以，指出其在過去4 週中經歷何種症狀，且其對該等症狀㈣惱程度。評估症 狀之令人煩惱程度的量表在〇至3之範圍内，〇為「一點也 :煩惱」’ 1為「略微煩惱」，2為「中度煩惱」及3為「非 常煩惱」。下文呈現Ιττ群組中所有19個問題之自基線（隨 訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化之分析結果。 +對於ITT群組而自’治療組與安慰劑組之間的統計上顯 著差異於6種不同症狀之自基線⑽訪至治療結束時（隨訪 7)之平均變化的評估中可見。與安慰劑相比，4毫克/天與6 毫克/天輕丁寧陰道環之尿頻經歷（4毫克/天為p=〇.0016， 6毫克/天為Ρ=〇·_7)、尿急想排空龍之強烈感覺（4毫克/ 天為ρ 0.0277，6毫克/天為ρ=〇 〇〇28)、與尿急感覺相關之 =漏經歷（4宅克/天為ρ=〇 〇〇91，6毫克/天為”㈣5)、少 量尿漏經歷（4臺$ / 曰 （也見/天為Ρ=〇·〇〇56，6毫克/天為ρ=〇 226)及 大ΐ尿漏、經歷（4臺古/工认 (笔克/天為P=〇.〇260，6毫克/天為p=〇〇〇3〇) 統計上顯著降低。斟 f於仗尿經歷而言，4毫克/天（p=0.0100) 與女慰劑相比顯著減少 欠夕，而ό笔克/天（p=0.0732)接近顯著 I57107.doc •55· 201212910 性。表34至表52顯示ITT群組之UDI中各問題之分析。 表34. 第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷尿頻？ 自基線（隨訪3)至治療結束時之變化（隨訪7) 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 130 1.88 -0.76 1.112 -0.31 0.0016 6 mg經丁寧 119 2.14 -0.94 1.122 -0.49 0.0007 安慰劑 130 2.00 -0.45 0.943 *變化=UDI-是否經歷尿頻？之嚴重程度的變化（隨訪3至隨訪7(或治療結束 時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表35. 第二結果分析-ITT群組： UDI-尿急想排空膀胱之強烈感覺？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P值磁 4 mg經丁寧 131 1.79 -0.55 1.097 -0.2 0.0277 6 mg經丁寧 119 2.03 -0.77 1.093 -0.42 0.0028 安慰劑 132 1.89 -0.35 0.894 *變化=UDI-尿急想排空膀胱之強烈感覺？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或 治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表36. 第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷與尿急感覺相關之尿漏？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 157107.doc -56- 201212910 132 119 133 ~基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 一 1.76 -0.73 1.173 -0.25 0.0091 ‘1.91 -0.87 1.062 -0.39 0.0025 1.85 -0.48 1.052 訪7(或治療結束時)）。—π丨刑〜界购： 里往没的雙彳叫过 **差異-活性治療組與安慰敝之間的差異。 .隨 治療 4 mg羥丁寧 6 mg羥丁寧 安慰劑 職雅治雜與錢敝之⑽顯著性 表37.第二結果分析—ITT群組·· UDI-疋否經歷與身體活動、咳漱或打喷嚏相關之

尿漏？

自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 4 mg經丁寧 N 132^ 基線 平均變化* 標準差 差異Μ Ρ 值 *** 0.76 -0.14 0.898 0.1 0.5409 6 mg經丁寧 118 0.90 -0.22 0.878 0.02 0.6632 安慰劑 133 0.86 -0.24 〇 909 LUDI·是否經歷與身體活動、咳漱或 變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰敝之間的差里。 ***p值：根獅__測試活性治療組於 Γ嚏相關之> $慰劑組之 篆漏？之身 間的顯著* 1重程度的 生0 表38.第二結果分析-ITT群組： UDI-是否紅歷與尿急或活動不相關之尿漏？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 ----^ N 基線 P平均變化* 標準差 差異μ P值 4 mg羥丁寧 130 0.68 -0.16 0.922 -0.01 0.8660 6 mg經丁寧 安慰劑 119 0.71 -0.34 1.020 -0.19 0.1151 131 0.65 -0.15 0 949 二差,活性治療組與安慰劑組 l漏？之惠 .重程度的 ea Li. ns J 變化(隨訪3 157107.doc •57- 201212910 表39. 第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷少量漏出（亦即幾滴）？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異^ p 值 *** 4 mg經丁寧 130 1.42 -0.57 1.092 -0.34 0.0056 6 mg經丁寧 118 1.46 -0.56 0.966 -0.33 0.0226 安慰劑 133 1.32 -0.23 1.016 *變化=UDI-是否經歷少量漏出（亦即幾滴）？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨 訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表40. 第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷大量尿漏？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ ρ 值 *** 4 mg經丁寧 132 1.02 -0.46 1.322 -0.06 0.0200 6 mg經丁寧 119 1.25 -0.70 1.239 -0.3 0.0030 安慰劑 132 1.32 -0.40 1.043 *變化=UDI-是否經歷大量尿漏？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或治療 結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表41. 第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷夜尿 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異 Ρ 值 *** 4 mg經丁寧 130 1.54 -0.55 1.057 -0.25 0.0100 6 mg經丁寧 118 1.69 -0.54 1.107 -0.24 0.0732 安慰劑 133 1.63 -0.30 0.847 *變化=UDI-是否經歷夜尿之嚴重程度的變化（隨訪3至隨訪7 (或治療結束 時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157107.doc -58- 201212910 表42. 第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷尿床？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 1異** P 值 *** 4 mg羥丁寧 132 0.17 -0.05 0.537 0.03 1.0000 6 mg羥丁寧 119 0.18 -0.08 0.555 0 0,5169 安慰劑 133 0.23 -0.08 0.488 *變化=UDI-是否經歷尿床？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束 時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表43· 第二結果分析_ITT群組： UDI-是否經歷膀胱難排空？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 131 0.29 -0.07 0.647 -0.03 0.5941 6 mg經丁寧 119 0.24 -0.03 0.559 -0.01 0.7669 安慰劑 133 0.29 -0.04 0.558 *變化=UDI-是否經歷膀胱難排空？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或治療 結束時)）。 ’、 * *差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組舆安慰劑組之間的顯著性。 表44·第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷膀胱不能完全排空之感覺？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 至隨訪7(或治療結束時)）。 · v **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性 氺sj{氺 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** Ρ 值 *** 4 mg經丁寧 132 0.70 -0.27 0.839 -0.1 0.9700 6 mg羥丁寧 119 0.66 -0.32 0.712 -0.15 叫 0.2430 安慰劑 * M /L· —Τ ΤΓΛΤ β ， 133 Γ〇.55 -0.17 0.746 — 157107.doc •59· 201212910 表45·第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷較低腹部歷力？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 茱線 平均變化* 標準差 差異u P值*“ 4 mg羥丁寧 130 0.36 卜-0.19一 0.648 0.13 0.6737 6 mg經丁寧 119 0.42 -0.23______ 0.718 ' 0.09 0.6136 安慰劑 133 0.50 -0.32____ 0.724 *變化=UDI-是否經歷較低腹部壓力？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或治 療結束時)）。 **差異==活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ㈣叩值：根據原始資^測試活性治與安慰劑組之間的顯著性。 表46·第二結果分析—ITT群組： UDI-排尿時是否經歷疼痛？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 爭均 標準差 差異** Ρ 值 *** 4 mg羥丁寧 131 5s ^ 〇 〇〇 0.02_ 0.290 0.02 0.6638 6 mg經丁寧 119 Γϊ c\n _^--^ -0.03__ 0.389 -0.03 0.8220 安慰劑 — 132 ^/ 』·03 〇〇〇__ __«···*--- 0.175 - 結束時)） **差異=活性治療組與安慰劑组之間的I異。 測試活顯著性。 表47·第二結果分杆_ITT群組： UDI-在較低腹部區域或生殖器區域是否經歷疼 痛？ 自基線（隨訪3)至治療、緒束時（隨訪7)之變化 157107.doc 201212910 131

治療 4 mg羥丁寧 6 mg羥丁寧 安慰劑 *變化=UDI-較低腹部^--_ (隨訪3至細(或治療結鱗）。心域以《疼痛？之嚴重程度的變化 * *差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異 慰劑組之間的顯著性。 表48·第二結果分析-ITT群組：

UDI-骨盆區域是否經歷沉重或遲純？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化

治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異Μ ρ 播 *** 4 mg經丁寧 131 0.24 ^0.12 0.595 -0.02 0.5703 6 mg羥丁寧 119 0.24 0.578 0 03 0 W 安慰劑 133 0.24 3.10 0.564 ^ \J ! 了盆°° ’疋否經歷沉重或遲鈍？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪 7(或治療结束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差里。 —f值·根顧蹄料缝餘與魏齡之⑽顯著性。 表49.第二結果分析-ITT群紅. UDI-陰道區域是否經歷膨脹或突起之感覺？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 ----- 變化*1 標準差 差異μ ρ 值 *** 4 mg羥丁寧 131 0.13 __<).〇5 0.398 -0.07 0.0939 6 mg羥丁寧 119 0.14 -^.03 0.410 -0.05 0.5616 安慰劑 133 0.13 0.0? 0.436 ”受化:⑽-陰道區域是否經歷膨脹或突杉感覺？之嚴重程度的 3至隨訪7(或治療結束時)）》 #差異=活性治療組與安慰劑組之間的差昱。 值·根據原始資料分_析測試活.、>在細溆亦慰跑丨細夕胡沾鹿 變化(隨訪 ----—w ⑴、，y 4 奶 V- 157107.doc •61- 201212910 表50. 第二結果分析-ITT群組： UDI-陰道區域是否經歷可見之膨脹或突起？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ ρ 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.04 0.01 0.197 0.06 0.5211 6 mg經丁寧 119 0.06 -0.02 0.318 0.03 0.9471 安慰劑 133 0.12 -0.05 0.324 *變化=UDI-陰道區域是否經歷可見之膨脹或突起？之嚴重程度的變化(隨訪 3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表51. 第二結果分析-ITT群組： UDI-站立或身體用力時是否經歷骨盆不適？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異η ρ 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.24 -0.15 0.611 -0.1 0.9167 6 mg經丁寧 119 0.10 -0.01 0.460 0.04 0.6233 安慰劑 133 0.13 -0.05 0.377 *變化=UDI-站立或身體用力時是否經歷骨盆不適？之嚴重程度的變化(隨訪3 至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表52. 第二結果分析-ITT群組： UDI-是否必須推動陰道壁才能排便？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 157107.doc -62- 201212910 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異0 p 值 *** 4 mg羧丁寧 130 0.30 -0.05 0.657 0.03 0.7222 6 mg經丁寧 118 0.31 -0.07 0.448 0.01 0.4654 安慰劑 133 0.44 -0.08 0.504 *變化=UDI-是否必須推動陰道壁才能排便？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨 訪7(或治療結束時;)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。

失禁影響問卷（IIQ)為關於患者生活中可由其失禁問題影 響或改變之領域的30個問題清單。問卷量測女性發現偶然 尿失禁及/或脫出影響其活動、關係及感覺之嚴重程度。 評估活動/關係/感覺受影響之嚴重程度的量表在0至3之範 圍内，0為「一點也不嚴重」，1為「略微嚴重」，2為「中 度嚴重」及3為「非常嚴重」。另外，9為「不適用」，指示 不再應用量表之記錄環境，因此被視為遺漏的嚴重性。下 文呈現ITT群組之所有30個問題之自基線（隨訪3)至治療結 束時（隨訪7)的變化之分析結果。 對於ITT群組而言，治療組與安慰劑組之間的統計上顯 著差異於12個不同問題之自基線至研究結束時之平均變化 的評估中可見。與安慰劑相比，4毫克/天與6毫克/天經丁 寧陰道環顯示失禁影響（1)患者由汽車或公共汽車進行離家 大於20分鐘距離之旅行的能力及（2)睡眠之嚴重程度顯著降 低。與安慰劑相比，6毫克/天羥丁寧陰道環能夠達成或接 近統計顯著性，進一步降低失禁影響患者購物活動、娛樂 活動（諸如去看電影或聽音樂會）、由汽車或公共汽車進行 離家<20分鐘距離之旅行的能力、去到不確定是否有可用 157107.doc -63- 201212910 洗手間之處所、去度假、教堂或寺廟、在家以外參與社會 活動、挫折、抑鬱及窘迫的嚴重程度。表53至表82顯示 ITT群組中IIQ之各問題之分析。 表53. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-幹家務活之能力？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值磁 4 mg經丁寧 130 0.7651 6 mg經丁寧 119 0.2236 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表54. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-在家裏或庭院中進行平常維護或修理工作之 能力 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 125 0.4769 6 mg經丁寧 112 0.3907 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表55. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-購物活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值磁 4 mg經丁寧 131 0.4450 6 mg經丁寧 119 0.0305 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表56. 第二結果分析-ITT群組： 157107.doc -64- 201212910 IIQ-業餘愛好及娛樂活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N p 值:fe** 4 mg經丁寧 129 0.3783 6 mg羧丁寧 118 0.1616 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表57. 第二結果分析-ITT群組：

IIQ-諸如散步、游泳或其他運動之身體娛樂活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N p 值 *** 4 mg經丁寧 128 0.6786 6 mg經丁寧 114 0.1235 P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表58. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-諸如去看電影或聽音樂會之娛樂活動？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N p 值 *** 4 mg經丁寧 128 0.3367 6 mg羧丁寧 116 0.0326 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。

表59. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-由汽車或公共汽車進行離家<20分鐘距離之旅 行的能力 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 157107.doc -65- 201212910 治療 N p 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.3661 6 mg經丁寧 119 0.0176 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表60. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-由汽車或公共汽車進行離家>20分鐘距離之旅 行的能力 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N p 值: 4 mg經丁寧 129 0.0159 6 mg經丁寧 115 0.0087 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表61. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-去到不確定是否有可用洗手間之處所？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 129 0.1966 6 mg經丁寧 118 0.0009 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表62. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-去度假 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值紐 4 mg經丁寧 129 0.3876 6 mg經丁寧 115 0.0007 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157107.doc -66- 201212910 表63· 第二結果分析-ITT群組： IIQ-去教堂或寺廟 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N p 值 *** 4 mg經丁寧 119 0.1848 6 mg經丁寧 104 0.0522 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。

表64. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-志願者活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值*“ 4 mg經丁寧 117 0.8591 6 mg經丁寧 104 0.1745 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表65. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-在家以外就業（工作） 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值嫌 4 mg羥丁寧 111 0.9359 6 mg經丁寧 103 0.1618 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表66. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-在家有朋友拜訪 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 157107.doc -67- 201212910 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 128 0.8684 6 mg經丁寧 116 0.2938 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表67. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-在家以外參與社會活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值㈣ 4 mg經丁寧 129 0.1091 6 mg羧丁寧 119 0.0476 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表68. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-與朋友之關係 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg幾丁寧 129 0.9647 6 mg經丁寧 118 0.1953 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表69. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-與除丈夫/伴侣外之家庭成員的關係 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值册 4 mg經丁寧 126 0.5875 6 mg經丁寧 118 0.0820 值··根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表70. 第二結果分析-ITT群組： 157107.doc -68- 201212910 IIQ-發生性關係之能力 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值㈣ 4 mg羧丁寧 100 0.7603 6 mg經丁寧 100 0.4086 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表71. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-著裝方式

自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.1192 6 mg經丁寧 118 0.0610 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表72· 第二結果分析-ITT群組： IIQ-情感健康 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值紐 4 mg經丁寧 129 0.6604 6 mg經丁寧 119 0.1065 * * *P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。

表73. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-身體健康 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值磁 4 mg經丁寧 128 0.5352 6 mg羥丁寧 118 0.1530 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157107.doc -69- 201212910 表74. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-睡眠 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.0177 6 mg經丁寧 119 0.0164 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表75. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-是否害怕氣味而限制活動？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值㈣ 4 mg經丁寧 128 0.3858 6 mg經丁寧 119 0.0873 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表76. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-是否害怕窘迫而限制活動？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 Ν ρ 值:fe** 4 mg經丁寧 130 0.2826 6 mg經丁寧 118 0.4150 ***Ρ值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表77. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-神經質或焦慮 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 157107.doc -70- 201212910 治療 N P 值 *** 4 mg羥丁寧 129 0.7747 6 mg經丁寧 117 0.5468 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表78. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-恐懼 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值*头* 4 mg經丁寧 126 0.8370 6 mg經丁寧 118 0.2871 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。

表79. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-挫折 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P值… 4 mg經丁寧 130 0.2598 6 mg經丁寧 119 0.0047 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表80. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-憤怒 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 128 0.1752 6 mg羥丁寧 118 0.6365 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表81. 第二結果分析-ITT群組： 157107.doc -71 - 201212910 IIQ-抑鬱 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 128 0.7450 6 mg經丁寧 118 0.0095 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表82. 第二結果分析-ITT群組： IIQ-窘迫 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 129 0.2835 6 mg經丁寧 119 0.0337 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 在由兩週安慰劑試用、繼之12週活性治療或安慰劑組成 之雙盲研究中，與安慰劑相比，4毫克/天與6毫克/天羥丁 寧陰道環顯示自基線至治療結束時每週總報告尿失禁發作 次數及僅急迫性尿失禁發作次數大大減少。對於ITT群組 而言，相對於安慰劑，4毫克/天陰道環顯示總尿失禁發作 次數減少2.22(p=0.061 3)且僅急迫性尿失禁發作次數減少 2.80(ρ = 0·558)。與安慰劑相比，6毫克/天陰道環呈現總尿 失禁發作次數減少2.02(ρ = 0.185 0)且僅急迫性尿失禁發作 次數減少2.57(ρ=0.1803)。對於MITT群組而言，此等減少 為4毫克/天羥丁寧陰道環之總尿失禁發作次數減少 2.99(p = 0.0364)及僅急迫性尿失禁發作次數減少 157107.doc -72- 201212910 3·29(ρ = 0·544)，且6毫克/天陰道環之總尿失禁發作次數減 少2·93(Ρ = 0.0176)及僅急迫性尿失禁發作次數減少3 % (Ρ=〇.〇223)。對於ΙΤΤ群組與ΜΙΤΤ群組，4毫克/天及6毫克/ 天羥丁寧陰道環組中在治療結束時報告無尿失禁發作之患 者的比例亦明顯較大。 對於ITT群組，與安慰劑相比，4毫克/天之排尿頻率每 24小時減少0.6〇次排出（1)=0_0722)且6毫克/天每24小時減少 〇 0.93次排出（p=〇.〇〇〇4)。對於]viITT群組而言，此等減少為4 毫克/天每24小時減少0_70次排出（ρ=〇 1〇39)且6毫克/天每 24小時減少1 ·〇次排出（ρ=0.0020)。觀測到在4毫克/天及6毫 克/天陰道環與安慰劑之間對於每24小時平均排出體積之 變化在統計上無顯著差異。由於每24小時之排尿頻率降低 且每24小時之平均排出體積無變化，故與安慰劑相比，兩 種活性治療陰道環之平均排出體積在Ιττ群組中增加5 32 mL(p=0.0126)且在 MITT 群組中增加 4·94 mL(p=〇 〇444)。 〇 對於ITT群組，與安慰劑相比，4毫克/天陰道環之平均 VAS減少0.52(Ρ=0.0199)且6毫克/天陰道環之平均VAS減少 1·23(Ρ=〇·〇〇ΐ2)。對於MITT群組，此等減少為4毫克/天陰 道環減少0·44(ρ=0·0374)且6毫克/天陰道環減少丨12(p = 0.0045)。 結果顯示4毫克/天陰道環提供一定程度之超過單獨安慰 劑之作用的活性治療效果，且6毫克/天陰道環提供與安慰 劑相比類似之結果，另外，與同安慰劑相比，4毫克/天陰 道環排尿頻率之大大降低相關聯。當考慮到由在基線滿足 157107.doc -73- 201212910 所有二個失禁準則之患者組成的MITT群組（與包括具有總 尿失禁發作終點之可分析資料之所有三種患者之汀丁群組 相對）時，羥丁寧陰道環組，尤其是4毫克/天陰道環之效應 量值甚至更明顯。 表75中提供身體系統中的報導發生頻率為2〇/。或2%以上 之治療中出現之不良事件。 表75.在雙盲階段中在任何治療組中發生率為2〇/〇或2〇/〇以 上之治療十出現之不良事件-經治療安全性群組 〇 ,,女慰劑 4 mg羥丁寧 6mg^~x (N=143) 感染及傳染 冰道感染 7 2 4.52 13 9.09 18 ^2.24 38 8.54 1.29 3 2.10 2 1.36 7 1.57 土感染 1 0.65 3 2.10 1 0.68 5 1.12 黴菌感染 〇 ~~~ 4 2.58 3 2.10 6 4.08 13 2.92 胃腸失調 〇亞心-- 4 2.58 7 4.90 15 10.20 26 5.84 贿症 - 1 0.65 4 2.80 2 ^Τ·36 7 1.57 係采：；、" ~~- J 1.94 3 2.10 3 2.04 9 2.02 月复浪^ -1 2 1.29 2 1.40 4 2.72 8 1.80 ~~~---- 6 3.87 2 1.40 5 3.40 13 2.92 生殖系統及乳房病症 b疋刀/必物 6 3.87 5 3.50 7 4.76 18 4.04 丨·ζχ逍終痛 1^-if αΓΤ - 0 0.00 3 2.10 0 0.00 3 0.67 -- 4 2.58 2 1.40 6 4.08 12 2.70 2 1.29 0 0.00 3 2.04 5 1.12 脊、/¾ ~ -- Γ.. 肌肉骨胳及結缔組織病庥 月夕甬 4 2.58 3 2.10 1 0.68 8 1.80 頭痛〜~~ ^----- 2, ~：—:-1 神經系統病症 1.29 3 2.10 6 4.08 11 2.47 排展困難 月干喊, 0 腎 臟及泌尿系統病症 υ.υυ 3 2.10 2 1.36 5 1.12 研究 ...... 2 1.29 0 0.00 3 2.04 5 | 1.12 二 t155) _43) 炉147)

~—ΟΤΙ"1·29 Γ 0 Τ~〇Μ~ 1 3 ~Γ^〇4~' | 5 I Τ.12"~于'尿道感染、口乾及頭痛外，治療組中治療中出現之不 157l07.doc -74· 201212910 良事件的發生率相當。最常報導之不良事件為尿道感染（6 毫克/天羥丁寧陰道環為12.24%，4毫克/天羥丁寧陰道環為 9.09%且安慰劑為4.52%)及口乾（6毫克/天羥丁寧陰道環為 10.20% ’ 4毫克/天羥丁寧陰道環為4.90%且安慰劑為 2.58°/。）；兩種不良事件皆與隨劑量增加之發生率相關。口 乾發生率與口服延長釋放羥丁寧調配物（Ditr〇pan XL®)所 報導之發生率29%至61%相比較為有利，且與每週兩次經

皮經丁寧產品中所見之比率4.9%至9.6%相比類似。 本文所述之所有各個實施例或選擇可以任何及所有變化 組合。儘管本發明已參考其一些實施例加以特別展示及描 述，但熟習此項技術者將瞭解，其僅以舉例形式呈現且無 制丨且可在不者雄本發明之精神及範_之情況下對形 式及:節作出多種變化。因此’本發明之廣度及範脅不應 受任-上述例示性實施例限制’而應僅根據以下申請專利 範圍及其相等物來限定。 本文所引用之包括期刊文章或摘要、公開或相應美國或 外國專利申請案、已頒佈專利或外國專利或任何其他文獻 :二文獻各以全文引用的方式併入本文中，包括所引用 中存在之所有資料、表格、圖式及文本。 【圖式簡單說明】 圖1描繪具有包含囊袋（1〇 袋中之笛-苴折/ )之第—基質（101)及位於該囊 ^ 、内％之俯視圖，其中該囊袋由 衣J (104)包圍。沿第一基質 (ν)^ - , 貝周邊之囊袋的長度由變數 vyj衣不。囊袋壁之厚度均 ~ 亦即1〇5a、l〇5b及l〇5c實質 157107.doc •75- 201212910 上為相同長度； 圖2描繪具有内部周邊（201)、外部周邊（202)、内徑（203) 及外徑（204)之陰道内環之俯視圖； 圖3 A描繪顯示具有包含囊袋（303)及囊袋壁（302)之第一 基質（301)之橫截面的陰道内環之側視圖，其中該囊袋壁厚 度均勻，且其中該囊袋壁包圍該囊袋。 圖3B描繪陰道内環之側視圖，其顯示具有包含囊袋 (302)及囊袋壁（303)之第一基質（301)及包含抗膽鹼能劑且 位於該囊袋中之第二基質（304)的陰道環之橫截面；及 圖4描繪具有擁有囊袋（402)及狹缝（403)之第一基質（401) 的陰道内環之側視圖，其中該狹缝延伸該囊袋之長度。 【主要元件符號說明】 101 第一基質 102 囊袋 103 囊袋中之第二基質 104 囊袋壁 105a 囊袋壁之厚度 105b 囊袋壁之厚度 105c 囊袋壁之厚度 201 内部周邊 202 外部周邊 203 内徑 204 外徑 301 第一基質 157107.doc -76- 201212910 302 囊袋壁 303 囊袋 304 第二基質 401 第一基質 402 囊袋 403 狹縫

157107.doc -77-

Claims (1)

1. 201212910 七、申請專利範園·· 一種陰道内裝置，其係用於治療與膀胱過動症相關之病 狀’該陰道内裝置包含： (广展形第一基質，其包含囊袋及囊袋壁，其中該囊袋 壁厚度均勻，且其中該囊袋壁包圍該囊袋；及 (b)第二基質，其包含抗膽鹼能劑，其中該第二基質位 於該囊袋中。 2. 〇 3. 如哨求項1之陰道内裝置，其中該第一基質進一步包含 狹縫，其中該狹縫延伸該囊袋之長度。 如凊求項1及2令任-項之陰道内裝置，其中該與膀耽過 動症相關之病狀係選自由以下組成之群：尿失禁發作、 尿急、尿頻、膀胱不自覺收縮及膀胱平滑肌鬆弛。 4. 如清求項1及2中任一項之陰道内裝置，將其投與個體歷 時1小時至6個月。

   如凊求項1及2中任一項之陰道内裝置，將其投與個體歷 時1天至1個月。 如请求項1及2中任一項之陰道内裝置，將其投與個體歷 時2天至2週。 如凊求項1及2中任一項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 係自由以下組成之群：經丁寧（〇xybutynin)、托特羅 定（tolterodine)、曲司氯胺（tr〇spium)、索非那新 (solifenacin)、達非那新（darifenacin)、雙環胺 (dlCycl〇mine)、丙胺太林（propantheline)、丙哌維林 (propiverine)、胺曱醯曱膽鹼（bethanech〇i)、甲基苯羥乙 157107.doc 201212910

   劑為羥丁寧。 胺（methylbenactyzium)、莨菪

   10.如請求項1及2中任一 L内裝置，其中該抗膽鹼能 之速率自該陰道内裝置釋 項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 劑以1毫克/天至20毫克/天之速率自該陰道内裝置釋放。 11 ·如請求項1及2中任一 項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 劑以4¾克/天至6毫克/天之速率自該陰道内裝置釋放。 12. 如請求項1及2中任一項之陰道内裝置，其中在該陰道内 裝置投與該個體之後，該個體中該抗膽鹼能劑之平均最 大企漿含 S (Cmax)為 1 ng/mL 至 1 5 ng/mL。 13. 如請求項1及2中任一項之陰道内裝置，其中在該陰道内 裝置投與該個體之後，該個體中該抗膽鹼能劑之平均最 大血·漿含量（Cmax)為4 ng/mL至12 ng/mL。 14. 如請求項1及2中任一項之陰道内裝置，其中在該陰道内 裝置投與該個體之後，該個體中達成該抗膽鹼能劑之最 大血漿濃度之平均時間（Tmax)為60小時至1〇〇小時。 15·如請求項1及2中任一項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 劑之血漿濃度對投與時間的曲線下面積（AUC)為30(hx ng/mL)至 800(hxng/mL)。 16.如請求項1及2中任一項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 157107.doc 201212910 劑之血漿濃度對投與時間的曲線下面積（AUC)為50(hx ng/mL)至 l〇〇(hxng/mL)。 17. 如請求項1及2中任一項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 劑之血漿濃度對投與時間的曲線下面積（AUC)為100(hx ng/mL)至 300(h><ng/mL)。 18. 如凊求項1及2中任一項之陰道内裝置，其中在該陰道内 裝置投與該個體之後，該個體中該抗膽鹼能劑之代謝物 0 的平均最大血漿含量（Cmax)為1 ng/mL至15 ng/mL。 19. 如請求項1及2中任一項之陰道内裝置其中在該陰道内 裝置投與該個體之後，該個體中該抗膽鹼能劑之代謝物 的平均最大血漿含量（Cmax)為4 ^^[至12 ng/mL。 20. 如請求項1及2中任一項之陰道内装置，其中在該陰道内 裝置投與該個體之後’該個體中達成該抗膽鹼能劑之代 謝物之最大血漿濃度之平均時間（1^〇為6〇小時至1〇〇小 時。 〇 21.如請求項1及2中任__項之陰道内裝置，其中該抗膽驗能 劑之代謝物之血漿濃度對投與時間的曲線下面積（AUC) 為 30(hxng/mL)至 800(hxng/mL)。 .22.如請求項1及2中任一項之陰道内装置，其中該抗膽驗能 劑之代謝物之金漿濃度對投與時間的曲線下面積（AUC) 為 50(hxng/mL)至 250(hxng/mL)。 23.如請求項丨及2中任一項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 劑之代謝物之血漿濃度對投與時間的曲線下面積（AUC) 為 100(hxng/mL)至 200(hxng/mL)。 157107.doc 201212910 24. 如請求項1及2中任一項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 劑之代謝物AUC與該抗膽鹼能劑AUC之比率為0.5至 2.5。 25. 如請求項1 8之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能劑之該代謝 物為N-消乙基羥丁寧。 157107.doc