CN101049329A

CN101049329A - 当归油在升高内源性雌二醇水平,用于治疗雌二醇相关性疾病的用途

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Publication number: CN101049329A
Application number: CN 200610074417
Authority: CN
Inventors: 刘志峰
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-04-07
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2007-10-10

Abstract

当归油在升高内源性雌二醇水平，用于治疗雌二醇相关性疾病的用途当归油在用于增加内源性雌二醇水平，治疗雌二醇相关性疾病的药物用途。其当归油的主要有效部位为苯酞类化合物，主要有效成份为藁本内酯，包括顺式藁本内酯和/或反式藁本内酯，以及二丁基藁本内酯等。含量在10－98％之间。

Description

当归油在升高内源性雌二醇水平，用于治疗雌二醇相关性疾病的用途

技术领域

本发明涉及当归油在升高内源性雌二醇水平，用于治疗雌二醇相关性疾病的用途。

背景技术

各种原因可引起性激素分泌不足，常见的原因有更年期综合症、骨质疏松症、卵巢切除术以及各种原因导致的卵巢功能不全等。近年来的研究发现，性激素除了与生殖发育过程有关外，还与心血管系统，神经系统等功能密切相关。因此，当性激素缺乏时，可引起一系列的病症。例如，烦躁不安，血压异常波动，血脂代谢异常，骨质疏松症，抑郁症，功能性子宫出血，子宫阴道萎缩等。而恢复激素的平衡，可有效地改善这些病症。临床上多采用激素补充疗法(hormone replacement therapy，简称HRT)。但是HRT疗法也存在许多问题，尽管英国对百万妇女采用HRT治疗进行了风险评估，但是外源性的增加雌激素水平是否会增加激素相关的癌症的发生，例如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌等，还是令人担忧的问题。另外临床上的外源性补充激素的剂量也难以掌握，理想的HRT应符合4个要求：①血中的雌激素水平达到卵泡早期水平(63±8ng/L)；②血中雌二醇(E₂)水平恒定；③剂量的临床效应为最低有效剂量；④应用方便、剂量易于掌握，无明显副反应。雌激素应用不当、剂量过大或者漏服药物等都会进一步引起激素的平衡失调，导致功能性子宫出血和内分泌紊乱的发生。我们经过多年的研究，发现当归油可明显的提高血清雌二醇水平，可以用于与雌二醇分泌和转化的相关性疾病的治疗，临床应用副作用小，剂量容易掌握，体内雌激素水平相对恒定，克服了HRT使用的许多弊病，对改善由于雌激素分泌不足所引起的临床症状具有明显的作用。

技术内容

本发明提供了当归油在用于增加内源性雌二醇水平，治疗雌二醇相关性疾病的药物用途。

本发明所涉及的当归油的主要有效部位为苯酞类化合物，其含量在10-98％之间，其有效成分主要为藁本内酯，包括顺式藁本内酯和/或反式藁本内酯，含量在10-98％之间。

本发明提供了苯酞类化合物在升高内源性雌二醇水平，用于治疗雌二醇相关性疾病的药物用途。

本发明提供了藁本内酯在升高内源性雌二醇水平，用于治疗雌二醇相关性疾病的药物用途。

本发明提供了以苯酞类化合物为活性成分药物组合物，其苯酞类化合物可以自植物中(例如：当归、川芎、兔丝子、淫羊藿等)提取分离获得。也可以化学合成，含量以苯酞计为10～110％。例如当归油和川芎油中苯酞的含量为10-90％。

本发明提供了以藁本内酯为活性成分药物组合物，其藁本内酯可以自植物中(例如：当归、川芎、兔丝子、淫羊藿等)提取分离获得也可以化学合成，含量在10～110％。例如当归油中藁本内酯含量为30％，川芎油中藁本内酯含量为10％。

本发明提供的苯酞类化合物和/或藁本内酯可以以一个或一组有效成分制成药物或保健食品，也可以和其他中药提取物或化学合成的物质组成复方制剂制成保健食品和药物。

本发明所设计的与雌二醇相关性疾病包括，更年期综合症，闭经或月经过少，痛经，功能性子宫出血，乳房肿胀痛，卵巢切除术，药物、放射、手术等引起的卵巢功能降低，先天性卵巢发育不全，老年痴呆症、更年期脂质代谢紊乱，老年性阴道炎，产后回奶，以及骨质疏松症，前列腺癌，痤疮等(详见雌激素的适应症)。

本发明提供的药物组合物可以按照药剂学的要求制成制剂，通过口服、注射、皮肤给药或粘膜给药方式应用；例如胶囊、片剂、注射剂、皮肤贴剂等。也可以添加在食品中，作为保健食品使用。

实施例1当归苯酞对摘卵巢大鼠血清雌激素的影响

1药品和试剂

1.1受试样品当归油由甘肃天工生物科技有限公司生产，黄褐色至褐色油状物，内含当归苯酞50-60％。临用前用植物油配制成所需浓度。

1.2阳性对照药己烯雌酚，山东新华制药股份有限公司生产。

1.3雌二醇(E2)试剂盒：美国罗氏公司生产。

2实验动物分组及给药

普通级Wistar大鼠，雌性，体重200±30g，由青岛市药品检验所提供。将动物随机分为6组：假手术(Sham)对照组，模型组，当归苯酞低剂量组(10mg/kg)，中剂量组(20mg/kg)，高剂量组(40mg/kg)，阳性对照药物己烯雌酚组(1mg/kg)，每组10只。除假手术组外其余各组做卵巢摘除手术(按照文献进行：徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学，第三版.北京：人民卫生出版社，2003：1539)。手术2周后，各组分别按上述剂量给药。1次/日，连续给药4周。假手术组和模型组给予等体积的植物油(5ml/kg)。自由进食和饮水，每周称量一次体重，按体重调整给药量。于末次给药后1小时，腹主动脉采血，离心后采用Elecsys107电发光免疫分析仪(美国罗氏)测定雌二醇(E2)。摘除子宫，称重，计算脏器系数。

3.结果：当归苯酞可明显升高摘卵巢模型大鼠血清E2水平(表1)，子宫系数未见明显增加。

表1.当归苯酞对摘卵巢大鼠血清E2水平和子宫系数的影响( X±SD)

组别	剂量(mg/kg)	E2(pg/ml)	子宫系数(％)
组别	剂量(mg/kg)	E2(pg/ml)	子宫系数(％)	假手术	-	38.52±3.21	0.22±0.04
模型	-	6.88±1.63⁺	0.04±0.01⁺⁺	假手术	-	38.52±3.21	0.22±0.04
模型	-	6.88±1.63⁺	0.04±0.01⁺⁺	高剂量组	40	23.11±4.32^**	0.04±0.01
中剂量组	20	25.55±2.45^**	0.05±0.01	高剂量组	40	23.11±4.32^**	0.04±0.01
中剂量组	20	25.55±2.45^**	0.05±0.01	低剂量组	10	12.66±3.21^*	0.04±0.01
乙烯雌酚组	1	76.45±4.19^*	0.05±0.01^*	低剂量组	10	12.66±3.21^*	0.04±0.01

n＝10，与假手术组相比，⁺P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05；^**P＜0.01

实施例2川芎苯酞对老年大鼠血清雌激素的影响

川芎苯酞由陕西嘉德生物工程有限公司提供，川芎苯酞含量为50-60％。动物与其他药品和试剂同实施例1。

试验方法：取12-14个月龄的老年雌性大鼠，随机分为5组，分别为生理盐水对照组、川芎苯酞低剂量组(10mg/kg)、中剂量组(20mg/kg)、高剂量组(40mg/kg)和阳性药物对照组(乙烯雌酚0.5mg/kg)。每日灌胃给药一次，连续给药2个月，每周根据体重调整给药量。末次给药后24小时腹主动脉采血，离心后测定采用Elecsys107电发光免疫分析仪测定血清雌二醇(E₂)水平。并取阴道粘膜做常规病理切片，观察阴道上皮细胞的增生情况。采用文献方法进行评分。(刘以讯，女性生殖生理，曹泽毅.《中华妇产科学》第2版。北京：人民卫生出版社；2004，58。)阴道细胞成熟值评分＝底层细胞数×0+中层细胞数×0.5+表层细胞数×1。

结果：川芎苯酞可以明显升高老年大鼠血清雌激素水平(表1)，阴道上皮细胞成熟情况明显好于生理盐水对照组和乙烯雌酚对照组。乙烯雌酚组未见血清雌激素升高，可能与在给药后24小时的测定时间有关，对照实施例1的结果，说明乙烯雌酚给药后血药浓度波动较大。

表2.川芎苯酞对老年大鼠血清E₂水平和阴道上皮细胞的作用

组别	样本数	血清E₂水平	阴道细胞成熟值
组别	样本数	血清E₂水平	阴道细胞成熟值	生理盐水对照	10	12.23±2.21	38±9.25
高剂量组	10	17.88±2.63⁺	55±12.16^**	生理盐水对照	10	12.23±2.21	38±9.25
高剂量组	10	17.88±2.63⁺	55±12.16^**	中剂量组	10	20.33±2.32^**	52±9.88^**
低剂量组	10	16.52±3.45^**	45±14.33^*	中剂量组	10	20.33±2.32^**	52±9.88^**
低剂量组	10	16.52±3.45^**	45±14.33^*	乙烯雌酚对照组	10	11.66±1.21^*	36±8.98

与生理盐水组相比，^*P＜0.05；^**P＜0.01

实施例3当归油滴丸对更年期妇女血清雌激素的影响

1.病例选择：无内分泌疾病1年内无性激素药物服用史，绝经前期及自然绝经后期，年龄41～54岁，患者均有不同程度的尿频、尿急、尿失禁、外阴痒、阴道烧灼痛、性交痛、头痛、潮红、潮热出汗、心慌、胸闷、心情烦躁、失眠、腰痛、关节酸痛、疲乏无力等更年期综合症。

2.用药方法：当归油滴丸口服(商品名：妇痛宁滴丸，兰州和盛堂制药有限公司生产)，每次10-15粒，每粒含当归油1-2mg，一日2次，连续30天一个疗程，停药7天后再服第二个疗程。共服用2个疗程。

3.随访内容：测定甘油三酯和总胆固醇，用化学发光放免法测定雌二醇E₂。

4.疗效标准：显效：用药后临床症状及自觉症状在疗程内完全消失。有效：用药后临床症状明显减轻或部分消失。无效：治疗后临床症状无改善。

5.结果：服用当归油后患者症状明显改善(表4)；血清雌二醇水平明显升高(表5)。

表3妇痛宁滴丸服用2个月更年期症状改善统计表

症状	例数	显效(％)	有效(％)	无效(％)
症状	例数	显效(％)	有效(％)	无效(％)	潮热出汗	30	100
烦躁易怒	29	86	14		潮热出汗	30	100
烦躁易怒	29	86	14		头晕心悸	26	72	20	8
疲乏无力	28	50	45	5	头晕心悸	26	72	20	8
疲乏无力	28	50	45	5	尿急尿频	24	89	11
外阴阴道干燥	27	92	8		尿急尿频	24	89	11
外阴阴道干燥	27	92	8		宫体附件萎缩	6			6

与模型组相比，^*P＜0.05；^**P＜0.01

表4妇痛宁滴丸用药前、后血清雌激素、总胆固醇和甘油三酯的变化

	雌激素(pg/ml)	总胆固醇	甘油三酯(mmol/L)
	雌激素(pg/ml)	总胆固醇	甘油三酯(mmol/L)	用药前	23.2±9.8	6.43±2.3	7.12±1.4
用药后30天后	96.4±25.6^*	3.93±1.9^*	3.96±0.6^*	用药前	23.2±9.8	6.43±2.3	7.12±1.4
用药后30天后	96.4±25.6^*	3.93±1.9^*	3.96±0.6^*	用药后60天后	67.3±19.5^*	2.93±0.7^*	4.07±0.4^*

与用药前相比，^*P＜0.05

6.结论：妇痛宁滴丸口服可以明显改善更年期症状，提高内源性血清雌激素水平，并能够改善更年期脂质代谢紊乱。

实施例4当归油软胶囊对老年性阴道炎的治疗作用。

当归油软胶囊，自制，每粒含藁本内酯60mg。

1病例选择：取妇产科门诊确诊的老年性阴道炎患者30例，年龄48～65岁，平均年龄54.5岁。治疗前1周内未用过任何药物。主要症状为阴道分泌物增多、分泌物稀薄、呈淡黄色或脓性；外阴瘙痒和灼热感。妇科检查时见阴道呈老年性改变，上皮菲薄，皱襞消失，黏膜充血，有时见表浅溃疡。排除其他阴道炎，和子宫恶性肿瘤。所有患者均做阴道脱落细胞学检查和阴道液pH值测定。结果符合阴道表层和中层细胞向底层细胞转化，pH值上升接近中性的老年性阴道炎改变。

2.患者口服当归油软胶囊，60mg/1粒/次，每天1次，连续服用14天。每周观察临床症状和体征，做阴道脱落细胞学检查和阴道液pH值的测定。

3.判断标准：治愈：用药后临床症状完全消失，妇科检查时阴道无炎症表现，阴道脱落细胞学检查见成熟指数增加，pH值恢复至正常。有效：用药后临床症状明显改，妇科检查时阴道炎症明显减弱，阴道脱落细胞学检查见成熟指数右移不明显，pH值有所降低。无效：用药后临床症状无改善甚至加重，阴道脱落细胞学检查见成熟指数无改变甚至降低，pH值无改变。总有效数为治愈和有效例数之和。

4.结果：30例患者治疗总有效率为97.5％，阴道脱落细胞学检查和阴道分泌物pH值的明显改善。用药前，阴道脱落细胞以中层细胞为主，特点为核小、圆形或卵圆形。停药后1周复查阴道脱落细胞，以表层细胞为主，细胞大，多边形，细胞质薄，透明，细胞质红染。治疗前后差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表5.当归油软胶囊对老年性阴道炎的治疗作用

组别	临床症状	例数	治愈	有效	无效	总有效率
组别	临床症状	例数	治愈	有效	无效	总有效率	治疗组	分泌物异常	15	12	2	1	93.4
外阴瘙痒	14	13	1	0	100			分泌物异常	15	12	2	1	93.4
外阴瘙痒	14	13	1	0	100	阴道干燥、性交痛		13	11	2	0	100
对照组	分泌物异常	15	0	1	14	阴道干燥、性交痛		13	11	2	0	100	6.7
	分泌物异常	15	0	1	14	外阴瘙痒	13	0	2	11	15.4		6.7
	阴道干燥、性交痛	14	0	3	11	外阴瘙痒	13	0	2	11	15.4	21.4

表6.当归油对老年性阴道炎阴道上皮细胞和pH值的影响

组别	细胞分类(％)			pH值分布(例数)
组别	细胞分类(％)			pH值分布(例数)				底层	中层	表层	3.8-4.5	4.6-6.0	6.1-7.0
治疗组	13.6±2.8^*	58.2±9.1^*	28.2±3.5^*	10	3	2		底层	中层	表层	3.8-4.5	4.6-6.0	6.1-7.0
治疗组	13.6±2.8^*	58.2±9.1^*	28.2±3.5^*	10	3	2	对照组	56.9±4.7	38.6±5.6	4.5±1.3	1	3	11

与对照组相比，^*P＜0.05；^**P＜0.01

实施例5藁本内酯对摘卵巢大鼠移植性乳腺癌生长的抑制作用

藁本内酯由本研究室提供，含量为92-98％。大鼠Walker256乳腺癌细胞株购自中国医学科学院北京药物研究所。

试验方法：普通级Wistar大鼠，雌性，体重200±30g，由青岛市药品检验所提供。将动物随机分为6组：假手术(Sham)对照组，模型组，藁本内酯低剂量组(10mg/kg)，中剂量组(20mg/kg)，高剂量组(40mg/kg)，阳性对照药物雌酮组(1mg/kg，北京化学试剂公司)，每组10只。除假手术组外其余各组做卵巢摘除手术(按照实施例1的方法进行)。手术1周后，各组分别按上述剂量给药。1次/日，连续给药4周后。将对数生长的大鼠Walker256乳腺癌细胞，用PBS液将细胞悬成5.0×107个/ml。各组大鼠分别于后肢内侧注射5.0×107个肿瘤细胞，观察瘤体出现的时间及其生长情况。荷瘤后第14天取瘤体行常规病理组织学检查。

结果：藁本内酯药物组比阳性药物雌酮组，肿瘤出现的时间明显延迟，瘤体的生长也明显缓慢。说明藁本内酯有抑制摘卵巢动物的移植性乳腺癌的生长。

表7藁本内酯对摘卵巢大鼠移植性乳腺癌的生长作用

组别	剂量(mg/kg)	肿瘤出现时间(天)	瘤体直径(mm)
组别	剂量(mg/kg)	肿瘤出现时间(天)	瘤体直径(mm)	假手术	-	9.5±2.54	32.5±6.06
模型	-	6.4±1.83⁺	48.3±4.01⁺⁺	假手术	-	9.5±2.54	32.5±6.06
模型	-	6.4±1.83⁺	48.3±4.01⁺⁺	高剂量组	40	14.3±3.32^**	24.9±3.32^**
中剂量组	20	12.2±4.56^**	23.7±2.68^**	高剂量组	40	14.3±3.32^**	24.9±3.32^**
中剂量组	20	12.2±4.56^**	23.7±2.68^**	低剂量组	10	8.5±3.55^*	32.4±5.45^**
雌酮组	1	5.2±1.18^*	68.7±6.61⁺⁺	低剂量组	10	8.5±3.55^*	32.4±5.45^**

与假手术组相比，⁺P＜0.01；与模型组相比，^*P＜0.05；^**P＜0.01

Claims

1.当归油在用于增加内源性雌二醇水平，治疗雌二醇相关性疾病的药物用途。

2.按照权利要求1所涉及的当归油，其主要有效部位为苯酞类化合物，其含量在10-98％之间。

3.按照权利要求1-2所涉及的当归油和苯酞类化合物，其有效成分主要为藁本内酯，包括顺式藁本内酯和/或反式藁本内酯，以及二丁基藁本内酯等。含量在10-98％之间。

4.按照权利要求1-3所涉及的苯酞类化合物在升高内源性雌二醇水平，用于治疗雌二醇相关性疾病的药物用途。

5.按照权利要求1-4所涉及的藁本内酯在升高内源性雌二醇水平，用于治疗雌二醇相关性疾病的药物用途。

6.按照权利要求1-5所涉及的以苯酞类化合物为活性成分药物组合物，其苯酞类化合物可以自植物中(例如：当归、川芎、兔丝子、淫羊藿等)提取分离获得。含量以苯酞计为10～110％。例如当归油和川芎油中苯酞的含量为10-90％。

7.按照权利要求1-6所涉及的以藁本内酯为活性成分药物组合物，其藁本内酯可以自植物中(例如：当归、川芎、兔丝子、淫羊藿等)提取分离获得，也可以化学合成，含量在10～110％。例如当归油中藁本内酯含量为30％，川芎油中藁本内酯含量为10％，人工合成的藁本内酯含量在98％。

8.按照权利要求1-7所涉及的苯酞类化合物和/或藁本内酯可以以一个或一组有效成分制成药物或保健食品，也可以和其他中药提取物或化学合成的物质组成复方制剂制成保健食品和药物。

9.按照权利要求1-8所涉及的雌二醇相关性疾病包括，更年期综合症，闭经或月经过少，痛经，功能性子宫出血，乳房肿胀痛，卵巢切除术，药物、放射、手术等引起的卵巢功能降低，先天性卵巢发育不全，老年痴呆症、更年期脂质代谢紊乱，老年性阴道炎，产后回奶，以及骨质疏松症，前列腺癌，痤疮等(详见雌激素的适应症)。

10.按照权利要求1-9所涉及的药物组合物可以按照药剂学的要求制成制剂，通过口服、注射、皮肤给药或粘膜给药方式应用；例如胶囊、片剂、注射剂、皮肤贴剂等。也可以添加在食品中，作为保健食品使用。