CN1698697B - 治疗妇女慢性盆腔炎的缓释片及制备工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种花红缓释片及制备工艺方法。花红缓释片由活性成分和缓释辅料组成，本发明具有剂量小，生物利用度高，可起到长效作用，生产周期短，能更好地保留其有效成分，能够满足和保障人们的用药需求。该药清热利湿，祛瘀止痛。用于湿热型的妇女带下、月经不调、痛经等症，以及子宫内膜炎、附件炎、盆腔炎等妇科炎症。是临床受欢迎和安全、稳定、有效的药品。

Description

治疗妇女慢性盆腔炎的缓释片及制备工艺方法

技术领域

该发明涉及一种用于治疗妇女慢性盆腔炎等疾病的中成药制剂及其制备方法，尤其涉及一种缓释片。

背景技术

盆腔炎是一种妇女常见病，包括盆腔生殖器官，如子宫体部、输卵管、卵巢等以及盆腔腹膜与子宫周围的结缔组织的炎症，盆腔炎多发于性活跃期的妇女，21～30岁是盆腔炎的高发年龄。严重影响了人们的生活和工作。为此，许多科技工作者和有关的制药厂商公开了各自的治疗盆腔炎的药物，包括中药制剂和化学合成药物，其中，中药制剂由于其独特的标本兼治和君臣相佐、副作用小的原因，获得了人们的青睐，如中国专利公开号CN1586519A和CN1552371A所报道的技术，已经商业化生产的如中国株洲千金药业有限公司生产的“妇科千金片”、中国广西灵峰药业有限公司生产的金鸡系列产品如“金鸡片”和“金鸡胶囊”等。

上述的技术和产品，不仅治疗效果不尽人意，而且均为活性成分与固体药物辅料经过简单加工制成的固体药物，尤其是中国专利CN1586519A和CN1552371A所报道的技术，在制备过程中，将活性药物之一的一点红部分粉碎至粉末，然后与其他的活性成分提取物混合后再与药物辅料压片或制丸或填充于胶囊中。其存在的缺陷是十分显著的，装量差异不稳定，不能有效掩盖药物的不适恶臭气味等。尤其是所采用的药物辅料均为无机填料，不能被吸收，如装填与胶囊中时，辅料还将与由明胶制成的胶囊发生反应，使胶囊不容易溶解，导致溶解速度降低，影响治疗效果。同时，在制备过程中，粉尘大，卫生条件较难控制。且每次需服用量较大，患者不易接受。同时，上述的制剂，均没有缓释作用，每天需要服用多次，不利于剂量的控制和有效成分的利用。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一种花红缓释片，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足人们的需要；

本发明需要解决的技术问题之二是公开上述花红缓释片的制备方法，以便于工业化生产。

本发明的花红缓释片是由活性成分、缓释材料和医药学上接受的辅料组成，所说的活性成分、缓释材料和医药学上接受的辅料的重量份为：

活性成分            1～20份；

缓释材料            1-40份；

医药学上接受的辅料  3～90份；

所说的缓释材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、蜡脂或聚丙烯酸树脂中的一种，为一种骨架材料，优选乙基纤维素；

所说的医药学上接受的辅料包括滑石粉、硬脂酸镁和黏合剂；

所说的活性成分是采用如下重量份数的原料制备的：

一点红1000～5000份    白花蛇舌草1500～6600份

地桃花1000～5000份    白背桐1500～6600份

菥蓂1500～6600份      鸡血藤1500～7500份

桃金娘根1000～5000份。

最佳重量份数的原料为：

一点红  3334份    白花蛇舌草2000份地    桃花3334份

白背桐  2000份    菥蓂2000份            鸡血藤2666份

桃金娘根3334份。

所说的活性成分是采用大孔树脂分离技术制备的，具体包括如下步骤：

将一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的8～20倍，煎煮时间为2～5小时，滤过；

滤液分别通过吸附树脂，所说的吸附树脂选自以苯乙烯、乙基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯为树脂结构单元的非极性树脂，如牌号为南大D8的树脂，吸附流速为0.5～30m h^-1；树脂可以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为1～5米；

然后通入解吸剂，洗脱吸附树脂所吸附的物质，解吸流速为0.1～10BV h^-1，解吸剂用量以BV计为0.5～20BV；

所说的解吸剂选自乙醇、乙醇水溶液、ph值为8～14的碱性乙醇水溶液，

收集洗脱液，蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分；

本发明的花红缓释片的制备方法包括如下步骤：

将一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的8～20倍，煎煮时间为2～5小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂，所说的吸附树脂选自以苯乙烯、乙基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂，如牌号为南大D8的树脂，树脂以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为1～5米，吸附流速为0.3～10BV h^-1；

然后分别通入解吸剂，洗脱吸附树脂所吸附的物质；

所说的解吸剂选自乙醇、乙醇水溶液、pH值为8～14的碱性乙醇水溶液，解吸流速0.1～10BV h^-1，解吸剂用量以BV计为0.5～20BV；

分别收集各个洗脱液，分别蒸干，混合蒸干残留物，即得到活性成分；

然后将活性成分和缓释材料混匀，加入医药学上接受的辅料，采用本领域公知的方法制粒，干燥，压片，获得产品；

BV的意义：树脂柱内装载树脂的体积称为床容积(bed volume)，简写为BV。工业用的树脂柱的床容积通常由1～10m³，也有较小或较大的。这是树脂柱的基本单位，它工作时的各种物料量都以BV为单位。例如溶液通过树脂柱的流量速度为2～4BV/h^-1，即每小时通过溶液的体积为树脂床容积的2～4倍。树脂的处理能力亦常以BV为单位计算。

本发明的花红缓释片，可用于治疗妇女慢性盆腔炎等疾病，采用口服的方式，具有生物利用度高，可起到长效作用的特点。

由于本发明采用水不容性聚合物乙基纤维素为载体，将药物高度分散于载体中，不但具有提高生物利用度的作用，而且具有延缓药物释放和延长药效的作用.采用体外溶出度浆法进行检测，其缓释效果可达到24小时.

由上述公开的技术方案可见，本发明的花红缓释片，生产技术先进，自动化程度高，具有极高生物利用度，服用量少，是一种极具潜力的制剂。

附图说明

图1为释放曲线图。

具体实施方式

实施例1

原料药处方：

一点红3334克，白花蛇舌草2000克，地桃花3334克，白背桐2000克，菥蓂2000克，鸡血藤2666克，桃金娘根3334克。

活性成分的制备方法：

一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的10倍，煎煮时间为2.5小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂南大D8(以乙基苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂)，树脂以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为3米，吸附流速为1.5BV h^-1，解吸剂为碱性乙醇水溶液(ph值为9)，解吸流速0.8BV h^-1，解吸剂用量为6BV，洗脱后，药液分别蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分45克；

将45克上述的活性成分与45克乙基纤维素混匀，加适量黏合剂，制粒，低于80℃干燥，加滑石粉、硬脂酸镁压片，获得产品。每片重0.28g，每片含活性成分0.14g。

实施例2

原料药处方：

一点红1500克，白花蛇舌草4000克，地桃花2000克，白背桐4500克，菥蓂4500克，鸡血藤5000克，桃金娘根4000克。

因权利要求中取消了共同煎煮的工艺，故本段从新书写：

一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的10倍，煎煮时间为3小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂南大D-4006(以苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂)，树脂以乙醇湿法装柱，树脂装填高度为3米，吸附流速为2BV h^-1，解吸剂为乙醇水溶液(75％)，解吸流速1.2BV h^-1，解吸剂用量为6BV，洗脱后，药液分别蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分58克；

将58克上述的活性成分与87克乙基纤维素混匀，加适量黏合剂制粒，低于80℃干燥，加滑石粉、硬脂酸镁压片，获得产品，每片重0.28g，每片含活性成分0.13g。

实施例4

临床试验结果：

临床对比：实施例1的花红缓释片与妇科千金片做对比试验，其中实施例1观察组90例，妇科千金片对照组90例)。

治疗方法：“实施例1”治疗组：1片/次，1次/天(0.28g/天)，连用21天；妇科千金片：6片/次，3次/片(5.76g/天)，连用21天。治疗治疗期间禁用一切与本试验药物效用相同之处的中西药品。试验结果如下：

1两组总体疗效比较：实施例1总有效率为93.3％，总愈显率为62.5％；中医症候疗效总有效率为86.1％，总愈显率为52.3％；局部体征疗效总有效率为91.3％，总愈显率为41.5％。妇科千金片总有效率为86.1％，总愈显率为17.4％；中医症候疗效总有效率为81.7％，总愈显率为18.5％局部体征疗效总有效率为68.2％，总愈显率为16.6％。两组间总愈显率有显著性差异，P＜0.05；总有效率无显著性差异，P＞0.05；中医症候疗效总愈显率两组有显著性差异，P＜0.05，总有效率无显著性差异，P＞0.05；局部体征疗效总愈显率及总有效率均有显著性差异，P均＜0.05。

2两组治疗前后症状比较：观察组、对照组疗前症状积分分别为20.28±6.17，21.41±6.40；疗后症状积分分别为8.41±5.26，9.22±6.04。两组治疗后症状积分明显低于疗前(P＜0.05)，两组间比较，无显著性差异(P＞0.05)。

3两组治疗前后体征比较：观察组、对照组疗前体征积分分别为9.77±4.51，9.93±5.14；疗后体征积分分别为3.20±2.17，4.90±3.08。两组治疗后体征积分明显低于疗前(P＜0.05)，两组间比较，有统计学意义(P＜0.05)。

4两组治疗前后白细胞总数变化比较：观察组、对照组疗前白细胞总数分别为6.81±1.77，5.92±1.20；疗后白细胞总数分别为5.88±1.64，6.63±1.76。两组治疗前后及两组间比较，均无统计学意义(P＞0.05)。

5两组治疗前后中性白细胞变化比较：观察组、对照组疗前中性白细胞分别为66.64±7.45，61.32±7.24；疗后白细胞总数分别为63.15±7.62，63.74±9.95。两组治疗前后及两组间比较，均无统计学意义(P＞0.05)。

6两组治疗前后血色素变化比较：观察组、对照组疗前血色素分别为134.21±12.24，111.45±43.39；疗后血色素总数分别为131.58±11.36，114.86±36.48。两组治疗前后及两组间比较，均无统计学意义(P＞0.05)。

7两组治疗前后盆腔积液变化比较：观察组、对照组疗前盆腔积液分别为0.28±0.54，0.11±0.33；疗后盆腔积液分别为0.16±0.31，0.10±0.32。两组治疗前后及两组间比较，均无统计学意义(P＞0.05)。

结果：实施例1组、妇科千金片组总有效率分别为93.3％、86.1％(P＞0.05)，总愈显率分别为62.5％、17.4％(P＜0.05)；中医症候疗效总有效率分别为86.1％、81.7％(P＞0.05)，总愈显率分别为52.3％，18.5％(P＜0.05)；局部体征疗效总有效率分别为91.3％、68.2％(P＜0.05)，总愈显率分别为41.5％，16.6％(P＜0.05)。两组治疗后体征评分均明显低于治疗前(P＜0.05)。

结论：实施例1与妇科千金片均为治疗慢性盆腔炎湿热瘀结证的有效中成药，二者在改善慢性盆腔炎的症状方面作用相似(P＞0.05)，实施例1对慢性盆腔炎湿热瘀阻证患者的体征改善明显优于妇科千金片(P＜0.05)。

实施例5

1、治疗方法：

用单纯随机取样法确定治疗组及对照组病例，选用“花红颗粒”.作对照组药物.其中“实施例1”治疗组共111例、“花红胶囊”治疗组共107例.“花红颗粒”对照组共107例.治疗方法：“实施例1”治疗组：1片/次，1次/天(0.28g/天)，连用21天；“花红胶囊”治疗组：3粒/次，3次/天，连用21天；“花红颗粒”对照组：一袋(10g)/次，三次/天，连用21天.治疗治疗期间禁用一切与本试验药物效用相同之处的中西药品.各组病例均来源于四个医院，见表1.

表1各治疗组及对照组分照组公布情况

单位名称	实施例1(例)	花红胶囊(例)	花红颗粒(例)	合计(例)
					柳州市工人医院	28	26	26	80
柳州市人民医院	30	27	31	88
					柳州市妇幼保健院	31	32	30	93
柳州市铁路中心医院	22	22	20	64
					共计	111	107	107	325

2、疗效标准：分为四级。

治愈：自觉症状消失、阳性体征基本消失。

显效：自觉症状基本消失、阳性体征明显好转。

好转：自觉症状减轻、阳性体征好转。

无效：症状、休征无变化。

3、结果

(1)、“实施例1、花红胶囊”“花红颗粒”疗效比较：见表2

表2

从表2看，“实施例1、“花红胶囊”，“花红颗粒”的总有效率均达90％以上，其中，实施例1更是达到了93.6％。

实施例6

以实施例1的制剂为样品，采用浆法体外溶出度实验，按照《中国药典》2000年版二部附录X C溶出度检查法进行试验，于0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时取样，以槲皮素为控制指标，运用高效液相色谱仪测定在370nm处的吸收度，计算出缓释片不同时间释放槲皮素的量。其结果见图1。

图中，横坐标为时间，小时；纵坐标为释放槲皮素的量，释放百分率。结果表明本产品缓释性能良好。

Claims (6)

1.一种治疗妇女慢性盆腔炎的缓释片，其特征在于，是由活性成分、缓释材料和医药学上接受的辅料组成，所说的活性成分、缓释材料和医药学上接受的辅料的重量份为：

活性成分          1～20份；

缓释材料          1-40份；

医药学上接受的辅料3～90份；

所说的医药学上接受的辅料为滑石粉、硬脂酸镁和黏合剂；

所说的缓释材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素或聚丙烯酸树脂中的一种；

所说的活性成分是采用如下重量份数的原料制备的：

一点红1000～5000份  白花蛇舌草1500～6600份

地桃花1000～5000份  白背桐1500～6600份

菥蓂1500～6600份    鸡血藤1500～7500份

桃金娘根1000～5000份。

2.根据权利要求1所述的治疗妇女慢性盆腔炎的缓释片，其特征在于，所说的活性成分是采用如下重量份数的原料制备的：

一点红3334份  白花蛇舌草2000份  地桃花3334份

白背桐2000份  菥蓂2000份        鸡血藤2666份

桃金娘根3334份。

3.根据权利要求1或2所述的花红缓释片，其特征在于，缓释材料为乙基纤维素。

4.根据权利要求1所述的治疗妇女慢性盆腔炎的缓释片，其特征在于，所说的活性成分是采用大孔树脂分离技术制备的。

5.根据权利要求4所述的治疗妇女慢性盆腔炎的缓释片，其特征在于，活性成分是这样制备的：

将一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的8～20倍，煎煮时间为2～5小时，滤过；

滤液分别通过吸附树脂，所说的吸附树脂选自以苯乙烯、乙基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂，吸附流速为0.3～10BV·h^-1；

然后通入解吸剂，洗脱吸附树脂所吸附的物质，解吸流速0.1～10BV·h^-1，解吸剂用量以BV计为0.5～20BV；

所说的解吸剂选自乙醇、乙醇水溶液、pH值为8～14的碱性乙醇水溶液，

收集洗脱液，蒸干，混合蒸干残留物得到活性成分。

6.根据权利要求1～5任一项所述的治疗妇女慢性盆腔炎的缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将一点红、白花蛇舌草、地桃花、白背桐、菥蓂、鸡血藤、桃金娘根共七味药材，分别加水煎煮，加水量为原料药重量的8～20倍，煎煮时间为2～5小时，滤过，滤液分别通过吸附树脂，所说的吸附树脂选自以苯乙烯、乙基苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、苯乙烯为树脂结构单元的非极性树脂，吸附流速为0.3～10BV·h^-1；

然后分别通入解吸剂，洗脱吸附树脂所吸附的物质；

所说的解吸剂选自乙醇、乙醇水溶液、pH值为8～14的碱性乙醇水溶液，解吸流速0.1～10BV·h^-1，解吸剂用量以BV计为0.5～20BV；

分别收集各个洗脱液，分别蒸干，混合蒸干残留物，即得到活性成分；

然后将活性成分和乙基纤维素混合，加入适当黏合剂制粒，干燥，加滑石粉、硬脂酸镁压片，获得产品。