CN110237025A - 一种克霉唑乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种质量稳定的克霉唑乳膏(3％)及其制备方法，其由以下成分制成：克霉唑、肉豆蔻酸异丙酯、十六十八醇、吐温60、司盘60、苯甲醇和纯化水；所述克霉唑乳膏通过将油相(包括十六醇、十八醇、肉豆蔻酸异丙酯、部分吐温60和司盘60)加热融化与水相(包含：纯化水与苯甲醇)以及药相(包含：纯化水、吐温60和克霉唑)在一定温度下进行均质混合后，迅速冷却制得。本发明的克霉唑乳膏能在pH4.5的介质(模拟阴道条件下)中缓慢平稳释放从而降低剂量风险，且其物理化学稳定性优于其他克霉唑乳膏产品；其制备工序简单且耗时短，能耗低，适用于工业化大生产。

Description

一种克霉唑乳膏及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种克霉唑乳膏(3％)及其制备方法。

背景技术

克霉唑乳膏用于念珠菌性外阴阴道病，尤适用于不便使用克霉唑阴道片的阴道干燥者或更年期妇女。克霉唑乳膏为阴道给药，一般用注入器将乳膏全部挤入阴道深处，睡前给药一次，如病情复杂则常需要连续多天的给药。常规市售的克霉唑乳膏为1％规格，乳膏剂中液滴分散度大，药物释放较快，导致治疗时间短，患者顺应性较差，若简单提高主药浓度至3％规格，则可能会增加副作用和刺激性。同时克霉唑乳膏在贮存期常常发生分层、失水、乳析等宏观物理不稳定现象，严重影响制剂的质量与使用。

十六醇和十八醇混合物是一种常用的两亲性助乳化剂，其可与其他表面活性剂合用后形成微观结构非常复杂的乳剂，这些微观结构包括液晶、板状结晶和凝胶相。其可以有效的减缓药物的释放，同时提高乳滴的稳定性。

有研究表明，市场上销售的克霉唑乳膏不合格率较高(7.27％)，且多为“二苯基-(2′-氯苯基)甲醇”杂质含量超标，文献推测产生此现象的原因可能有以下三个方面：1原料药本身存在质量问题。2制剂处方和生产工艺存在问题。3原料药与制剂在储存和流通过程中温度不当导致降解。克霉唑原料药在正常的环境条件下稳定性较好，但在溶液状态下易被氧化和强酸破坏，因此，合适的制剂处方组成和制备工艺至关重要。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种克霉唑乳膏及其制备方法，旨在提供一种物理化学稳定性好，且能平稳释放药物的乳膏。

为达到上述目的，本发明提供一种克霉唑乳膏，其由以下几个部分组成：亲水凝胶相、亲脂凝胶相、自由水层和油滴分散相。其中亲水凝胶相和亲脂凝胶相共同建立了液晶的双分子层，亲脂凝胶相可稳定油相乳滴，亲水凝胶相可调节自由水与结合水的平衡，增加体系稳定性。

一种克霉唑乳膏剂，其包括以下质量百分比的组分：克霉唑3.0％、两亲性化合物9.0％-12.0％、表面活性剂2.0％-5.0％、油相基质10.0％-15.0％、防腐剂1.0％、余量为水。

进一步，所述克霉唑原料药粒径范围：D90在5μm-10μm之间，且D50不小于1.0μm，D10不小于0.5μm。

进一步，所述两亲性化合物为十六十八醇。

进一步，所述油相基质为肉豆蔻酸异丙酯。

进一步，所述乳化剂为吐温60、司盘60。

进一步，所述防腐剂为苯甲醇。

进一步，所述克霉唑乳膏剂包括有以下质量百分比的组分：克霉唑3.0％、十六十八醇10.0％、肉豆蔻酸异丙酯12.0％、吐温60 3.0％、司盘60 1.0％、苯甲醇1.0％、余量为水。

另一方面，本发明提供一种克霉唑乳膏的制备方法，其特征在于，所述将十六十八醇、部分吐温60、肉豆蔻酸异丙酯和司盘60加热融化后与克霉唑、苯甲醇、剩余量吐温60、纯化水在一定温度下进行均质混合后，冷却制得。

另一方面，本发明提供一种克霉唑乳膏的制备方法，包括如下步骤：

步骤1)将克霉唑原料药粉碎至D90在5μm-10μm之间，且D50不小于1.0μm，D10不小于0.5μm。

步骤2)将十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯、部分吐温60和司盘60加热至75℃融化，搅拌均匀后得油相；

步骤3)将苯甲醇加入到纯化水中，并加热至80℃，搅拌均匀。

步骤4)将步骤3)水相加入到步骤2)油相中，开启搅拌200rpm，得初乳相。

步骤5)将吐温60加入到水中，并加热至80℃，搅拌均匀。

步骤6)将克霉唑加入到上述步骤5)的溶液中，搅拌均匀使克霉唑分散得药相。

步骤7)将步骤4)中的初乳相加入到步骤6)的药相中，70℃保温开启搅拌300rpm的同时开启均质3000r/m，均质5min后停止均质，继续搅拌15min。

步骤8)将步骤5中的乳液转移至冰浴中，开启搅拌65rpm，使乳剂迅速冷却，即得。

有益效果

本发明提供一种克霉唑乳膏剂及其制备方法，所述克霉唑乳膏剂在pH4.5的介质中缓慢平稳的释放，无突释或无法释放等现象出现；在高速离心、加热或低温条件下稳定，无分层乳析等现象出现；所述的克霉唑乳膏剂在储存过程中也无明显的杂质增长，质量稳定。本发明的克霉唑乳膏能在体外更平稳的释放，同时其制备工序简单且耗时短，能耗低，适用于工业化大生产。

附图说明

图1体外释累积放度考察

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：一种释药缓慢且质量稳定的克霉唑乳膏，包括下述重量比例的原辅料：

克霉唑30.0g、十六十八醇90.0g、肉豆蔻酸异丙酯100.0g、吐温60 20.0g、司盘605.0g、苯甲醇10.0g、去离子水加至1000g。

实施例2：一种释药缓慢且质量稳定的克霉唑乳膏，包括下述重量比例的原辅料：

克霉唑30.0g、十六十八醇100.0g、肉豆蔻酸异丙酯120.0g、吐温60 25.0g、司盘605.0g、苯甲醇10.0g、去离子水加至1000g。

实施例3：一种释药缓慢且质量稳定的克霉唑乳膏，包括下述重量的原辅料：

克霉唑30.0g、十六十八醇110.0g、肉豆蔻酸异丙酯140.0g、吐温60 35.0g、司盘6010.0g、苯甲醇10.0g、去离子水加至1000g。

实施例4：一种释药缓慢且质量稳定的克霉唑乳膏，包括下述重量的原辅料：

克霉唑30.0g、十六十八醇120.0g、肉豆蔻酸异丙酯150.0g、吐温60 35.0g、司盘6015.0g、苯甲醇10.0g、去离子水加至1000g。

一种释药缓慢且质量稳定的克霉唑乳膏，其制备方法为：

步骤1)将十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯、部分吐温60和司盘60加热至75℃融化，搅拌均匀后得油相；

步骤2)将苯甲醇加入到纯化水中，并加热至80℃，搅拌均匀；

步骤3)将步骤2)水相加入到步骤1)油相中，开启搅拌200rpm，得初乳相；

步骤4)将吐温60加入到水中，并加热至80℃，搅拌均匀；

步骤5)将克霉唑加入到上述步骤4)的溶液中，搅拌均匀使克霉唑分散得药相；

步骤6)将步骤3)中的初乳相加入到步骤5)的药相中，70℃保温开启搅拌300rpm的同时开启均质3000r/m，均质5min后停止均质，继续搅拌15min；

步骤7)将步骤6)中的乳液转移至冰浴中，开启搅拌65rpm，使乳剂迅速冷却，即得。

一、物理稳定性：机械离心实验

取上述实施例1-5的克霉唑乳膏适量至50ml透明EP管中，高速离心，10000r/min，离心5min后，取出观察，并于离心管上中下三个部位平行取两份样品进行含量检测。

含量测定法如下：照高效液相色谱法(通则0512)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(70：30)(用10％磷酸调节pH值至5.7～5.8)为流动相；检测波长为215nm。取克霉唑对照品、杂质I对照品适量，加70％甲醇溶解并稀释制成每lml中分别含0.04mg与0.03mg的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，理论板数按克霉唑峰计算不低于4000，克霉唑峰与杂质I峰间的分离度应大于2.0。

测定法取待测样品，精密称取适量(约相当于克霉唑4mg)，置100ml量瓶中，加甲醇56ml，置50℃水浴中加热5分钟，时时振摇，取出后强烈振摇5分钟，加水24ml，摇匀，放冷，用70％甲醇稀释至刻度，摇匀，置冰浴中冷却2小时，滤膜滤过，取续滤液放至室温，作为供试品溶液，精密量取10μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取克霉唑对照品适量，精密称定，加70％甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.04mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，其结果如下表1所示。

表1离心后乳膏含量测定结果

从表1可以看出，在高速离心条件下，实施例1-4的克霉唑乳膏未发生分层破乳现象，含量均匀。

二、物理稳定性：低温循环实验

取上述乳膏，采用铝管包装后置于40℃稳定性箱中保存两天，然后转移至4℃冰箱中保存两天，再转移至40℃稳定性箱中保存两天，再转移至4℃冰箱中保存两天，再转移至40℃稳定性箱中保存两天，最后转移至4℃冰箱中保存两天，取样检测其外观。结果发现，各个实施例的乳膏均未出现分层，破乳或者API析出聚集现象。由此进一步证明，所述克霉唑乳膏物理稳定性好。

三、药物稳定性实验

有关物质检查测定法如下：照高效液相色谱法(通则0512)测定。

二苯基-(2-氯苯基)甲醇(杂质I)取本品适量(相当于克霉唑10mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇28ml，置50℃水浴中加热5分钟，时时振摇，取出后强烈振摇5分钟，加水12ml，摇匀，放冷至室温，用70％甲醇稀释至刻度，摇匀，置冰浴中放置30min，滤膜滤过，取续滤液放至室温，作为供试品溶液；另取杂质I对照品适量，精密称定，加70％甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与杂质I峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过标示量的1.0％。

将实施例2的样品进行影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验，对外观、分层现象、有关物质和含量进行了考察。

表2稳定性试验考察结果

四、体外释放实验。

将市场上在售1％克霉唑乳膏与实施例1-4的3％克霉唑乳膏剂进行体外释放试验，证明本发明提供的克霉唑乳膏能平稳缓慢的释放，结果如下：

精密称取克霉唑乳膏5g，置入直径为1cm、长约20cm的透析袋中，除去袋内空气，两头用线绳扎紧，盘绕固定于溶出仪搅拌桨上，将搅拌桨置于距池底约1.5cm处，以生理盐水500mL为释放介质，保持温度(37±0.5)℃，转速50r/min，分别于0.5、1、2、4、6、8、12、24h、48h、72h定时取样2mL(同时补加同体积的释放介质)，用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，测定续滤液中克霉唑的含量，计算出各时间点克霉唑的累积释放百分率。

表3体外累计释放度考察结果

至此，已经结合附图所示的优选实施方式描述了本发明的技术方案，但是，本领域技术人员容易理解的是，本发明的保护范围显然不局限于这些具体实施方式。在不偏离本发明的原理的前提下，本领域技术人员可以对相关技术特征作出等同的更改或替换，这些更改或替换之后的技术方案都将落入本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种质量稳定的克霉唑缓释乳膏，其特征在于，包括有以下质量百分比的组分：克霉唑3.0％、两亲性化合物9.0％-12.0％、表面活性剂2.0％-5.0％、油相基质10.0％-15.0％、防腐剂1.0％、余量为水。

2.根据权利要求1所述的克霉唑缓释乳膏剂，其特征在于，所述克霉唑粒径范围：D90在5μm-10μm之间，且D50不小于1.0μm，且D10不小于0.5μm。

3.根据权利要求1所述的克霉唑缓释乳膏剂，其特征在于，所述两亲性化合物为十六十八醇。

4.根据权利要求1所述的克霉唑缓释乳膏剂，其特征在于，所述表面活性剂为吐温60和司盘60。

5.根据权利要求1所述的克霉唑缓释乳膏剂，其特征在于，所述油相基质为肉豆蔻酸异丙酯。

6.根据权利要求1所述的克霉唑缓释乳膏剂，其特征在于，所述防腐剂为苯甲醇。

7.根据权利要求1所述的克霉唑缓释乳膏剂，其特征在于，所述克霉唑缓释乳膏剂包括有以下质量百分比的组分：克霉唑3％、十六十八醇9.0％-12.0％、肉豆蔻酸异丙酯10.0％-15.0％、吐温60 2.0-3.5％、司盘60 0.5-1.5％、苯甲醇1.0％、余量为水。

8.一种如权利要求7所述克霉唑缓释乳膏剂的制备方法，其特征在于，包括有以下步骤：

1)粉碎原料药：将克霉唑原料药粉碎至D90在5μm-10μm之间，且D50不小于1.0μm，D10不小于0.5μm；

2)制备油相：将十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯、部分吐温60和司盘60加热至75℃融化，搅拌均匀备用；

3)制备水相：将苯甲醇加入到纯化水中，并加热至80℃，搅拌均匀，备用；

4)制备初乳：75℃条件下，将水相加入到油相中，开启搅拌200rpm，至少搅拌15min，备用；

5)制备药相：将吐温60加入到水中，并加热至80℃，搅拌均匀。再将克霉唑加入其中，搅拌均匀使克霉唑分散，备用；

6)制备乳膏：70℃保温条件下，将初乳相加入到的药相中，开启搅拌300rpm的同时开启均质3000r/m，均质5min后停止均质，继续搅拌15min后。将液体转移至冷水浴中，开启搅拌65rpm，使乳剂迅速冷却至30℃以下。

9.根据权利要求8所述克霉唑缓释乳膏剂的制备方法，其特征在于：所述4)步骤中，克霉唑需要用均质机进行分散。