CZ20012530A3 - Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostředky s jejich obsahem, k pouľití jako činidla vázajícího receptor progesteronu - Google Patents

Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostředky s jejich obsahem, k pouľití jako činidla vázajícího receptor progesteronu Download PDF

Info

Publication number
CZ20012530A3
CZ20012530A3 CZ20012530A CZ20012530A CZ20012530A3 CZ 20012530 A3 CZ20012530 A3 CZ 20012530A3 CZ 20012530 A CZ20012530 A CZ 20012530A CZ 20012530 A CZ20012530 A CZ 20012530A CZ 20012530 A3 CZ20012530 A3 CZ 20012530A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
alkyl
group
nitrophenylimino
Prior art date
Application number
CZ20012530A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian R. Dixon
Cedo M. Bagi
Catherine R. Brennan
David R. Brittelli
William H. Bullock
Jinshan Chen
William L. Collebee
Robert Dally
Jeffrey S. Johnson
Harold C. E. Kluender
William F. Lathrop
Peiying Liu
Carol Ann Mase
Anikó M. Redman
William J. Scott
Klaus Urbahns
Donald J. Wolanin
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ20012530A3 publication Critical patent/CZ20012530A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostředky s jejich obsahem, k použiti jako činidla vázajícího receptor progesteronu
Oblast techniky
Tento vynález se týká heterocyklických farmaceutik, obzvláště 2-aryliminoheterocyklů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití při modulaci procesů zprostředkovaných progestronovým receptorem.
Dosavadní stav techniky
Činidlo, které se váže na progesteronový receptor se může použít v širokém spektru indikací, včetně indikací svedených dále v odstavcích označených písmeny:
AL) k usnadnění tvorby kosti při chorobách oslabujících kost, pro prevenci a/nebo léčbu osteopenie nebo osteoporosy (Manzi, a kol., J. Soc. Gynecol. Invest., )1, 302 (1994) ; Scheven, a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 186, 54 .1992); Verhaar, a kol., Bone, 15, 307 (1994); Ontjes, v Calcium a Phosphorus in Health Diseases, Anderson a Garner (redaktoři), CRC Press, 207 (1996); Scheven a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 186; 54 (1992)) včetně osteoporosy navozené kortikosteroidy (Picardo, a kol., Drug Safety, 15, 347 (1996)), postmenopausální osteoporosy nebo Pagetovy choroby;
A2) jako činidlo k usnadnění hojení zlomenin;
Bl) jako ženské kontraceptivum, (Cadepond a kol., Annu.
Rev. Med., 48, 129 (1997); Heikinheimo Clin. Pharma-2cokinet., 33, 7 (1997); Li a kol., Adv. Contracept., 11, 285 (1995); Spitz a kol., Adv. Contracept., 8, 1 (1992);
Špit z a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36, 47 (1996));
B2) k prevenci endometriálni implantace (Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997));
B3) k indukci porodu (Heikinheimo Clin. Pharmacokinet.,
33, 7 (1997); Karalis a kol., Ann. N. Y. Acad. Sci., 771,
551 (1995)), včetně situace foetus mortus (Heikinheimo, Clin. Pharmacokinet., 33, 7 (1997); Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 4 8, 129 (1997));
B4) k léčbě luteálni deficience (Pretzsh a kol., Zentralbl. Gynaekol., 119 (Suppl. 2), 25 (1997); Bezer a kol., v Molecular a Cellular Aspects of Periimplantation Processes, Dey (redaktor), Springer-Verlag, str. 27 (1995));
B5) k usnadnění rozpoznání a udržení těhotenství (Bezer a kol., v „Molecular a Cellular Aspects of Periimplantation Processes, Dey (redaktor), Springer-Verlag, str. 27 (1995));
B6) k zabránění preeklampsie, těhotenské eklampsie a předčeného porodu (Yallampalli a kol., WO 97/34 922);
B7) k léčbě neplodnosti, včetně nápomoci spermatogenesi, indukce acrosomové reakce, zrání oocytu a in vitro oplodnění oocytů (Baldi a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 53, 199 (1995); Baldi a kol., Trends Endocrinol. Metab., 6, 198 (1995); Blackwell a kol., Colloq. INSERM, • · · · · · · • · · · · · ·
-3236, 165 (1995); Blackmore a kol., Cell. Signalling, 5, 531 (1993); Cork a kol., Zygote, 2, 289 (1994); Meizel, Biol. Reprod., 56, 569 ( 1997));
Cl) k léčbě dysmenorrhey (Coli Capdevila a kol., Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 2, 229 (1997); Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 ( 1995));
C2) k léčbě dysfunctioního děložniho krváceni (Coli Capdevila a kol., Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 2, 229 ( 1997); Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995) ) ;
C3) k léčbě ovariálniho hyperandrogynismu (Schaison a kol., Androg. Excess Disord. Women, 715 ( 1997));
C4) k léčbě ovariálniho hyperaldosteronismu (Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995));
C5) k léčbě premenstruálního syndromu a/nebo premenstruálni tense (Mortola, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 2, 483 (1995)); Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995));
C6) k léčbě perimenstruálnich poruch chování (Constant a kol., Hormone Res., 40, 141 (1993));
C7) k léčbě klimakterních poruch, tj. menopauzálního přechodu (Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995)) včetně návalů horkosti (Sarrel, Int. J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997); Báckstrom a kol., Ciba Found. Symp., 121, 171 (1995)), změn nálady (Báckstrom a kol., Ciba Found. Symp., 121, 171 (1995)), poruch spánku (Sarrel, Int.
J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997)) a vysušováni vaginální sliznice (Sarrel, Int. J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997));
C8) k usnadnění ženské sexuální vnímavosti (Dei a kol., Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 2(4), 253 (1997);
McCarthy a kol., Trends Endocrinol. Metab., £, 327 - 333 (1996); Máni a kol., Horm. Behav., 31, 244 (1997)) a mužské sexuální vnímavosti (Johnson a kol., In Essential Reproduction, 2. vydání, Blackwell Scientific Pub., London str. 177 (1984));
C9) k léčbě postmenopausální inkontinence moči (Mákinen a kol., Maturitas, 22, 233 (1995); Batra a kol., J. Urology, 138, 1301 (1987));
C10) ke zlepšení sensorických a motorických funkcí (Backstrom a kol., Ciba Found. Symp., 121, 171 (1995));
Cil) ke zlepšni krátkodobé paměti (Backstrom a kol., Ciba Found. Symp., 121, 171 (1995));
C12) k léčbě poporodní deprese (Dalton, Practitioner, 229, 507 (1985));
C13) k léčbě genitální atrofie (Sarrel, Int. J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997));
14) k prevenci torby postchirurgických srůstů (Ustun, lynecol. Obstet. Invest., 46, 202 (1998));
C15) k regulaci děložní imunitní funkce (Hansen a kol., J.
Reprod. Fertil., 49(Suppl.), 69 (1995));
-5C16) k prevenci infarktu myokardu (Sarrel, Int. J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997));
Dl) k substituční hormonální léčbě (Casper a kol., J. Soc. Gynecol. Invest., 3, 225 ( 1996));
El) k léčbě rakovin, včetně rakoviny prsu (Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997); Pike a kol., Endocr.-Relat. Cancer, £, 125 (1997)), rakoviny dělohy (Heikinheimo Clin. Pharmacokinet., 33, 7 (1997)), rakoviny ovárií (Pike a kol., Endocr.-Relat. Cancer, £, 125 (1997) ; Hughes, WO 98/10 771) a rakoviny endometria (Satyaswaroop, Contrib. Oncol., 50, 258 (1995); Pike a kol., Endocr.Relat. Cancer, £, 125 (1997));
E2) k léčbě endometriosy (Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997); Heikinheimo, Clin. Pharmacokinet., 13, 7 (1997); Edmonds, Br. J. Obstet. Gynaecol., 103, (Suppl. 14), 10 (1996); Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995));
E3) k léčbě děložních fibroidů (Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997); Adashi a kol., Keio J. Med., ££, 124 (1995));
FI) k léčbě hirsutismu (Orentreich a kol., US patent č. 4 684 635; Azziz a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3406 (1995));
F2) k inhibici růstu vlasů (Houssay a kol., Acta Physiol. Latinoam., 28, 11 (1978));
-6Gl) jako mužské kontraceptivum (Hargreave a kol., Int. Congr., Symp. Semin. Ser., 12, 99 (1997); Meriggiola a kol., J. Androl., 18, 240 (1997));
G2) jako abortivum (Michna a kol., Pharm. Ztg., 141, 11 (1996)); a
Hl) k usnadnění obnovy myelinu (Baulieu a kol., Cell. Mol. Neurobiol., 16, 143 (1996); Baulieu a kol., Mult. Scler., 3, 105 (1997); Schumaker a kol., Dev. Neurosci., 18, 6 (1996); Koenig a kol., Science, 268, 1500 (1995)).
V současnosti progesteron nebo gestageny samotné nebo v kombinaci s estrogeny jsou klinicky indikovány: ke kontracepci (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)); k léčbě gastrointestinálniho krváceni v důsledku arteriovenosních malformací (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)); k léčbě rekurentních metatarsálních stresových fraktur komplikovaných oligiomenorrheou nebo amenorrheou (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)); k léčbě premenstruálního syndromu (PMS, premenstruálního napětí; Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)); k postmenopausální hormonální substituční léčbě (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)); k léčbě návalů horkosti a násldné nespavosti a únavy během menopausy (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)); k léčbě dysfunkčního děložního krvácení v situaci, kdy těhotenství není žádoucí (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)) a k potlačení endometriosy (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)), rakoviny prsu (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)), rakoviny endometria (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)) nebo luteální nedostatečnosti (Měrek Manual; Měrek & Co. (1992)).
Například medroxyprogesteron, což je gestagen, samotný nebo v kombinaci s estrogeny je indikován k prevenci osteoporosy, léčbě vulvární a/nebo vaginální atrofie, léčbě středních až těžkých vasomotorických symptomů spjatých s menopausou, léčbě sekundární amenorhey, léčbě abnormálního děložního krvácení v důsledku hormonální nerovnováhy za nepřítomnosti organické patologie, k zabránění těhotenství nebo jako pomocná léčba a paliativní léčba neoperabilního, rekurentního a metastázujícího karcinomu endometria nebo ledvin (Měrek Manual; Měrek & Co. (1998)).
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje nesteroidní 2-aryliminoa 2-heteroaryliminoheterocyklické sloučeniny, které mají afinitu k progesteronovému receptorů a tudíž mohou působit iako gestageny a/nebo antigestageny, a tak modulovat procesy zprostředkované progesteronovým receptorem.
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce
O) ve kterém
R je aryl se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroaryl se 3 až 10 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S, za předpokladu, že R není benzofuran nebo benzothiofen;
R1 je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku;
cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy;
heterocykloalkyl se 4 až 7 uhlíku a obsahující až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S;
alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku;
cykloalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy nebo alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku;
R2, R3 a R4 jsou nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z atomu vodíku;
alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku;
cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku; alkenylu se 2 až 10 atomy uhlíku;
cykloalkenylu s 5 až 12 atomy uhlíku;
arylu se 6 až 13 atomy uhlíku;
heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahujícího 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
skupiny CO2R5; kde R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo halogencykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku;
atomu halogenu a skupiny =0 , představující dvě ze skupin R2, R3, a R4;
X je O nebo S(O)y ; kde y je 0, 1 nebo 2;
n je 2, 3, 4 nebo 5;
je součet substituentů R2, R3 a R4, které nejsou atomem vodíku;
T je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
skupiny CO2H;
skupiny CO2R5;
alkenylu se 2 až 4 atomy uhlíku;
alkinylu se 2 až 4 atomy uhlíku;
skupiny C(O)C6Hs;
skupiny C(O)N(R6) (R7) ; kde R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku;
skupiny S(O)y«R8 ; kde y' je 1 nebo 2 a R8 je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku;
skupiny SO2F;
skupiny CHO;
skupiny OH;
skupiny NO2;
skupiny CN;
halogenu;
skupiny OCF3;
N-oxidu;
skupiny O-C(R9)2 -O, kde atomy kyslíku jsou připojeny v sousedních polohách na R a kde R9 je atom vodíku, halogen nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
skupiny C(O)NHC(O), kde atomy uhlíku jsou připojeny v sousedních polohách na R a skupiny C(O)CeH4, kde karbonylový atom uhlíku a
- 10atom uhlíku z kruhu v poloze ortho ke karbonylovému uhlíku jsou připojeny v sousedních polohách na R;
aryl se 6 až CO2R5, alkenyl se 2 až 4 2 až 4 atomy uhlíku, C (0) N (R6) (R7) , skupina skupina O-C(R9)2 _O nebo skupina je 1 až 5; za předpokladu, že když substituentová část T je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy uhlíku, skupina atomy uhlíku, alkinyl se skupina C(O)C6H5, skupina S(O)y'R8,
C(O)C6H4, pak T může případně nést sekundární substituenty zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny CO2R5; skupiny CO2H; skupiny C(O)N(R6) (R7) ; skupiny CHO; skupiny OH; skupiny N02; skupiny CN; halogenu; skupiny S(O)yR8 nebo skupiny =0, přičemž počet uvedených sekundárních substituentů je 1 nebo 2 kromě atomu halogenu, který může být použit až do perhalogenové úrovně;
je substituent zvolený ze skupiny sestávající z halogenu;
skupiny OH;
skupiny OR5;
skupiny =0, představující dva substituenty G;
alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 7 atomy uhlíku;
heterocykloalkylu se 3 až 5 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z N, a S;
cykloalkenylu s 5 až 7 atomy uhlíku; heterocykloalkenylu se 4 až 6 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
skupiny CO2R5;
skupiny C(O)N(R6) (R7) ;
arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zviolenými ze skupin sestávající z N, O a S;
skupiny NO2;
skupiny CN;
skupiny S(O)yR8;
skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6) (R7) ;
g je 0 až 4, kromě halogenu, který může být použit až do perhalogenové úrovně;
za předpokladu když substituent G je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku nebo heterocykloalkenyl se 4 až 6 atomy uhlíku, pak G může případně nést sekundární substituenty halogenu až do perhalogenové úrovně a když substituent G je aryl nebo heteroaryl, pak G může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, přičemž počet uvedených sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen;
Q je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
halogenalkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku; alkenylu se 2 až 5 atomy uhlíku;
cykloalkenylu s 5 až 8 atomy uhlíku; arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahujícího 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S;
skupiny CO2R5;
skupiny =0, představující dva substituenty Q; skupiny OH;
halogenu;
skupiny N (R6) (R7) ;
skupiny SOyR8;
skupiny SO3R8 a skupiny SO2N (R6) (R7) ;
q je 0 až 4 za předpokladu, že když substituent Q je aryl nebo heteroaryl, pak Q může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, počet uvedených sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen a za dalších předpokladů, že:
a) dvě ze skupin (Q)qR1, (Q) qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4 mohou být spojeny a pojaty dohromady spolu s atomem (atomy), na něž jsou připojeny tvoří spiro nebo nespiro nearomatický kruh se 3 až 8 členy obsahující 0 až 2 heteroatomy zvolené ze * « • · «
• ·
- 13skupiny sestávající z N, O a S;
b) když n = 2 nebo 3, alespoň jeden z R2, R3 a R4 není atom vodíku,
c) když n = 2 a X = 0, pokud t = 1, pak T je zvolen ze seznamu substituentů T uvedeného výše, kromě alkylu, přičemž poloha 4 1,3-oxazolidinového kruhu musí nést substituent,
d) když n = 3 a X = 0, pokud t je rovno nebo větší než 1, pak alespoň jeden T je zvolen ze seznamu substituentů T uvedeného výše, kromě alkylu a alkoxyskupiny;
e) když n = 2 nebo 3 a X = 0 nebo S, pak součet nevodíkových atomů v R1, R2, R3 a R4 je alespoň 5,
f) když n = 2, X = 0, poloha 4 1,3-oxazolidinového kruhu nese karbonylovou skupinu a R nese halogen na svých polohách 2 a 4, pak poloha 5 substituentu R nese atom vodíku;
g) když n = 2 a X = 0, poloha 4 1,3-oxazolidinového kruhu může nést karbonyl pouze pokud poloha 5 uvedeného kruhu nese alespoň jeden nevodíkový substituent;
h) když n = 2, X = S(0)y, poloha 4 1,3 thiazolidinového kruhu nese karbonylovou skupinu, R1 je substituován methylovou skupinou a G je fenylová skupina, pak uvedená fenylová skupina nese sekundární substituent;
i) když n = 4, X = SaGje skupina CO2R5, pak R5 obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Tento vynález se také týká farmaceutických
- 14··· · · · · ···· ···· ·«· · · · ·· ·· ·· · · · · · ··· · · · ··· • · · · · · · · · · · · · · prostředků, které obsahuji sloučeninu obecného vzorce (I) popsanou výše a farmaceuticky přijatelný nosič.
V důsledku své afinity k progeteronovému receptoru a své výsledné schopnosti působit jako getageny a/nebo antigestageny, a tak modulovat procesy zprostředkované progesteronem, jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, stejně jako jisté příbuzné sloučeniny z dosavadního stavu techniky, považovány za užitečné k účelům uvedeným v části „Dosavadní stav techniky.
Je třeba poznamenat, že definice souboru sloučenin pro použití v nárokovaném způsobu léčby (sloučeniny obecného vzorce (II)) je širší než soubor sloučenin definovaný obecným vzorcem (I), protože způsob léčby může využívat jisté sloučeniny z dosavadního stavu techniky, které dosud nebyly rozpoznány jako užitečné k tomuto účelu. Tento vynález se tudíž dále týká způsobu léčby savce k dosažení účinku, kterým je:
Al) usnadnění tvorby kosti při chorobách oslabujících kost k léčbě nebo prevenci osteopenie nebo osteoporosy;
A2) usnadnění hojení zlomenin;
Bl) aktivita jako ženského kontraceptiva;
B2) prevence endometriální implantace;
B3) indukce porodu;
B4) léčba luteální nedostatečnosti;
B5) usnadnění rozpoznání a udržení těhotenství;
B6) zvrácení preeklampsie, eklampsie v těhotenství a předčasného porodu;
B7) léčba neplodnosti, včetně nápomoci spermatogenesi, indukce akrosomové reakce, dozrávání oocytů nebo in vitro oplodnění oocytů;
- 15Cl) léčba dysmenorrhey;
C2) léčba dysfunkčního děložniho krvácení;
C3) léčba ovariálniho hyperandrogynismu;
C4) léčba ovariálniho hyperaldosteronismu;
C5) zmírnění premenstruálního syndromu a premenstruálního napětí;
C6) zmírnění perimenstruálních poruch chování;
Cl) léčba klimakterních poruch, včetně menopausálního přechodu, změn nálady, poruch spánku a vysušování vaginální slizníce;
C8) usnadnění ženské sexuální vnímavosti;
C9) léčba postmenopausální inkontinence moči;
C10) zlepšení sensorických a motorických funkcí;
Cil) zlepšení krátkodobé paměti;
C12) léčba poporodní deprese;
C13) léčba genitální atrofie;
Clí) prevence torby postchirurgických srůstů;
C15) regulace děložní imunitní funkce;
C16) prevence infarktu myokardu;
Dl) substituční hormonální léčba;
El) léčba rakovin, včetně rakoviny prsu, rakoviny dělohy, rakoviny ovárií a rakoviny endometria;
E2) léčba endometriosy;
E3) léčba děložních fibroidů;
El) léčba hirsutismu;
F2) inhibice růstu vlasů;
Gl) aktivita jako mužské kontraceptivum;
G2) aktivita jako abortivum a
Hl) usnadnění obnovy myelinu;
což zahrnuje podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce (II)
(II) ve kterém,
R je aryl se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroaryl se 3 až 10 atomy uhlíku a obsahující až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S, za předpokladu, že R není benzofuran nebo benzothiofen;
R1 je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku;
cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3. kruhy;
heterocykloalkyl se 4 až 7 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S; aryl se 6 až 10 atomy uhlíku;
heteroaryl se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S;
alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku;
cykloalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku a obsahující až 3 kruhy nebo alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku;
R:, R3 a R4 jsou nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z atomu vodíku;
alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku; alkenylu se 2 až 10 atomy uhlíku;
cykloalkenylu s 5 až 12 atomy uhlíku;
• ·ν * Φ* ·· « · t ···» · ·*·· · » 4 * · · ···· ··>··· · ··« » · · ··· • · · a · · · · · · · · · * ·
- 17arylu se 6 až 13 atomy uhlíku;
heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahujícího až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
skupiny CO2R5; kde R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo halogencykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku;
halogenu a skupiny =0, představující dvě ze skupin R2, R3 a R4;
X je O nebo skupina S(0)y; kde y je 0, 1 nebo 2;
n je 2, 3, 4 nebo 5;
p je součet nevodíkových substituentů R2, R3 a R4;
s představuje počet dvojných vazeb v kruhu a je 0, nebo 2;
T je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
arylu se 6 až 10 atomy uhlíku; skupiny CO2H;
skupiny CO2R5;
alkenylu se 2 až 4 atomy uhlíku; alkinylu se 2 až 4 atomy uhlíku; skupiny C(O)C6H5;
skupiny C(O)N(R6) (R7) ; kde R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku;
skupiny S(O)y'R8; kde y' je 1 nebo 2 a • «· ·· · • ·* • · c »*· ··
- 18R8 je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku;
skupiny SO2F;
skupiny CHO; skupiny OH;
skupiny NO2;
skupiny CN;
halogenu; skupiny OCF3;
N-oxidu;
skupiny 0-C(R9)2-0, přičemž atomy uhlíku jsou připojeny na R v sousedící polohách a kde R9 je atom vodíku, halogen nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
skupiny C(0)NHC(O), přičemž atomy uhlíku jsou připojeny na R v sousedících plohách a skupiny C(O)C6H4, přičemž karbonylový atom uhlíku atom uhlíku v poloze ortho v kruhu jsou připojeny na R v sousedících polohách;
t je 1 až 5; za předpokladu když substituentová část T je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku; aryl se 6 až 10 atomy uhlíku; skupina CO2R5; alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku; alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku; skupina C(O)C6H5; skupina C (O) N (R6) (R7) ; skupina S(O)y'R8, skupina O-C(R9)2-O nebo skupina C(O)C6H4/ pak T může případně nést sekundární substituenty zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny CO2R5; skupiny CO2H; skupiny C(O)N(R6) (R7) ; skupiny CHO; skupiny OH; skupiny NO2; skupiny CN; halogenu; skupiny S(O)yR8 nebo skupiny =0, přičemž počet uvedných sekundárních
-19···· · · · ·· ··· · · · · · ··· · · ··· ·· ·· substituentů je 1 nebo 2 kromě halogenu, který může být využit až do perhalogenové úrovně;
G je substituent zvolený ze skupiny sestávající z halogenu;
skupiny OH;
skupiny OR5, skupiny =0, představující dva substituenty G;
alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkenylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
cykloalkylu se 3 až 7 atomy uhlíku;
heterocykloalkylu se 3 až 5 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z N,
O a S;
cykloalkenylu s 5 až 7 atomy uhlíku;
heterocykloalkenylu se 4 až 6 atomy uhlíku a 1 až heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z
N, O a S;
skupiny CO2R5;
skupiny C(O)N(R6) (R7) ;
arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z N, a S;
skupiny N02;
skupiny CN;
skupiny S(O)yR8;
skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6) (R7) ;
je 0 až 4, kromě halogenu, který může být použit až do perhalogenové úrovně;
za předpokladu, že když substituent G je alkyl s
-201 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku nebo heterocykloalkenyl se 4 až 6 atomy uhlíku, pak G může případně nést sekundární substituenty halogenu až do perhalogenové úrovně, a když substituent G je aryl neboheteroaryl, pak G může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, přičemž počet uvedných sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen;
je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
haloalkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku; alkenylu se 2 až 5 atomy uhlíku; cykloalkenylu s 5 až 8 atomy uhlíku; arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
heteroaryl se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahujícího 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S;
skupiny CO2R5;
skupiny =0, představující dva substituenty Q; skupiny OH;
halogenu; skupiny N (R6) (R7) ; skupiny S(O)yR8; skupiny SO3R8 a skupiny SO2N (R6) (R7) ;
-21 ··· ··· · · ····* ····· ·· q je O až 4 za předpokladu, že když substituent Q je aryl nebo heteroaryl, pak Q může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, přičemž počet uvedných sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen; a za dalšího předpokladu, že dva (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4 mohou být spojeny a pojaty dohromady spolu s atomem (atomy), na něž jsou připojeny, tvoři spiro- nebo nespironearomatický kruh se 3 až 8 členy obsahující 0 až 2 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Detailní popis vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ve výše uvedném shrnutí definovány široce. Ve sloučeninách obecného vzorce (I) se nacházejí následující výhodné skupiny:
R je výhodně fenyl nebo pyridyl.
R1 je výhodně alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy, alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy nebo alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku. R1 je výhodněji alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1
až 3 kruhy, alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy.
R2, R3 a R4 jsou výhodně atom vodíku, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku nebo skupina =0, ve které karbonyl představuje dvě ze skupin R2, R3 a R4. R2, R3 a R4 jsou výhodněji atom vodíku, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku.
X je výhodně 0 nebo skupina S(0)y, kde y je 0, 1, nebo 2.
Dolní index n, představující počet atomů uhlíku v kruhu, je výhodně 2 nebo 3.
Dolní index p, představující součet nevodíkových substituentů R2, R3 a R4, je výhodně 1 nebo 2.
T je substituent výhodně zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny NO2, skupiny CN a halogenu. T je výhodněji alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, skupina NO2, skupina CN nebo halogen.
Dolní index t, představující počet substituentů
Γ, je 1 až 5, výhodněji 1 až 3.
-23Když substituentová část T je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku, pak T může případně nést sekundární substituenty výhodně zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CO2R5, skupiny CO2H, skupiny C(O)N(R6) (R7) , skupiny CHO, skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogenu, skupiny S(O)yR8 a skupiny =0, přičemž počet uvedených sekundárních substituentů je 1 nebo 2 kromě halogenu, který může být použit až do perhalogenové úrovně.
Jak je používáno v této přihlášce, pojem sekundární substituent znamená substituent na substituentu, nikoli sekundární jak se používá při definici stupně substituce na uhlíku.
Jak je používáno v této přihlášce, pojmy halogenalkyl a halogencykloalkyl jsou použity k odkazu na skupiny, které mohou obsahovat atomy halogenu v jakémkoli počtu až do perhalogenové úrovně.
G je výhodně zvolen ze skupiny sestávající z halogenu, OR5, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku, aryl se 6 až 10 atomy uhlíku a skupina CN. G je výhodněji halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku nebo aryl se 6 až 10 atomy uhlíku.
Dolní index g, představující počet substituentů
G, je 0 až 4, výhodněji 0 až 2, kromě halogenu, který může
-24• ·· · ·· ·· ··· ···· ·» ···· ··· ·· • · ·· ·· ··· · • · · · · · · · • · · · · ··· ·· ·· být použit až do perhalogenové úrovně.
Q je výhodně zvolen ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkenylu s 5 až 8 atomy uhlíku, skupinyy CO2R5, skupiny =0, skupiny OH, halogenu, skupiny N (R6) (R7) a skupiny S(O)yR8. Q je výhodněji alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 8 atomy uhlíku nebo halogen.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I). Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v oboru dobře známy a zahrnují základní soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina sulfonová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Navíc farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli kyselin s anorganickými bázemi, jako jsou soli obsahující kationty alkalických kovů (např., Li + , Na+ nebo K+) , kationty kovů alkalických zemin (např., Mg+2, Ca+2 nebo Ba2+) , amoniový kation, stejně jako soli organických bází, včetně alifatických a aromatických substituovaných amoniových a
-25• · · ·♦ · · • · · · · * · ··· ····· • · · ·· ··· · • · · · ·· · •· ······♦ kvarternich amonných kationtů, jako jsou soli pocházející z protonace nebo peralkylace triethylaminu, N,N-diethylaminu, N,N-dicyklohexylaminu, pyridinu, N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-enu (DBN) a
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU).
Četné sloučeniny obecného vzorce (I) mají asymetrické atomy uhlíku a mohou tedy existovat v racemických a opticky aktivích formách. Způsoby štěpení enantiomerních a diastereomerních směsí jsou odborníkovi v oboru dobře známy. Předložený vynález zahrnuje jakékoli racemicky nebo opticky aktivní formy sloučenin popsaných obecným vzorce (I), které mají vazebnou aktivitu na progesteronovém receptoru.
Nej výhodnější 2-imino-l,3-thiazolidiny a homology
2-imino-l,3-thiazolidinů s rozšířeným kruhem podle tohoto vynálezu jsou následující:
(4 S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4-isopropyl-1,3-thiazolidin, (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-1,3-thiazolidin, (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4-(trifluormethyl) -1,3-thiazolidin, (4 S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklopentyl-4-isobutyl-1,3-thiazolidin,
-26e · · ··· ·· ··· · · ··· · · ·♦ (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4-isopropyl-1,3-thiazolidin, (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklopentyl-4-isopropyl-1,3-thiazolidin, (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4-isopropyltetrahydro-2H-l,3-thiazin, (4S)-2-(4-nitro-l-naftylimino)-3-cyklopentyl-4-((IR)-1-hydroxyethyl)-1,3-thiazolidin;
2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-aza- spiro[4.4]nonan,
2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-aza- spiro[4.4]nonan,
2-(4-kyanfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]- nonan,
2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspi- ro[4.4]nonan,
2-(4-kyan-2,3-dimethylfenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-aza spiro[4.4]nonan,
2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-1-( 1-ethyl-l-propyl)-3-thia- azaspiro[4.4]nonan,
2-(4-kyan-l-naftylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspi- ro [4.4]nonan,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-(prop-2-en-l-yl)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-isopropyl-3-thia-l-azaspiro[4 . 4]nonan,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspi- ro[4.4]nonan,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-aza- spiro[4.4]nonan,
2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklohexyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
2-(2,3-dimethyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan a
2-(4-kyan-2,3-dimethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan.
Nej výhodnějšími thiazolidin-4-ony podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-4-on,
2-(3-methy1-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-4-on,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-benzyl-l,3-thiazolidin-4-on,
2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-3-benzyl-l,3-thiazolidin-4-on,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-methyl-l-butyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3-methy1-4-nitrofenylimino)-3-(2-methyl-l-butyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexyl-l-ethyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexyl-l-ethyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-ethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5-methylen-l,3-thiazolidin-4-on a
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on.
Nejvýhodnějšimi oxazolidiny podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4,4-dimethyl-l,3— -oxazolidin,
-29··« ··· ·· · • · · ···· · · · · ···· ··· ·· · ···· ······ · ··· ··· ··· ··· ·· ··· ·· ·· ··· l-cyklopentyl-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonan, l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonan a l-cyklohexyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonan.
Terapeurická činidla podle tohoto vynálezu se mohou použit samotná nebo souběžně s jinými terapiemi, například pokud se použiji jako v Al nebo A2, může se činidlo použit v kombinaci se zdrojem vápníku, vitaminem D nebo analogy vitaminu D a/nebo antiresorpčnimi terapiemi, jako je estrogenová substituční terapie se zdrojem fluoridu, léčba kalcitoninem nebo analogem kalcitoninu nebo léčba bisfosfonáty, jako je alendronát. Pokud se použije jako v Bl až B7, může se činidlo použit s terapiemi jako je estrogenová substituční terapie. Pokud se použije jako v Cl až C16, El až E3 nebo F1 nebo F2, může se činidlo použít souběžně s terapiemi jako je estrogenová substituční terapie a/nebo agonsta gonadotropin uvolňujícího hormonu, pokud se použije jako v G1 nebo G2, může se činidlo použít souběžně s terapiemi jako je androgen.
Způsob podle tohoto vynálezu je zamýšlen k využiti k léčbě stavů zprostředkovaných progesteronovým receptorem jak u lidí, tak jiných savců.
Sloučeniny se mohou podávat orálně, dermálně, parenterálně, injekčně, inhalačně nebo ve sprayi, nebo sublingválně, rektálně nebo vaginálně ve formulacích • » · 9 ♦ ··· ··· ··· ··
-30dávkové jednotky. Pojem „podán injekčně zahrnuje intravenosní, intraartikulární, intramuskulární, subkutánní a parenterální injekce, stejně jako použití infusních postupů. Dermální podání může zahrnovat topickou aplikaci nebo transdermálnmí podání. Spolu s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a, pokud je to žádoucí, dalšími aktivními složkami může být přítomna jedna nebo více sloučenin.
Prostředky zamýšlené k orálnímu podání se mohou připravit podle kteréhokoli vhodného postupu známého v oboru pro výrobu farmaceutických prostředků. Takové prostředky mohou obsahovat jedno nebo více činidel zvolených ze skupiny sestávající z ředidel, sladidel, příchutí, barviv a konzervancií k poskytnutí chutných prostředků.
Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito pomocnými látkami mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a desintegračni činidla, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a pojivá, například stearat hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potahované známými postupy k oddálení desintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu a tím poskytnout prodlouženého účinku po delší dobu. Například se může použit materiál oddalující nástup účinku jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat. Tyto sloučeniny mohou být také připraveny v tuhé formě s rychlým uvolňováním.
Prostředky pro orální použití mohou být také předloženy jako tuhé želatinové kapsle, ve kterých je aktivní složka smísena s inertním tuhým ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové kapsle, ve kterých je aktivní složka smísena s vodou nebo olejovým prostředím, například olejem z podzemnice olejné, tekutým parafinem nebo olivovým olejem.
Rovněž mohou být použity vodné suspenze obsahující aktivní materiály ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vosných suspenzí. Takovými pomocnými látkami jsou suspendační činidla, například karboxymethylcelulosa, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginat sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská guma; dispergačními nebo zvlhčovacími činidly mohou být přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecithin, nebo odpovídající produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečmnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, například polyethylensorbitanmonooleat. Vodné suspense mohou také obsahovat jedno nebo více konzervancií, například ethyl- nebo n-propyl-, p-hydroxybenzoat, jedno nebo více barviv, jednu nebo více příchutí a jedno nebo více sladidel, jako je sacharosa nebo sacharin.
Dispersibilní prášky a granule vhodné pro
-32• · · ···· · ► · ···· ··· ·· • · · · ·· · » · · ··· · · · ·· • ·« · · · · · ·· ·♦ ♦ přípravu vodných suspenzí přidáním vody poskytují aktivní složku ve směsi s dispergačním nebo zvlhčovacím činidlem, suspendačním činidlem a jedním nebo více konzervancii. Vhodná dispergační nebo zvlhčovači činidla jsou uvedena v příkladech již uvedených výše. Mohou být přítomny také další pomocné látky, například sladidla, příchutě a barviva.
Sloučeniny mohou být také ve formě nevodných kapalných prostředků, např. olejových suspenzí, které mohou být formulovány suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo oleji z podzemnice olejně, nebo v minerálním oleji jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, například včelí vosk, tuhý parafin nebo cetylalkohol. K poskytnutí chutných prostředků mohou být přidána sladidla, jako sladidla uvedená výše, a příchutě. Tyto prostředky mohou být konzervovány přidáním antioxidancií, jako je kyselina askorbová.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být také ve formě emulzí olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například kapalný parafin nebo jejich směsi. Vhodnými emulgačními činidly mohou být přirozeně se vyskytující gumy, například arabská guma tragant, přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecitin ze sójových bobů, a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například sorbitanmonooleat, a kondenzačních produktů uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonooleat. Emulze mohou také
-33• »0 · ·· ··
000 »000 » *
0000 0·· ·* • 0 00 0 0 0 0 0· • 00 000 *· •00 00 000 «0·♦ obsahovat sladidla a příchutě.
Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladidly, například glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharosou. Takové formulace mohou také obsahovat demulgens, konzervans a příchuť a barvivo.
Sloučeniny mohou také být podávány ve formě čípků pro rektální nebo vaginální podání léčiva. Prostředky mohou být připraveny míšením léčiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je při běžných teplotách tuhá, ale kapalná při rektální nebo vaginální teplotě a tudíž v rektu nebo vagíně roztaje k uvolněni léčiva. Takové materiály zahrnují kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být podávány transdermálně za použití postupů odborníkovi v oboru známých (viz například Chien; Transdermal Controlled Systemic Medications; Marcel Dekker, lne.; 1987. Lipp a kol., WO 94/04157 3. březen 1994). Například roztok nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce (I) ve vhodném těkavém rozpouštědle případně obsahujícím činidla usnadňující penetraci může být kombinována s dalšími přísadami známými odborníkovi v oboru, jako jsou matricové materiály a baktericida. Po sterilizaci se výsledná směs může formulovat známými postupy do dávkových forem. Navíc zpracováním emulgačním činidlem nebo vodou může být roztok nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce (I) formulován do Locia nebo balzámu.
Vhodná rozpouštědla pro zpracování transdermálniho systému podání jsou odborníkovi v oboru známa a zahrnují nižší alkoholy, jako je ethanol nebo isopropyl-34alkohol, nižší ketonu, jako je aceton, estery nižších karboxylových kyselin, jako je ethylacetat, polární ethery, jako je tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky, jako je hexan, cyklohexan nebo benzen, nebo halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlortrifluorethan nebo trichlorfluorethan. Vhodná rozpouštědla mohou také zahrnovat směsi jednoho nebo více materiálů zvolených z nižších alkoholů, nižších ketonů, esterů nižších karboxylových kyselin, polárních etherů, nižších uhlovodíků a halogenovaných uhlovodíků.
Vhodné materiály usnadňující penetraci pro systémy transdermálního podání jsou odborníkovi v oboru známy a zahrnují například monohydroxy- nebo polyhydroxyalkoholy, jako je ethanol, propylenglykol nebo benzylalkohol, nasycené nebo nenasycené alifatické alkoholy s 8 až 18 atomy uhlíku, jako je laurylalkohol nebo cetylalkohol, nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny s 8 až 18 atomy hlíku, jako je kyselina steárová, estery nasycených nebo nenasycených mastných kyselin až s 24 atomy uhlíku, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.-butyl-, isobutyl-, terc.-butyl- nebo monoglycerinestery kyseliny octové, kyseliny kapronové, kyseliny laurové, kyseliny myristinové, kyseliny stearové nebo kyseliny palmitové, nebo diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin celkem až s 24 atomy uhlíku, jako je diisopropyladipat, diisobutyladipat, diisopropylsebakat, diisopropylmaleat nebo diisopropylfumarat. Další materiály usnadňující penetraci zahrnují deriváty fosfatidylu, jako je lecithin nebo cefalin, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty a ethery, jako je dimethylisosorbid- a diethylenglykolmonoethylether. Vhodné prostředky usnadňující penetraci
-35• ·« < ·· ·· *· · ···· ···
1·«« ··· 9 9 « « 9 9 ·· ··· » • · · 9 9 9 9 9
99999 99999 99 9 mohou také zahrnovat směsi jednoho nebo více materiálů zvolených z monohydroxy- nebo polyhydroxyalkoholů, nasycených nebo nenasycených alifatických alkoholů s 8 až 18 atomy uhlíku, nasycených nebo nenasycených mastných kyselin s 8 až 18 atomy uhlíku, esterů nasycených nebo nenasycených mastných kyselin až s 24 atomy uhlíku, diesterů nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin celkem až s 24 atomy uhlíku, derivátů fosfatidylu, terpenů, amidů, ketonů, močovin a jejich derivátů a etherů.
Vhodné pojivové materiály pro systémy transdermálního podání jsou odborníkovi v oboru známy a zahrnují polyakrylaty, silikony, polyuretany, blokové polymery, styrenbutadienové kopolymery a přírodní a syntetické pryže. Jako matricové složky mohou být také použity ethery celulosy, derivatizované polyethyleny a křemičitany. Ke zvýšení viskozity matrice mohou být také přidány další přísady, jako jsou viskózní pryskyřice nebo oleje.
Pro všechy režimy použití zde popsané pro sloučeniny obecného vzorce (I) bude denní dávkový režim výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka pro injekční podání, včetně intravenózního, intramuskulárního, subkutánního a parenterálních injekcí a použití při infuních technikách bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní rektální dávkový režim bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkvé tělesné hmotnosti. Denní vaginální dávkový režim bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní topický dávkový režim bude výhodně od 0,1 do 200 mg podávaných jednou až čtyřikrát denně. Transdermální koncentrace bude výhodně taková, jaká se požaduje k udržení denní dávky od
• ·· • < • ··· « • · • ·* • · • · ··
• • • •
• · · • • · • •
• · ·· ·· ··
0,01 do 200 mg/kg. Denní inhalační dávkový režim bude výhodně od 0,01 do 10 mg/kg celkové tělesné hmotnosti.
Odborník v oboru zjistí, že jednotlivý způsob podání bude záviset na různých faktorech, které všechny jsou při podávání terapeutik považovány za rutinní. Rovněž se však bude mít za to, že specifická dávková hladina pro daného pacienta bude záviset na různých faktoerch včetně aktivity použité specifické sloučeniny, věku pacienta, tělesné hmotnosti pacienta, celkovém zdravotním stavu pacienta, pohlaví pacienta, stravě pacienta, čase podání, cestě podání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a závažnosti léčeného stavu, výčet tím však není omezen. Odborník v oboru dále zjistí, že optimální průběh léčby, tj. způsob léčby a počet denních dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podaný za definovaný počet dní může být odborníkem v oboru určen pomocí obvyklých léčebných testů.
Veškeré obsahy všech přihlášek vynálezů, patentů a publikací citovaných zde výše a dále je zde zahrnut formou odkazu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou připravit použitím známých chemických reakcí a postupů ze známých sloučenin (nebo z výchozích materiálů, které naopak jsou vytvořitelné ze známých sloučenin) pomocí postupů přípravy uvedených dále stejně jako pomocí dalších reakcí a postupů známých odborníkovi v oboru. Následující obecné postupy přípravy jsou však předloženy k usnadnění syntézy sloučenin podle tohoto vynálezu s tím, že detailnější příklady jsou předloženy v experimentální části. Příklady jsou pouze pro ilustraci a nejsou zamýšleny, ani nemají být vykládány,
-37akémukoli omezeni vynálezu.
Seznam zkratek a akronym
Jak je zde použito, mají nálsedujici termíny uvedené významy.
AcOH kyselina octová anh bezvodý
BOC terč.-butoxykarbonyl
DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DIBAL diisobutylaluminumhydrid
DME 1,2-dimethoxyethan
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
EtOAc ethylacetat
EtOH ethanol (100%)
Et2O diethylether
Et3N triethylamin
KMnOjmanganistan draselný
Magnosil® MgSiO3 .x H2O
-38m-CPBA kyselina 3-chlorperoxybenzoová
MeOH methanol pet. ether petrolether (teplota varu 30 až 60 °C)
THF tetrahydrofuran
TFA kyselina trifluoroctová
Obecné způsoby přípravy
Arylaminy, arylisokyanaty, arylisothiokyanaty, nesymetrické arylthiomočoviny, dichloridy arylisokyanatů a 2-arylimino-l,3-heterocykly se mohou syntetizovat za použití známé methodologie (Katritzky, a kol., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK (1984). March. Advanced Organic Chemistry, 3. vydáni; John Wiley: New York (1985)). Například arylisokyanaty (2) jsou dostupné z reakce fosgenu nebo ekvivalentu fosgenu, jako je karbonyldiimidazol, difosgen nebo trifosgen, a arylisothiokyanaty (3) jsou dostupné z rekace arylaminu s thiofosgenem nebo ekvivalentem thiofosgenu, jako je thiokarbonyldiimidazol (schéma I). Rovněž mnohé arylisokyanaty a arylisothiokyanaty jsou komerčně dostupné. Reakce arylisothiokyanatu s primárním aminem poté poskytne thiomočovinu 4 (Hahn a kolů., Han'guk Nonghwa Hakhoechi, 4 0, 139 (1997); Důrrz US patent č. 4 079 144; Enders, US patent č. 4 148 799).
Schéma I
ArNH2
Cl
ArNCO r1nh2
ArNCS -----3 Ar>AN'R'
Η H
Jak je ukázáno ve schématu II, reaguji thiomočoviny s α-haloketony, např. α-bromoketonem 5, k získáni, po dehydrataci, thiazolinu 6 (Hahn a kol., Han'guk Nonghwa Hakhoechi, 40, 139 (1997); Durr( US patent č.
079 144; Enders, US patent č. 4 148 799) .
Schéma II
O Br\X^R2
Podobně reagují thiomočoviny s halogenidy a-halo genových kyselin (Giri a kol., Asian J. Chem., £, 785 (1992); Lakhan a kol., Agric. Biol. Chem., 46, 557 (1982)), α-halogenovými kyselinami (Dogám a kol., Spectrosc. Lett. 16, 499 (1983); Seada a kol., Indián J. Heterocycl. Chem.,
3, 81 (1993)) a α-halogenestery (Seada a kol., Indián J.
Heterocycl. Chem., 3_, 81 )1993)) k získání 4-thiazolidinonů 10.
Schéma III > · · . . . ·
Arylisothiokyanaty 3 také reagují s allylaminy (Tsoi a kol., Zh. Org. Khim. , 19, 2605 (1983)) a propargylaminy (Azerbaev a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin: 471 (1972)) k vytvoření odpovídajících thiomočovin, které po zpracování kyselinou poskytnou thiazolidiny substituované v poloze 5 (Schéma IV).
Schéma IV
ArSCN
Arylisothiokyanaty se také mohou nechat reagovat
-41 s hydroxylaminy 17 k vytvořeni N-hydroxyalkylthiomočoviny (Schéma V). Zpracování thiomočoviny kyselinou pak poskytne 2-imino-l,3-heterocyklus 19 (Jen a kol., J. Med. Chem., 18, 90 (1975); Tyukhteneva a kol., Khim.
Geterotsikl. Soedin., 12, 1629 (1985); Olszenko-Piontkowa a kol., Org. Prep. Proced. Int., 3, 27 (1971)). Reakce hydroxyalkylthiomočoviny 18 s SOCI2 poskytne chloralkylový analog 20, který po zpracováni bázi cyklizuje k získání heterocyklu 19 (Cherbuliez a kol., Helv. Chim. Acta, 50, 331 (1967); Felix a kol., US patent č. 4 806 653).
Schéma V báze
Alternativně, jak je uvedeno ve schématu VI, se zpracováním N-hydroxyalkylthiomočoviny 18 buď HgO nebo alkylačnim činidlem, jako je methyljodid, následovaným bázi, získá odpovídající heterocyklus obsahující kyslík (Jen a kol., J.Med. Chem., 18, 90 (1975); Ignatova a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 354 (1974)).
-42• ·· · • ·· • ·» t «· • ·· ·
Schéma VI
ArSCN 3 R1NH(CH2)nOH 17 α^Λν-κ’ HgO A R< — O NK
ho'(CH2> nebo —(CH2)n.i
18 1) Mel 2) OH’ 22
McH^
O chloralkylisothiokyanatech existuji zprávy, že reagují s arylaminy k poskytnutí odpovídajících 2-fenylimino-1,3-heterocyků obsahujících síru (Sagner a kol., US patent č. 3 651 053; ibid. US patent č. 3 737 536) .
Schéma VII
ArNH2
CI-(CH2)nNCS -------23
Arylaminy reagují se zdrojem formylace, jako je anhydrid kyseliny mravnčí, k vytvoření formanilidu 25, který poté může být oxidativně převeden na dichlorid arylisokyanidu (Ferchland a kol., DE 3 134 134; k přehledu viz: Kuehle a kol., Angew. Chem., 79, 663 (1967)). Dichloridy arylisokyanidů 26 reagují s hydroxylaminy 27 k poskytnutí 2-fenylímino-1,3-heterocyklů obsahujících kyslík 30 (Wollweber US patent č. 3 787 575; ibid. US patent č. 3 686 199) a s hydroxylamidem 28 k poskytnutí thiazolidinonu 31. Navíc u dichloridů arylisoyanidů bylo ukázáno, že reagují s aminomerkaptany 29 k získání 2-fenylimino-1,3-heterocyklů obsahujících síru 32 (Thibault francouzský patent č. 1 510 015).
• ·
Schéma VIII
Zpracování hydroxylaminůs CS2 za přítomnosti báze povede ke vzniku 1,3-thiaza-2-thionu (Schéma IX). Existují zprávy, že thion 34 reaguje s SOC12 k poskytnutí hydroskopicky labilního meziproduktu 35, který při zpracování arylaminem poskytne 2-imino-l,3-heterocyklus obsahující síru (Hanefeld a kol., Arch. Pharm., 318, 60 (1985); ibid 321, 199 (1988)).
Schéma IX
S Cl
R1 CSo HO HN 2 A'' soci2 ArNH2 A R1 o N
báze M - U
33 34 35 36
2-Imino-l,3-heterocykly obsahující jak kyslík, tak síru mohou být dále zpracovány. Například tedy jak je ukázáno ve schématu X, zpracování 2-fenylimino-l,3-hete-44-
rocyklů nesubstituovaných na N3 elektrofily, typicky za přítomnosti báze, poskytne produkt substituovaný na N3 (Ambartsumova a kol., Chem. Heterocykl. Compd., 33, 475 (1197); Mizrakh a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 563 (1190); Olszenko-Piontkowa a kol., Org. Prep. Proced. Int., 3, 27 (1971)).
Schéma X
X = O nebo S
Navíc, jak je ukázáno ve schématu XI, 2-imino-1, 3-heterocykly obsahující síru se mohou oxidovat na sulfoxid nebo sulfon (Chizhevskayaa kol., Khim.
Geterotsikl. Soedin., 96 (1971); Pandey a kol., J. Indián Chem. Soc., 49, 171 (1972)).
Schéma XI
ΜθΗ2)η
ΚΜπΟ4 nebo
mCPBA
Detailní experimentální postupy
Detailní postupy přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou poskytnuty v následujících detailních syntetických postupech. V tabulkách sloučenin, které budou následovat, se syntéza každé sloučeniny provede podle odkazu na tyto příkladné kroky přípravy.
Příklady provedeni vynálezu
Všechny reakce se provádějí ve skelněném nádobí vysušeném plamenem nebo v peci za přetlaku suchého argonu nebo suchého dusíku a míchají se magneticky, pokud není uvedeno jinak. Citlivé kapaliny a roztoky se přenesou stříkačnou nebo kanylou a zavedou se do reakčních nádob přes pryžové přepážky. Reagencia komerční jakosti a rozpouštědla se použijí bez dalšího čištění.
Pokud není uvedeno jinak, odkazuje pojem „odpaření za sníženého tlaku na použití Buchiho rotačního odpařovače při tlaku přibližně 2 kPa. Odpaření z baňky do baňky se provedou pomocí límcové baňky firmy Aldrich a v těchto případech teploty odkazují na teploty v sušárně. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny díly a procenta uváděna objemově.
-46Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí na 250μιη deskách silikagelu 60A F-254 na skle předem potažených prostředkem Whatman®. Visualizace desek se provede jedním nebo více z následujícíh postupů: (a) ultrafialové ozáření, (b) expozice jodovým parám, (c) ponoření desky do 10% roztoku kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu následované zahřátím, (d) ponoření desky do roztoku síranu cernatého následované zahřátím a/nebo (e) ponoření desky do kyselého ethanolového roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazinu následované zahřátím. Sloupcová chromatografie (blesková chromatografie) se provádí za použití silikagelu o velikosti částic 0,038 až 0,0,065 mm EM Science®. Rotační chromatografie se provádí za použití předem odlitých desek oxidu křemičitého (Alltech®) od firmy Harrison Research Chromatotron.
Teploty tání (t.t.) se stanoví za použití přístroje pro stanovení teploty tání Thomas-Hoover nebo automatického přístroje pro stanovení teploty tání Mettler FP66 a jsou neupraveny. Fourierova transformační infračervená sprektra se získají za použití spektrofotometru Mattson 4020 Galaxy Series.
Protonová ^Η) nukleární magnetická resonanční (NMR) spektra se měří pomocí spektrometru Generál Electric GN-Omega 300 (300 MHz) buď s pomocí Me4Si (δ 0,00) nebo residuálního protonovaného rozpouštědla (CHC13 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) jako standardu. Uhlíková (13C) NMR spektra se měří pomocí spektrometru Generál Electric GNOmega 300 (75 MHz) s rozpoutědlem (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) jako standardu.
-Α,ΊHmotnostni spektra s nízkým rozlišením (MS) a hmotnostní spektra s vysokým rozlišením (HRMS) se získají jako hmotnostní spektra elektronového dopadu (El), chemické ionizace (Cl) nebo jako hmotnostní spektra bombardování atomy (FAB). Hmotnostní spektra elektronového dopadu (EI-MS) se získají pomocí hmotnostního spektrometru Hewlett Packard 5989A vybaveného sondou Vacumetrics Desorption Chemical lonization Probe pro zavádění vzorku. Zdroj iontů se udržuje při teplotě 250 °C. Ionizace dopadem elektronu se provádí elektronovou energií 70 eV a zachytávacím proudem 300 μΑ. Sekundární iontová hmotnostní spektra (FAB-MS) kapalného cesia, což je novější verze bombardování rychlými atomy, se získají za použití spektrometru Kratos Concept 1-H. Chemická ionizační hmotnostní spektra (CI-MS) se získají za použití přístroje Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s methanem nebo amoniakem jako reagenčním plynem (1,33x10* až 3,33xl0-4 Pa). Sonda pro přímou inzerčni desorpční chemickou ionizaci (DCI) (Vaccumetrics, lne.) se aktivuje 0 iž 1,5 ampérami po dobu 10 sekund a udržuje se při 10 ampérách dokud se všechny stopy vzorku neodpaří (přibližně 1 až 2 minuty). Spektra se skanují od 50 do 800 amu za 2 sekundy na skaň. HPLC - elektrosprayová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) se získají za použití HPLC Hewlett Packard 1100 vybaveného kvartení pumpou, detektorem variabilních vlnových délek, sloupce C-18 a iontového zachytávacího hmotnostního spektrometru Finnigan LCQ s elektrosprayovou ionizací. Spektra se skanují od 120 až 800 amu za použiti proměnného iontového času podle počtu iontů ve zdroji. Plynová chromatografická - iontově selektivní hmotnostní spektra (GC-MS) se získají pomocí plynového chromatografu Hewlett Packard 5890 vybaveného HP-1 methylsilikonovým sloupcem (0,33 mM potah; 25 m x 0,2 mm) a přístrojem
-48« · · · · • · · · • · · · * • · · · ·· ·· ·
Hewlett Packard 5971 Mass Selective Detector (ionizační energie 70 eV).
Elementární analýzy prováděla firma Robertson
Microlit Labs, Madison NJ. NMR spectra, LRMS, elementární inalýzy a HRMS sloučenin byly konsistentní s přiřazenými strukturami.
Příklady příprav sloučenin podle tohoto vynálezu isou poskytnuty v následujících detailních syntetických oostupech. V tabulkách sloučenin, které budou následovat, se syntéza každé sloučeniny provede podle odkazu na tyto příkladné kroky přípravy.
4. Syntéza iminových prekurzorů
Ala. Obecný způsob syntézy anilinů z nitrobenzenů. Syntéza
-kyan-2-methylanilinu.
i-Kyan-2-methylanilin se syntetizuje jak bylo popsáno výše .J. Med. Chem., 34, 3295 (1991)): K roztoku 3-methyl-4-nitrobenzonitril (2,0 g, 12,34 mmol) v kyselině octové (20 Litrů) se po kapkách přidá roztok SnCl2 (9,6 g, 49,38 mmol) ·/ koncentrované kyselině chlorovodíkové (20 ml) . Po 3 lodinách míchání se směs ‘opatrně přidá k nasycenému roztoku sydroxidu amonného (120 ml) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se extrahuje ethylacetatem (4 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší (síran sodný) a
-49*♦ • 9 · • · · ·· • · · ·· «· odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (10% EtOAc/hex) k získání 4-kyan-2-methylanilinu jako bílé tuhé látky (1,48 g, 92 %): TLC (30% EtOAc ” hexanu) Rr- 0,23. Tento materiál se použije bez dalšího čištění.
A2a. Obecný způsob syntézy isothiokyanatů. Syntéza 4-nitro-2-n-propylisothiokyanatu.
Krok 1
K roztoku 2-n-propylanilinu (8,91 g, 66 mmol) a triethylaminu (14 ml, 106 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se po kapkách přidá anhydrid kyseliny octové (10,9 ml, 99 mmol). Výsledná směs se nechá přes noc míchat při teplotě místnosti a poté se zpracuje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (40 ml). Kyselá směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se postupně ptomyjí vodou (40 ml), IN roztokem hydroxidu sodného (40 ml), vodou (40 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný prášek se vyčistí krystalizací ( EtOAc) k získání 2-n-propylacetanilidu jako bílých jehliček 7,85 g, 67 %). TLC (30% EtOAc/hex) Rf 0,37.
Krok 2
φφφ · · φφφ φφ ··· ··
Κ roztoku 2-n-propylacetanilidu (1,15 g, 6,50 mmol) v kyselině trifluoroctové (20 ml) se při teplotě -5 °C přidá dusitan sodný (0,55 g, 6,50 mmol). Směs se nechá míchat při teplotě -5 °C 3 hodiny, poté se zpracuje vodou (30 ml). Výsledný vodný roztok extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí IN roztokem hydroxidu sodného (30 ml), vodou (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v koncentrovaném roztoku kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a přes noc se zahřívá na teplotu 100 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu 0 °C pomocí ledové lázně, poté se hodnota pH opatrně upraví na 10 pomocí 50% roztoku hydroxidu sodného. Bázická směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší (síran sdoný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (5% EtOAc/hex) k získání 2-n-propyl-4-nitroacetanilidu jako žluté tuhé látky (0,56 g, 48 %): TLC (20% EtOAc/hex) Rf 0,47.
Krok 3
K roztoku 2-propyl-4-nitroacetanilidu (0,56 g, 0,31 mmol) v toluenu (30 ml) se po kapkách přidá thiofosgen (0,24 ml, 0,31 mmol). Směs se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku, poté se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (1% EtOAc/hex) k získání 2-propyl-4-nitrofenylisothiokyanatu jako žlutého oleje (0,65 g, 95 %): TLC
-51 (20% EtOAc/hex) Rf 0,82.
A2b. Obecný způsob syntézy isothiokyanatů. Syntéza 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatu.
CN
K roztoku 4-amino-3-ethylbenzonitrilu (75 g, 0,51 mol) v toluenu (1 litr) se přidá thiofosgen, (43 ml, 0,56 mol, 1,1 ekviv.) pomalu pomocí stříkačky. Během 5 minut se vytvoří viskózní suspenze. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku a viskozita se zmenší. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 5 hodin, poté se nechá ochladit na teplotu místnosti. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje dichlormethanem (600 ml) a odpaří za sníženého tlaku k získání 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatu jako světle hnědé krystalické látky (98 g, 100 %): NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ,
2,69 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H); MS (CI-MS) m/z 189 ( (M+H + ) .
A2c. Obecný způsob syntézy isothiokyanatů. Syntéza 2,4- dimethyl -3-kyan-5-pyridylisothiokyanatu.
Me
Suspenze 6-amino-3-kyan-2,4-dimethylpyridinu (0,1
-52g, 0,68 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá k silně míchané směsi uhličitanu vápenatého (0,41 g, 4,11 mmol) ve směsi 1:2 voda:dichlormethan (9 ml celkem) při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá thiofosgen (0,09 g, 0,78 mmol). Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Výsledná vodná vrstva se zpětně extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (10 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, 10% EtOAc/hex) k získání 2,4-dimethyl-3-kyan-6-pyridylisothiokyanatu (0,12 g, 91 %): CI-MS m/z 190 ( (M+H)+) .
A2d. Obecný způsob syntézy isothiokyanatů. Syntéza 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanatu.
K roztoku 2,3-dimethyl-4-nitroanilinu (0,5 g, 1,0 ekviv.) v toluenu (50 ml) se přidá thiofosgen (0,3 ml, 1,3 ekviv.) a reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií (25% CH2Cl2/hex) k poskytnutí 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanatu jako světle žluté tuhé látky (0,30 g, 48 %) : XH NMR (CDC13) δ 2,39 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H); CI-MS m/z 200 ((M+H)+).
A2e. Obecný způsob syntézy isothiokyanatů. Syntéza 2,3-dimethyl-6-nitrofenylisothiokyanatu.
• ·
K roztoku 2,3-dimethyl-6-nitroanilinu (3,0 g, 1,0 ekviv.) v toluenu (150 25 ml) se přidá thiofosgen (2,5 ml,
1,8 ekviv.) a reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku . Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií (10% CH2Cl2/hex) k poskytnutí 2,3-dimethyl-6-nitrofenylisothiokyanatu jako světle žluté tuhé látky (3,63 g, 95 %): ‘H NMR (CDC13) δ 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 7,17 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
A3a. Obecný způsob syntézy dichloridů arylisonitrilu.
Syntéza dichloridů 4-kyan-2-ethylfenylisokyanidu.
Krok 1
Anhydrid kyseliny octové (235 ml, 2,5 mol, 2,6 ekviv.) se přidá ke kyseině mravenčí (118 ml 3,1 mol, 3,2 ekviv.) a výsledný roztok se zahřívá na teplotu 60 °C 2 hodiny. Poté, co se rakční směs ochladí na teplotu místnosti se přidává roztok 4-amino-3-ethylbenzonitrilu (140 g, 0,96 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (700 ml) takovou
rychlostí, aby reakční teplota nepřesáhla 45 °C (přibližně
20 minut). Když se výsledný roztok ochladí na teplotu
místnosti, odpaří se za sníženého tlaku, zpracuje se 100%
ethanolem (600 ml) a znovu se odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí 4-kyan-2-ethylformanilidu jako světle hnědé tuhé látky (167 g, 100%): XH NMR (CDC13) δ 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8 35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,89 (široký s, 1H).
Cl
Krok 2
K roztoku 4-kyan-2-ethylformanilidu (167 g, 0,96 mol, 1,0 ekviv.) v SOC12 (525 ml, 6,05 mol, 6,3 ekviv.), který se ochladí na teplotu 0 °C pomocí ledové lázně se stříkačnku přidá sulfurylchlorid (112 ml, 1,4 mol, 1,4 ekviv.). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu 50 °C. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku, zpracuje se dichlormethanem (600 ml) a znovu odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v diethyletheru (800 ml) a zfiltruje se přes podložku z prostředku Magnosil® k získání dichloridu 4-kyan-2-ethylfenylisokyanidu jako oleje (210 g, 96 %) : XH NMR (CDC13) δ 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,49 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,35-8,40 (m, 2H).
A3b. Obecný způsob syntézy dichloridu arylisonitrilu.
Syntéza dichloridu 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu.
Krok 1
Anhydrid kyseliny octové (400 ml, 4,26 mol, 2,6 ekviv.) se přidá ke kyselině mravenčí (200 ml, 5,25 mol, 3,2 ekviv.) a výsledný roztok se zahřívá na teplotu 60 °C 5 2,25 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidává roztok 2-methyl-4-nitroanilinu (152 g, 1,64 mol, 1,0 ekviv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (1,2 litru) takovou rychlostí, aby reakční teplota nepřesáhla 45 °C (přibližně 30 minut). Když výsledný roztok vychladne na teplotu místnosti odpaří se za sníženého tlaku na polovinu svého objemu a reakční produkt se odstraní filtrací, čímž e získá 2-methyl-4-nitroformanilid jako světle hnědá tuhá látka (295 g, 100 %): 7H NMR (CDC13) δ 2,31 (s, 3H) 8,03 (m, 2H) , 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (široký s, 1H) , 9,94 (široký s, 1H) .
Krok 2
SOC12 (525 ml, 6,05 mol, 6,3 ekviv.) se přidá k 2-methyl-4-nitroformanilidu (167 g, 0,96 mol) a výsledný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Stříkačkou se přidá sulfurylchlorid (112 ml, 1,4 mol, 1,4 ekviv.), chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C 4 hodiny, poté se přes noc nechá vychladnout na teplotu • · • · · *
-56místnosti. Reakční směs se odpaří na poloviční objem za sníženého tlaku a výsledná suspenze se odfiltruje. Tuhé látky se promyjí roztokem 50% Et2O/hex k získání dichloridu 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu jako žluté tuhé látky (323 g, 85 %): 4H NMR (CDC13) δ 2,19 (s, 3H) , 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H).
A4a. Obecný způsob syntézy nitroanilinů z anilinů. Syntéza
2,3-dimethyl-6-nitroanilinu a 2,3-dimethyl-4-nitroanilinu.
Me
H
Krok 1
K roztoku 2,3-dimethylanilinu (1,1 ml, 1,00 ekviv.) a triethylaminu (1,5 ml, 1,30 ekviv.) v dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 °C se během 30 minut přidá acetylchlorid (0,73 ml, 1,25 ekviv.). Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, poté se zpracuje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a dichlormethanu (25 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetatem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2x25 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku k získání 2,3-dimethylacetanilidu jako bílé tuhé látky (1,25 g, 93 %): 'H NMR (CDCI3) δ 2,05 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,02 (zřejmý t, J = 7,5 Hz, 1H) ,
7,3 5 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) .
Krok 2
K roztoku 2,3-dimethylacetanilidu (14,0 g, 1,0 ekviv.) v koncentrované kyselině sirové (35 ml) při teplotě 0 °C se během 30 minut přidá kyselina dusičná (5,1 ml, 1,25 ekviv.). Výsledná směs se nechá míchat při teplotě místnosti 15 minut, poté se zpracuje ledovou vodou (500 ml) k vytvoření žluté sraženiny. Tuhé látky se odstraní a promyjí vodou k poskytnutí směsi v poměru 1:1 2,3-dimethyl-6-nitroacetanilidu a 2,3-dimethyl-4-nitroacetanilidu (16,0 g, 90 %): NMR (CDC13) δ 2,15 (s, 1,5H), 2,22 (s, 1,5H),
2,37 (s, 1,5H), 2,38 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 5,93 (široký s, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,63 (d, J =
8,7 Hz, 0,5H), 7, 76 (d, J = 8,1 Hz, 1H). Tato směs se
použije v příštím kroku bez dalšího čištění.
Me 1 Me
Λ xMe °2N
Ψ xnh2 l '^ΝΗ2
no2 1
Krok 3
K roztoku směsi nitroacetanilidů (16,0 g, 1,0 ekviv.) se přidá 60% roztok kyseliny sírové (150 ml). Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku 1 hodinu, poté se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se 2N roztokem hydroxidu sodného v ledové vodě (100 ml). Výsledná směs se
-58extrahuje ethylacetatem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií (10% CH2Cl2/hex) k poskytnutí 2,3-dimethyl-6-nitroanilinu (5,5 g, 43 %), následovaným 2,3-dimethyl-4-nitroanilinem (1,5 g, 12%).
2,3-Dimethyl-6-nitroanilin (5,5 g, 43 %) : XH NMR (CDC13) δ 2,05 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 6,15 (široký s, 2H), 6,45 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; XH NMR (DMSO-d6) δ
2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (široký s, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
2, 3-Dimethyl-4-nitroanilin: XH NMR (CDCI3) δ 2,10 (s, 3H) ,
2,45 (s, 3H), 4,05 (široký s, 2H), 6,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; XH NMR (DMSO-d6) δ 2,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,12 (široký s, 2H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
A5a. Obecný způsob syntézy jodanilinů. Syntéza 4-jod-2-n-propylanilinu.
K roztoku 2-n-propylanilinu v methanolu (25 ml) se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného (5,0 g, 59,5 mmol) ve vodě (25 ml). Během 70 minut se po částech přidá jod (8,4 g, 33,3 mmol), přičemž se teplota udržuje na 10 °C, pak se
-59směs nechá míchat při teplotě 10 °C 30 minut. Výsledná směs se naředí vodou (30 ml) a extrahuje ethylacetatem (4 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se sekvenčně promyjí 5% roztokem Na2S2O3 (30 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku k získání 4-jod-2-n-propylanilinu (9,4 g, 98 %): TLC (20% EtOAc/hex) Rf 0,43. Tento materiál se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.
B. Způsoby přípravy prekurzorů 2-iminoheterocyklů
Bia. Obecný způsob syntézy ethanolaminů cestou redukce derivátů aminokyselin. Syntéza 1-amino-l-(hydroxymethyl)cyklohexanu.
Krok 1
K roztoku kyseliny 1-aminocyklohexan-lkarboxylové (10,0 g, 70,0 mmol) v 1M roztoku hydroxidu sodného (100 ml) se přidá benzylchloroformiat (12,0 ml, 84,0 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny přičemž hodnota pH se udržuje na 9 přidáním 1M roztoku hydroxidu sodného podle potřeby. Výsledný roztok se promyje diethyletherem (2 x 100 ml), poté se hodnota pH vodné vrstvy upraví na 0 pomocí roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje ethylacetatem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání kyseliny (benzyloxykarbonyl-60··· · · ··· ·· amino)cyklohexan-l-karboxylové (17,3 g, 89 %): TLC (25%
EtOAc/hex) Rf 0,07.
Krok 2
K roztoku kyseliny 1-(benzyloxykarbonylamino)cyklohexan-l-karboxylové (4,16 g, 15,0 mmol) a N-methylmorfolin (1,81 ml, 16,5 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (15 ml) při teplotě 4 °C se pomalu přidá isobutylchloroformiat (2,14 ml, 16,5 mmol) a reakční směs se 5 minut míchá, poté se zfiltruje do předem vyhclazené (4 °C) nádoby. Přidá se borohydrid sodný (0,85 g, 22,5 mmol) ve vodě (7 ml) následovaný bezprostředně vodou (500 ml). Reakční směs se poté ohřeje na teplotu 20 °C a 30 minut se míchá. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem a odpaří za sníženého tlaku k získání 1-(benzyloxykarbonylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklohexanu (4,0 g, 100 %): TLC (25% EtOAc/hex) Rr 0,11.
Krok 3
Suspenze 1-(benzyloxykarbonylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklohexanu (4,0 g, 15 mmol) a 10% Pd/C (0,40 g) v methanolu (75 ml) se míchá pod atmosférou vodíku (101,3
kPa) 1 hodinu, poté se zpracuje rozsivkovou zeminou. Výsledná směs se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku k získání 1-amino-l-(hydroxymethyl)cyklohexanu.
Blb. Obecný způsob syntézy ethanolaminů cestou redukce derivátů aminokyselin. Syntéza (1S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutylaminu.
Krok 1
K suspenzi (L)-leucinu, (315 g, 2,4 mol) v methanolu (3,2 litru) při teplotě -15 °C se po kapkách přidává SOC12 (315 ml, 4,32 mol, 1,8 ekviv.) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 5 °C. po dokončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku k odparku se pomalu přidá diethylether (3 litry) k vytvoření sraženiny. Směs se ochladí pomocí ledové lázně, poté se realtivně rychle zpracuje dalším methanolem (3 litry). Po 1 hodině při teplotě 0 °C se krystaly shromáždí a vysuší k získání hydrochloridové soli methylesteru (L)-leucinu jako bílé krystalické tuhé látky (394 g, 86 i ) : t.t. 147 až 149 °C; XH-NMR (CD3OD) δ 0, 78-0, 98 (m, 6H), 1,58-1,72 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,92 (t, J - 7,3 Hz, 1H) .
Krok 2
Ke směsi hydrochloridové soli methylestru (L)-leucinu (254 g, 1,4 mol), hydrogenuhličitanu sodného (118 g, 1,4 mol, 1,0 ekviv.) a vody (1,8 litru) v ethanolu (1,8 litru) při teplotě 5 °C se po částech přidává NaBH4, (159 g, 4,2 mol, 3,0 ekviv.) takovu rychlostí, aby reakční teplota nepřesáhla 15 °C (přibližně 70 minut). Po dokončení přidávání NaBH4 se ledová lázeň odstraní a reakční směs se přes noc zahřívá teplotu zpětného toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti za pomoci ledové lázně. Výsledná suspenze se zfiltruje a tuhé látky se promyjí ethanolem (750 ml). Spojené organické filtráty se odpaří na objem přibližně 950 ml za sníženého tlaku. Odparek se naředí ethylacetátem (2,5 litru) a extrahuje se IN roztokem hydroxidu sodného (2x1 litr). Vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (2 x 750 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání (IS)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutylaminu jako světle žlutého oleje (112 g, 65 %): 1H NMR (CDC13) δ 0,88-0,93 (m, 6H) , 1,17 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,82 (široký s, 2H), 2,86-2,91 (m, IH), 3,22 (dd, J = 10,7, 8,1 Hz, IH) , 3,56, (dd, J = 10,3, 3,6 Hz, 1H) .
Blc. Obecný způsob syntézy ethanolaminů cestou redukce derivátů aminokyselin. Syntéza 1-hydroxymethylcyklopentanaminu
HCI
Krok 1
K suspenzi kyseliny 1-aminocyklopentankarboxylové, (675 g, 5,23 mol, 1,0 ekviv.) v methanolu (6,5 litru) udržované při teplotě -15 °C pomocí lázně se směsí led/methanol se po kapkách přidává SOC12 (687 ml, 9,4 mol,
1,8 ekviv.) takovou rychlostí, aby teplota reakce nepřesáhla 7 °C. Po dokončení přidávání se chlazení odstraní, reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zpracuje dichlormethanem (1 litr) a odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí hydrochloridové soli methyl-[l-aminocyklopentankarboxylatu] jako bílé tuhé látky (938 g, 100 %): XH NMR (CD3OD) δ 1,87-1,94 (m, 8H), 3,83 (s, 3H) ; NMR (DMSO-d6) δ 1,67-1,71 (m, 2H) , 1, 83-1,98 (m, 4H) , 2,06-2,14 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 8,81 (široký s, 3H) . Tento materiál se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2
Roztok hydrochloridové soli methyl-[l-aminocyklopentankarboxylatu] (310 g, 1,73 mol) v roztoku ethanolu (12,5 litru) a vody (2,5 litru) se zpracuje hydrogenuhličitanem sodným (145 g, 1,73 mol, 1,0 ekviv.).
• · • · • · ·
-64Výsledná směs se poté ochladí na teplotu 5 °C pomocí ledové Lázně a po částech se přidává NaBH4 (196 g, 5,2 mol, 3,0 ekviv.) takovou rychlostí, aby reakční teplota nepřesáhla 15 °C (přibližně 75 min). Po dokončení přidávání NaBH4 se ledová lázeň odstraní a reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí na teplotu místnosti za pomoci ledové lázně a zfíltruje. Výsledné tuhé látky se promyjí ethanolem (750 ml) a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná suspenze se poté zpracuje ethylacetátem (2,5 litru). Organická vrstva se promyje 1N roztokem hydroxidu sodného (2 x 750 ml) a vodná vrstva se zpětně extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí 1-hydroxymethylcyklopentan-
aminu jako vosku s nízkou teplotou tání (169 g, 85 %)
NMR (CDC13) δ 1,38-1,44 (m, 2H), 1,58 -1, 69 (m, 4H) ,
1,70-1,84 (m, 2H), 2,11 (široký s, 3H) , 3, 36 (s, 2H) .
CI-MS m/z 116 ( (M+H)+) .
B2a. Obecný způsob alkylace ethanolaminů substitučními reakcemi. Syntéza 2-(isobutylamino)-2-(hydroxymethyl)norbornanu.
Kyselina 2-aminonorbornan-2-karboxylová se převede na 2-amino-2(hydroxymethyl)norbornan jako diastereomerní směs způsobem analogickým způsobu Bia. Roztok aminoalkoholu (0,31 g, 2,16 mmol) a isobutylbromidu (0,23 ml, 2,16 ml) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se
zahřivá na teplotu 90 °C 92 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetat (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličítanu sodného (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran horečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání (isobutylamino)-2-(hydroxymethyl)norbornanu jako diastereomerní směsi (0,24 g, 55 %): GC-MS m/z, 197 (M+) .
B2b. Obecný způsob N-alkylace ethanolaminů substitučními reakcemi. Syntéza N-hydroxyethyl-N-cyklohex-l-enylmethylaminu.
Krok 1
K míchanému roztoku methyl[cyklohex-l-enkarboxylatu] (4,56 g, 32 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě -78 °C se po kapkách přidá DIBAL (1M v tetrahydrofuranu, 130 mmol, 130 ml). Směs se nechá míchat při teplotě -78 °C 4 hodiny a poté se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličítanu sodného (40 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetatem (4 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (40 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Zbytkový cyklohex-l-enylmethanol se použije přímo v příštím kroku bez čištění: TLC (30% EtOAc/hex) Rf 0,44.
Krok 2
K roztoku cyklohex-l-enylmethanolu (3,58 g, 32 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při teplotě 0 °C se přidá Pph3 (36 mmol, 9,39 g) a CBr4 (39 mmol, 12,96 g). Směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se naředí pentanem (60 ml) a zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a vyčistí sloupcovou chromatografii (5% EtOAc/hex) k získání 1-brommethyl-l-cyklohexenu jako oleje (3,25 g, 57 % během dvou kroků): TLC (30% EtOAc/hex) Rf 0,91.
Krok 3
Roztok 1-brommethyl-l-cyklohexenu (3,25 g) a 2-aminoethanolu (6 ml) v trichlorethylenu (40 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 dny, ochladí se na teplotu místnosti a naředí IN roztokem hydroxidu sodného (30 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem(4 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí vakuovou destilací k získání N-hydroxyethyl-N-cyklohex-1-enylmethylaminu jako bezbarvého oleje (1,78 g, 62 %): teplota varu 92 až 94 °C (799,8 Pa).
-67B3a. Obecný způsob N-alkylace ethanolaminů redukční alkylací. Syntéza hydrochloridové soli methylesteru (R)-N-isobutylserinu.
HCI
K suspenzi hydrochlorodové soli methylesteru (D)-šeřinu (2,13 g, 13,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu se přidá isobutyraldehyd (1,5 ml, 16,4 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (4,3 g, 20,5 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin, poté se rozdělí mezi diethylether (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml), vysuší (síran hořečnatý) a zpracuje se 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru (25 ml). Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku k získáni hydrochloridové soli methylesteru (R)-N-isobutylserinu (2,27 g, 79 %): NMR (DMSO-d6) δ 0,94 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 6H); 1,97-2,11 (m, 1H); 2,76-2,91 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,86 (dd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 4,13-4,21 (m, 1H).
B4a. Obecný způsob N-alkylace ethanolaminů tvorbou 2-alkyl-1,3-oxazolidinu následovanou redukcí. Syntéza l-(cyklohexylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklopentanu.
Krok 1
-68K roztoku 1-amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentanu (způsob Blc; 1,44 g, 12,54 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 4 °C se přidá kyselina trifluoroctová (0,097 ml, 1,25 mmol), cyklohexanon (1,30 ml, 12,54 mmol) a síran sodný (2 g) a reakční směs se ohřeje na teplotu 20 °C. Reakční směs se míchá 72 hodin a postupně se promyje vodou (10 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání 14-aza-7-oxadispiro[4.2. 5.1]tetradekanu (2,38 g, 97%) : GC-MS m/z 195 (M+) .
Krok 2
K roztoku LiAlH4 (0,93 g, 24,4 mmol) a A1C13 (3,24 g, 24,4 mmol) v tetrahydrofuranu při teplotě 4 °C se po kapkách přidá roztok 14-aza-7-oxadispiro[4,2,5,1]tetradekanu (2,38 g, 12,2 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs se ohřeje na teplotu 20 °C a míchá 45 minut, poté ochladí na teplotu 4 °C. pomalu se přidá voda (5 ml) k uhašení rekace a přidá se IN roztok hydroxidu sodného (85 ml) k rozpuštění výsledných tuhých látek. Výsledný roztok se extrahuje diethyletherem (200 ml). Organická vrstva se vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku k získání 1-(cyklohexylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklopentanu 1,89 g (79%) : GC-MS m/z 197 (M+) .
B4b. Obecný způsob N-alkylace ethanolaminů tvorbou 2-alkyl— -Γ, 3-oxazolidinu následovanou redukcí. Syntéza N-69-
cyklopentyl-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)aminu.
Krok 1
Směs 2-amino-2-methyl-l-propanolu (15,0 g, 0,168 mol), cyklopentanonu (14,9 ml, 0,168 mol, 1,0 ekviv.) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (1,6 g, 8,4 mmol, 0,05 ekviv.) v toluenu (300 ml) se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti, naředí ethylacetátem (500 ml), poté promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku k získání 4-aza-3,3-dimethyl-l-oxaspiro[4.4]nonanu jako světle žlutého oleje (15,5 g, 60 %): 2Η NMR (CDCI3) δ 1,12 (s, 6H), 1,65 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 1,97 (m, 2H) , 3,45 (s, 2H) .
Krok 2
K roztoku 4-aza-3,3-dimethyl-l-oxaspiro[4.4]nonanu (15,5 g, 0,10 mol) v ethanolu (85 ml) při teplotě 0 °C se poté přidává NaBH4 (5,47 g, 0,145 mol, 1,45 ekviv.) takovou rychlostí, aby reakční teplota nepřesáhla 10 °C (přibližně 1 hodinu). Reakční směs se poté nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Výsledná směs se zpracuje vodou (100 ml) a odpaří na pastu za sníženého • ·
-70tlaku. Přidá se methanol (100 ml) a směs se znovuodpaří za sníženého tlaku. Odparek se a vodou (150 ml). Organická zpracuje ethylacetátem (300 ml) vrstva se vysuší (síran sodný) k získání N-cyklopentyl-(1,1ole j e a odpaří za sníženého tlaku -dimethyl-2-hydroxyethyl)aminu jako světle žlutého (13,0 g, 83 %): 4Η NMR (CDC13) δ 1,07 (s, 6H) , 1,24
3, 22
1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 3,0 (s, 2H); CI-MS m/z 158 ((M+H)+) .
B4c.
2-alkylObecný způsob N-alkylace ethanolaminů tvorbou
-1,3-oxazolidinu následovanou redukcí. Syntéza (2S)-4-methyl-2-(isobutylamino)pentan-l-olu.
Krok 1
Roztok (1S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutylaminu g, 1,3 mol) a isobutyraldehyd (118 ml, 1,3 mol, 1,0 ekviv.) v toluenu (1,5 litru) se zahřívá na teplotu zpětného toku dokud se v Dean-Starkově nástavci neshromáždí teoretické množství vody (23,4 ml).
Reakční směs se odpaří destilací na objem přibližně 700
Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se za sníženého tlaku na konstantní hmotnost k získání (4S)—2—
-isopropyl-4-isobutyl-l,3-oxazolidinu jako světle žlutého oleje (223 g, 100%): ΧΗ NMR (CDC13) δ 0, 88-0, 99 (m, 12H) ,
1H), 1,42-1,56 (m, 1H), 1,61-1,79 (m, 4H),
7,4 Hz 1H), 3,20-3,34 (m, 1H), 3,85 (t, J
4,18 (dd, J = 7,3, 3,4 Hz, 1H).
• · • · 4
Krok 2
K roztoku (4S)-2-isopropyl-4-isobutyl-l,3-oxazolidinu (223g, 1,3 mol) v ethanolu (1,1 litru) ochlazenému na teplotu -13 °C pomocí lázně se směsi led/methanol se po částech přidává NaBH4 (70,3 g, 1,82 mol) takovou rychlostí, aby reakční teplota nepřesáhla 10 °C (přibližně 2 hodiny). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se přes noc, poté se zfiltruje přes nálevku z hrubě slinutého skla. Výsledné tuhé látky se promyjí ethanolem. Spojený organický filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje ethylacetátem (2 litry) a vodou (1 litr).
Organická vrstva se vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku k získání (2S)-4-methyl-2-(isobutylamino)pentan-l-olu jako viskózního větle žlutého oleje (192 g, 85 %): 4Η NMR (CDC13) δ 0, 90-0, 96 (m, 12H) , 1,18-1,24 (m, 1H) ,
6, 2 Hz, 1H) .
B4d. Obecný způsob N-alkylace ethanolaminů tvorbou 2-alkyl-1, 3-oxazolidinu následovanou redukcí. Syntéza l-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklopentanu.
Krok 1.
-72•· · ·«·· · ···· »·· · ·· ·· · · ··· • · · · · · « ··· ·· ··· ♦ · · ·
Roztok 1-hydroxymethylcyklopentanaminu (způsob
Blc; 263 g, 2,3 mol) a cyklopentanonu (220 ml, 1,3 mol, 1,1 ekviv.) v toluenu (2,7 litru) se zahřívá na teplotu zpětného toku s azeotropnim odnímáním vody dokud se neshromáždí teoretické množství vody (41,4 ml). Reakční směs se odpaří na objem 700 ml prostou destilací, poté se ochladí na teplotu místnosti a odpaří na konstantní hmotnost za sníženého tlaku k získání 6-aza-12-oxadispiro [4,1,4,2]tridekanu (414 g, 100 %) jako světle žlutého oleje: XH NMR (CDC13) δ 1,55-1,89 (m, 17H) , 3,60 (s, 2H) .
Krok 2
K roztoku 6-aza-12-oxadispiro[4,1,4,2]tridekanu (124 g, 0,69 mol) rozpuštěnému v ethanolu (600 ml) a udržovanému při teplotě -13 °C pomocí lázně se směsí led/methanol se po částech přidává NaBH4 (38 g, 1,0 mol,
1,45 ekviv.) takovou rychlostí, aby teplota nepřesáhla 10 °C (přibližně 30 minut). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se naředí vodou (500 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná pasta se rozdělí mezi ethylacetat (1 litr) a vodu (600 ml). Organická vrstva se vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku k získání 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymethyl ) cyklopentanu jako bílého prášku (107 g, 85 %): 'H NMR (CDC13) δΐ, 23-1, 28 (m, 2H) , 1,46-1,57 (m, 8H) , 1,58-
1,69 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 2H) , 2, 94-3,06 (m, 1H, ) , 3,30 (s, 2H) .
B5a. Obecný způsob syntézy ethanolaminů reakci aminů s epoxidy. Syntéza N-(hydroxyethyl)-N-(2-butyl)aminu.
H
K roztoku sek.-butylaminu (60 ml, 0,60 mmol) v methanolu (40 ml) při teplotě místnosti se po kapkách kanylou přidá ethylenoxid (10 ml, 0,20 mmol). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí vakuovou destilací k získání N-(hydroxyethyl)-N-(2-butyl)aminu jako bezbarvého oleje (16,4 g, 70 %): teplota varu 109 až 112 °C (799,8
Pa) .
B5b. Obecný způsob syntézy ethanolaminů reakcí aminů s epoxidy. Syntéza N-(3-fenyl-2-hydroxypropyl)-N-isobutylaminu.
2,3-Epoxypropylbenzen (10 g, 74,5 mmol) a isobutylamin (5,4 g, 74,5 mmol) se smísí a poté zpracují vodou (2 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě 110 °C, poté se destiluje k získání N-(3-fenyl-2-hydroxypropyl)-N-isobutylaminu (6,5 g): teplota varu 115 až 117 °C (133,3 Pa) .
B6a. Obecný způsob syntézy propanolaminů Arndtovou
Eisertovou homologací aminokyselin následovanou redukcí.
Syntéza (R)-3-(terč.-butylamino)-4-methylpentanolu.
Krok 1
K roztoku N-(terč.-butoxykarbonyl)-(L)-valinu (4,32 g, 19,9 mmol) a N-methylmorfolinu (2,3 ml, 20,9 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) při teplotě -10 °C se přidá isobutylchloroformiat (2,27 ml, 21,0 mmol). Výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, poté se zfiltruje a tuhé látky se promyjí studeným 1,2-dimethoxyethanem. Filtrát se ochladí na teplotu -10 °C, poté se zpracovává roztokem CH2N2 v diethyletheru dokud přetrvává žluté zbarvení, výsledná směs se ohřeje na teplotu 20 °C a míchá se při této teplotě 45 minut a poté se směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, gradient od hexanu do 30% EtOAc/hex) k získání (S)-3-(terč.-butoxykarbonylamino)-l-diazo-4-methylpentan-2-onu (1,82 g, 38 %): TLC (10% EtOAc/hex) Rf0,ll.
Krok 2
Roztok (S)-3-(terč.-butoxykarbonylamino)-1-diazo-4-methylpentan-2-onu ( 1,83 g, 7,6 mmol) v methanolu (100 mí) se zahřívá na teplotu zpětného toku a přidá se zfiltrovaný roztok benzoatu stříbrného v triethylaminu
-75··· ·· ··· · · (0,50 g benzoatu stříbrného v 5 ml triethylaminu, 0,5 ml). Poté, co se zastaví počáteční tvorba plynu (asi 0,5 minuty) přidá se další stříbrný roztok (0,5 ml). Tento proces se opakuje do té doby, kdy přidávání stříbrné soli nevede k dalšímu vývoji plynu. Výsledná směs se ochladí na teplotu 20 °C, zpracuje se rozsivkovou zeminou a zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v diethyletheru (100 ml) a postupně se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání methyl-[ (R)-3-(terč.-butoxykarbonylamino)-4-methylpentanoatu] (1,63 g, 87 %): TLC (10% EtOAc/hex) Rf 0,29.
Krok 3
Methyl-[ (R) -3-(terč.-butoxykarbonylamino)-4-methylpentanoat] (1,62 g, 6,6 mmol) se zpracuje borohydridem lithným způsobem analogickým způsobu B8a, krok 2 k poskytnutí (R)-3-(terč.-butoxykarbonylamino)-4-methylpentanolu (93 %).
B7a. Obecný způsob syntézy chlorethylaminů. Syntéza (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridu.
• · • · ·
-76Cl
HCI
Roztok (1S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutylaminu (způsob Blb; 5,40g, 46,1 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se ochladí na ledové lázni a nasytí se plynným chlorovodíkem. Přidá se SOCI2 (4,0 ml, 55,3 mmol), reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 2,5 hodiny, poté se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se trituruje diethyletherem k získání (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridu (5,67 g, 71 %): EI-MS m/z 136 ( (M+H)+) .
B7b. Obecný způsob syntézy chlorethylaminů. Syntéza hydrochloridové soli 1-(chlormethyl)-1-(cyklohexylamino)cyklopentanu.
4M roztok kyseliny chlorovodíkové (p-dioxan, 40 ml) obsahující 1-(cyklohexylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklopentan (způsob B4a; 1,9 g, 9,6 mmol) a SOCI2 (0,84 ml,
11,5 mmol) se zahřívá na teplotu 70 °C 18 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku k získání surové hydrochloridové soli l-(chlormethyl)-1-(cyklohexylamino)cyklopentanu (2,84 g), která se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.
B7c. Obecný způsob syntézy chlorethylaminů. Syntéza hydrochloridové soli N-(1S)-(1-(chlormethyl)-3-methyl• · ·
-η butyl)-Ν-(isobutyl)aminu.
K roztoku (2S)-4-methyl-2-(isobutylamino)pentan-1-olu (způsob B4c; 256 g, 1,5 mol) a toluenu (2,5 litru) se během 15 minut přidá SOCI2 (167 ml). Po dokončení přidávání SOCI2 se reakční směs zahřívá přes noc na teplotu 90 °C. Reakční roztok se poté se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Tmavý olejový odparek se rozpustí v dichlormethanu (2 litry) a odpaří za sníženého tlaku. Červenohnědý odparek se rozpustí v diethyletheru (1 litr) a během 8 hodin se po kapkách přidá hexan (750 ml). Výsledná suspenze se míchá přes noc, zfiltruje a promyje 40% roztokem EtOAc/hex k získání hydrochloridové soli N-(1S)-(1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)aminu jako tmavě hnědé tuhé látky (276 g) : NMR (CDCI3) δ 0, 93-1,00 (m, 6H) , 1,10-1,12 (m, 6H) ,
1,85 (m, 4H) , 2,24-2,34 (m, 2H) , 2,80-2,88 (m, IH), 2,90
3,02 (m, IH) , 3,50-3,57 (m, IH) , 3,96 (dd, J = 12,9, 5,6
Hz, IH), 4,10 (dd, J = 13,2, , 3,6 Hz, IH).
B7d. Obecný způsob syntézy chlorethylaminů. Syntéza hydrochloridové soli 1-(chlormethyl)-1-(cyklopentylamino)cyklopentanu.
K roztoku 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklopen·· · ·· ·· • · · · · · · ·· · · · · ·
-78tanu (způsob Blc; 140 g, 0,76 mol, 1,0 ekviv.) v toluenu (1,4 litru) se přidá SOC12 (84 ml) během 15 minut. Poté, co se přidávání SOC12 dokončí se reakční směs, která se již ohřeje na teplotu 40 °C, zahřívá přes noc na teplotu 60 °C. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou (4N v p-dioxanu, 100 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C 3 hodiny, poté se míchá při teplotě místnosti přes noc. Výsledná směs se odpaří na polovinu původního objemu za sníženého tlaku, v kteréžto době se začne vytvářet sraženina. Výsledná suspenze se naředí diethyletherem a nechá se 4 hodiny míchat. Výsledná sraženina se zfiltruje a promyje se diethyletherem (2 x 50 ml) k získání hydrochloridové soli 1-(chlormethyl)-1-(cyklopentylamino)cyklopentanu jako bělavého prášku (125 g, 70 %): XH NMR (CDCI3) δ 1,53-1,66 (m, 4H), 1,76-1,94 (m, 2H) 1,95-2,22 (m, 10H), 2,28-2,34 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,63-3,73 (m, 1H).
B7e. Obecný způsob syntézy chlorethylaminů. Syntéza hydrochloridové soli 1-chlormethylcyklopentanaminu.
K roztoku hydrochloridové soli 1-hydroxymethylcyklopentanaminu (způsob Blc; 20 g, 0,17 mol) v bezvodém p-dioxanu (65 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (4M v p-dioxanu; 65 ml, 0,26 mol). Výsledný roztok se 20 minut míchá při teplotě místnosti, poté se po kapkách přidá SOC12 (22,7 g, 0,19 mol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C 2 dny, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku k získání hydrochloridové soli 1-chlormethylcyklopentanaminu (29 g, 100 %): CI-MS m/z 171 • ·
( (M + H)+) .
B8a. Obecný způsob syntézy esterů 2-aminoethylsulfonatu.
Syntéza (IR, 2R)-1-(methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchloridu.
Krok 1
Roztok dicyklohexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-4-terc.-butylthreoninu (2,15 g, 4,4 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se zpracovává roztokem CH2N2 v diethyletheru dokud přetrvává žluté zbarveni. Výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a postupně se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání methylesteru (1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl )-O-terc.-butylthreoninu (1,44 g, 100 %): TLC (25% EtOAc/hex) Rf 0,54.
Krok 2
K roztoku methylesteru (1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butylthreoninu (1,4 g, 4,4 mmol) v diethyletheru (20 ml) se přidá nasycený roztok LiBH4 v diethyletheru (9 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny, poté se ochladí na teplotu 20 °C. K výsledné směsi se přidá voda (5 ml), poté se přidává IN roztok kyseliny chlorovodíkové až se nevytváří žádný plyn. Etherová vrstva se promyje a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání (1R,2R)-N (benzyloxykarbonyl)-1-(hydroxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanaminu (1,69 g, 99 %): TLC (25% EtOAc/hex) Rf 0,20.
O
O λτ
Krok 3
K roztoku (1R,2R)-N (benzyloxykarbonyl)-1-(hydroxymethyl ) -2- (terč . -butoxy ) propanaminu (1,6 g, 5,4 mmol) v bezvodém pyridinu (30 ml) při teplotě 4 °C se po kapkách přidá methansulfonylchlorid (0,75 ml, 9,7 mmol). Reakční směs se míchá 5,5 hodiny, poté se naředí ethylacetátem (200 ml) a promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (4 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání (IR,2R}-N-(benzyloxykarbonyl )-1-(methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanaminu jako oleje (2,03 g, 100 %): 25 TLC (25% EtOAc/hex) Rf0,31.
Krok 4
K roztoku (lR,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-l-(methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanaminu (2,03 g,
5,5 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 4M roztok kyseliny chlorovodíkové (dioxan; 1,5 ml, 6,0 mmol) a 10% Pd/C (0,20 g). Výsledná suspenze se míchá pod atmosférou vodíku (101,3 kPa) 2 hodiny, poté se zpracuje rozsivkovou zeminou, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku k získání (1R,2R)-1-(methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchloridu ( 1,6 g, 100 %) .
B8b. Obecný způsob syntézy esterů 2-aminoethylsulfonatu. Syntéza N-(2-tosyloxyethyl)-2-methylprop-2-en-l-amoniumtrifluoracetatu.
Krok 1
K roztoku terč.-butylesteru N-(terč.-butoxykarbonyl)glycinu (3,97 g, 17,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (70 ml) při teplotě 0 °C se přidá hexamethyldisilazid sodný (3,78 g, 20,6 mmol) a výsledná směs se míchá 25 minut a poté se nechá ohřát na teplotu místnosti. Výsledný roztok se zpracuje 3-brom-2-methylpropenem
4· · ·· ·· • · · · · · · » · · · · · · ·
-82• · · · ♦ · · • · · ·9 · · · ·· · · (2,60 ml, 25,7 mmol), míchá se při teplotě místnosti 10 minut a naředí se ethylacetatem (300 ml). Ethylacetatový roztok se Postupně promyje vodou (4 x 500 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 500 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí terc.butylesteru N-(terč.-butoxykarbonyl)-N-(2-methylprop-2-enyDglycinu (4,03 g, 82 %): TLC (10% EtOAc/hex) Rf 0,51.
Krok 2
Roztok terč.-buylesteru N-(terč.-butoxykarbonyl)-N-(2-methylprop-2-enyl)glycinu (0,26 g, 0,93 mmol) v diethyletheru (3 ml) se zpracuje borohydridem lithným (0,011 g) a poté se míchá při teplotě místnosti přes noc. K výsledné směsi se přidá voda (2 ml), poté se po kapkách přidává IN kyselina chlorovodíková dokud neustane vývoj plynu. Organická fáze se promyje a nasyceným roztokem hydrogenuhličítanu sodného (20 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, gradient od 10% EtOAc/hex do 50% EtOAc/hex) k získání N-(terč.-butoxykarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-l-amino-2-methylprop-2-enu (0,113 g, 57 %): TLC (10% EtOAc/hex) Rf 0,66.
Krok 3 t * ·
-83K roztoku N-(terč.-butoxykarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)-l-amino-2methylprop-2-enu (21,1 g, 98 mmol) v diethyletheru (800 ml) při teplotě -78 °C se pomalu přidává terč.-butoxid raselný (1M v terč.-butanolu, 103 ml, 103 mmol). Reakční směs se nechá ohřát krátce na teplotu -45 C, poté se ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje se roztokem p-toluensulfonylchloridu (18,7 g, 98,0 mmol) v diethyletheru (100 ml). Výsledná směs se poté ohřeje na teplotu -45 °C a zpracuje se vodou (500 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (800 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání N-(terč.-butoxykarbonyl)-N-(2-tosyloxyethyl)-1-amino-2 -methylprop-2-enu (36,4 g, 101 %): TLC (25% EtOAc/hex) Rf 0,56.
CF3CO2H
Krok 4
Tuhý N-(terč.-butoxykarbonyl)-N-(2-tosyloxyethyl )-l-amino-2-methylprop-2-en (15 g, 55,7 mmol) se ochladí na teplotu 0 °C a rozpustí v kyselině trifluoroctové (200 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se krystaluje za použití diethyletheru (500 ml) k poskytnutí N-(2-tosyloxyethyl)-2-methylprop-2-en-l-amoniumtrifluoracetatu (16,7 g, 78 %).
B9a. Obecný způsob syntézy 3-chloropropyl- a 4-chlorbutylaminů. Syntéza hydrochloridové soli N-isobutyl-3-84-chlorpropylaminu.
Krok 1
K roztoku 3-aminopropanolu (91 g, 65,4 mmol) v toluenu (100 ml) se přidá isobutraldehyd (9,0 ml, 99,1 mmol, 1,5 ekviv.) a síran hořečnatý (7,5 g) k vytvoření exothermie. Suspenze se míchá 30 minut a přidá se další díl síranu hořečnatého (7,5 g) a suspenze se míchá přes noc. Výsledná směs se zfíltruje a odpaří za sníženého tlaku. Kondenzát se znovu odpaří za sníženého tlaku a tyto dva odparky se spojí k poskytnutí 2-isopropyltetrahydro-l,3-oxazinu jako bezbarvého oleje (5,18 g, 61 %): XH NMR
CDC13) δ 0,84-0,88 (m, 6H), 1,24-1,29 (m, 1H) , 1,51-1,66
m, 3H) , 2,77-2,87 (m, 1H), 3,07-3,13 (m, 1H) , 3,60-3,76
m, 2H) , 4,00-4,05 (m, 1H) .
HO HN
Krok 2
K roztoku 2-isopropyltetrahydro-l,3-oxazolu (4,94 g, 38,2 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml) při teplotě 0 °C se přidá NaBH4 (2,17 g (57,4 mmol, 1,5 ekviv.) během 15 minut po malých částech a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku, poté se zpracuje ethylacetatem (150 ml) a • · • · • · ·
-85vodou (100 ml) (upozorněni: vývin plynu) a míchá při teplotě místnosti 30 minut. Výsledná organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Spojené organické vodné vrstvy se zpětně extrahují ethylacetátem (150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí N-isobutyl-3-hydroxypropylaminu jako bezbarvého oleje (5,04 g, 100 %): 'H NMR (CDC13) δ 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,60-1,71 (m, 3H) , 2,36 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,80 (dd, J = 5,9, 5,9 Hz, 2H), 3,10-3,30 (široký s, 2H), 3,74 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 2H) ;
HC NMR (CDCI3) δ 20, 5, 28, 1, 30, 6, 50,0, 57,8, 64,1.
K roztoku N-isobutyl-3-hydroxypropylaminu (1,01 g, 7,70 mmol) v toluenu (100 ml) se přidá SOC12 (1,37 g,
11,6 mmol, 1,5 ekviv.) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Výsledná suspenze se odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí hydrochloridové soli N-isobutyl-3-chlorpropylaminu: 1H NMR (CDC13) δ 1,12 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H),
4,55 (s, 1H), 5,00 (s, 2H);
HC NMR (CDCI3) δ 13,9, 27,8, 38,2, 61,5, 67,1, 67,3, 117,0, 167,1, 180,7;
CI-LRMS m/z (relativní přebytek) 150 ((M+H)+, 100 %) .
BlOa. Obecný způsob syntézy 2-chlorthiazolidiniových solí.
Syntéza (4S)-2-chlor-3,4-diisobutyl-4,5-dihydro-l,3-thiazol iniumchloridu .
• · • · • · ·
Krok 1
Ke směsi hydrochloridové soli (2S)-4-methyl-2-(isobutylamino)pentan-l-olu (způsob B4c; 0,21 g, 1,0 mmol) a CS2 (0,30 ml, 5,0 mmol, 5,0 ekviv.) ve 2-butanonu (20 ml) se přidá Cs2CO3 (0,72 g, 2,20 mmol, 2,2 ekviv.) a výsledná směs se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku. Výsledný oranžovýá roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje ethylacetátem (25 ml). Zbývající tuhé látky se promyjí ethylacetátem (25 ml) a spojené ethylacetatové fáze se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se absorbuje na oxid křemičitý a vyčistí MPLC (silikagelový sloupec Biotage 40 S; 5% EtOAc/hex) k získání (4S)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidin-2-thionu jako žlutého oleje (0,11 g, 52 %).
Krok 2
Roztok (4S)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidin-2-thionu (5,0 g, 21,6 mmol) v SOC12 (31 ml, 0,43 mol) se zahřívá na teplotu 70 °C 2,5 hosiny, poté se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí (4S)-2-chlor-3,4-diisobutyl-4,5-dihydro-l,3-thiazoliniumchloridu jako polotuhé látky: 1H NMR δ 0,99-1,10 (m, 12H) , 1,59-1,67 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 1H) , 2,00-2,10 (m, 1H), 2,17-2,29 (širokým, 1H), 3,61-3,68 (m, 1H), 3,86-3,95
-87(široký m, 2H), 4,50-4,57 (m, 1H) , 4,97-5,06 (široký m,
1H). Tento materiál se rozpustí v dichlorethanu (180 ml) k přípravě 0,12M zásobního roztoku (předpokládá se kvantitativní konverze na thiazolidiniumchlorid).
C. Způsoby syntézy iminoheterocyklů
Cla. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů reakcí 2-chlorethylaminů s isothiokyanaty. Syntéza (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Ke směsi (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridu (způsob B7a; 1,14 g, 3,71 mmol) a 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatu (0,72 g, 3,71 mmol) suspendovaného v dichlormethanu (15 ml) se stříkačkou přidá triethylamin (1,08 ml, 7,78 mmol). Výsledný roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, gradient od 10% EtOAc/hex do 30% EtOAc/hex) k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-1,3-thiazolidinu (0,91 g, 47 %): TLC (25% EtOAc/hex) Rť 0,46.
Clb. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů reakcí 2-chlorethylaminů s isothiokyanaty. Syntéza hydrochloridové soli (4 S)— 2 —(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
• * • · • ·
K roztoku hydrochloridové soli N-(l-S)-(l-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)aminu (způsob B7c; 95 g, 0,41 mol, 1,08 ekviv.) v dichlormethanu (1,1 litru) při teplotě 15 °C se přidá 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanat (způsob A2b; 72 g, 0,38 mol) následovaný diisopropylethylaminem, (200 ml, 1,15 mol, 3,0 ekviv.) čímž se navodí mírná exothermie. Když se reakční směs ochladí zpátky na teplotu místnosti, ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se poté naředí dichlormethanem (500 ml), promyje IN roztokem hydroxidu sodného (3 x 500 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný tmavý olej (132 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a zfiltruje přes zátku silikagelu (5 g oxidu křemičitého na gram surového produktu) za pomoci 5% roztoku EtOAc/hexan k získání oleje (120 g), který se rozpustí v ethylacetátu (400 ml) a pomalu se zpracuje roztokem kyseliny chlorovodíkové (1M v diethyletheru, 500 ml) k získání hydrochloridové soli (4 S)-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu jako bílé tuhé látky (95 g, 66 %): XH NMR (CDCI3) δ 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 3H) , 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1,12 (m, 6H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,461,76 (m, 3H), 2,102,20 (m, 1H), 2,82 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H),
3,55 (dd, J = 11,4, 7,7 Hz, 1H), 4,18-4,25 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 14,3, 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, 5 J = 8,1 Hz 1H) , 7,51 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
• · · «
1. c .
21c. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů reakcí 2-chlorethylaminů s isothiokyanaty. Syntéza (4S)-2-'2-chlor-4-kyan-6-methylfenylimino)-4-isobutyl-l,3-thia zolidinu.
K suspenzi 2-chlor-4-kyan-6-methylfenylisothiokyanatu (0,10 g, 0,50 mmol) a póly(4-vinylpyridinu) (0,030 g) v dichlormethanu se přidá roztok (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridu (způsob B7a; 0,086 g, 0,50 mol, 1,0 ekviv.) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) a °C 16 hodin a poté se vyčistí sloupcovou EtOAc/hex do 20% výsledná směs se míchá při teplotě 55 odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografií (30 g, gradient od 10%
EtOAc/hex) k získání (4S)-2-(2-chlor-4-kyan-6-methylfenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu (0,052 g, 34 %).
Cld. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů reakcí 2-chlorethylaminů s isothiokyanaty. Syntéza (4S)-2-(4-chlor-2-(tritluoromethyl)fenylimino)-3-isobutyl-l, 3-thiazolidinu.
N-(Hydroxyethyl)-N-isobutylamin se převede na
N-(chlorethyl)-N-isobutylamoniumchlorid způsobem analogickým způsobu B7c. K suspenzi N-(chlorethyl)-N-iso butylamoniumchloridu (0,10 mmol, 0,10 M) a póly(4-vinyl-90-
pyridinu) (0,030 g) v N,N-dimethylformamidu (1,0 ml) se přidá roztok 4-chlor-2-(trifluormethyl)fenylisothiokyanatu (0,25 M v tetrahydrofuranu, 0,40 ml, 0,10 mmol) a výsledná směs se zahřívá na teplotu 55 °C 16 hodin v pískové lázni. Výsledná suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí preparativní HPLC se zpětnou fází (sloupec C-18, gradient od 0,1 % kyselina trifluoroctová/20% CH3CN/79,9 % voda do 0,1 % kyselina trifluoroctová/99, 9 % CH3CN) k získání (4S)-2-(4-chlor-2-(trifluormethyl)fenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu (0,020 g, 59 %) .
Cle. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů reakcí 2-chlorethylaminů s isothiokyanaty. Syntéza 2-(2,4-dimethyl-3-kyan-6-pyridylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
1-chlormethylcyklopentanaminu (způsob B7e; 0,25 g, 1,32 mmol) a 2,4-dimethyl-3-kyan-5-pyridylisothiokyanatu (způsob A2c; 0,23 g,
1,32 mmol) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (10 ml) se stříkačkou po kapkách přidá triethylamin (1 ml). Výsledná směs se přes noc zahřívá na teplotu 50 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, 40% EtOAc/hex) k získání 2-(2,4-dimethyl-3-kyan-6-pyridylimino)-3-thia-l-91 -
-azaspiro[4.4]nonanu (0,192 g, 51 %): CI-MS m/z 287 ' (M+H) +) .
Clf . Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů reakcí 2-chlorethylaminů s isothiokyanaty. Syntéza 2-(3-chinolylímino)-3,5-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
3-Chinolinisothiokyanat se připraví způsobem analogickým způsobu A2c. K roztoku 3-chinolinisothiokyanatu (0,1 g, 0,54 mmol) a hydrochloridové soli N-(l-S)— -(1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)aminu (způsob B7c; 0,113g, 0,54 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) se po kapkách přidá diisopropylethylamin (0,208 g, 1,61 mmol). Výsledná směs se nechá přes noc míchat při teplotě místnosti a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, 30% EtOAc/hex) k získání 2-(3-chinolylimino)-3,5-diisobutyl-l,3-thiazolidinu (0,02 g, 0,9 %): ES-MS m/z 342 ((M+H)+).
C2a. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů konverzí ethanolaminů na 2-chlorethylaminy následovanuu reakcí s isothiokyanaty. Syntéza 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
K roztoku 1-amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentanu • ·· · ·· · · ·«· ···· · 9 ·
-92(způsob Blc; 20,7 g, 180 mmol) a kyseliny chlorovodíkové (4M v p-dioxanu, 400 ml) se přidá SOCI2 (15,7 ml, 216 mmol) a výsledný roztok se zahřívá na teplotu 100 °C 18 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, poté se zpracuje 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem (31,4 g, 162 mmol) a
1,2-dichlorethanem (400 ml), následovanými N-methylmorfolinem (49 ml, 449 mmol). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 70 °C 18 hodin, ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zpracuje horkým ethylacetátem, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku.
Odparek se rekrystaluje (methanol) k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (38,3 g, 81 %): TLC (25% EtOAc/hex) Rf0,27.
C2b. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů konverzí ethanolaminů na 2-chlorethylaminy následovanou reakcí s isothiokyanaty. Syntéza l-isobutyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4,5]děkanu.
1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklohexan (způsob Bia) se rozpustí v p-dioxanu (80 ml) a poté se zpracuje SOC12, následovně 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanat způsobem analogickým způsobu C2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylímino)-3-thia-l-azaspiro[4,5]děkanu (20%), který se nechá reagovat s isobutylbromidem způsobem analogickým způsobu D2a k získání l-isobutyl-2-(2methyl-4-nitrofenylimino)-3thia-l-azaspiro[4,5)děkanu (0,026 g, 2 %): TLC (20% EtOAc/hex) Rf0,69.
-93C2c. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů konverzi ethanolaminů na 2-chlorethylaminy následovaný reakcí s isothiokyanaty. Syntéza 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutylspiro[1,3-thiazolidin-4,2'-bicyklo-
2-(Isobutylamino)-2-(hydroxymethyl)norbornan (způsob B2a; 0,24 g, 1,2 mmol) se zpracuje SOCI2, následovně 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanat způsobem analogickým způsobu C2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-isobutylspiro[1,3-thiazolidin-4,2'-bicyklo[2,2,1)heptanu] jako oleje (0,022 g, 5 %) : 20 TLC (25% EtOAc/hex) Rf 0,72.
02d. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů konverzí ethanolaminů na 2-chlorethylaminy následovanou reakcí s isothiokyanaty. Syntéza 3-isobutyl-4-methylen-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidin-5-onu a hydrochloridové soli (4S)-3-isobutyl-4-karbomethoxy-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu.
Hydrochloridové sůl methylesteru (R)-N-isobutyl-94-
serinu (způsob B3a; 2,28 g, 10,8 mmol) se zpracuje SOC12, následovně 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem způsobem analogickým způsobu C2a. Výsledný materiál se vyčistí sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, gradient od hexanu do 10% EtOAc/hex) k získání 3-isobutyl-4-methylen-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidin-5-onu (0,028 g, 10%) následovanému hydrochloridovou solí (S)-3-isobutyl-4-karbonlethoxy-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu (0,192 g, 56 %). 3-Isobutyl-4-methylen-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidin-5-on: TLC (25% EtOAc/hex) Rf 0,40. Hydrochloridová sůl (S)-3-isobutyl-4-karbomethoxy-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu: TLC (volná báze, 25% EtOAc/hex) Rf 0,50.
C2e. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů konverzí ethanolaminů na 2-chlorethylaminy následovaný reakcí s isothiokyanaty. Syntéza l-cyklohexyl-2-(2-methyl— -4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
1-(Cyklohexylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklopentan (způsob B4a; 1,89 g, 9,59 mmol) se nechá reagovat s SOC12 následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem způsobem analogickým způsobu C2a k získání 1-cyklohexyl-2-(2methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (0,44 g, 17 %): CI-MS m/z 374 ((M+H)+).
C2f. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů konverzí ethanolaminů na 2-chlorethylaminy následovanou
reakcí s isothiokyanat. Syntéza 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4,4-dimethyl-1,3-thiazolidinu.
N-Isobutyl-1,l-dimethyl-2-hydroxyethanamin se připraví způsobem analogickým způsobu B4a. Roztokem N-isobutyl-1,l-dimethyl-2-hydroxyethanaminu (1,45 g, 10 mmol) v toluenu (20 ml) se probublává chlorovodík do nasycení. Do roztoku se po kapkách při teplotě místnosti přidá SOC12 (10 mmol), míchá se při teplotě místnosti 1 hodinu a při teplotě 50 °C 1 hodinu. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v chloroformu (20 ml). K výslednému roztoku se přidá 2-methyl-4-nitro-fenylisothiokyanat (1,94 g, 10 mmol), poté se po kapkách přidá roztok triethylaminu (10 mmol) v chloroformu (10 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a výsledný roztok se postupně promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (9% EtOAc/petrolether) a výsledné tuhé látky se rekrystalují (petrolether) k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4,4-dimethyl-l,3-thiazolidinu (0,6 g, 63 %): t.t. 97 °C. Kde je to příhodné se produkt převede na hydrochloridovou sůl rozpuštěním volné báze (5 mmol) v diethyletheru (50 ml) a zpracováváním tohoto roztoku 2N etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové až se nesráží žádná sraženina. Výsledná
suspenze se zfiltruje a výsledné tuhé látky se promyji diethyletherem (25 ml) následovaným ethylacetatem (25 ml).
C3a. Obecný způsob syntézy homologů 2-imino-l,3-thiazolidinu homologues konverzi hydroxyalkylaminů na chloralkylaminy následovanou reakci s isothiokyanaty. Syntéza (R)-4-isopropyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-2,3,4,5-
(R) -3-(terč.-Butoxykarbonylamino)-4-methylpentanol (způsob B6a) se nechá reagovat s SOC12 následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem způsobem analogickým způsobu C2a k poskytnutí (R)-4-isopropyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-2,3,4,5-tetrahydro-l,3-thiazinu (100 %) .
C4a. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-oxazolidinů reakcí
2-chlorethylaminů s isokyanaty. Syntéza l-cyklohexyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonanu.
K roztoku hydrochloridové soli 1-(chlormethyl)-1-(cyklohexylamino)cyklopentanu (způsob B7b; 1,06 g, 4,2 mmol) a 2-methyl-4-nitrofenylisokyanatu (0,75 g, 4,2 10 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,92 ml, 8,4 mmol). Výsledná směs se zahřívá na
-97• ·r ···«« ·« ♦ teplotu 50 °C 18 hodin, poté se ochladí na teplotu 20 °C a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, gradient od hexan do 10% EtOAc/hex) k získání l-cyklohexyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonanu (0,021 g, 1,4 %): CI-MS m/z 358 ( (M + H) +) .
C5a. Obecný způsob syntézy 2-iminoheterocyklů reakcí esterů aminoethylsulfonatu s isokyanaty isothiokyanaty. Syntéza 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-2-enyl)-1,3-oxazolidinu.
K roztoku N-(2-tosyloxyethyl)-2-methylprop-2-en-1-amoniumtrifluoracetatu (způsob B8b, krok 4; 0,21 g, 0,548 mmol) v p-dioxanu (5 ml) se přidá 2-methyl-4-nitrofenylisokyanat (0,0955 g, 0,536 mmol), následovaný triethylaminem (0,080 ml, 1,15 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě 37 °C, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a promyje vodou (50 ml). Organická vrstva se extrahuje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se alkalizuje IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku k získání 2—(2— -methyl-4nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-2-enyl)-1,3-oxazolidinu jako žlutého oleje (0,020 g, 14 %) CI-MS m/z 276 ( (M+H)+) .
« « 4 ·* · · * · · · · ř · « « · ···« · < 9 99
-98C5b. Obecný způsob syntézy 2-iminoheterocyklů reakci esterů aminoethylsulfonatu isokyanaty nebo isothiokyanaty. Syntéza (4S)-4-(1(R)-terč.-butoxyethyl)-3-isobutyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu.
(IR,2R)-1-(Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.butoxy)propanamoniumchlorid (způsob B8a; 1,5 g, 5,5 mmol) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem způsobem analogickým způsobu popsanému ve způsobu Cla k poskytnuti 4(S)-(1(R)-terč.-butoxyethyl)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu (1,2 g, 67 %). (4S)—2— (2-Methyl-4-nitrofenylimino)-4-(1(R)-terč.-butoxyethyl)-1,3-thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem způsobem analogickým způsobu D2a k získáni (4,S)-4-(l(R)-terc.-butoxyethyl)-3-isobutyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu (0,26 g, 56 %): TLC (25% EtOAc/hex) Rf 0,67.
C6a. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů konverzí chlorethylaminů na 2-thioethylaminy následovanou reakcí s dichloridy isokyanidu. Syntéza hydrochloridové soli (4S)-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidínu.
K roztoku hydrogensiřičitanu sodného (69 g, 1,2 mol, 2,2 ekviv.) ve vodě (500 ml) se přidá hydrochloridová sul N-(1S)-(1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)aminu (způsob B7c; 126 g, 0,55 mol, 1,0 ekviv.). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 8 hodin, poté se přidá dichlorid 4-kyan-2-ethylfenylisokyanidu (způsob A3a; 125 g, 0,5 mol, 1,0 ekviv.) následovaný isopropylalkoholem (500 rnl) . Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, poté se přidá 3,6M roztok uhličitanu draselného (305 ml, 2,0 ekviv., 1,1 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Výsledná organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje ethylacetátem (2 litry). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 500 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k získání tmavého oleje (160 g). Olej se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a protlačí se přes zátku ze silikagelu (3 g oxidu křemičitého na 1 g surového produktu) za pomoci 5% roztoku EtOAc/hex k poskytnutí oleje obsahujícího požadovaný prosukt a trochu zbytkového dichloridu isokyanidu (134 g). Olej se rozpustí v ethylacetátu (500 ml) a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou (1N v diethyletheru, 500 ml). Výsledná hydrochloridová sůl (4S)-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu se odstraní filtrací (147 g, 70 %): XH NMR (CDC13) δ 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 3H) , 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12 (m, 6H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,46-1,76 (m, 3H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,82 (q, J= 7,7 Hz, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,55 (dd, J= 11,4, 7,7 Hz, 1H), 4,18-4,25 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 14,3, 8,1 Hz, 1H),
- 100-
7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,58 ( d, J = 1,8 Hz, 1H).
C6b. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů konverzi chlorethylaminů na 2-thioethylaminy následovanou reakcí s dichloridy isokyanidu. Syntéza hydrochloridové soli l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
K roztoku hydrogensiřičitanu sodného (31 g, 0,55 mol, 2,2 ekviv.) ve vodě (250 ml) se přidá hydrochloridová sůl 1-(chlormethyl)-1-(cyklopentylamino)cyklopentanu (způsob B7d; 60 g, 0,25 mol, 1,0 ekviv.) Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 8 hodin, poté se přidá dichlorid 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu (způsob A3b; 125 g, 0,25 mol, 1,0 ekviv.), následovaný isopropylalkoholem (300 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se přidá 3,6M roztok uhličitanu draselného (305 ml, 2,0 ekviv., 0,5 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Výsledná horní organická vrstva se oddělí a odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje ethylacetátem (1 litr). Výsledná organická vrstva se promyje vodou (2 x 200 ml), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej (86 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a zfiltruje přes zátku silikagelu (3 g oxidu křemičitého na 1 g surového produktu) pomocí 5% roztoku EtOAc/hex k poskytnutí oleje (34 g) obsahujícího ·· . ·· ·· • ··«· · · · • · · · · · ··
- 101 požadovaný produkt a trochu zbytkového dichloridu isokyanidu. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a s kyselinou chlorovodíkovou (1N v diethyletheru, 1,5 litru). Výsledné tuhé látky se odstraní filtrací k získání hydrochloridové soli l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako bílého prášku (36,8 g) : XH NMR (CD3OD) δ 1,40-1,55 (m, 2H) , 1,55-1,68 (m, 2H) 1,68-1,80 (m, 8H) , 1,80-2, 00 (m, 4H), 2,16 (s, 3H) , 3,16 (s, 2H), 3,60-3,70 (m, 1H) 6,70 (široký s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96-8,04 (m, 1H), 8,03 (d, J = 3 Hz, 1H) .
C6c. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů konverzí hydroxyethylaminů na 2-thioethylaminy následovanou reakcí s dichloridy isokyanidů. Syntéza l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Krok 1
K roztoku Ph3P (27,9 g, 0,107 mol, 1,3 ekviv.) o teplotě 0 °C v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml) se postupně přidá diisopropylazodikarboxylat (21,5 g, 0,107 mol, 1,3 ekviv.) a 1-cyklopentylamino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan (způsob B4d; 15,0 g, 0,082 mol). Výsledná suspenze se míchá 30 minut a poté se zpracuje kyselinou thioloctovou (7,6 ml, 0,107 mol, 1,3 ekviv.). Výsledný žlutý roztok se míchá 15 minut a odpaří za sníženého tlaku na objem asi 100 ml. Odparek se rozpustí v ethylacetátu • · · · · • · · · · ·
- 102(200 ml) a výsledný roztok se extrahuje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 x 125 ml). Spojené organické vodné vrstvy se promyjí ethylacetátem (2x200 ml), neutralizují uhličitanem draselným na hodnotu pH 7,0 až 7,5, poté se extrahuje ethylacetátem (5 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vysuší ve vakuu k poskytnutí 1-cyklopentylamino-l-(thioacetylmethyl)cyklopentanu jako žlutého oleje (19,1 g): TLC (10% ethylacetat/hexany) R--0,16; XH NMR (CDC13) δ 1,20-1, 87 (m, 16H) , 2,34 (s, 3H) , 2,92-3,02 (m, IH), 3,15 (s, 2H);
13C NMR (CDCI3) δ 23, 9, 25, 2, 29,3, 36,4, 40,1, 55,8, 73,0, 169,8; CI-LRMS m/z (relativní přebytek) 242 ((M+H)+, 100
Krok 2
Roztok 1-cyklopentylamino-l-(thioacetylmethyl)cyklopentan (19,1 g) v 0,33M roztok hydroxidu draselného ve směsí 9:1 methanol:voda (273 ml, 0,090 mol, 1,1 ekviv.) se míchá 30 minut. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vysuší ve vakuu k poskytnutí surového 1-cyklopentylamino-1-(thiomethyl)cyklopentanu jako žlutého oleje: TLC (10% ethylacetat/hexany) Rf 0,18 (šmouha); XH NMR (CD3OD) δ 1,32-1,71 (m, 14H) , 1,87-1, 94 (m, 2H) , 2,67 (s, 2H) , 3,07-3,14 (m, 1H); FAB-LRMS m/z (relativní přebytek) 200 ((M+H)+, 19 %) . Tento materiál se použije bezprostředně
- 103 -
v příštím kroku bez dalšího čištění.
Roztok surového 1-cyklopentylamino-l-(thiomethyl)cyklopentanu v bezvodém dichlormethanu (100 ml) při teplotě 0 °C a se zpracuje suspenzí surového dichloridu 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu (způsob A3b; 19,1 g, 0,082 mol, 1,0 ekviv. vztaženo na 1-cyklopentylamino-l-(thioacetylmethyl)cyklopentan) v dichlormethanu (200 ml) následovaným triethylaminem (30 ml, 0,215 mol, 2,6 ekviv.) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 dny. Přidá se N,N-dimethylethylendiamin (92 g, 0,023 mol, 0,3 ekviv.) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Přidá se silikagel (50 g) a výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přes noc vysuší ve vakuu a vyčistí se bleskovou chromatografií (11 x 10 cm oxid křemičitý, 5% ethylacetat/hex) k poskytnutí l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako žluté granulární tuhé látky (17,8 g, 60 % celkem): t.t. 120 až 121 °C; TLC (10% ethylacetat/hexany) Rf 0,45; XH NMR (CDC13) 6 1,47-1,91 (m, 14H), 2,22 (s, 3H), 2,46-2,55 (m, 2H), 3,03 (s, 2H) , 3,66 (pent, J = 8,8 Hz, IH) , 6,89 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,95-8,03 (m, 2H);
l3C NMR (CDC13) δ 18,3, 24,3, 25,6, 28,5, 36, 0, 40,6, 56,7, 75,3, 120,6, 122,3, 125,3, 132, 0, 142, 3, 155, 1, 157,4; LC-LRMS m/z (relativní přebytek) 360 ((M+H)+, 100 %). Analyticky vypočítáno pro C19H25N3O2S: C, 63, 48; H, 7,01; N, 11,69. Nalezeno: C, 63,48; H, 6,89; N, 11,76.
- 104C7a. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-oxazolidinů reakci hydroxyethylaminů s dichloridy arylisokyanatů. Syntéza
2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-cyklopentyl-4,4-dimethyl— 1,3-oxazolidinu.
Roztok N-cyklopentyl-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)aminu (způsob B4b; 0,12 g, 0,69 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) se po kapkách stříkačkou přidá k suspenzi NaH (95%, 0,05 g, 1,2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 15 minut a poté se stříkačkou po kapkách přidá roztok dichloridu 4-kyan-2-ethylfenylisokyanatu (způsob A3a; 0,15 g, 0,63 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Výsledná směs se míchá přes noc, poté se zpracuje 5% roztokem kyseliny citrónové (10 ml), následovaným ethylacetatem (25 ml). Organická fáze se sekvenčně promyje 5% roztokem kyseliny citrónové (20 ml), vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku.
Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, 5% Ethylacetat/hex) k získání 2-(4-kyan2-ethylfenylimino)-3-cyklopentyl-4,4-dimethyl-l,3-oxazolidinu jako žluté tuhé látky (0,09 g, 43 %): t.t. 112 až 114 °C; TLC (15% ethylacetat/hex) Rf 0,60; XH NMR (CDCI3) δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,49-1,61 (m, 2H) , 1,71-1,81 (m, 2H), 1,82-1, 92 (m, 2H) , 2,38-2,50 (m, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,52-3,58 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 7,04 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 1,8
- 105 Hz, 1H); CI-MS m/z (relativní přebytek) 312 ((M+H)+, 100 ) . HRMS vypočítáno pro C17H23N3O3: 311,1998. Nalezeno: 311,1991.
C7b. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-oxazolidinů reakcí hydroxyethylaminů s dichloridy arylisokyanatů. Syntéza (4S)-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l, 3-oxa zolidinu.
K roztoku dichloridu 4-kyan-2-ethylfenylisokyanidu (způsob A3a; 0,42 g, 1,83 mmol, 1,2 ekviv.) a (2S)-4me-thyl-2-(isobutylamino)pentan-l-olu (způsob B4c; 0,26 g, 1,52 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá triethylamin (0,5 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se zpracuje 2-(dimethylamino)ethylaminem (0,5 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií (gradient od 5% ethylacetat/hex do 10% ethylacetat/hex) k získání (4S)-2(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-oxazolidinu jako žlutého oleje (0,15 g): TLC (10% ethylacetat/hex) Rf 0,35; XH NMR (CDCI3) δ 0,81-1,00 (m, 12H), 1,14 (t, J = 4,8 Hz, 3H),
1,25 -1,43 (m, 2H) , 1,53-1,70 (m, 2H), 2, 57 (sept, J = 7,5
Hz, 1H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3, 01 (dd, J = 14,0, 6,3
Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 13,6, 8,8 Hz, 1H) , 3,73-3,83 (m,
1H) , 3,94 (zře jmý t, J = 7,5 Hz, 1H), 4, 37 (zřejmý t, J =
7,9 Hz, 1H), 7 ,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7 ,33 (dd, J = 8,1,
1,8 Hz, 1H), 7 , 38 (d, J = 1,8 Hz, 1H) r
- 106 -
1 C NMR (CDC13) δ 13,8, 19, 9, 20, 3, 21, 8, 23, 6, 24,7, 24,9,
26,7, 40,6, 50,1, 55,3, 70,1, 104,1, 120,2, 15 123,4,
129,9, 131,8, 138,4, 151,4, 152,9; HPLC ES-MS m/z 328 ( (M+H) +, 100 %) .
C8a. Obecný způsob syntézy 2-inimo-4-oxoheterocyklu reakci isothiokyanatu s aminem, následovanou reakci s halgenidem halogenové kyseliny. Syntéza 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-4-onu.
K roztoku 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatu (0,190 g, 1,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5,3 ml) se přidá isobutylamin (0,4M roztok v N,N-dimethylformamidu,
5,3 ml) a reakční směs se nechá míchat 4 hodiny, za kteroužto dobu TLC analýza (hexan:ethylacetát 3:1) indikuje spotřebování isothiokyanatu. K výsledné směsi se přidá kyselina chloroctová (0,8M roztok v N,N-dimethylformamidu, 4,0 ml) následovaná N-methylmorfolinem (0,7 ml, 6,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C 18 hodin a poté se rozdělí mezi vodu (10 ml) a ethylacetát (25 ml). Vodná fáze fáze se zpětně extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí MPLC (sloupec silikagelu Biotage 40 S, gradient od 5% ethylacetat/hex do 33% ethylacetát/hex) k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-4-onu jako světle žlutého oleje (0,52 g, 85 %).
• ·
- 107 C9a. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidinů reakcí hydroxyethylaminů s isothiokyanaty následovanou uzavřením kruhu katalyzovaným kyselinou. Syntéza 2-(2,6-dichlorfenylimino)-3-cyklohexyl-4,4-dimethyl-l,3-thiazolidinu.
Cl
N-Cyklohexyl-1, l-dimeth.yl-2-hydroxyethanamin se připraví způsobem analogickým způsobu B4a. Roztok 2,6-dichlorfenylisothiokyanatu (1,2 g, 6,0 mmol) a N-cyklohexyl-1,l-dimethyl-2-hydroxyethanaminu (l,0g, 6,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a poté se zpracuje 33% roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 1 hodinu, ochladí se na teplotu místnosti a neutralizuje 45% roztokem hydroxidu sodného. Výsledná suspenze se zfiltruje a výsledné tuhé látky se promyjí vodou (20 ml) a poté rekrystalují (ethanol) k získání 2-(2,6-dichlorfenylimino)-3-cyklohexyl-4,4-dimethyl-l,3-thiazolidinu (0,70 g, 33 %): t.t. 134 °C. Kde je to příhodné se produkt převede na hydrochloridovou sůl rozpuštěním volné báze (5 mmol) v diethyletheru (50 ml) a zpracováváním tohoto roztoku 2N etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové dokud se nesráží žádná sraženina. Výsledná suspenze se zfiltruje a výsledné tuhé látky se promyjí diethyletherem (25 ml) následovaným ethylacetátem (25 ml).
ClOa. Obecný způsob reakce 2-chlorthiazoliniových solí
- 108 -
s aniliny. Syntéza 2-(2-(N-fenylkarbamoyl)fenylimino)- 3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Roztok 2-(N-fenylkarbamoyl)anilinu (0,097 g, 0,36 mmol, 1,0 ekviv.) a triethylaminu (0,5 ml, 3,6 mmol, 10 ekviv.) v p-dioxanu (5 ml) se přidá k roztoku (4S)-2-chlor-3,4-diisobutyl-4,5-dihydro-l,3-thiazoliniumchloridu v dichlorethanu (způsob BlOa; 0,12 M, 0,5 ml, 0,36 mmol). Výsledná směs se zahřívá přes noc na teplotu 70 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a naředí ethylacetátem (25 ml). Ethylacetatová směs se postupně promyje vodou (2 x 25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se absorbuje na oxid křemičitý a vyčistí MPLC (sloupec silikagelu Biotage 40 S; 5% ethylacetat/hex) k získání 2-(2-(N-fenylkarbamoyl)fenylimino)-3,4-diisobutyl-l, 3-thiazolidinu (0,090 g, 61 %).
Clla. Obecný způsob syntézy 2-imino-l,3-thiazolidin-5-onů reakcí esterů aminokyselin s isothiokyanaty. Syntéza 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-5-
Roztok ethylesteru N-isobutylglycinu (0,41 g, « » J • ·
- 1092,57 mmol) ve vodě (15 ml) se zpracuje triethylaminem (0,71 ml, 5,15 mmol), následovaným roztokem 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem (0,50 g, 2,57 mmol) v acetonu (5 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 40 °C 2 hodiny, poté ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi vodu (25 ml) a ethylacetat (25 ml). Organická fáze se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-5-onu (0,16 g, 88 %) : t.t. 152 °C.
D. Obecné způsoby interkonverzí iminoheterocyklů
Dia. Obecný způsob neutralizace solí iminoheterocyklů. Syntéza (4S)-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-1,3-thiazolidinu.
NC.
Et
Ke směsi hydrochloridové soli (4S)-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu (způsob C6a; 304 g, 0,8 mol), vody (1 litr) a ethylacetátu (1,4 litru) se přidá hydrogenuhličitan sodný (150 g, 1,78 mol, 2,2 ekviv.). Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Organická vrstva se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný viskózní olej se zpracuje 100% ethanolem a dvkrát odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí (4S) -2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu jako tuhé látky s nízkou teplotou tání (264 g, 96 %): t.t. 50 °C; [a]D = +2,4, (c 1,0, CH3OH) ; XH NMR (CDC13) δ 0,92-110-
0, 99 (m, 12H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,47-1,52 (m, 1H) ,
1, 58- -1,67 (m, 2H), 2,07-2,11 (m, 1H) , 2,54 (q, J = 7,4 Hz,
2H) , 2,84-2,90 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 10,6, 6,6 Hz, 1H) f
3, 68 (dd, J = 13,6, 8,1, Hz, 1H), 3, 81-3,87 (m, 1H) , 6, 85
(d, J - 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H) ; CI-MS m/z 344 ( (M+H)+)
Dlb. Obecný způsob neutralizace solí iminoheterocyklů.
Syntéza l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
K hydrochloridové soli l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (způsob C6b; 52,4 g, 0,132 mol) rozpuštěné ve směsi vody (300 ml) a ethylacetátu (500 ml) se přidá hydrogenuhličitan sodný (15 g, 0,178 mol, 1,3 ekviv.). Směs se míchá 1 hodinu a výsledná organická vrstva se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná světle žlutá tuhá látka se zpracuje 100% ethanolem (100 ml) a dvakrát odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (46 g, 97 í): t.t. 111 až 112 °C; 7H NMR (CDC13) δ 1,49-1,53 (m, 2H) , 1,63-1,80 (m, 8H), 1,81-1,91 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 3,60-3,70 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,02 (m, 2H); CI-MS m/z 360 ((M+H)+).
D2a. Obecný způsob alkylace dusíku v kruhu 2-iminoheterocyklů. Syntéza hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-4• · • ·
- 111 nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3thiazolidinu.
Suspenze (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-1,3-thiazolidinu (způsob Cla; 0,10 g, 0,34 mmol), isobutylbromidu (0,11 ml, 1,03 mmol) a CS2CO3 (0,12 g, 0,38 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C 18 hodin, poté se ochladí na teplotu 20 °C, naředí ethylacetátem (50 ml) a promyje vodou (2 x 200 ml) . Organická fáze se vysuší (síran hořečnatý), odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, gradient od 100% hex do 10% ethylacetat/hex). Výsledná materiál se rozpustí v dichlormethanu (10 ml), zpracuje se roztokem kyseliny chlorovodíkové (1M v diethyletheru, 2 ml) a poté se odpaří za sníženého tlaku k získání hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu (0,088 g, 68 %): TLC (volná báze, 20% ethylacetat/hex) Rf 0,74.
D2b. Obecný způsob alkylace dusíku v kruhu 2-iminoheterocyklů. Syntéza l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Roztok 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l- 112-azaspiro[4.4]nonanu (způsob C2a; 33,2 g, 114 mmol) v N,N-dimethylformamidu (1 litr) se zpracuje hydroxidem sodným (690 g, 17,3 mol) a cyklopentylbromidem (865 ml, 6,3 mol) a výsledná směs se míchá při teplotě 20 až 40 °C 18 hodin, poté se ochladí na teplotu 4 °C a zpracuje se vodou (1,5 litru). Přidá se koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové k úpravě hodnoty pH na 0 a směs se extrahuje ethylacetátem (80 ml). Organická fáze se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 litr), vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (500 ml) a zfíltruje se přes podložku silikagelu (9x4 cm). K výslednému roztoku se přidá hexan a těkavé látky se odpaří v částečném vakuu až se vytvoří krystaly. Tuhé látky se shromáždí k získání 1-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako žlutých krystalů (10,9 g, 26 %): t.t. 118 až 119 °C; TLC (5% ethylacetat/hex) Rf0,34.
D2c. Obecný způsob alkylace dusíku v kruhu 2-iminoheterocyklů. Syntéza (4R)-3-isobutyl-4-isopropyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)tetrahydro-2H-l,3-thiazinu.
(R)-4-Isopropyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-2, 3, 4,5-tetrahydro-l,3-thiazin (způsob C3a) se nechá reagovat s isobutylbromidem způsobem analogickým způsobu D2a k získání (4R)-3-isobutyl-4-isopropyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)tetrahydro-2H-l,3-thiazinu (0,081 g, 32 <>) . TLC (33% ethylacetat/hex) Rf 0,76.
-113-
D2d. Obecný způsob alkylace dusíku v kruhu 2-iminoheterocyklů. 2-(2-Methyl-4-nitrofenylimino)-3-propanoyl-l, 3-thiazolidinu.
K roztoku 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu (připraveného způsobem analogickým způsobu popsanému ve způsobu Cla; 0,084 g, 0,3 5 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá propionylchlorid (0,033 g, 0,35 mmol) a triethylamin (0,049 ml, 0,35 mmol). Směs se nechá míchat při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se naředí dichlormethanem (40 ml). Výsledný roztok se postupně promyje vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí preparativní TLC (40% ethylacetat/hex) k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-propanoyl-l,3-thiazolidinu (0,036 g, 35 %): FAB-MS m/z 294 ( ( M+H)+) .
D2e. Obecný způsob alkylace dusíku v kruhu 2-iminoheterocyklů. Syntéza 1-(cyklohexylmethyl)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
K roztoku 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-114-1-azaspiro[4.4]nonanu (způsob C2a; 0,10 g, 0,3432 mmol) a brommethylcyklohexanu (1,00 ml) v N,N-dimethylformamidu (1,00 ml) se přidá hydroxid sodný (přibližně 0,13 g). Výsledná směs se míchá při teplotě 45 °C 2 dny, během kteréžto doby se zbarví z purpurově červené na jasně oranžovou. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytkový olej se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý; 5% ethylacetat/hex) k poskytnutí 1-(cyklohexylmethyl)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-1-azaspiro[4.4]nonanu (0,042 g, 32 %): t.t. 85 až 87 °C.
D2f. Obecný způsob alkylace dusíku v kruhu 2-iminoheterocyklů. Syntéza trifluoroacetatové soli (4S)-2-(2-chlor-4-kyan-6-methylfenylimino)-3,4diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
K roztoku (4S)-2-(2-chlor-4-kyan-6-methylfenylimino)-4-isobutyl-l, 3-thiazolidinu (způsob Cle; 0,050 g, 0,16 mmol) v N,N-dimethylformamidu (1,0 ml) se přidá NaH (0,0045 g, 1,1 ekviv.) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut. Poté se přidá isobutylbromid (0,053 ml, 3 ekviv.) a výsledná směs se míchá při teplotě 98 °C 4 hodiny. Reakční směs se zfiltruje a poté odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí preparativní HPLC se zpětnou fází (sloupec C-18, gradient od 0,1 % kyselina trifluoroctová/20 % CH3CN/79,9 % voda do 0,1 % kyselina trifluoroctová/99,9 % CH3CN) k získání trifluoracetatové soli (4 S)-2-(2-chlor-4-kyan-6-methylfenylimino)-3,4-diiso-115-
butyl-1,3-thiazolidinu (0,030 g, 52% výtěžek).
D2g. Obecný způsob alkylace dusíku v kruhu 2-iminoheterocyklů. Syntéza hydrobromidové soli 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-2-enyl)-4,4-dimethyl-1,3-thiazolidinu.
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4,4-dimethyl-1,3-thiazolidin se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému ve způsobu Cla. K suspenzi 2-(2-methyl-4-nítrofenylimino)-4,4-dimethyl-1,3-thiazolidinu (1,5 mmol) v toluenu (10 ml) se přidá 2-methylprop-2-en-l-ylbromid (4,5 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny, za kteroužto dobu se reakční směs považuje podle TLC za hotovou. Výsledná sraženina se zfiltruje při teplotě 50 °C. Shromážděné tuhé látky se promyjí toluenem (20 ml) a dichlormethanem (20 ml) k získání hydrobromidové soli 2-(2-methyl-4-nitrofe-nylimino)-3-(2-methylprop-2-enyl)-4,4-dimethyl-1,3-thiazolidinu (1,14 g, 77 %): t.t. 229 °C.
D2h. Obecný způsob alkylace dusíku v kruhu 2-iminoheterocyklů. Syntéza 2-(2,4-dimethyl-3-kyan-6-pyridylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
K roztoku 2-(2,4-dimethyl-3-kyan-6-pyridylimino)-116-
-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (způsob Cle; 0,192 g, 0,669 mmol) a isobutylbromidu (0,5 ml) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (0,5 ml) se po částech přidá NaH (95%; 0,62 g,
6,69 mmol). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 50 °C 3 hodiny, poté se zpracuje methanolem (přibližně 0,5 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, gradient od 20 % ethylacetát/hex do 100 % dichlormethanu) k získání 2-(2,4-dimethyl-3-kyan-6pyridylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (0,04 g, 17 %): CI-MS m/z 343 ((M+H)+).
D3a. Obecný způsob odstranění chránící skupiny z alkoholů chráněných terč.-butoxykarbamoylem. Syntéza (4S)-4-(1(R)-hydroxyethyl)-3-isobutyl-2-(2-methyl4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu.
Roztok kyseliny trifluoroctové (8 ml) se ochladí na teplotu 4 °C a kanylou se přidá tuhý (4S) —4—(1—(R) — -terc.-butoxyethyl)-3-isobutyl-2-(2-methy1-4-nitrofenylimino) -1 , 3-thiazolidin (způsob C5b; 0,16 g, 0,42 mmol). Výsledný roztok se ohřeje na teplotu 20 °C a při této teplotě se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi diethylether (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Etherová vrstva se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý; gradient od hexanu do 10% ethylacetat/hex) k získání (4S)-4-(l-(R)-hydroxyethyl)-3-isobutyl-2-{2-methyl• · · ··· ·· · · · · ·
- 117-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu (0,13 g, 90%): TLC (25% ethylacetát/hex) Rf 0,13.
D4a. Obecný způsob syntézy [2-imino-l,3-thiazolidin]-3-oxidů a [2-imino-l, 3-thiazolidin]-3,3-dioxidů oxidací 2-imino-l,3-thiazolidinů. Syntéza [l-cyklopentyl-2-(2methyl-4-nitro-fenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan]-3— -oxidu a [l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4] nonan]-3,3-dioxidu.
Roztok l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino) -3-thia-l-azaspiro[4 . 4]nonanu (způsob D2b; 0,041 g, 0,11 mmol) a kyseliny m-chlorperbenzoové (přibližně 80%, 0,040 g, 0,19 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se míchá 30 minut, poté promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší (síran hořečnatý) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií (oxid křemičitý, gradient od hexan do 30% ethylacetat/hex) k získání [l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan]-3, 3-dioxidu (0, 030 g, 67 %) následovaného [l-cyklopentyl2-(2-methyl-4-nítrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4] nonan]-3-oxidem (0,011 g, 26 %). [l-Cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan]-3, 3-dioxid: TLC (25% ethylacetat/hex) R: 0,27. [l-Cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro [ 4.4] nonan]-3-oxid: TLC (25% ethylacetat/hex) Rf 0,10.
- 118 D5a. Obecný způsob redukce ketonů nebo aldehydů obsahujících heterocykly. Syntéza 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(3,3-dimethyl-2-hydroxybutyl)-1,3-thiazolidinu.
2-(2-Methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidin se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému ve způsobu C2a a alkyluje se l-brom-3,3-dimethyl-2-butanonem způsobem analogickým způsobu popsanému ve způsobu D2a k získáni 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-1,3-thiazolidinu. K roztoku 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-1,3-thiazolidinu (0,022 g, 0,065 mmol) v methanolu (2 ml) se po částech přidá NaBH4 (0,0096 g, 0,26 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny, poté se rozdělí mezi ethylacetát (10 ml) a vodu (5 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (15 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (15 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí preparativní TLC (20% ethylacetat/hexane) k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(3, 3-dimethyl-2-hydroxybutyl)-1,3-thiazolidinu (0,024 g, 92 %): FAB-MS m/z 338 (( M+H)+).
D6a. Obecný způsob interkonverzí karboxylových derivátů. Syntéza (4S)-2-(4-karbamoyl-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-1,3-thiazolidinu.
Krok 1
- 119-
K roztoku (4S)-2-(4-methoxykarbonyl-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu (připraveného způsobem analogickým způsobu popsanému ve způsobu D2a; 0,035 g, 0,097 mmol) ve směsi methanolu (1,5 ml) a vody (1,5 ml) se přidá hydroxid lithný (0,016 g, 0,39 mmol). Výsledná směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se upraví na hodnotu pH 1 pomocí 1% roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetátem (4 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (15 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (15 ml) a vysuší (síran sodný). Odpařením za sníženého tlaku se získá (4S)-2-(4-karboxy-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidin (0,034 g, 100 %): TLC (40% ethylacetat/hex) Rf 0,08. Tento materiál se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2
K roztoku (4S)-2-(4-karboxy-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu (0,035 g, 0,10 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá karbonyldiimidazol (0,047 g,
- 120 0,29 mmol). Směs se nechá míchat při teplotě místnosti 2 hodiny, poté se do roztoku vysráží bezvodý amoniak (přibližně 30 kapek) při teplotě -78 °C. Výsledná směs se přes noc ohřeje na teplotu místnosti a poté se zpracuje vodou (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml), postupně promyje vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (40% ethylacetat/hexan) k získání (4S)-2-(4-karbamoyl-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazo.lidinu jako bílé tuhé látky (0, 027 g, 73 %): t.t. 130 až
1.31 °C.
D6b. Obecný způsob interkonverzí karboxylových derivátů. Syntéza 2-(2-ethyl-4-(N-methylkarbamoyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
K roztoku 2-(4-karboxy-2-ethylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-lazaspiro[4.4]nonanu (způsob D9a; 0,58 g, 0,167 mmol) v chloroformu (5 ml) se přidá SOCI2 (0,06 ml, 0,83 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného Loku 3 hodiny a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a zpracuje se ethylaminem (2,0M v tetrahydrofuranu, 4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se zpracuje IN roztokem hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a spojené organické *· · »· ·· •« · · * · • · · · · · ·
- 121 vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí preparativní TLC (50% ethylacetat/hexan) k získání 2-(2-ethyl-4-(N methylkarbamoyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (36 g, 56 %): TLC (30% ethylacetat/hex) Rf 0,44.
D7a. Obecný způsob syntézy kyanaryliminů z jodaryliminů. Syntéza 2-(4-kyan-2-propylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
4-Jod-2-n-propylanilin se převede na 4-jod-2-n-propylfenylisothiokyanat způsobem analogickým způsobu A2b. Souběžně se 1-amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan převede na chlormethylový analog a poté se nechá reagovat s isothiokyanatem způsobem analogickým způsobu C2a k získání 2-(4-j od-2-propy1fenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Suspenze 2-(4-jod-2-propylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro [ 4 . 4 ] nonanu (0,54 g, 1,35 mmol) a CuCN (0,24 g, 2,70 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4 ml) se přes noc zahřívá na teplotu 140 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, odpaří za sníženého tlaku a vyčistí bleskovou chromatografií (10% ethylacetat/hex) k získání 2-(4-kyan-2-propylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako bílé tuhé látky (0,26 g, 65 %): TLC (30% ethylacetat/hex) Rr 0,37.
-122 D8a. Obecný způsob syntézy fenylacetylenů. Syntéza 2-(2,3-dimethyl-4-ethinylfenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Krok 1
4-Jod-2,3-dimethylanilin se převede na 4-jod-2,3-dimethylfenylisothiokyanat způsobem analogickým způsobu A2b. 2-(2,3-Dimethyl-4-jodfenylimino)-3-thia-l-azaspiro [ 4 . 4 ] nonan se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému ve způsobu C2a, poté se alkyluje isobutylbromidem způsobem analogickým způsobu popsanému ve způsobu D2a. Směs jodfenylové sloučeniny (0,009 g, 0,021 mmol), (trimethylsilyl)acetylenu (30 ml, 0,21 mmol), Pd(PPh3)2C12 (0,005 g) a Cul (0,012 g, 0,063 mmol) v triethylaminu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Výsledná suspenze se zfíltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí preparativní TLC (2% ethylacetat/hex) k získání 2-(2,3-dimethyl-4-(2-trimethylsilyl-l-ethinyl)fenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (0,005 g, 59 %).
Krok 2
- 123Směs 2-(2,3-dimethyl-4-(2-trimethylsilyl-l-ethinyl)fenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (0,005 g, 0,0125 mmol) a hydroxidu sodného (0,006 g, 0,15 mmol) v methanolu (2 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se naředi dichlormethanem (20 ml), zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí preparativní TLC (2% ethylacetát/hex) k získání 2-(2,3-dimethyl-4-ethinylfenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (0,0032 g, 78 %): TLC (20% ethylacetat/hex) Rf0,70.
D9a. Obecný způsob syntézy benzoových kyselin hydrolýzou benzonitrilů. Syntéza 2-(4-karboxy-2-ethylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
O
HO
2-(4-Kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan se připraví způsobem analogickým způsobu C2a a thiazolidin se alkyluje způsobem analogickým způsobí D2b k získáni 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Roztok 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (0,32 g, 9,42 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (15 ml) se přes noc zahřívá na teplotu 100 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti k získání bílé sraženiny. Výsledná směs se upraví na pH 6,5 IN roztokem hydroxidu sodného a poté se extrahuje dichlormethanem (4 x 40 ml). Spojené organické
- 124vrstvy se .postupně promyjí vodou (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku k získání 2-(4-karboxy-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako bílé tuhé látky (0,34 g, 100 %): t.t. 208 až 209 °C.
DlOa. Obecný způsob konverze karboxylových kyselin na ketony. Syntéza 2-(4-acetyl-2-ethylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
• · · · · · ·· · · · ··
O
Me‘
K roztoku 2-(4-karboxy-2-ethylfenylimino)-1
-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (způsob D9a;
0,046 g, 0,128 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě -78 °C se přidá methyllithium (1,4M v diethyletheru, 0,91 ml, 1,28 mmol). Reakční směs se zatím nechá postupně ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá přes noc. Přidá se trimethylsilylchlorid (0,5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, poté se přidá IN roztok kyseliny chlorovodíkové (2 ml). Směs se míchá 0,5 hodiny a poté se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetatem (4 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí preparativní TLC (10% ethylacetat/hex) k získání 2-(4-acetyl-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako bílé tuhé látky (0,032 g, 73 %): t.t. 114 až 115 °C.
• 9 «
- 125Díla. Obecný způsob konverze nitrilů na aldehydy. Syntéza
2-(2-ethyl-4-formylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
OHC
2-(4-Kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia-l-azaspi ro[4.4]nonan se připraví způsobem analogickým způsobu C2a a thiazolidin se alkyluje způsobem analogickým způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. K roztoku 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (0,21 g, 0,60 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) při teplotě -78 °C se přidá DIBAL (l,0M v toluenu, 1,20 ml, 1,20 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C 3 hodiny, poté se přidá ethylacetat (3 ml) při teplotě -78 °C, v mícháni se pokračuje 0,5 hodiny a přidá se vlhký silikagel. (5 % vody, 2 g). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá 3 hodiny a poté se zfiltruje přes podložku z rozsivkové zeminy. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí preparativní TLC (30% ethylacetat/hex) k získání 2-(2-ethyl-4-formylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako bílé tuhé látky (0,16 g, 75 %): t.t. 104 až 105°C.
D12a. Obecné způsoby řetězcové homologace aldehydů nebo ketonů. Syntéza 2-(2-ethyl-4-((1E)-2-ethoxykarbonylvinyl)fenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]no nanu.
-126-
K roztoku 2-(2-ethyl-4-formylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (způsob Díla; 0,053 g, 0,149 mmol) v CH3CN se přidá chlorid lithný (0,0076 g, 0,182 mmol) následovaný DBU (0,025 g, 0,167 mmol) a triethylfosfonoacetatem (0,041 g, 0,182 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (3% ethylacetat/hex) k získání 2-(2-ethyl-4-((1E)-2-ethoxykarbonylvinyl)fenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako bezbarvého oleje (0,029 g, 48 %): TLC (30% ethylacetat/hex) Rf 0,68.
D12b. Obecné způsoby řetězcové homologace aldehydů nebo ketonů. Syntéza 2-(2-ethyl-4-((1E)-2-nitrovinyl)fenylimino) -l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
K roztoku 2-(2-ethyl-4-formylfenylimino)-lcyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (způsob Díla; 0,041 g, 0,115 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá MeNO? (2 kapky) a piperidin (4 kapky). Reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu zpětného toku, poté se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (3% ethylacetat/hex) k • · • · ·
- 127·· ·· získáni 2-(2-ethyl-4-((1E)-2-nitrovinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako červené tuhé látky (0,022 g, 48 %): t.t. 141 až 142 °C.
D12c. Obecné způsoby řetězcové homologace aldehydů nebo ketonů. Syntéza 2-(2-ethyl-4-(2,2-dikyanvinyl)fenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
NC
K roztoku 2-(2-ethyl-4-formylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu (způsob Díla;
0,037 g, 0,104 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá malononitril (0,007 g, 0,104 mmol) a piperidin (4 kapky). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí preparativní TLC (20% ethylacetat/hex) k získání 2-(2-ethyl-4-(2,2-dikyanvinyl) fenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako žluté tuhé látky (0,012 g, 28 %): t.t. 135 až 136 °C.
D12d. Obecné způsoby řetězcové homologace aldehydů nebo ketonů. Syntéza 2-(2-ethyl-4-(2-kyanvinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
NC
K roztoku hydroxidu draselného (0,024 g, 0,36 i 99♦ • · · · · · • · · · ·· t · · a ·· • · · ·· • · · · * · · ·
-128 mmol) v CH3CN (20 ml) při teplotě zpětného toku se přidá
2- ;2-ethyl-4-formylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan (způsob Díla; 0,127 g, 0,36 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se naředí vodou (15 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší (síran sodný) Výsledný materiál se vyčistí preparativní TLC (30% ethylacetat/hex) k získání 2-(2-ethyl-4-(2-kyanvinyl)fenylimino 1-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu jako směsi cis/trans isomerů v poměru 1:3 (0,050 g): TLC (30% ethylacetat/hex) Rf0,56.
D13a. Obecný způsob alkylace chlormethylových postranních řetězců. Syntéza 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-(N-merhylaminomethyl)-1,3-thiazolidinu.
NleHN
K roztoku methylaminu v methanolu (2,0M, 5 ml) se přidá 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-(chlormethyl) -1, 3-thiazolidin (připravený způsobem analogickým způsobu popsanému ve způsobu C2a; 0,040 g, 0,140 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a výsledný odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (5% methanol/CH2CI2) k získání
2-;2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-(N-methylaminomethyl) -1,3-thiazolidinu jako tuhé látky (0,014 g, 35 %) .
• · · · · » · · · · · • · · · · · ·
- 129D14a. Kyselinou katalyzované přeskupení dvojných vazeb mezi atomy uhlíku. Synttéza 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-l-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
2-Chlorethylamoniumchlorid (vzorec 1) se nechá reagovat se 4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(4-nitrofenyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s l-brom-2-methyl-2-propenem podle způsobu D2a k získání 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-2-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu. Směs 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-2-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu (0,20 g) v kyselině polyfosforečné (0,4 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C 5 hodin. Reakční směs se poté rozpustí ve vodě o teplotě 0 °C (20 ml) za pomoci působení ultrazvuku. Hodnota pH vodné směsi se upraví na 12 1N roztokem hydroxidu sodného, poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické fáze se vysuší (uhličitan draselný) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek (0,21 g) se vyčistí preparativní HPLC k poskytnutí 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-l-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
Specifické přípravy sloučenin
Popisy detailních kroků přípravy použitých k přípravě specifických sloučenin uvedených v tabulkách 1 až 4 jsou poskytnuty dále. Mnohé ze sloučenin uvedených v tabulkách mohou být syntetizovány různými způsoby. Specifické příklady jsou tedy poskytnuty ilustrativně a nemohou se žádným způsobem vykládat k omezení rozsahu
• ·
- 130vynálezu.
Položka 1
Hydrochloridová sůl 2-chloroethylaminu se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu.
Položka 2 NOz i-Bu
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu, který se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí 2-(4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l, 3-thiazolidinu .
Položka 3 i-Bu Me
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem, který se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 4
-131 -
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2,3-dichlorofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni 2-(2,3-dichlorofenylimino)-1,3-thiazolidinu, který se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání 2-(2,3-dichlorfenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu .
Položka 5
N-Chlorethyl-N'-isobutylamoniumchlorid (připravený podle popisu ve způsobu B7c) se nechá reagovat s 2-methoxy-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cld k získání 2-(2-methoxy-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 6
i-Bu
Chlorethyl-N'-isobutylamoniumchlorid (připravený podle popisu ve způsobu B7c) se nechá reagovat s 4-kyanfenylisothiokyanatem podle způsobu Cld k poskytnutí 2-(4-kyanfenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 7 HCI N02 ch-0 i-Bu Me
2-Chloréthylamoniumchlorid (položka 1) se nechá
-132 reagovat s 2-methyl-5-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni thiazolidinu, který se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání hydrochloridové soli 2-(2-methyl-5-nitrofenylimino)-3-isobutyl-1,3-thiazolidinu.
N-Chlorethyl-N'-isobutylamoniumchlorid (připravený podle popisu ve způsobu B7c) se nechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle způsobu Cld k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 9
i-Bu F3C
N-Chlorethyl-N'-isobutylamoniumchlorid (připravený podle popisu ve způsobu B7c) se nechá reagovat s 4-chlor-2-(trifluormethyl)fenylisothiokyanatem podle způsobu Cld k získání 2-(4-chlor-2-(trifluormethyl)fenylimino)-3-isobutyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 10
no2
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s l-brom-2-methyl-2-propenem podle způsobu D2a k získání 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-2-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
3-Allyl-l,3-thiazolidin se přeskupí podle způsobu D14a k získání 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-l-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 11
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s l-brom-2-methyl-2-propenem podle způsobu D2a k získání 2(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-2-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 12
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s l-brom-2methyl-2-propenem podle způsobu D2a k získání 2-(4-nitrofenylimino) -3-(2-methylprop-2-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 13
Cl
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 3,4-dichlorfenylisothiokyanatem podle způsobu
- 134Cla k získáni thiazolidinu, který se nechá reagovat s 1-brom-2-methyl-2-propenem podle způsobu D2a k získání 2- (3,4-dichlorfenylimino)-3-(2-methylprop-2-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 14
N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-methylbutyl)amin se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k získání N-(2-chlorethyl)-N-(2-methylbutyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenyl ísothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-methyl-l-butyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 15 c^/=n^O-n°2 —1 MeZ
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylísothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s 4-brombut-l-enem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(but-l-en-4-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 16
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat
-135 s l-brombut-2-inem. podle způsobu D2a k získáni 2-(2-methyl4-nitrofenylimino)-3- (but-2-yn-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 17
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni thiazolidinu, který se nechá reagovat s 2-ethylbutylbromidem podle způsobu D2a k získáni 2-(2
-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-ethyl-l-butyl)-1, 3-thiazolidinu .
Položka 18
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s 2-methylbutylbromidem podle způsobu D2a k získání 2-(2
-methyl-4-nitrofenyliniino) -3- (2-methyl-l-butyl) -1, 3-thiazolidinu .
Položka 19
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s 1-nonylbromidem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl• ·
- 136-4-nitrofenylimino)-3-(1-nonyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 20
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni thiazolidinu, který se nechá reagovat s 2,2-dimethylpropylbromidem podle způsobu D2a k získání 2(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1, 3
-thiazolidinu.
Položka 21
no2
2-Butylamin se převede na N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-butyl)amin podle způsobu B5a. Amin se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k získáni N-(2-chlorethyl)-N-(2-butyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-butyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 22
-(3-pentyl)amin podle způsobu B5a. Amin se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k získání N-(2-chlor ethyl)-N-(3-pentyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá
-137 reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(3-pentyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 23
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s 1-heptylbromidem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-( 1-heptyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 24
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s 8-brom-l-oktenem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(okt-l-en-8-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka
2-Propyl-l-hydroxypentan se převede na l-brom-2-propylpentan podle způsobu B2b, krok 2. 2-Chlorethyla moniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s l-brom-2-propyl
- 138pentanem podle způsobu D2a k získáni 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-propyl-l-pentyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 26
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni thiazolidinu, který se nechá reagovat s 1,l-dicyklopropylbut-l-en-4-ylbromidem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1,1-dicyklopropylbut-l-en-4-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 27
2,6-Dichlor-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 2-butylaminem následovaným kyselinou chloroctovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2,6-dichlor-4-nirofenylimino)-3-(2-butyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
Položka 28
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s (E/Z)-1,3-dibromopropenem podle způsobu D2a k získání 2
-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(bromprop-l-en-3-yl)-1,3thiazolidinu jakon E-/Z-směsi. Směs se rozdělí za použití
- 139 preparativní TLC k poskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-((Z)-bromprop-l-en-3-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 29
reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s (E)-1,3-dichlorpropenem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-((E)-cťloroprop-l-en-3-yl)
-1,3-thiazolidinu.
Položka 30
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s 3-chlor-l-propinem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(prop-l-yn-3-yl)-1, 3-thi azolidinu.
Položka 31
reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s (E/Z)-1,3-dibromopropenem podle způsobu D2a k získání 2- 140-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(bromprop-l-en-3-yl)-1,3-thiazolidinu jako E-/Z-směsi. Směs se rozdělí za použití preparativní TLC k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-((E)-bromprop-l-en-3-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 32
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s ethyl-[ (Z)-4-chlor-3-ethoxybut-2-enoatu] podle způsobu D2a k získání 2-(2methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-ethoxykarbonyl-2-ethoxyprop-l-en-3 -yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 33
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s methyl[4-brombutanoatern] podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-( l-methoxykarbonyl-3-propyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 34
O
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle
- 141 způsobu Cla k získáni thiazolidinu, který se nechá reagovat s methylchloracetatem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimíno)-3-(1-methoxykarbonylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 35 Ph )—I Me
HO
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s α-chloracetofenonem podle způsobu D2a k získání 2-(2methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-oxo-l-fenyl-2-ethyl)-1,3-thiazolidinu. Keton se redukuje podle způsobu D5a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-hydroxy-l-fenyl-2-ethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 36
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s l-chlor-3,3-dimethyl-2-butanonem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-3,3-dimethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidinu.
Způsob 37
- 142 2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s l-chlor-2-butanonem podle způsobu D2a k získání 2— (2 — -methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-l-butyl)-1,3-thiazolidinu.
Způsob 38
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s l-chlor-2-butanonem podle způsobu D2a k získáni 2-(2 methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-l-butyl)-1,3thiazolidinu. Keton se redukuje podle způsobu D5a k získání
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-hydroxy-l-butyl)-1,3-thiazolidinu.
Způsob 39
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s l-chlor-3,3-dimethyl-2-butanonem podle způsobu D2a k získáni 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-3,3
-dimethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidinu. Keton se redukuje podle způsobu D5a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-
-143 -
3-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 40
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s 5-brom-2-pentanonein podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-5-pentanyl)-1, 3-thiazo1 idinu.
Položka 41
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni thiazolidinu, který se nechá reagovat s 1, 1,3-trichlor-l-propenem podle způsobu D2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1,l-dichlorprop-l-en-3-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 42 /-¼ Me
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání thiazolidinu, který se nechá reagovat s propionylchloridem podle způsobu D2d k získáni 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-oxo-l-propyl)-1,3-thiazo- 1441idinu.
Položka
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni thiazolidinu, který se nechá reagovat s (E)-l-chlor-5-methoxy-2-pentenem podle způsobu D2a k získáni 2-(2-methyl-4-nítrofenylimino)-3-((E)-5-methoxy pent-2-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 44
2-Hydroxyethylamin a cyklopentanon se nechají reagovat podle způsobu B4b, krok 1 k poskytnutí 4-aza-l-oxaspiro[4.4]nonanu. Oxazolidin se redukuje podle způsobu B4b, krok 2 k poskytnutí N-cyklopentyl-N-(2-hydroxyethyl) aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k poskytnutí N-cyklopentyl-N-(2-chlorethyl)aminu. Amin se nechá reagovat s 2-methyl-4- nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cld k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(cyklopentyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 45
2-Hydroxyethylamin a cyklopentanon se nechají
- 145 reagovat podle způsobu B4b, krok 1 k poskytnuti 4-aza-l-oxaspiro[4.4]nonanu. Oxazolidin se redukuje podle způsobu B4b, krok 2 k poskytnuti N-cyklopentyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k poskytnutí N-cyklopentyl-N-(2-chlorethyl)aminu. Amin se nechá reagovat s 2-methoxy-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cld k poskytnutí 2-(2-methoxy-4-nitrofenylimino)-3-(cyklopentyl)-1,3-thizo1 idinu.
Položka 46
2-Hydroxyethylamin a cyklopentanon se nechají reagovat podle způsobu B4b, krok 1 k poskytnutí 4-aza-l-oxaspiro[4.4]nonanu. Oxazolidin se redukuje podle způsobu B4b, krok 2 k poskytnutí N-cyklopentyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k poskytnutí N-cyklopentyl-N-(2-chlorethyl)aminu. Amin se nechá reagovat s 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem podle způsobu Cld k poskytnutí 2-(2,3-dichlorfenylimino)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 47
Cyklohex-2-en-l-on se redukuje podle způsobu B2b, krok 1 k poskytnutí cyklohex-2-en-l-olu. Alkohol se převede na 3-brom-l-cyklohexen podle způsobu B2b, krok 2. Halogenid se převede na N-(cyklohex-2-en-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)amine podle způsobu B2b, krok 3. Alkohol se nechá reagovat
- 146• · · · • · · • · · · · · s thionylchloridem podle způsobu B7a k poskytnuti N-(cyklohex-2-en-l-yl)-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k poskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(cyklohex-2-en-l-yl)-1,3-thiazolidinu.
2-Hydroxyethylamin a cyklohexanon se nechají reagovat podle způsobu B4a, krok 1 k poskytnutí 4-aza-l-oxaspiro[4,5]dekanu. Oxazolidin se redukuje podle způsobu B4a, krok 2 k poskytnutí N-cyklohexyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k poskytnutí N-cyklohexyl-N-(2-chlorethyl)aminu. Amin se nechá reagovat s 2-methoxy-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cld k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklohexyl-l,3-thiazolidinu.
ethyl)aniliniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k poskytnutí 2-(2-methyl4-nitrofenylimino)-3-fenyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 50
- 147 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cykloheptylbromidem podle způsobu B2a k získáni N-cykloheptyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získáni N-cykloheptyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-cykloheptyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 51
2-Hydroxyethylamin se oktylbromidem podle způsobu B2a nechá reagovat s cyklo k získání N-cyklooktyl-Nse nechá reagovat s
-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-cyklooktylN-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem k získání
2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklooktyl-l,3-thiazoPoložka
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklooktylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklooktyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k poskyytnutí N-cyklooktyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se
- 148nechá reagovat s 2-methoxy-4-nitrofenylisothiokyanatem k získání 2-(2-methoxy-4-nitrofenylimino)-3-cyklooktyl-l, 3-thiazolidinu.
Položka 53
nechá reagovat s cyklok získáni N-cyklooktyl-Nse nechá reagovat s
2-Hydroxyethylamin se oktylbromidem podle způsobu B2a -(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-cyklooktyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem k získání
2-(2,3-dichlorfenylimino)-3-cyklooktyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 54
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklopropylmethylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklo propylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získáni
N-cyklopropylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu.
Chlorethylamin se nechá reagovat s 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem k poskytnutí 2-(2,3-dichlorfenylimino)-3-(cyklopropylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 55
- 149-
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklopropylmethylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklopropylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-cyklopropylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(cyklopropylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 56
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklopropylmethylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklopropylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-cyklopropylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2,4-dichlorfenylisothiokyanatem k získání 2-(2,4-dichlorfenylimino)-3-(cyklopropylmethyl )-1,3-thiazolidinu.
Položka 57
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s propylmethylbromidem podle způsobu B2a k získání cykloN-cyklonechá propylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N- 150··· · · · ·· ··· · · ··· · · · ·
-cyklopropylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu.
Chlorethylamin se nechá reagovat s 3,4-dichlorfenylisothiokyanatem k získáni 2-(3,4-dichlorfenylimino)-3-(cyklopropylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 58
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklobutylmethylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklobutylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-cyklobutylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2,2-dichlorfenylisothiokyanatem k získání 2-(2,2-dichlorfenylimino)-3-(cyklobutylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 59
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklobutylmethylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklobutylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-cyklobutylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2,4-dichlorfenylisothiokyanatem k získání 2-(2,4-dichlorfenylimino)-3-(cyklobutylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 60
Cl
- 151 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklobutylmethylbromidem podle způsobu B2a k získáni N-cyklobutylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získáni N-cyklobutylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 3,4-dichlorfenylisothiokyanatem k získání 2-(3,4-dichlorfenylimino)-3-(cyklobutylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 61
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklobutylmethylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklobutylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-cyklobutylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2,3-dimethylfenylisothiokyanatem k získání 2-(2,3-dimethylfenylimino)-3-(cyklobutylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 62
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklobutylmethylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklobutylmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-cyklobutylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlor-152 . amin se nechá reagovat s 3-chlor-2-methylfenylisothio.-i atem k získání 2- (3-chlor-2-methylfenylimino)-3- (cykloi methyl)-1, 3-thiazolidinu.
Cl
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklopentylmethylm :dem podle způsobu B2a k získání N-cyklopentylmethyl-N-(2ůoxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionyl; ridem podle způsobu B7c k získání N-cyklopentylmethyl-N;hlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reago-
2,3-dichlorfenylisothiokyanatem k získání 2-(2,3- ’i Lorfenylimino)-3-(cyklopentylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Cl
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklopen thylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklopentyli /1-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s nylchloridem podle způsobu B7c k získání N-cyklopentylme.-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá ; vat s 3,4-dichlorfenylisothiokyanatem k získání 2-(3,4Lorfenylimino)-3-(cyklopentylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
2-Hydroxyethylamin se nechá raegovat cyklopentylmethylvádem podle způsobu B2a k získání N-cyklopentylmethyl-N-(2π oxyethyl) aminu. Alkohol se nechá reagovat s SOC12 podle bu B7c k získání N-cyklopentylmethyl-N-(2-chlorethyl)amo- 153a hloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4 tenylisothiokyanatem k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenyl: -) -3-(cyklopentylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
řka 66
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklopentylmethyl! . dem podle způsobu B2a k získání N-cyklopentylmethyl-N-(Σι : ?xyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s SOCI2 podle
,.'- abu B7c k získání N-cyklopentylmethyl-N- (2-chlorethyl) amo.v vhloridu. Chlorethylamine se nechá reagovat s 2,4-dichlorisothiokyanatem k získání 2-(2,4-dichlorfenylimino)-3<1opentylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
řka 67
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklopentylmethylív dem podle způsobu B2a k získání N-cyklopentylmethyl-N-(2. voxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchlo---- podle způsobu B7c k získání N-cyklopentylmethyl-N-(2rethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s - iimethylfenyliso-thiokyanatem k získání 2-(2,3-dimethylimino)-3-(cyklopentylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
!-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklovlmethylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklo /lmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá ; -vat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N- 154-
.-.opentylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorr, lamin se nechá reagovat s 3-chlor-2-methylfenylisothio vatem k získáni 2-(3-chlor-2-methylfenylimino)-3-(cy>f entylmethyi) -1, 3-thiazolidinu.
Γ )=1, o/.ka 69 ď
2-Hydroxyethylamin se nechá ioromidem podle způsobu B2a k i ydroxyethyl)aminu. Alkohol s < rrdem podle způsobu B7c k zi
reagovat s cyklohexylmezískání N-cyklohexylmethyl-Nnechá reagovat s thionylkání N-cyklohexylmethyl-N-(2. rethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s
-Jichlorfenylisothiokyanatem k získání 2-(2,3-dichlor.imino)-3-(cyklohexylmethyl)-1,3-thiazoiidinu.
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklohexylmethyl π .dem podle způsobu B2a k získání N-cyklohexylmethyl-N-(2;roxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchlo! m podle způsobu B7c k získání N-cyklohexylmethyl-N-(2tethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s i- ' hyl-4-nitrofenylisothiokyanatem k získání 2-(2-methyl-4:ofenylimino)-3-(cyklohexylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
cyklohexylmethyldem podle způsobu B2a k získání N-cyklohexylmethyl-N-(2xyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s SOC12 podle
- 155 v >bu B7c k získáni N-cyklohexylmethyl-N-(2-chlorethyl)amo.o hloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methoxy-4 rofenylisothiokyanatem k získání 2-(2-methoxy-4-nitrofe; mino)-3-(cyklohexylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
1-Cyklohexyl-l-ethylamin se převede na N-(2-hydroxy\.)-N-(1-cyklohexyl-l-ethyl)amin podle způsobu B5a. Alkohol ' chá reagovat s SOC12 podle způsobu B7a k získání N-(2rethyl)-N-(1-cyklohexyl-l-ethyl)amoniumchloridu. rethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenyl'hiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(2-methyl-4f :ofenylimino)-3-(1-cyklohexyl-l-ethyl)-1,3-thiazolidinu.
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s benzylbromidem -ř způsobu B2a k získání N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem způsobu B7c k získání N-benzyl-N-(2-chlorethyl)amohloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 3-chlor-2zylfenylisothiokyanatem k získáni 2-(3-chlor-2-methyl.imino)-3-benzyl-l,3-thiazolidinu.
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s benzylbromiodle způsobu B2a k získání N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)Alkohol se nechá reagovat s SOC12 podle způsobu B7c k
- 156skáni N-benzyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylu se nechá reagovat s 3,4-dichlorfenylisothiokyanatem k • ani 2-(3,4-dichlorfenylimino)-3-benzyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 75
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s benzylbromidem ile způsobu B2a k získáni N benzyl-N-(2-hydroxyethyl)ami. Alkohol se nechá reagovat s SOCI2 podle způsobu B7c k >ini N-benzyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylse nechá reagovat s 2,4-dichlorfenylisothiokyanatem k
- mí 2-(2,4-dichlorfenylimino)-3-benzyl-l,3-thiazolidinu.
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s benzylbromidem : způsobu B2a k získání N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)ami. ilkohol se nechá reagovat s SOC12 podle způsobu B7c k kaní N-benzyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlore/1 amin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothioatem k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-benzyl, -thiazolidinu.
kolonka 77
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s benzylbromidem způsobu B2a k získání N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)ami. iLkohol se nechá reagovat s SOC12 podle způsobu B7c k
- ani N-benzyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chloretnyl se nechá reagovat s 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem k
- 157skáni 2-(2,3-dichlorfenylimino)-3-benzyl-l,3-thiazolidinu.
Cl
CN
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s 4-chlorbenzylbro <lem podle způsobu B2a k získáni N-(4-chlorbenzyl)-N-(2-hy• xyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s SOC12 podle
i.c >bu B7c k získání N- (4-chlorbenzyl) -N- (2-chlorethyl) amo::c shloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 4-kyan-2-e/ ifenylisothiokyanatem k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimi- i- (4-chlorbenzyl)-1,3-thiazolidinu.
Cl
CN
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s 4-chlorbenzylbro! m podle způsobu B2a k získání N-(4-chlorbenzyl)-N-(2-hy.· vethyl) aminu. Alkohol se nechá reagovat s SOC12 podle )bu B7c k získání N-(4-chlorbenzyl)-N-(2-chlorethyl)amo;!·· hloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-chlor-4, <ϊπfenylisothiokyanatem k získání 2-(2-chlor-4-kyanfenyl, i >) -3- (4-chlorbenzyl)-1,3-thiazolidinu.
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cykloheptylme.bromidem podle způsobu B2a k získání N-cykloheptylme-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat 'i.: podle způsobu B7c k získání N-cykloheptylmethyl-N-(2. -rethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat
-merhyl-4-nitrofenylisothiokyanatem k získání 2-(2-methyl- 158-
i i trofenylimino)-3-(cykloheptylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
vložka 81
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cykloheptylme ; /iOromidem podle způsobu B2a k získání N-cykloheptylme-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat
Jí)Cb podle způsobu B7c k získání N-cykloheptylmethyl-N-(2i orethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat
-Tiethoxy-4-nitrofenylisothiokyanatem k získání 2-(2-metho-4-nitrofenylimino)-3-(cykloheptylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
ol-žka 82
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cykloheptylme·.; bromidem podle způsobu B2a k získání N-cykloheptylíyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat '(>C1.? podle způsobu B7c k získání N-cykloheptylmethyl-N-(2> < ethyl) amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat , í-dichlorfenylisothiokyanatem k získání 2-(2,3-dichlorLimino) -3- (cykloheptylmethyl) -1,3-thiazolidinu.
oí ž:ka 8 3
2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklo' * ylmethylbromidem podle způsobu B2a k získání N-cyklo/lmethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminu. Alkohol se nechá >vat s thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N- 159-cykloheptylmethyl-N-(2-chlorethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 4-kyanfenylisothiokyanatem k získání 2-(4-kyanfenylimino)-3-(cykloheptylmethyl)-1,3-thiazolidinu .
Položka 84
Methylcyklododekankarboxylat se redukuje podle způsobu B2b, krok 1 k získáni cyklododecylmethanolu. Alkohol se převede na cyklododecylmethylbromid podle způsobu B2b, krok 2. Halogenid se nechá reagovat s 2-hydroxyethylaminem podle způsobu B2b, krok 3 k získání N-(2-hydroxyethyl)-N-(cyklododecylmethyl)aminu. Alkohol se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k získání N-(2-chlorethyl)-N-(cyklododecylmethyl)amoniumchloridu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(cyklododecylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 85
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidin, který se nechá reagovat s 3-(chlormethyl)-6,6-dimethylbicyklo[3,1,1]hept-2-enem podle způsobu D2a k získání 2-(4-nitrofenylimino)-3-((6,6-dimethylbicyklo[3,1,1]hept-2-en-3-yl)methyl)-1,3-thiazolidinu.
- 160Položka 86
2-Chlorethylamoniumchlorid (položka 1) se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1,3-thiazolidinu, který se nechá reagovat s 5-brommethyl)bicyklo[2,2,1]hept-2-enem podle způsobu D2a k získání 2—(4— -nitrofenylimino)-3-((bicyklo[2,2,1]hept-2en-5-yl)methyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 87 i-Bu '—'
3-Aminochinolin se převede na 3-chinolinisothiokyanat podle způsobu A2c. (1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylestru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (2S)-4-methyl-2-(isobutylamíno)pentanol podle popisu ve způsobu B4c, kroky 1 až 2. Alkohol se převede na N-(1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7c. 3-Chinolinisothiokyanat se nechá reagovat s N-(1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-ΜΗ isobutyl ) amoniumchloridem podle způsobu Clf k získání 2-(3-chinolylimino)-3,5-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 88
S,
N i-Bu • · • · · · • · · • · · · ·
- 161 (IS)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (2S)-4-methyl-2-'isobutylamino)pentanol podle popisu ve způsobu B4c, kroky 1 až 2. Alkohol se převede na N-(IS)-1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7c. 4-Nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s N- (IS) -1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle způsobu Clf k získáni 2-(4-nitrofenylimino)-3,5-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 89
CN i-Bu (IS)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (2S)-4-methyl-2-(isobutylamino) pentanol podle popisu ve způsobu B4c, kroky 1 až 2. Alkohol se převede na N-(IS)-1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7c. 4-Kyanfenylisothiokyanat se nechá reagovat s N-(1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchloridem podle způsobu Clf k získání 2-(4-kyanfenylimino)-3,5-diisobutyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 90
(IS)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se
• · * • · · ♦ ·
- 162převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získáni hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 91
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se převede na (IR)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (IR)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle způsobu Cla k získání (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobů D2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4R)—2—(2— -methy1-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 92
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se převede na (IR)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-5-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (IR)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4R)~ -2-(2-methy1-5-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazo-
- 163 lidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání hydrochloridové soli (4R)-2-(2-methyl-5-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 93
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-5-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-5-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-5-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 94
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se převede na (IR)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (IR)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimíno)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s methyljodidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-methyl-l,3-thiazolidinu.
- 164-
Položka 95
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanate nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)— -2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s methyljodidem podle způsobu D2a k získáni hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-methyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 96
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se převede na (IR)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-5-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (IR)-1-(chlormethyl)-3methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4R)-2-(2-methyl-5-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s methyljodidem podle způsobu D2a k získání hydrochloridové soli (4R)-2-2-methyl-5-nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-methyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 97
HCI
- 165-
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se převede na (1S)-1(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získáni (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s l-brom-2-ethylbutanem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-(2-ethyl-l-bu-tyl)-1,3-thiazolidinu.
Me
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s l-chlor-3,3-dimethyl-2-butanonem podle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-(2-oxo-3,3-dimethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 99
i-Bu Et • · · · • · · · · « · · · • · · · ·
- 166(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Ethyl-4-kyanfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2f k poskytnutí (4S)-2-(2-ethyl-4-kyanfenylimino)-4-isobutyl-3-(2-oxo-3,3-dimethyl-1-butyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 100
na (1S)-1-(chlormethyl)popisu ve způsobu B7a.
se nechá reagovat s (1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede -3-methylbutanamoniumchlorid podle 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklopropylmethylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí (4 S)-2-(2-methy1-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-(cyklopropylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 101
• · ·
- 167(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklobutylmethylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-(cyklobutylmethyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 102 c .
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s 2-chlor-3,3-dimethyl-2-butanonem podle způsobu D2a k získáni (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-(2-oxo-3,3-dimethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidinu. Keton se redukuje podle způsobu D5a k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-(3,3-dimethyl-2-hydroxy-lbutyl)-1,3-thiazolidinu.
·· ·· ♦ · · • · · • · · • · * ·
Položka
103
- 168 -
převede chlorid (1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumpodle popisu ve způsobu B7a. 2,6-Dimethyl-4 nitroanilin se převede na 2,6-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2b. 2,6-Dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získáni (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání hydrochloridové soli (4S)-2-(2,6-dimethyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 104
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
2,3-Dichlorofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-
-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorídem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s 3-brompentanem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(2,3-dichlorfenylimino)-4-isobutyl-3-(3-pentyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 105
... ...
... .... ·
.... · · · ·
... ... ·
... ·» ··· ·· ··
- 169Me
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-iso-butyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s 5-jodheptanem podle způsobu D2a k získáni (4S)—2— -(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-3-(5-heptyl)-1,3-thiazolidinu.
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
2,3-Dichlorofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získáni (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-iso-butyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(2,3-dichlorfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
^>=n^j_n°2 H F3C cf3co2h
Položka 107
• · • · ·
- 170(1S)-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
2-(Trifluormethyl)-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cle k získání trifouoacetatové soli (4S)-2-(2-(trifluormethyl)-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 108 cf3co2h (1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl ) -3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-(Trifluormethyl)-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cle k získání (4S)-2-(2-(trifluormethyl) -4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2f k poskytnutí trifluoracetatové soli (4S)-2-(2-(trifluormethyl)-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 109
CF jCOjH ·· ·· • » * • · ·
- 171 (1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
4-Kyan-2-(trifluormethyl)fenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cle k získání (4S)-2-(4-kyan-2-(trifluormethyl)fenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2f k poskytnutí trifluoracetatové soli (4S)-2-(4-kyan-2-(trifluormethyl)fenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 110
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Chlor-4-kyan-6-methylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cle k získání (4S)-2-(2-chlor-4-kyan-6-methylfenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2f k poskytnuti trifluoracetatové soli (4S)-2-(2-chlor-4-kyan-6-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 111
OMe
- 172(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
4-(Methoxykarbonyl)-2-methylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-(methoxykarbonyl )-2-methylfenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-(methoxykarbonyl)-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 112
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
3, 5-Dimethyl-4-nitroanilin se převede na 3,5-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3. 3,5-Dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s \1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(3,5-dimethyl-4-nitrofenylimino) 4-isobutyl-l, 3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(3,5-dimethyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l, 3-thiazolidinu.
Položka 113
- 173 -
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
4-(Methoxykarbonyl)-2-methylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-(methoxykarbonyl) -2-methylfenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-(methoxykarbonyl)-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Thiazolidin se zmýdelní podle způsobu D6a, krok 1 k získání (4S)-2-(4-karboxy-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu. Kyselina se kondenzuje s amoniakem podle popisu ve způsobu D6a, krok 2 k poskytnutí (4S)-2-(4-karbamoyl-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 114
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 4-Fluor-2-methylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1.S) -1- (chlormethyl) -3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-fluor-2-methylfenylimino)-4-isobutyl-l, 3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4• ·
- 174-f luor-2-methylfenylimino) -3,4-diisobutyl-l, 3-thiazolidinu.
Položka 115
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 4-Chlor-2-methylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-Chlor-2-methylfenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-chlor-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 116
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
4-Brom-2-methylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-brom-2-methylfenylimino)-4- isobutyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-brom-2-methylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 117
- 175 -
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle způsobu C2a k získáni (4S)-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 118
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (2S)-4-methyl-2-(isobutylamino)pentan-l-ol podle popisu ve způsobu B4c. Výsledný 2-hydroxyethylamin se převede na N-(1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle způsobu B7c. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s N-(1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl )amoniumchlorid podle způsobu Clb k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazo1idinu.
Položka 119
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se • ·
- 176 připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (2S)-4-methyl-2-(isobutylamino)pentan-l-ol podle popisu ve způsobu B4c. Výsledný 2-hydroxyethylamin se převede na N-(1S)-1-(chlormethyl) -3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle způsobu B7c. 4-Amino-3-methylpyridin se převede na 3-methyl-4-pyridylisokyanat podle způsobu A2b. 3-Methyl-4-pyridylisothiokyanat se nechá reagovat s N-(1S)-1-(chlormethyl) -3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchloridem podle způsobu Clb k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 120 (1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 4-Nitro-l-naftylamin se převede na 4-nitro-l-naftylisothiokyanat podle způsobu A2b. 4-Nitro-l-naftylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutylaminem podle způsobu C2a k získání (4S)-2-(4-nitro-l-naftylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-nitro-l-naftylimino)-3,4-diisobutyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 121 i-Bu (1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se • · « ♦ ····· · · · · • · · · · · ···· • · ♦ · · · ·· ·· ·· ··· · · · ♦ ·
- 177připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu 31b. 2-Hydroxyethylamin se převede na (2S)-4-methyl-2.isobutylamino)pentan-l-ol podle popisu ve způsobu B4c.
Výsledný 2-hydroxyethylamin se převede na N-(IS)-1-(chlormethyl) -3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle způsobu B7c. 4-Nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s N-(IS)-1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchloridem podle způsobu Clf k poskytnuti (4S)-2-(4-nitrofenylimino) -3,4-diisobutyl-l, 3-thiazolidinu.
Položka 122
i-Bu (IS)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylámin se převede na (2S)-4-methyl-2isobutylamino)pentan-l-ol podle popisu ve způsobu B4c. výsledný 2-hydroxyethylamin se převede na N-(IS)-1-(chlormethyl ) -3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle způsobu B7c. 4-Kyanfenylisothiokyanat se nechá reagovat s N-(IS) -1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchloridem podle způsobu Clf k poskytnutí (4S)-2-(4-kyanfenylimino) -3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 123 i-Bu M© (IS)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (2S)-4-methyl-2-(isobutylamino)pentan-l-ol podle popisu ve způsobu B4c.
- 178 Výsledný 2-hydroxyethylamin se převede na N-(1S)-1-(chlormethyl) -3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle způsobu B7c. 4-Amino-3-methylpyridin se převede na 3-methyl-4-pyridylisokyanat podle způsobu A2b. 3-Methyl-4-pyridylisothiokyanat se nechá reagovat s N-(1S)-1-(chlormethyl) -3-methylbutyl)N-(isobutyl)amoniumchloridem podle způsobu Clb k poskytnuti (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino) -3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se oxiduje podle způsobu D4a k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-thiazolidin-l-oxidu.
Položka 124
(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se převede na (1S, 2S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S,2S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-((2S)-2-butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4- ( (2S)-2-butyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 125
N-(terč.-Butoxykarbamoyl)-(1S,2R)-1-(hydro xymethyl ) -2-methylbutylamin se připraví z N-(terč.-butoxykarbamoyl) - (L) -alloisoleucinu podle popisu ve způsobu
- 179 Bia, krok 2. Karbamat se převede na (1S,2R)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7b. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S,2R)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridwm podle způsobu Cle k získáni (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-((2R)-2-butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-((2R)-2-butyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 126
N-(terč.-Butoxykarbamoyl)-(1S)-l-cyklohexyl-2-hydroxyethylbutylamin se připraví z N-(terč.-butoxykarbamoyl )- (L) -cyklohexylglycinu podle způsobu Bia, krok 2. Karbamat se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu Blb a výsledný materiál se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-cyklohexyl-l, 3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4 S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-cyklohexyl-3-isobutyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 127
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-isoleucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-
- 180-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 4-Methoxykarbonyl-2-methylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-methoxykarbony1-2-methylfenylimino)-4-(2-butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(4-methoxykarbonyl-2-methylfenylimino)-4-(2-butyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 128 (1S)-l-Isopropyl-2-hydroxyethylamin se převede na (1S)-2-chlor-l-isopropylethylamoniumchlorid podle způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-2-chlor-l-isopropylethylamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isopropyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isopropyl-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 129 .O (1S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-isoleucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 5-Aminoindan-l-on se převede na l-oxo-5- 181 -indanylisothiokyanat podle způsobu A2a. Isothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získáni (4S)-2-(1-oxo-5-indanylimino)-4-(2-butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(l-oxo-5-indanylimino)4-(2-butyl)-3-isobutyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 130
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-isoleucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)anilin se převede na 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylimino)-4-(2-butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylimino)-4-(2-butyl)-3-isobutyl-l, 3-thiazolidinu.
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se • · ·
• · · • Φ e • »· • · · • · • ·· ·· · •· · · • ·· • ·· • ·*
- 182připraví z methylesteru (L)-isoleucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 4-Kyan-3-(trifluormethyl)anilin se převede na 4-kyan-3-(trifluormethyl)fenylisothiokyanat podle A2a, krok
3. Isothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-kyan-3-(trifluormethyl)fenylimino)-4-(2-butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(4-kyan-3-(trifluormethyl)fenylimino)-4-(2-butyl)3-isobutyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 132 (1S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-isoleucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 4-Nitro-l-naftylamin se převede na 4-nitro-l-naftylisothiokyanat podle způsobu A2b. 4-Nitro-l-naftylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-nitro-l-naftylimino)-4-(2-butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-nitro-l-naftylimino)-4-butyl-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 133 • · · ·
- 183(1S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-isoleucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 4-Kyan-2-ethylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-4-(2-butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-kyan-2ethylfenylimino)-4-butyl-3-isobutyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 134
CN (1S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-isoleucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 4-Kyan-2-methylanilin se syntetizuje podle popisu ve způsobu Ala. Anilin se převede na 4-kyan-2-methylfenylisothiokyanat podle popisu ve způsobu A2a, krok 3. 4-Kyan-2-methylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)—1(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-4- (2-butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-4-butyl-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu .
Položka 135
-184 -
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-isoleucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2,5-Dimethyl-4-nitrobenzonitril se převede na 4-kyan-2,5-methylanilin podle způsobu Ala. Anilin se převede na 4-kyan-2,5-dimethylfenylisothiokyanat podle popisu ve způsobu A2a, krok 3. 4-Kyan-2,5-dimethylfenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(4-kyan-2,5-dimethylfenylimino)-4-(2butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(4-kyan-2,5-dimethylfenylimino)-4-butyl-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 136
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylamin se připraví z methylesteru (L)-isoleucinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-2-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. 2,5-methylanilin se převede na 2,5-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a. 2,5-Dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl ) -2-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2,5-dimethyl-4-nitrofenylimino)-4-(2butyl)-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s
- 185 lsobutylbromidem podle způsobu D2a k získáni (4S)—2—(2,5— -dimethyl-4-nitrofenylimino)-4-butyl-3-isobutyl-l,3-thiizolidinu.
Položka 137
-_Xn>=n^C)^n02
I i-Bu Me7 (IR)-l-Isopropyl-2-hydroxyethylamin se nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu C2a k získání í 4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isopropyl-l, 3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitroťenylimino)-4-isopropyl-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 138
(1S)-l-Isopropyl-2-hydroxyethylamin se nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2-methyl-4-nir.rofenylisothiokyanatem podle způsobu C2a k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isopropyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isopropyl-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu.
roložka 139
(1S)-l-Benzyl-2-hydroxyethylamin se převede na
1S)-2-chlor—1-benzylethylamoniumchlorid podle způsobu B7b.
-186-
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-2-chlor-l-benzylethylamoniumchloridem podle způsobu
Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-benzyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochlordové soli (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-benzyl-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 140
(1S)-l-Fenyl-2-hydroxyethylamin se převede na (1S)-2-chlor-l-fenylethylamoniumchlorid podle způsobu B7b. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s í1S)-2-chlor-l-benzylethylamoniumchloridem podle způsobu :1a k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-fe-nyl-
1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-fenyl-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 141
2-Piperidenmethanol se připraví z methylpipekolinatu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se1 převede na 2-chlormethylpiperidiniumchlorid podle způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 1-chlormethylpiperidiniumchloridem podlém podle způsobu Cla k získání 9-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-aza-8-thiabicyklo[4.3.0]nonanu.
• · • · • ·
- 187-
2-Pyrrolidinmethanol se připraví z methylesteru prolinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na 2-chlormethylpyrrolidiniumchlorid podle způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (-chlormethylpyrrolidiniumchloridem podlém podle způsobu .'la k získání 3-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-2,5,6,7,7a-pentahydro-2-thiapyrrolizinu.
(1S)-1-(4-Hydroxyfenylmethyl)-2-hydroxyethylamin se připraví z methylesteru (L)-tyrosinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (4S)-2-isooropyl-4-(4-hydroxyfenylmethyl)-1,3-oxazolidin podle způsobu B4c, krok 1. Oxazolidin se redukuje na N-(1S)-1-(4-hydroxyfenylmethyl)-2-hydroxyethyl)-N-isobutylamin oodle způsobu B4c, krok 2. Výsledný 2-hydroxyethylamin se zpracuje thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-(1S)-1-(4-hydroxyfenylmethyl)-2-chlorethyl)-N-isobutylsmoniumchloridu. 2-Ethyl-4-kyanfenylisothiokyanat se nechá reagovat s N-(1S)-1-(4-hydroxyfenylmethyl)-2-chlorethyl)-N- i.sobutylamoniumchloridem podle způsobu Clb k získání ivdrochloridové soli (4S)-2-(2-ethyl-4-kyanfenylimino)-4-(4-hydroxyfenylmethyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 144 • · • · ·
- 188-
(1S) -1-(4-Chlorfenylmethyl)-2-hydroxyethylamin se z methylesteru (L)-4-chlorfenylalaninu podle 2-Hydroxyethylamin se převede na připraví □opisu ve způsobu Blb.
(4 S)-2-isopropyl-4-(4-chlorfenylmethyl)-1,3-oxazolidin oodle způsobu B4c, krok 1. Oxazolidin se redukuje na N-(1S)-1-(4-chlorfenylmethyl)-2-hydroxyethyl)-N-isobutylamin podle způsobu B4c, krok 2. Výsledný 2-hydroxyethylamin se zpracuje thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-((1S)-1-(4-chlorfenylmethyl)-2-chlorethyl)-N-isobutylamoniumchloridu. 2-Ethyl-4-kyanfenylisothiokyanat se nechá reagovat s N-((1S)-1-(4-chlorfenylmethyl)-2-chlor 'thyl)-N-isobutylamoniumchloridem podle způsobu Clb k získáni hydrochloridové soli (4S)-2-(2-ethyl-4-kyanfenylimino)-4-(4-chlorfenylmethyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolilinu.
Položka 145
HC1 (1S) -1-(Benzylthiomethyl)-2-hydroxyethylamin se ořipraví z methylesteru (L)-S-benzylcysteinu podle popisu ve způsobu Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (4S)-2-isopropyl-4-(benzylthiomethyl)-1,3-oxazolidin podle způsobu B4c, krok 1. Oxazolidin se redukuje na N-(1S)-1- íbenzylthiomethyl)-2-hydroxyethyl)-N-isobutylamin podle :působu B4c, krok 2. Výsledný 2-hydroxyethylamin se zpracuje thionylchloridem podle způsobu B7c k získání N-(1S)-1-(benzylthiomethyl)-2-chlorethyl)-N-isobutylamoniumchloridu. 2-Ethyl-4-kyanfenylisothiokyanat se nechá
-189reagovat s N-(1S)-1-(benzylthiomethyl)-2-chlorethyl)-N- isobutylamoniumchloridem podle způsobu Clb k získáni hydrochloridové soli (4S)-2-(2-ethyl-4-kyanfenylimino)-4-(benzylthiomethyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
položka 146
Hydrochloridové sůl methylesteru (R)-N-isooutylserinu se připraví z methylesteru (D)-šeřinu podle oopisu ve způsobu B3a. Ester se nechá reagovat s thiolylchloridem, následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisohiokyanatem podle způsobu C2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4 S)—2 —(2-methy1-4-nitrofenylimino)-4-(methoxykarbony 1) -3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
i-oložka 147
Hydrochloridová sůl methylesteru (S)-N-isobu'..ylserinu se připraví z methylesteru (L)-serin podle popisu ze způsobu B3a. Ester se nechá reagovat s thionylchloridem, následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle působu C2a k poskytnutí hydrochloridové soli (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-(methoxykarbonyl)-3-isobutyl-
1,3-thiazolidinu.
Položka 148
N02
-190 (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butyl'hreoninu podle popisu ve způsobu B8a. (IR,2R)-1-Methansulf onyloxymethyl) -2- (terč, -butoxy) propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem následovaným isobutylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1- terč.-butoxyethyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-buoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)—4 —((IR) — -1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu.
oložka 150
(IR,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanammoniumchlorid se připraví z dicyκ1ohexylaminové soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-191 • «« · ·· ·· • φ · φ φ · · ·· φ φ φφ · · ♦ ·· ·· · · · · · · · · ··· · · · · · ··· φ · · · · ·· · · terč.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. (1R,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamonumchlorid se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylsothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle působu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenyl;mino)-4-(1S)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l, 3-thiazolidinu.
(IR,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.:sutoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexyliminové soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. (1R,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)prouanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitro'enylisothiokyanatem následovaným isobutylbromidem podle působu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofe•íylimino)-4-(1S)-1-tertbutoxyethyl)-3-isobutyl-l,3-thiazoi idinu.
oložka 152
(IR,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-buoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohe.yiaminové soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. (1R,2S)~
-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanimoniumchlorid se nechá reagovat s 4-kyan-2-methylienylisothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R) -2-(4-kyan-2-methylf enyl.mino)-4-((1S)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l, 3-thi- 192 izolidinu.
Položka 153
(IR, 2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.outoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklomexylaminové soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 4-Nitro-1-naftylamin se převede na 4-nitro-l-naftylisothiokyanal modle způsobu A2b. (IR,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2terc.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 4-nitronaftylisothiokyanatem následovaným isobutylbromidem modle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(4-nitro-l-naftyl.mino)-4-(1S)-1-terc.-butoxyethyl)3-isobutyl-l, 3-thi-i zolidinu.
(IR,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklolexylaminové soli (L)-(lS,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-D-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 4-Nitro 1-naftylamin se převede na 4-nitro-l-naftylisothiokyanat ;.odle způsobu A2b. (lR,2S)-l-Methansulfonyloxymethyl)-2- i terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 4-nitronaftylisothiokyanatem následovaným cyklopentyl-193 nromidem podle způsobu C5b k poskytnuti (4R)-2-(4-nitro-1•íaftylimino) -4- (1S) -1-terc. -butoxyethyl) -3-cyklopentyl1,3-thiazolidinu.
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bui.oxy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklolexylaminové soli (L) - (1S, 2R) -N- (benzyloxykarbonyl) -0-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 1-Amino- 5,6,7,8-tetrahydronaftalen se převede na 4-nitro-5,6,7,8tetrahydronaft-l-ylisothiokyanat podle způsobu A2a.
IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanimoniumchlorid se nechá reagovat s 4-nitro-5,6,7,8-t.etrahydronaft-l-ylisothiokyanatem následovaným cyklocentylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R) —2— (4 — -nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylimino)-4-((IR)-1-terc.outoxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu.
;oložka 156
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-buoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklo;exylaminové soli (L) -(1S, 2R) -N- (benzyloxykarbonyl) -Citeře .-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 1-Aminc- i,6,7,8-tetrahydronaftalen se převede na 4-nitro-5,6,7,8tetrahydronaft-l-yl-l-isothiokyanat podle způsobu A2a.
IR, 2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2(terč.-butoxy)pro-inamoniumchlorid se nechá reagovat s 4-nitro-5, 6, 7, 8- 194-tetrahydronaft-l-ylisothiokyanatem následovaným isobutylbromidem podle způsobu C5b k poskytnuti (4R)-2-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylimino)-4-((lR)-l-terc.-butoxyethyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 157
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0terc.-butylthreonin podle popisu ve způsobu B8a. 2-Isopropylanilin se převede na 2-isopropyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a. (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl) -2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2-isopropyl-4-nitrofenylisothiokyanatem následovaným isobutylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-isopropyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 158 rS /=\
¥ 0
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-buí.oxy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklonexylaminové soli (L)-(lS,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0- terč.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 2-Isooropylanilin se převede na 2-isopropyl-4-nitrofenyllsothiokyanat podle způsobu A2a. (IR,2R)-1-Methansultonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid
se nechá reagovat s 2-isopropyl-4-nitrofenylisothiokyanatem
-195 riásledovaným cyklopentylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-isopropyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu.
(IR, 2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové soli (L)-(1S, 2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 2,3-Dimethyl-4-nitroanilin se převede na 2,3-dimethyl-4-nitrofenyljsothiokyanat podle způsobu A2b. (IR,2R)-1-Methansulfonyl rxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle způsobu C5b k . oskytnutí (4R)-2-(2,3-dimethyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 160
S á i-Bu Me Me >T (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklonexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-t.erc.~ butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 2,3-Dimethyl-4-nitroanilin se převede na 2,3-dimethyl-4-ni1 rofenylisothiokyanat podle způsobu A2b. (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl) -2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanatem následovaným isobutylbromidem podle způsobu C5b k
- 196;;os kyt nutí (4R) -2- (2,3-dimethyl-4-nitrofenylimino) - 4- ( (IR) -1-terc.-butoxyethyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-buioxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklonexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 2,3-Dimethyl-4-nitroanilin se převede na 2,3-dimethyl-4-niLrofenylisothiokyanat podle způsobu A2b. (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanatem následovaným 2-ethyl-l-butylbromidem podle způsobu C5b k voskytnuti (4R)-2-(2,3-dimethyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-(2-ethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidinu.
Položka 162
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butyl'hreoninu podle popisu ve způsobu B8a. l-anilino-4-kyan-5,6,7,8-tetrahydronaftalen se převede na 4-kyan-5,6,7,8-tetrahydronaftylisothiokyanat podle způsobu A2b. (1R,2R)
-1-Methansulfonyloxymethyl)-2(terč.-butoxy)propanamodumchlorid se nechá reagovat s 4-kyan-5,6,7,8-tetrahyironaftylisothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem uodle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(4-kyan-5,6,7,8- 197-
-t etrahydronaftylimino)-4-((IR)-lterc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-1,3-thiazolidinu.
(IR, 2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu:oxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklolexylaminové soli (L)-(lS,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-t.erc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 1-amino-4-kyan-5,6,7,8-tetrahydronaftalen se převede na 4-kyan- 5,6,7,8-tetrahydronaftylisothiokyanat podle způsobu A2b.
IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2(terč.-butoxy)proanamoniumchlorid se nechá reagovat s 4-kyan-5,6,7,8 etrahydronaftylisothiokyanatem následovaným isobu'ylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(4-kyan-5,6,7,8-tetrahydronaftylimino)-4-((IR)-1-terc.-butozyethyl) -3-isobutyl-l, 3-thiazolidinu.
.oložka 164
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu- oxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklolexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0- :erc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. (1R,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propantmoniumchlorid se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitro- enylisothiokyanatem následovaným isobutylbromidem podle /pusobu C5b k získání (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxy)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Z
'..erc.-butyletheru se odstraní chránící skupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-hydroxyethyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
- 198 -
(IR,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bui.oxy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklonexylaminové soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 4-Nitro1-naftylamin se převede na 4-nitro-l-naftylisothiokyanat odle způsobu A2b. (IR,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 4-nitronaftylisothiokyanatem následovaným cyklopentylbromilem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(4-nitro-l-naftylimino)-4-(1S)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-t.hiazolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní chránící ikupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(4-nitro-lnaftylimino)-4-(1S)-1-hydroxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 166
Me
N02 (IR,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu1 oxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklozexylaminové soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. (IR,23) -1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanimoniumchlorid se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenyl- 199• ·· · ·· ·♦ · •· · ···· ·»·· • ··· ··· ·· · ··· · · · ··· ··· ·· ··· ♦· ·· ··· ;sothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle způsobu C5b k poskytnuti (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenyl.mino)-4-(IS)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3•thiazolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní chránící skupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimíno)-4-(IS)-1-hydroxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3t.hiazolidinu.
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-buoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklolexylaminové soli (L)-(IS,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terč.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. (1R,2R)- 1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanimoniumchlorid se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylsothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle působu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenyl.mino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní chránící skupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-riitrofenylimino) - 4- ( (IR) -1-hydroxyethyl) -3-cyklopentyl-
1,3-thiazolidinu.
.složka 168
(IR,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu1 oxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicykloheylaminové soli (L)-(IS,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-200• ·· . ·· ··♦ ··· · · · · · ··· ···· ··· ··· ··· ······ ··· ·· ··· ·· ·· ···
-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. (1R,2S)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoliumchlorid se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenyl:sothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenyl.mino)-4-(1S)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l, 3thiazolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní chránící skupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-((1S)-1-hydroxyethyl)-3-cyklopentyl-1,3-thiazolidinu.
složka 169
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu'oxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklolexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-butylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 2-terc.Butyl-4-kyananilin se převede na 2-terc.-butyl-4-kyan•enylisothiokyanat podle způsobu A2b. (IR,2R)-1-Methansul•onyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2-terc.-butyl-4-kyanfenylisothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-terc.-butyl-4-kyanfenylimino)-4-((IR)•l-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu. Z nrc.-butyletheru se odstraní chránící skupina podle pusobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(2-tertbutyl-4-kyanfenyl.mino)-4-((IR)-1-hydroxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazoi dinu.
složka 170
-201 (IR, 2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu‘ oxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové ;oli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-butylhreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 2-terc.-Butyl-4kyananilin se převede na 2-terc.-butyl-4-kyanfenylisothiokyanat podle způsobu bA2a. (IR,2R)-1-Methansulfonyloxy,-nethyl) -2-(terč. -butoxy) propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2-terc.-butyl-4-kyanfenylisothiokyanatem íásledovaným isobutylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-terc.-butyl-4-kyanfenylimino)-4-((IR)-1ierc.-butoxyethyl)-3- isobutyl-1,3-thiazolidinu. Z terc.outyletheru se odstraní chránící skupina podle způsobu D3a κ poskytnutí (4R)-2-(2-tertbutyl-4-kyanfenylimino)-4-( (IP.)-1-hydroxyethyl)-3- isobutyl-1,3-thiazolidinu.
íoložka 171
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy ) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové toli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-butylthreoiinu podle popisu ve způsobu B8a. 4-Nitro-l-naftylamin se . řevede na 4-nitro-l-naftylisothiokyanat podle způsobu Alb.
IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanimoniumchlorid se nechá reagovat s 4-nitronaftylisohiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle způsobu ’5b k poskytnutí (4R)-2-(4-nitro-l-naftylimino)-4-((IR)- 1 t.erc.-butoxyethyl) 3-cyklopentyl-l, 3-thiazolidinu. Z terc.outyletheru se odstraní chránící skupina podle způsobu Ha k poskytnutí (4R)-2-(4-nitro-l-naftylimino)-4-((IR)- 1 -202-
riydroxyethyl) -3cyklopentyl-l, 3-thiazolidinu.
Položka 172
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butylPhreoninu podle popisu ve způsobu B8a. l-Amino-5,6,7,8tetrahydronaftalen se převede na 4-nitro-5,6,7,8-tetrasydronaft-l-ylisothiokyanat podle způsobu A2a. (1R,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2(terč.-butoxy)propanamoniumchlo:id se nechá reagovat s 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1yíisothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem podle působu C5b k poskytnutí (4R)-2-(4-nitro-5,6,7,8-tetrazydronaft-l-ylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-1,3-thiazolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní 'hránicí skupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylimino)-4-((IR)-1-hydrosyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 173
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu' oxy)propanamoniumchlorid se připraví dicyklohexylaminové mli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butylthreoilnu podle popisu ve způsobu B8a. l-Amino-5, 6, 7,8-tetra-iydronaftalen se převede na 4-nitro-5, 6, 7,8-tetrahydroiaft-l-ylisothiokyanat podle způsobu A2a. (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se
♦ ·
-203 •iechá reagovat s 4-nitro-5, 6, 7,8-tetrahydronaft-l-yliso!hiokyanatem následovaným isobutylbromidem podle způsobu 25b k poskytnutí (4R)-2-(4-nítro-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ylimino)-4-((IR)-lterc.-butoxyethyl)-3-isobutyl-l, 3-thiizolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní chránící skupina oodle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(4-nitro-5,6,7,8-te1 rahydronaft-l-ylimino)-4-((IR)-1-hydroxyethyl)-3-isobutyl-I,3-thiazolidinu.
Položka 174 óh '-θυ '-Pr (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbony1)-0-terc.-butylthreo:iinu podle popisu ve způsobu B8a. 2-Isopropylanilin se převede na 2-isopropyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a. (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-nutoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2-isopro;>yl-4-nitrofenylisothiokyanatem následovaným isobutylbro;nidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-isopropyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-isobutyl-1,3-thiazolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní chránící skupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(2-isopro;>yl-4-nitrofenylimino) -4- ( (1 R) -1-hydroxyethyl) -3-isobutyl -1,3-thiazolidinu.
Položka 175
Me
NO2 (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu-204i oxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-butylthreoilnu podle popisu ve způsobu B8a. 2-Isopropylanilin se ;řevede na 2-isopropyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a. (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2-isopro: yl-4-nitrofenylisothiokyanatem následovaným cyklopentylvromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(2-isoprooyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-1,3-thiazolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní hránicí skupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(2-i sopropyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-hydroxyethyl)-3-cy <1opentyl-1,3-thiazolidinu.
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu >xy) propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminové o li (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-butyl'hreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 2,3-Dimethyl-4-nii roanilin se převede na 2,3-dimethyl-4-nitrofenyliso’hiokyanat podle způsobu A2b. (1R,2R)-1-Methansulfonyloxyethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá ’eagovat s 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanatem násleiovaným 2-ethyl-1-butylbromidem podle způsobu C5b k posev tnut i (4R)-2-(2,3-dimethy1-4-nitrofenylimino)-4-((lR)-l-terc.-butoxyethyl)-3-(2-ethyl-1-butyl)-1,3-thiazolidinu. Z orc.-butyletheru se odstraní chránící skupina podle způsobů D3a k poskytnutí (4R)-2-(2,3-dimethyl-4-nitrofenylmino)-4-((IR)-1-hydroxyethyl)-3-(2-ethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidinu.
-205:-'oložka 177
Μ^Ν>Ν_<Ρ^Νθ! i-Bu Me Me (1R,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-buoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylamínove soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-butylthrec’.inu podle popisu ve způsobu B8a. 2,3-Dimethyl-4-nitroani. ín se převede na 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanat vedle způsobu A2b. (lR,2R)-l-Methansulfonyloxymethyl)-2:terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s , 3-dimethyl~4-nitrofenylisothiokyanatem následovaným sobutylbromidem podle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-í 2 , 3-dimethyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyjthyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Z terč.-butyletheru se dstraní chránící skupina podle způsobu D3a k poskytnutí 4R) -2-(2,3-dimethyl-4-nitrofenylimino)-4-((IR)-1-hydroxythyl)-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
-oložka 17 8
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu oxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexyliminové soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc.-outylthreoninu podle popisu ve způsobu B8a. 2,3-Dimethyl-4-nitroanilin se převede na 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisc: niokyanat podle způsobu A2b. (IR,2R)-l-Methansulfonyloxyzethyl) -2-(terč, -butoxy) propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanatem iasledovaným cyklopentylbromidem podle způsobu C5b k • · · • · · ·· · · ·
-206poskytnutí (4R)-2-(2,3-dimethy1-4-nitrofenylimino)—4—((IR)— -1-terc.-butoxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu. Z erc.-butyletheru se odstraní chránící skupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(2,3-dimethyl-4-nitrofenyl :mino)-4-((IR)-1-hydroxyethyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazo:idinu.
Položka 179
\___f (IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-bu: oxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminovc soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butyl1hreoninu podle popisu ve způsobu B8a. l-amino-4-kyan-5,6,7,8-tetrahydronaftalen se převede na 4-kyan-5,6,7,8tetrahydronaftylisothiokyanat podle způsobu A2b. (1R,2R>:-Methansulfonyloxymethyl)-2(terč.-butoxy)propanamoniumhlorid se nechá reagovat s 4-kyan-5,6,7,8-tetrahydroiaftylisothiokyanatem následovaným cyklopentylbromidem oodle způsobu C5b k poskytnutí (4R)-2-(4-kyan-5,6,7,8-tetrahydronaftylimino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-cy<lopentyl-1,3-thiazolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní hránicí skupina podle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(4-kyan-5,6,7,8tetrahydronaftylimino)-4-((IR)-1-hydroxy>thyl)-3-cyklopentyl-l,3-thiazolidinu.
:oložka 180
(IR,2R)-1-Methansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-buoxy)propanamoniumchlorid se připraví z dicyklohexylaminove • · • · • · ·
-207• ·· · · · ··
-o]i (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc.-butylthreoíinu podle popisu ve způsobu B8a. l-amino-4-kyan-5, 6,7,8- etrahydronaftalen se převede na 4-kyan-5,6,7,8-tetrahyironaftylisothiokyanat podle způsobu A2b. (IR,2R)-1-Me- hansulfonyloxymethyl)-2-(terč.-butoxy)propanamoniumchlorid se nechá reagovat s 4-kyan-5,6,7,8-tetrahydronaftyliso- •hiokyanatem následovaným isobutylbromidem podle způsobu
5b k poskytnutí (4R)-2-(4-kyan-5,6,7,8-tetrahydronaftylmino)-4-((IR)-1-terc.-butoxyethyl)-3-isobutyl-l,3-thiizolidinu. Z terč.-butyletheru se odstraní chránící skupina . odle způsobu D3a k poskytnutí (4R)-2-(4-kyan-5, 6, 7,8-te- rahydronaftylimino)-4-((IR)-1-hydroxyethyl)-3-isobutyl-
-1,3-thiazolidinu.
doložka 181 /
no2
2-Amino-l,3-propandiol se nechá reagovat s ořebytkem thionylchloridu následovaným 2-methyl-4-nitro•enylisothiokyanatem podle způsobu C2a k získání 2-(2-me: hy1-4-nitrofenylimino)-4-(chlormethyl)-1,3-thiazolidinu. hiazolidin se nechá reagovat s N-methylaminem podle způsobu D13a k získání 2-(2-methyl-4iitrofenylimino)-4-(Nmethylaminomethyl)-1,3-thiazolidinu, který se nechá •eagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí -(2-methyl-4iitrofenylimino)-3-isobutyl-4-(N-isobutyl-N-methylaminomethyl)-1,3-thiazolidinu.
d.ožka 182
i-Bu
NO2 • · · · · · · · ··· ···· · · ·
-2082-Amino-l,3-propandiol se nechá reagovat ; přebytkem thionylchloridu následovaným 2-methyl-4-ni: rofenylisothiokyanatem podle způsobu C2a k získáni 2—(2— --methyl-4-nitrofenylimino) -4- (chlormethyl) -1,3-thiazoidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s dimethylaminem oodle způsobu D13a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenyl-imino)-4-(N-isobutyl-N-methylaminomethyl)-1,3-thiazoliiin, který se nechá reagovat s isobutylbromidem podle působu D2a k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-- isobutyl-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-1,3-thiazolidinu.
:oložka 183
(L)-Histidinol se nechá reagovat s thionylchlor idem následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem oodle způsobu C2a k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitro:enylimino)-4-(1-(isobutylimidazoly)methyl)-1,3-thiazordinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem oodle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitroi enylimino)-3-isobutyl-4-(1-(isobutylimidazolyl)methyl)- 1,3-thiazolidinu.
ioložka 184
I hBu Me
T (L)-Histidinol se nechá reagovat s thionylchloidem následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem uodle způsobu C2a k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofeny1imino)-4-(1-(isobutylimidazoly)methyl)-1,3-thiazolidinu.
• · • · *
• · ·
-209-
''hiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle -púsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimiio)-3-isobutyl-4-(3-(isobutylimidazolyl)methyl)-1,3-thii zolidinu.
n>n_O_n°! u >j/
Y
2-Hydroxypropylamin se převede na 2-chlorpropy1imoniumchlorid podle způsobu B7a. 2-Methyl-4-nitrofenyl;sothiokyanat se nechá reagovat s 2-chlorpropylamoniumhloridem podle způsobu Cla k získání 2-(2-methyl-4-nifrofenylimino)-5-methyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se icchá reagovat s 2-methylprop-2-en-l-ylbromidem podle púsobu D2g k poskytnutí hydrobromidové soli 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-methylprop-2-en-l-yl)-5-methyl-l,3-thiazolidinu.
se nechá reagovat s krok 1 k získání 22-Feny1-2-hydroxyethylamin sobutyraldehydem podle způsobu B4c, isopropyl-5-fenyl-l,3-oxazolidinu. Oxazolidin se redukuje odle způsobu B4c, krok 2 k získáni N-isobutyl-2-fenyl2-hydroxyethylaminu. Ethanolamin se nechá reagovat s hLonylchloridem následovaným 2-chlor-4-(trifluormethyl)--nylisothiokyanatem podle způsobu C2f k poskytnutí ydrochloridové soli 2-(2-chlor-4-(trifluormethyl)fenylmino)-3-isobutyl-5-fenyl-1,3-thiazolidinu.
úložka 187 • · • · ·
-210··· * · · ·· ·· «
2-Fenyl-2-hydroxyethylamin se nechá reagovat s :sobutyraldehydem podle způsobu B4c, krok 1 k získáni 2-isopropyl-5-fenyl-l,3-oxazolidinu. Oxazolidin se redukuje modle způsobu B4c, krok 2 k získání N-isobutyl-2-fenyl-2-hydroxyethylaminu. Ethanolamin se nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem podle způsobu C2f k poskytnuti 2-(2,3-dichlorrenylimino)-3-isobutyl-5-fenyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 188
3-Fenyl-2-hydroxypropylamin se nechá reagovat s . sobutyraldehydem podle způsobu B4c, krok 1 k získání 2-isopropyl-5-benzyl-l,3-oxazolidinu. Oxazolidin se redukuje modle způsobu B4c, krok 2 k získání N-isobutyl-3-fenyl-2hydroxypropylaminu. Propanolamin se nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem podle způsobu C2f k poskytnutí hydrochloridové soli 2-(2,3-dichlor-fenylimino)-3-isobutyl-5-benzyl-l, 3-thiazolidinu.
Položka 189
2-Methyl-2-hydroxypropylamin se nechá reagovat yklohexanekarboxaldehydem podle způsobu B4c, krok 1 k ískání 2-cyklohexyl-5,5-dimethyl-l,3-oxazolidinu. Oxazo * · • ·
-211 •idin se redukuje podle způsobu B4c, krok 2 k získání N-cyklohexyl-2-methyl-2-hydroxypropylaminu. Propanolamin se nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2,6-dichlor:enylisothiokyanatem podle způsobu C2f k poskytnutí 2-(2,6-dichlorfenylimino)-3-cyklohexyl-5,5-dimethyl-l,3-thiazo: idinu.
(IR)-1-Cyklohexyl-l-ethylamin se nechá reagovat s ,2-epoxy-2-methylpropanem podle způsobu BSb k získání N-((IR)-1-cyklohexyl-l-ethyl)-N-(2,2-dimethyl-2-hydroxysthyl)aminu. N- ( (IR)-1-Cyklohexyl-l-ethyl)-N-(2,2-dimethyl-2-hydroxyethyl)amin se nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem podle způsobu :2f k poskytnuti hydrochloridové soli 2-(2,3-dichlorfenylimino)-3-((IR)-1-cyklohexyl-l-ethyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu.
ioložka 191
(1S)-1-Cyklohexyl-l-ethylamin se nechá reagovat s ,2-epoxy-2-methylpropanem podle způsobu B5b k získání N- (1S)-1-cyklohexyl-l-ethyl)-N-(2,2-dimethyl-2-hydroxyt.hyl) aminu. N- (1S) -1-Cyklohexyl-1-ethyl) -N- (2,2-dimethyl -hydroxyethyl)amin se nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2,4-dichlorfenylisothiokyanatem podle způsobu :2f k poskytnutí hydrochloridové soli 2-(2,4-dichlorfenylmino)-3-((1S)-1-cyklohexyl-l-ethyl)-5,5-dimethyl-l,3-thi• 4
4
izolidinu.
.složka 192
(1S)-1-Cyklohexyl-l-ethylamin se nechá reagovat , 2-epoxy-2-methylpropanem podle způsobu B5b k získání N1S)-1-cyklohexyl-l-ethyl)-N-(2,2-dimethyl-2-hydroxy mhyl)aminu. N-(1S)-1-Cyklohexyl-l-ethyl)-N-(2,2-dimethy^-2-hydroxyethyl)amin se nechá reagovat s thionylchloridem lasledovaným 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem podle způsobu '21 k poskytnutí hydrochloridové soli 2-(2,3-dichlorfenyl mino)-3-((1S)-1-cyklohexyl-l-ethyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu.
loložka 193
2-Methyl-2-hydroxypropylamin se nechá reagovat s *hionylchloridem následovaným 2,3-dichlorfenylisothio--.yanatem podle způsobu C2f k poskytnutí 2-(2,3-dichlor enylimino)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu. 2-(2,3-Dichlor:enylimino)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin se nechá reagovat z ethylenoxidem podle způsobu B5b k poskytnutí hydrorhloridové soli 2-(2,3-dichlorfenylimino)-5,5-dimethyl-l, 3-thiazolidinu.
složka 194
• · • · • ·
-2132-Methyl-2-hydroxypropylamin se nechá reagovat s ihionylchloridem následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu.
2-Methyl-2-hydroxypropylamin se nechá reagovat s •hionylchloridem následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisofhiokyanatem podle způsobu Cla k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu. Thiazoli iin se nechá reagovat s 2-methylprop-2-en-l-ylbromidem podle způsobu D2g k poskytnutí hydrobromidové soli 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino) -3- (2-methylprop-2-en-l-yl) -5, 5-dimethyl-1,3-thiazolidinu.
Položka 196 ^=N—4 NO2 * m/ i-Bu Me
2-Methyl-2-hydroxypropylamin se nechá reagovat s t.hionylchloridem následovaným 2-methyl-4-nitrofenyliso1hiokyanatem podle způsobu Cla k poskytnutí 2-(2-methyl-4i ítrofenylimino)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin ;e nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2g k poskytnutí 2-(2-methy1-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5, 5-dimethyl-1,3-thiazolidinu.
'oložka 197
HCI • · • * • · • · ·
-2142-Methyl-2-hydroxypropylamin se nechá reagovat s ! hionylchloridem následovaným 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k poskytnutí 2-(2,3-dichlorenylimino)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se sechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2g k poskytnutí 2-(2,3-dichlorfenylimino)-3-isobutyl-5,5-dinethyl-1,3-thiazolidinu.
2-Methyl-2-hydroxypropylamin se nechá reagovat s yklohexanekarboxaldehydem podle způsobu B4c, krok 1 k získání 2-cyklohexyl-5,5-dimethyl-l,3-oxazolidinu. Oxazo;idin se redukuje podle způsobu B4c, krok 2 k získáni N-cyklohexyl-2-methyl-2-hydroxypropylaminu. Propanolamin se oechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2-methyl-/íiitrofenylisothiokyanatem podle způsobu C2f k poskytnuti -(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklohexyl-5,5-dimethyl~1,3-thiazolidinu.
2-Methyl-2-hydroxypropylamin se nechá reagovat s /klohexanekarboxaldehydem podle způsobu B4c, krok 1 k ;skáni 2-cyklohexyl-5,5-dimethyl-l,3-oxazolidinu. Oxazoidin se redukuje podle způsobu B4c, krok 2 k získání N-cyklohexyl-2-methyl-2-hydroxypropylaminu. Propanolamin se
-215··· · ·· 9 9 · ··· ···· · · 9 9 ···· · · · · 9 · • 99 99 999 99 ·· 99· nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2,3-dichlor’eny1isothiokyanatem podle způsobu C2f k poskytnutí 2-(2,3-dichlorfenylimino)-3-cyklohexyl-5,5-dimethyl-l,3-thiazo:idinu.
(IR)-1-Cyklohexyl-l-ethylamin se nechá reagovat s ,2-epoxy-2-methylpropanem podle způsobu B5b k získání N-((IR)-1-cyklohexyl-l-ethyl)-N-(2,2-dimethyl-2-hydroxyd.hyl)aminu. N-((IR)-1-Cyklohexyl-l-ethyl)-N-(2,2-dimethyl-2-hydroxyethyl)amin se nechá reagovat s thionylchloridem lásledovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle •působu C2f k poskytnutí hydrochloridové soli 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-((IR)-1-cyklohexyl-l-ethyl)-5,5-diiethyl-1,3-thiazolidinu.
složka 201
(1S)-1-Cyklohexyl-l-ethylamin se nechá reagovat .,2-epoxy-2-methylpropanem podle způsobu B5b k získání N-í (1S) -1-cyklohexyl-l-ethyl)-N-(2,2-dimethyl-2-hydroxy- ethyl)aminu. N-((1S)-1-Cyklohexyl-1-ethyl)-N-(2,2-dimeáyl-2-hydroxyethyl)amin se nechá reagovat s thionylchloidem následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem .odle způsobu C2f k poskytnutí hydrochloridové soli 2-(2-methyl-4-nitrofenyl-imino)-3-((1S)-1-cyklohexyl-l-ethyl)-1,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu.
-216-
i oložka 202 n>=n-^^n°2 i-Pr Me
Isopropylamin se nechá reagovat s l,2-epoxy-2nethylpropanem podle způsobu B5b k získáni N isopropyl-N- (2,2-dimethyl-2-hydroxyethyl)aminu. N-Isopropyl-N-(2,2-dimethyl-2-hydroxyethyl)amin se nechá reagovat s thionylhloridem následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem :>odle způsobu C2f k poskytnutí 2-{2-methyl-4-nitrofenylmino)-3-isopropyl-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu.
- Ložka 203
Isopropylamin se nechá reagovat s l,2-epoxy-2methylpropanem podle způsobu B5b k získání N-isopropyl-N 2,2-dimethyl-2-hydroxyethyl) aminu. N-Isopropyl-N- (2,2dimethyl-2-hydroxyethyl)amin se nechá reagovat s thionylhloridem následovaným 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem oodle způsobu C2f k poskytnutí 2-(2,3-dichlorfenylimino)-3isopropyl-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu.
zoložka 204
Isobutylamin se
HCI nechá reagovat s l,2-epoxy-2methylpropanem podle způsobu B5b k získání N-isobutyl-N.2,2-dimethyl~2-hydroxyethyl) aminu. N-Isobutyl-N-(2,2- dizethyl-2-hydroxyethyl)amin senechá reagovat s thionylchlo-217-
tidem následovaným 2,4- dichlorfenylisothiokyanatem podle tpůsobu C2f k poskytnuti hydrochloridové soli 2-(2,4-dihlorfenylimino)-3-isobutyl-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidinu.
Položka 205
1,l-Dimethyl-2-hydroxyamin se převede na 1,1-dinethyl-2-chlorethylamoniumchlorid podle způsobu B7a.
-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 1,1-dimethyl-2-chlorethylamoniumchloridem podle způsobu Cla k iskáni 2-(2-methy1-4-nitrofenylimino)-4,4-dimethyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s 2-methylorop-2-en-l-ylbromidem podle způsobu D2g k poskytnutí lydrobromidové soli 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4,4dimethyl-3-(2-methylprop-2-en-l-yl)—1,3-thiazolidinu.
oložka 206
NO2
Kyselina Methylaminoisomáslená se převede na lydrochloridovou sůl methylaminoisobutyratu podle způsobu sic, krok 1. Ester se redukuje na 3-hydroxy-2-methyl-2ropylamin podle způsobu Blc, krok 2. 2-Hydroxyethylamin se pracuje thionylchloridem podle způsobu B7b, následovaným -methyl-3-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k iskáni 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4,4-dimethyl-l,3Lhiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbro'lidem podle způsobu D2a k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitro:enylimino)-4,4-dimethyl-3-isobutyl-l,3-thiazolidinu.
• ·
-218-
1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentane se syntetizuje podle popisu ve způsobu Blc. 1-(Cyklohexylamino)-1-hydroxymethylcyklopentan se syntetizuje podle popisu ve způsobu B4a. 2-Hydroxyethylamin se zpracuje thionylchloridem následovaným 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem oodle způsobu C2a k poskytnutí 3-cyklohexyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 208
se převede na 2-ethylacetanilidem
1. Acetanilid se převede na 2krok 2. Z syntetizuj e se nechá získáni
2-Ethylanilin oodle způsobu A2a, krok -ethyl-4-nitroacetanilid podle způsobu A2a, icetanilidu se odstraní chránící skupina podle způsobu A2a, krok 3 k získání 2-ethyl-4-nitroanilinu. Anilin se převede ua 2-ethyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3. 1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan se rodle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k
-lydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. i-Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-ethyl-4-nitro’enylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(2ethyl-4-nitrofenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. hiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylbromidem podle .púsobu D2b k poskytnutí 3-cyklopentyl-2-(2-ethyl-4-nitrotenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu.
• · ·
-219-
2-n-PropyTanilin se převede na 4-jod-2-n-prooylanilin podle způsobu A5a. Anilin se převede na 4-jod-2ι-propylfenylisothiokyanatem podle způsobu A2b. 1-Amino-l-{hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k získání hydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. 2-Chlorethylamin se nechá reagovat s 4-jod-2-n-propylfenylisothiokyanatem uodle způsobu Cla k získání 2-(4-jod-2-n-propylfenylmino)l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získáni r-cyklopentyl-2-(4-jod-2-npropylfenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Fenyljodid se nechá reagovat s kyanidem měďným podle způsobu D7a k poskytnutí 3-cyklooentyl-2-(4-kyan-2-npropylfenylimino)-l-thia-3-azaspiro>4.4]nonanu.
Položka 210
2-Isopropylanilin se převede na 4-jod-2-isoprooylanilin podle způsobu A5a. Anilin se převede na 4-jod-2i.sopropylfenylisothiokyanat podle způsobu A2b. 1-Amino-ljhydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle popisu ve púsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s thiolylchloridem podle způsobu B7a k získání hydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. 2-Chlorethylamin ;e nechá reagovat s 4-jod-2-isopropylfenylisothiokyanatem
-220-
;>odle způsobu Cla k získáni 2-(4-jod-2-isopropylfenyl.mino)l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získáni i-cyklopentyl-2-(4-jod-2-isopropylfenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Fenyljodid se nechá reagovat
·. kyanidem měďným podle způsobu D7a k poskytnutí 3-cyklooentyl-2-(4-kyan-2-isopropylfenylimino)-l-thia-3-aza;piro [ 4.4 ]nonanu.
Položka
211
2-terc.-Butylanilin se převede na
4-j od-2-terc.-butylanilin podle způsobu A5a. Anilin se převede na 4-jod-2-terc.-butylfenylisothiokyanat podle způsobu A2b. 1-Amilo-l-(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle popisu 'e způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s : hionylchloridem podle způsobu B7a k získáni hydro
-hloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu.
-Chlorethylamin se nechá reagovat s 4-jod-2-terc.-butylenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(4-jod
-2-terc.-butylfenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylbromidem podle •pusobu D2b k získání 3-cyklopentyl-2-(4-jod-2-terc.- bu'ylfenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Fenyljodid se achá reagovat s kyanidem měďným podle způsobu D7a k ; «skytnutí 3-cyklopentyl-2-(4-kyan-2-terc.- butylfelylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 212
Me
-221 l-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle popisu ve způsobu Blc. Aminoalkohol se nechá :eagovat s 2-methylcyklopentanonem podle způsobu B4a, krok k získáni 13-aza-l-methyl-6-oxodispiro[4,2,4,1]trideranu, který se redukuje s NaBH4 podle způsobu B4a, krok 2 k poskytnutí 1-(2-methylcyklopentyl)amino-1-(hydroxymethyl)yklopentanu. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s thionylchloridem následovaným 2-methyl-4-nitrofenyliso: hiokyanatem podle způsobu C2a k poskytnutí 3-(2-methylyklopentyl)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 213
1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentane se synte'izuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se rechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k mskání hydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. 2-Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získání
-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonaj. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle púsobu D2a k poskytnuti l-isobutyl-2-(2-methyl-4-nitroenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 214 λ zHNO2
-222-
2-Ethylanilin se převede na 2-ethylacetanilid odle způsobu A2a, krok 1. Acetanilid se převede na -ethyl-4-nitroacetanilid podle způsobu A2a, krok 2. Z tcetanilidu se odstraní chránící skupina podle způsobu A2a, krok 3 k získání 2-ethyl-4-nitroanilinu. Anilin se převede :ia 2-ethyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3. 1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá eagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k získání lydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu.
-Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-ethyl-4-nitrofenylsothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(2-ethyl-4-nítrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin e nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí l-isobutyl-2-(2-ethyl-4-nitrofenylimino)-3-thia- 1-azaspiro[4.4]nonanu.
složka 215
N02
2-n-Propylanilin se převede na 2-n-propylacetaniid podle způsobu A2a, krok 1. Acetanilid se převede na 2ri-propyl-4-nitroacetanilid podle způsobu A2a, krok 2. Z icetanilidu se odstraní chránící skupina podle způsobu Ala, krok 3 k získání 2-n-propyl-4-nitroanilinu. Anilin se převede na 2-n-propyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle .vusobu A2a, krok 3. 1-Amino-l (hydroxymethyl) cyklopentan v yntetizuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamie e nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k i skáni hydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklo• ·
-223 pentanu. 2-Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-n-propyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2(2-n-propyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]noianu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnuti l-isobutyl-2-(2-n-propyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
!'oložka 216
2-Isopropylanilin se převede na 2-isopropylacetmilid podle způsobu A2a, krok 1. Acetanilid se převede na :-isopropyl-4-nitroacetanilidem podle způsobu A2a, krok 2. \ acetanilidu se odstraní chránící skupina podle způsobu 22a, krok 3 k získání 2-isopropyl-4-nitroanilinu. Anilin se převede na 2-isopropyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle rpůsobu A2a, krok 3. 1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan e syntetizuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyothylamin se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k získání hydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. 2-Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-isopropyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle působu Cla k získání 2-(2-isopropyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-aza-spiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnuti 1-isooutyl-2-(2-isopropyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro [ 4 . 4 ] nonanu.
oložka 217
-2242,3-Dimethyl-4-nitroanilin se syntetizuje podle popisu ve způsobu A4a. Anilin se převede na 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle popisu ve způsobu A2d.
'-Amino-1-(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat thionylchloridem podle způsobu B7e k získání hydrochlo; idové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. 2-Chlor/thylamin se nechá reagovat s 2,3-dimethyl-4-nítrofenyl:sothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2-(2,3-di•ethy 1-4-nitrof enylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
hiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle :púsobu D2a k poskytnutí l-isobutyl-2-(2-isopropyl-4-n itrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
vložka 218 j-Bu Me
3-Methyl-4-nitroanilin se převede na 3-methyl-4nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3.
-Amino-1-(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle .opisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat thionylchloridem podle způsobu B7a k získání hydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. 2-Chlorn.hylamin se nechá reagovat s 3-methyl-4-nitrofenylisohiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(3-methyl-4ri i trof enylimino) - 3-thia-l-azaspiro [4.4] nonanu. Thiazolidin e nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí l-isobutyl-2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-3
-t hia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
• ·4 « 4*4 • · 4 ··· 4 · »· · • * · 4 · 4 4 4 4I »44 46 44« 44 44·>«
l-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalin se převede na -acetamino-5, 6,7,8-tetrahydronaftalin podle způsobu A2a,
Krok 1. Acetanilid se převede na l-acetamino-4-nitro-5, 6,7,8-tetrahydronaftalin podle podle způsobu A2a, krok
'. Z acetanilidu se odstraní chránící skupina podle způsobu \2a, krok 3 k získání l-amino-4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro.aftalinu. Anilin se převede na 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro.-naftylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3. 1-Amino-
- i-(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle popisu u: způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s ůionylchloridem podle způsobu B7a k získání hydrochlo: rdové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu.
’-Chlorethylamin se nechá reagovat s 4-nitro-5,6,7,8-retrahydro-l-naftylisothiokyanatem podle způsobu Cla k i skáni 2-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylimino)-3Thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat
- isobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí 1- isobutyl-2-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylimino)-3-1hia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
)ložka 220
1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin s iechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7e k rskání hydrochloridové soli 1-amino-l-chlormethyl)cy-226klopentanu. 2-Chlorethylamin se nechá reagovat s 4-kyanfenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni 2-(4-kyan!enylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2a k ooskytnutí l-isobutyl-2-(4-kyanfenylimino)-3-thia-l-azaspiro [ 4.4]nonanu.
Položka 221
4-Kyan-2-methylanilin se syntetizuje podle popisu •e způsobu Ala. Anilin se převede na 4-kyan-2-methylfenyi;sothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3. 1-Amino-l-(hydroxymethyl) cyklopentan se syntetizuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s thionylchlor idem podle způsobu B7a k získáni hydrochloridové soli 1-amino-1-(chlormethyl)cyklopentanu. 2-Chlorethylamin se íechá reagovat s 4-kyan-2-methylfenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získání 2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2b k získání 3-isobutyl-2- (4-jod-2-methylfenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 222
1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan se syn'etizuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se íechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k 'iskání hydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cy1 opentanu. 2-Chlorethylamin se nechá reagovat s 4-kyan-2• · • · ·
-227-ethylfenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k získáni 2- í4-kyan-2-methylfenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. .hiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2b k získání 3-isobutyl-2-(4-kyan-2-methylrenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu.
'oložka 223
1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan se syn'etizuje podle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7a k .lískání hydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. l-Amino-4-kyannaftalen se převede na 4-kyan-l-naftylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3. 2-Chlorthylamin se nechá reagovat s 4-kyan-l-naftylisothio-.•yanatem podle způsobu Cla k získání 2-(4-kyan-l-naftylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá :eagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2b k získání 3-isobutyl-2-(4-kyan-l-naftylimino)-l-thia-3-azaspir o[4.4]nonan.
Položka 224
CN
2,3-Dimethylanilin se převede na 2,3-dimethyl-4-jodanilin podle způsobu A5a. Anilin se převede na 2,3-dimethyl-4-jodfenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok :. 1-Amino-l(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje podle; opisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat • · ti • · · · ·
-228- : thionylchloridem podle způsobu B7e k získání hydrochloiidové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. 2-Chlorpthylamin se nechá reagovat s 2,3-dimethyl-4-jodfenylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2(2,3-dimethyl-4-iodfenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2h k získání 3-isobutyl-2-(4-jod-2-n-propylfenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Fenyljodid se nechá reagovat s kyanidem měďným podle způsobu D7a k poskytnutí 3-isobutyl-2-(2,3-dimethyl-4-kyanfenylimino)-l-thia-3-azaspiro14 . 4]nonanu.
Položka 225
2,3-Dimethylanilin se převede na 2, 3-dimethyl-4-'odanilin podle způsobu A5a. Anilin se převede 2,3-dimethyl-4-jodfenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok j. 1-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje oodle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá :eagovat s thionylchloridem následovaným 2,3-dimethyl-4- jodfenylisothiokyanatem podle způsobu C2a k získání 2-(2,3-dimethyl-4-jodfenylimino)-l-thia-3-azaspíro[4.4]noian. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidempodle :púsobu D2a k získání 3-isobutyl-2-(4-jod-2-n-)propylenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu. Fenyljodid se iechá reagovat s trimethylsilylacetylenem podle způsobu !8a, krok 1 k získání 3-isobutyl-2-(2,3-dimethyl-4-(2’ rimethylsilylethinyl)fenylimino)-l-thia-3-azaspi- ;o[4 . 4]nonanu. Ze silylacetylenu se odstraní chránící skupina podle způsobu D8a, krok 2 k poskytnutí 3-isobutyl• · · ·
-229-2-(2,3-dimethyl-4-ethinylfenylimino)-l-thia-3-azaspiro14 . 4]nonanu.
oLožka 226
2,3-Dimethylanilin se převede na 2,3-dimethyl-4- lodanilinem podle způsobu A5a. Anilin se převede na 2,3dimethyl-4-jodfenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok í. l-Amino-l-(hydroxymethyl)cyklopentan se syntetizuje oodle popisu ve způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7e k získání hydrochloridové soli 1-amino-l-(chlormethyl)cyklopentanu. '-Chlorethylamin se nechá reagovat s 2,3-dimethyl-4-jod'enylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2-(2,3-dimethyl-4-jodfenylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonanu.
hiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle způsobu D2h k získání 3-isobutyl-2-(4-jod-2-n-propyl‘enylimino)-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonan.
Položka 227 _ k.
2,3-Dimethylanilin se převede na 2,3-dimethyl-6-
-nitroanilin podle způsobu A4a. Anilin se převede na 2,3-dimethyl-6-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2d. .-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu i z, 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloridovou sed -chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu B7e. Hydrohloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá
-230-
ieagovat s 2,3-dimethyl-6-nitrofenylisothiokyanatem podle púsobu Cle k získáni 2-(2,3-dimethyl-6nitrofenylimino)-3thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat ; isobutylbromidem podle způsobu D2b k poskytnutí 2-(2,3-dimethyl-6-nitrofenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro14 . 4]nonanu.
;>oložka 228
2-Kyan-5-nitrothiofen se redukuje na 2-amino-5-kyanthiofen podle způsobu Ala. Aminothiofen se převede r:a ,-kyan-l-thiofenisothiokyanatem podle způsobu A2b.
t-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu 31c. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloridovou sul -chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu B7e. Hyirochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 5-kyan-l-thiofenisothiokyanatem podle způsobu le k získání 2-(5-kyanthienylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s isobutyloromidem podle způsobu D2a k získání 2-(5-kyanthienylmino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 229
Me
6-Amino-3-kyan-2,3-dimethylpyridin se převede .π 3-kyan-2,3-dimethyl-6-pyridylisothiokyanat podle způsob;
Ů2c. 1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle tpůsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlo;idovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu
-231 -
•7e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se ,echá reagovat s 3-kyan-2,3-dimethyl-6-pyridylisothioayanatem podle způsobu Cle k získání 2-(3-kyan-2,3-dinethyl-6-pyridylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. :hiazolidin se nechá reagovat s isobutylbromidem podle působu D2h k získání 2-(5-bromthienylimino)-l-isobutyl-3t.hia-l-azaspiro [4.4] nonanu.
Holožka 230
1-(Hydroxymethyl)cyklopentanamin se připraví : odle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se postupně nechá eagovat s thionylchloridem a 2-methyl-4-nitrofenyliso hiokyanatem podle způsobu C2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino) - 3-thia-l-azaspiro [4.4] nonanu. Thiazolicii π >e nechá reagovat s l-brom-2-ethylbutanem podle způsobu D2a z poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-(2-ethyl-l-butyl)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
oložka 231
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloidovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu <7e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se :echá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle .působu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s 3brompentanem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-2.-232ethylfenylimino)-1-(3-pentyl)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nona-
Položka 232
N02
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrozhloridovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu <7e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se zechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle .působu Cle k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat isopropylbromidem podle způsobu D2e k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-(2-propyl)-3-thia-l-azaspiro4.4]nonanu.
oložka 233 g
V’
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrohloridovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu •'e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se zechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem poclb působu Cle k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3· t.hia-l-azaspiro [4.4 ] nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat z 3-brom-2-methylpropenem podle způsobu D2e k získání 2-(22-methyl-4-nitrofenylimino)-1-(2-methylprop-l-en-3-yl)-3t hia-l-azaspiro[4.4]-nonanu.
-233 položka 234
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrohloridovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu B7e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se iechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle působu Cle k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat allylbromidem podle způsobu D2e k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-(l-prop-l-en-3-yl)-3-thia-l-azaspiro4.4]-nonanu.
oiožka 235
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví .odle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na nydrochloridovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle .působu B7e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcykloi.entanaminu se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylsothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2-(2-methyl-4-ri ítrof enylimino) - 3-thia-l-azaspiro[4.4] nonanu. Thiazolidiu • o nechá reagovat s cyklopropylmethylbromidem podle způsobu •?2e k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-(cykloprooylmethyl)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
>ložka 236
-234-
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloridovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu
B7e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklohexylmethylbromidem podle způsobu D2em k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-(cyklohexylmethyl)-3-thia
-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka
237
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloadovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu
H7e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2-(2nethyl-4-nitrofenylimino)-3-thia
-1-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s 2-(brommethyl)tetrahydro-2H-pyranem podle způsobu D2e k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
oložka 2 38
O
N02
-235-
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle •působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrorhloridovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu H7e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se aechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle působu Cle k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenyiimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat : 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxanem podle způsobu D2e k získáni (2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-(2-(1,3-dioxan-2-yl)'thyl)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
239
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloridovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu tile. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se lechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle působu Cle k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylfenylimino.)-
3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklobutylbromidem podle způsobu D2e k získání (2-methyl4-nitrofenylimino)-l-cyklobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
oložka 240
1-(Hydroxymethyl)cyklopentanamin se připraví ; odle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se zpracuje híonylchloridem následovaným 2-methyl-4-nitrofenyl-236:sothiokyanatem podle způsobu C2a k získáni 2-(2-methyl-4-nítrofenylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
rhiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle
'.působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s hionylchloridem následovaným s 2-methyl-4-nitrofenylsothiokyanatem podle způsobu C2a k získání 2-(2-methyl-4nitrofenylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Lhiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-2
-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se .xiduje kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou podle způsobu D4a poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl 3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan-3-oxidu.
’oložka 242
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podl e
/.působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s ihionylchloridem následovaným s 2-methyl-4-nitrofenylsothíokyanatem podle způsobu C2a k získání 2-(2-methyl-4
-nítrofenylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. thiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-2-2Ύ1 yklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se oxiduje kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou podle způsobu ')4a k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklo.entyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan-3,3-dioxidu.
Položka 243 g aó ’
2-Ethylanilin se chrání jako 2-ethylacetanilid Dodle způsobu A2a, krok 1. Acetamid se převede na 2-ethyl-4-nitroanilin, poté se odstraní chránící skupina podle působu A2a, krok 2. Anilin se převede na 2-ethyl-4nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3.
,-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu 31c. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloridovou sůl !-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu B7e.
iydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá :eagovat s 2-ethyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle působu Cle k získání 2-(2-ethyl-4-nitrofenylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat ' cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(2-ethyl-4-nitrofenylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
!oložka 244
3-Methyl-4-nitroanilin se převede na 3-methyl-4nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3.
.-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu zle. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochoridovou sůl
-238 elc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloridovou sůl -chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu B7e. Hydrohloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá íeagovat s 3-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-3thia1-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2—(3—
-methyl-4-nítrofenylimino)-l-cyklopentyl-3thia-l-azaspiro14 . 4]-nonanu.
245
2,3-Dimethylanilin se chrání jako 2,3-dimethylicetanilid podle způsobu A2a, krok 1. Acetamid se převede a 2,3-dimethyl-4-nitroanilin, poté se odstraní chránící kupina podle způsobu A2a, krok 2. Anilin se převede na ,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a, ‘.rok 3. 1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlo' idovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu :$7e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 2,3-dimethyl-4-nitrofenylisothiokyanatem nodle způsobu Cle k získání 2-(2,3-dimethyl-4-nitrofenyl- mino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá eagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání -(2,3dimethyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-lazaspiro[4.4]nonanu.
oložka 246 • Λ » ·· · · • · · · · · « • · · * · · ·* ··· ·· ·· · · ·
-239-
2,3-Dimethylanilin se chrání jako 2,3-dimethylicetanilid podle způsobu A2a, krok 1. Acetamid se převede •ia 2,3-dimethyl-6-nitroanilin, poté se odstraní chránící skupina podle způsobu A2a, krok 2. Anilin se převede na ’,3-dimethyl-6-nitrofenylisothiokyanat podle způsobu A2a, krok 3. 1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle •působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlo'idovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu ;’e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se íechá reagovat s 2,3-dimethyl-6-nitrofenylisothiokyanatem oodle způsobu Cle k získání 2(2,3-dimethyl-6-nitrofenyl.mino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá eagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání ' -(2,3-dimethyl-6-nitrofenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 247
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle 'působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloidovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu •7e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se ;echá reagovat s 4-jodfenylisothiokyanatem podle způsobu :le k získání 2-(4jodfenylfenylimino)-3-thia-l-azaspio[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklopenylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-jodfenyliino)-1-2-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
-240« 0« 0 ·· ·* ·
4 0 40 · · ·»·· • 000 «00 · ♦ · • 0 * ♦ ·· 0 · 0 · · • 40 · · · »·· · 4 0 0 4 0 4· β* »»*
Fenyljodid se nechá reagovat s kyanidem měďným podle :púsobu D2h k poskytnuti 2-(4-kyanfenylimino)-1-cyklopen'yl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
oložka 248
4-Kyan-2-methylanilin se připraví podle způsobu
11a. Anilin se převede na 4-kyan-2-methylfenylisothioyanatem podle způsobu A2b. 1-Hydroxymethylcyklopentanami n o připraví podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se . řevede na hydrochloridovou sůl 1-chlormethylcyklopen;anaminu podle způsobu B7e. Hydrochloridová sůl 1-chlornethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 4-kyan-2-methyl'enylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získáni 2—(4— kyanfenylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
.hiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získáni 2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-1-cyz1opentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle pusobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlo:jdovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu J7e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se echá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle pusobu Cle k získáni 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia:-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyar\-
-241 : : · · ·· : · :.: : : • · · · . * ·*· ··
-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspíro[4.4]noianu.
;Oložka 250
4-Jod-2-n-propylanilin se převede na 4-jod-2~n-
-propylfenylisothiokyanat podle způsobu A2b. 1-Hydrosymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc.
-Hydroxyethylamin se postupně nechá reagovat s thiolylchloridem a 4-jod-2-n-propylfenylisothiokyanatem podle •púsobu C2a k získání 2-(4-jod-2-n-propylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat : cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-jod.'-n-propyl fenyl imino) -1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiroli. 4]nonan. Fenyljodid se nechá reagovat s kyanidem měďným odle způsobu D7a k poskytnuti 2-(4-kyan-2-n-propylfenyl:mino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
oložka 251
4-Jod-2-isopropylanilin se převede na 4-jod-2- ;sopropylfenylisothiokyanat podle způsobu A2b. 1-Hydro•ymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc. -Hydroxyethylamin se postupně nechá reagovat s thionylhloridem a 4-jod-2-isopropylfenylisothiokyanatem podle púsobu C2a k získání 2-(4-jod-2-isopropylfenylimino)-3i. hia-l-azaspíro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagova: cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-joo• * • ·
-242-2-isopropylfenylimino)-1-cyklopenty1-3-thia-1-azaspiroli. 4]nonan. Fenyljodid se nechá reagovat s kyanidem měďným modle způsobu D7a k poskytnutí 2-(4-kyan-2-isopropylfenylmino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
4-Jod-2,3-dimethylanilin se převede na 4-jod-2,3-dimethylfenylisothiokyanat podle způsobu A2b. 1-HydroxyTiethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc.
2-Hydroxyethylamin se postupně nechá reagovat s thionylhloridem a 4-jod-2,3-dimethylfenylisothiokyanatem podle
'.působu C2a k získání 2- (4-jod-2, 3-dimethylfenylimino) -3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat ; cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-jod-2,3-dimethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspii o[4.4]nonanu. Fenyljodid se nechá reagovat s kyanidem měďným podle způsobu D7a k poskytnutí 2-(4-kyan-2,3-di nethylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu .
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloi.dovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu
B7e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle « · • ·
-243 způsobu Cle k získáni 2-(4-kyan-2-ethylfenylimíno)-3-thia-1-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s •yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan- 2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[ 4.4]nonanu. Nitril se hydrolyzuje podle způsobu D9a k poskytnutí (4-karboxy-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thía-lazaspiro[4.4]nonanu.
4-Kyan-2-methylanilin se připraví podle způsobu Ala. Anilin se převede na 4-kyan-2-methylfenylisothior.yanat podle způsobu A2b. 1-Hydroxymethylcyklopentanamin se nřipraví podle způsobu Blc. 2~Hydroxyethylamin se převede ia hydrochloridovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu B7e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentaniminu se nechá reagovat s 4-kyan-2-methylfenylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2-(4-kyanfenylfelylimino)-3-thia-l-azaspiro [4.4 ] nonanu. Thiazolidin se íechá reagovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia- 1-azaspiro[4.4]nonanu. Nitril se hydrolyzuje podle způsobu 29a k poskytnutí 2-(4-karboxy-2-methylfenylimino)-1-cyklooentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
•složka 2 55
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle
-244-
• · · • · · ♦ · ·· · •působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlor i.dovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu B.7e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia-
1- azaspiro [ 4 . 4 ] nonanu . Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-
2- ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4 . 4]nolan. Nitril se hydrolyzuje podle způsobu D9a k získání
2-(4-karboxy-2-ethylfenylimino)-l-2-cyklopentyl~3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Benzoová kyselina se převede na 2- (4-acetyl-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan podle způsobu DlOa.
Methyl-[4-amino-3-methylbenzoat] se převede na
1-methoxykarbonyl-2-methylfenylisothiokyanatem podle působu A2b. 1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se postupně nechá ieagovat s thionylchloridem a 4-methoxykarbonyl-2-methyl’enylisothiokyanatem podle způsobu C2a k získání 2—(4— -methoxykarbonyl-2-methylfenylimino)-3-thia-l-azaspi- • o[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklopentylromidem podle podle způsobu D2h k získání 2-(4-methoxy- • i rbony1-2-methylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-
-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 257
Eť
NHMe ,0
-245• ·· ·· · ·· ·· · · ·
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle ipůsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlo-idovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu '.ile. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se •íechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle :působu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nolanu. Nitril se hydrolyzuje podle způsobu D9a k získání 2- (4-karboxy-2-ethylfenylimino)-l-2cyklopentyl-3-thia-l-aza.piro [4 . 4 ] nonanu. Benzoová kyselina se nechá reagovat s lethylaminem podle způsobu D6b k získání 2-(4-(N-methyluarbamoyl)-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
vložka 258
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle púsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloi.dovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu •'e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se íechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle púsobu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia-1-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyau-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]ne-246-
•íanu. Nitril se hydrolyzuje podle způsobu D9a k získáni 2-{4-karboxy-2-ethylfenylimino)-l-2cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Benzoová kyselina se nechá reagovat s limethylaminem podle způsobu D6b k poskytnutí 2-(4-(N,Ndimethylkarbamoyl)-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-t.hia-l-azaspiro [4.4] nonanu.
1'oložka 25 9
2,3-Dichloranilin se převede na 2,3-dichlor- ormanilid podle způsobu A3a, krok 1. Formanilid se převede' a dichlorid 2,3-dichlorfenylisokyanid podle způsobu A3a, rok 2. Hydrochloridové sůl 1-hydroxymethylcyklopentanaminu •;e syntetizuje podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na 13-aza-6-oxadispiro[4,2,4,1]tridekan podle /.působu B4d, krok 1. Oxazolidin se redukčně otevře podle působu B4d, krok 2 k získání l-(cyklopentylamino)-l-(hy; roxymethyl)cyklopentanu. Substituovaný 2-hydroxyethylami r, ;e převede na 1-(cyklopentylamino)-1-(acetylthiomethyl):yklopentan podle způsobu C6c, krok 1. Thioacetat se aydrolyzuje podle způsobu C6c, krok 2 k získání l-(cykloentylamino)-1-(thiomethyl)cyklopentanu. 2-Thioethylamin se .echá reagovat s dichloridem 2,3-dichlorfenylisokyanidu adie způsobu C6c k poskytnutí 2-(2,3-dichlorfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
doložka 260
2-(Trifluormethyl)anilin se převede na 2-(tri-247-
íLuormethyl)formanilid podle způsobu A3a, krok 1. í-’ormanilid se převede na dichlorid 2-(trifluormethyl) f eny 1 .sokyanidu podle způsobu A3a, krok 2. Hydrochloridová sůl
-hydroxymethylcyklopentanaminu se syntetizuje podle .působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na 13-aza-
6-oxadispiro[4,2,4,1]tridekan podle způsobu B4d, krok 1. jxazolidin se redukčně otevře podle způsobu B4d, krok 2 k získáni 1-(cyklopentylamino)-1(hydroxymethyl)cyklopentanu. nibstituovaný 2-hydroxyethylamin se převede na l-(cyklouentylamino)-1-(thioacetylmethyl)cyklopentan podle způsobu ’6c, krok 1. Thioacetat se hydrolyzuje podle způsobu C6c, zrok 2 k získání 1-(cyklopentylamino)-1-(thiomethyl)cyklo.oentan. 2-Thioethylamin se nechá reagovat s dichloridem
-(trifluormethyl)fenylisokyanidu podle způsobu C6c k uoskytnutí 2-(2-(trifluormethyl)fenylimino)-1-cyklopenty1 -3-thia-lazaspiro[4.4]nonanu.
; Oložka 2 61
4-(Trifluormethyl)anilin se převede na 4-(tri- * luormethyl)formanilid podle způsobu A3a, krok 1.
• ormanilid se převede na dichlorid 4-(trifluormethyl)feny1sokyanid podle způsobu A3a, krok 2. Hydrochloridová sůl -hydroxymethylcyklopentanaminu se syntetizuje podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na 13-aza-6-oxadíspiro[4,2,4,1]tridekan podle způsobu B4d, krok 1.
xazolidin se redukčně otevře podle způsobu B4d, krok 2 k ískáni 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklo-pentar.
Jubstituovaný 2-hydroxyethylamin se převede na l-(cyklopen’ yLamino)-1-(thioacetylmethyl)cyklopentan podle způsobu oc, krok 1. Thioacetat se hydrolyzuje podle způsobu C6c,
• · · · · ··· ·· · · · ··
-248rok 2 k získáni 1-(cyklopentylamino)-1-(thiomethyl)cyklooentanu. 2-Thioethylamin se nechá reagovat s dichloridem ,-(trifluormethyl)fenylisokyanidu podle způsobu C6c
- získání 2-(4-(trifluormethyl)fenylimino)-l-cyklopentyl-3thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
2-Chlor-3-methylanilin se převede na 2-chlor-3-methylformanilid podle způsobu A3a, krok 1. Formanilid se .řevede na dichlorid 2-chlor-3-methylfenylisokyanid podle působu A3a, krok 2. Hydrochloridové sůl 1-hydroxymethylyklopentanaminu se syntetizuje podle způsobu Blc. 2-Hyiroxyethylamin se převede na 13-aza-6-oxadispiro[4,2,4 , 1] ridekan podle způsobu B4d, krok 1. Oxazolidin se redukčně tevře podle způsobu B4d, krok 2 k získání 1-(cyklopenty1imino)-1-(hydroxymethyl)cyklopentanu. Substituovaný 2-hyiroxyethylamin se převede na 1-(cyklopentylamino)-1-(thioicetylmethyl)cyklopentan podle způsobu C6c, krok 1.
hioacetat se hydrolyzuje podle způsobu C6c, krok 2 k získání 1-(cyklopentylamino)-1-(thiomethyl)cyklopentanu.
-Thioethylamin se nechá reagovat s dichloridem 2-chlor-3nethylfenylisokyanidu podle způsobu C6c k poskytnutí 2-(2- ch1or-3-methylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-aza;piro[4.4]nonanu.
složka 263
3-(Trifluormethyl)anilin se převede na 3-(tri• · • · • ·
-249ormanilid se převede na dichlorid cokyanidu podle způsobu A3a, krok
-hydroxymethylcyklopentanaminu se .'.působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se uormethyl)formanilid podle způsobu A3a, krok 1.
3-(trifluormethyl)fenyl2. Hydrochloridová sůl syntetizuje podle převede na 13-aza-6- xadispiro[4,2,4, l]tridekan podle způsobu B4d, krok 1. xazolidin se redukčně otevře podle způsobu B4d, krok 2 k
-ískání 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymethyl)cyklopentanu. Substituovaný 2-hydroxyethylamin se převede na l-(cykloeentylamino)-1-(thioacetylmethyl)cyklopentan podle způsobu
6c, krok 1. Thioacetat se hydrolyzuje podle způsobu C6c, z rok 2 k získáni 1-(cyklopentylamino)-1-(thiomethyl)cyklozentanu. 2-Thioethylamin se nechá reagovat s dichloridem s-(trifluormethyl)fenylisokyanidu podle způsobu C6c k coskytnutí 2-(3-(trifluormethyl)fenylimino)-1-cyklopentylt-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
3-Chlor-2-methylanilin se převede na 3-chlor-2- ethylformanilid podle způsobu A3a, krok 1. Formanilid se zřevede na dichlorid 3-chlor-2-methylfenylisokyanidu podle působu A3a, krok 2. Hydrochloridová sůl 1-hydroxymethylyklopentanaminu se syntetizuje podle způsobu Blc. 2-Hy>toxyethylamin se převede na 13-aza-6-oxadispiro[4,2,4,1]• ndekan podle způsobu B4d, krok 1. Oxazolidin se redukčně tevře podle způsobu B4d, krok 2 k získání 1-(cyklopentylzrnino)-1-(hydroxymethyl)cyklopentanu. Substituovaný 2-hy:ioxyethylamin se převede na 1-(cyklopentylamino)-1-(thic> -etylmethyl)cyklopentan podle způsobu C6c, krok 1. thioacetat se hydrolyzuje podle způsobu C6c, krok 2 k
-250získáni 1-(cyklopentylamino)-1-(thiomethyl)cyklopentanu. 2'hioethylamin se nechá reagovat s dichloridem 3-chlor-2-me:hylfenylisokyanidu podle způsobu C6c k poskytnuti 2—(3— -ch1or-2-methylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 265
cf3co2h
2,3-Dichlor-4-methylanilin se převede na 2,3-dichlor-4-methylformanilid podle způsobu A3a, krok 1. ormanilid se převede na dichlorid 2,3-dichlor-4-me'hylfenylisokyanidu podle způsobu A3a, krok 2. Hydroshloridová sůl 1-hydroxymethylcyklopentanaminu se syntetizuje podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na 13-aza-6oxadispiro[4,2,4,1]tridekan podle způsobu B4d, krok 1. Oxazolidin se redukčně otevře podle způsobu B4d, krok 2 k získáni 1-(cyklopentylamino)-1-(hyiroxymethyl)cyklopentanu. Substituovaný 2-hydroxyethylamin se převede na 1-(cyklopentylamino)-1-(thioacetylmethyl)yklopentan podle způsobu C6c, krok 1. Thioacetat se •sydrolyzuje podle způsobu C6c, krok 2 k získání l-(cyklooentylamino)-1-(thiomethyl)cyklopentan. 2-Thioethylamin se sechá reagovat s dichloridem 2,3-dichlor-4-methylfenyl- ;sokyanidu podle způsobu C6c k poskytnutí 2-(2,3-dichlor-4-methylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro [4.4]ionanu.
složka 266 /νΑβγ
Me
-251 1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle .působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se postupně nechá reagovat s thionylchloridem a 4-brom-2-methylfenylisothiokyanatem podle způsobu C2a k získání 2-(4-brom-2-methylfenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reajovat s cyklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-brom-2-methylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlo: idovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu H7e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle /.působu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia 1-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nouanu. Nitril se redukuje podle způsobu Díla k získání 2-(4-formyl-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspio [ 4.4 ] nonanu .
oložka 268
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle
'.působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlo: idovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu • · Φ φφφ φ φ • Φ·· • · ··
Φ · ·· • φ · Φ· φ Φ ··
ΦΦ··
-252:<7e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se lechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle /.působu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia-1-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Nitril se redukuje podle způsobu Díla k získáni 2-(4- formy1-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspii o[4.4]nonanu. Aldehyd se nechá reagovat s triethyl' osfonoacetatem podle způsobu D12a podle k poskytnutí 2—(2-ethyl-4-((1E)-2-ethoxykarbonylvinyl)fenylimino)-1-cyklooentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu.
způsobu ridovou
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlosůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu
37e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle způsobu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thial-azaspiro [4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Nitril se redukuje podle způsobu Díla k získání 2-(4- formy1-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspi;o[4.4]nonanu. Aldehyd se nechá reagovat s nitromethanem >dle způsobu D12b podle k poskytnutí 2-(2-ethyl-4-((lE) z-nitroviny1)fenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro-
4.4]nonanu.
• · ♦ · · • · • · • · • · · · • · · ·
-253 -
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle způsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlot idovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu ;7e. hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se :echá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle vpúsobu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thial-azaspiro [4 . 4] nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]noianu. Nitril se redukuje podle způsobu Díla k získáni 2-(41 ormy1-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspi o[4.4]nonanu. Aldehyd se nechá reagovat s triethylfosfoloacetatem podle způsobu D12a podle k poskytnutí 2— (2 — -ethyl-4-((1E)-2-ethoxykarbonylvinyl)fenylimino)-1-cylopentyl-3-thia-l-azaspiro [4.4] nonanu. Ester se zmýdelnz vedle způsobu D6a k poskytnuti 2-(2-ethyl-4-((1E)-2-karooxyvinyl)fenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspi:o[4.4]nonanu.
oložka 271
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle pusobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochloidovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu 7e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se lechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle •působu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia• ·
-2541-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4 . 4]no•ian. Nitril se redukuje podle způsobu Díla k získání 2— (4 — - formy1-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspi• o[4.4]nonanu. Aldehyd se nechá reagovat s malononitrilem . odle způsobu D12c podle k poskytnutí 2-(2-ethyl-4-(2,2-dikyanvinyl)fenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro-
4.4]nonanu.
!oložka 272
Me
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle 'působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlo idovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu 17e. Hydrochloridové sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu se nechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle působu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia-
- ].-azaspiro [4.4] nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyat-
-2-ethylfenylimino) -l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro [4.4] r.c tanu. Nitril se redukuje podle způsobu Díla k získání 2-(4
- formyl-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-aza;piro[4.4]nonanu. Aldehyd se nechá reagovat s diethyl(2- xopropyl) fosfonátem podle způsobu D12a k poskytnutí 2-(.)ethyl-4((IE)-2-acetylvinyl)fenylimino)-l-cyklopentyl-3-t.hia-l-azaspiro [4.4] nonanu.
ioložka 273
Et
Me • * «
9 9
r · 4 • · J· • ·· • ·« · • ·· r · 4 »*.
•· •· *· •· • A
-255 1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle púsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se převede na hydrochlolóovou sůl 1-chlormethylcyklopentanaminu podle způsobu 3''e. Hydrochloridová sůl 1-chlormethylcyciopentanaminu se eechá reagovat s 4-kyan-2-ethylfenylisothiokyanatem podle /.púsobu Cle k získání 2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-thia- 1-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s yklopentylbromidem podle způsobu D2b k získání 2-(4-kyan2-thylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nolanu. Nitril se redukuje podle způsobu Díla k získání 2-(4-ťormyl-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Aldehyd se nechá reagovat s acetonitri1em u-odle způsobu D12d k poskytnutí 2-{2-ethyl-4-((1E)-2r.yanovinyl) fenylimino) -l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro-
4.4]nonanu.
•úložka 274 q
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle .púsobu Blc. 2-Hydroxyethylamin se postupně nechá reagovat thionylchloridem a 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanateni edle způsobu C2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenyliminc >1-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s cyklohexylbromidem podle způsobu D2e k získání 2—(2— -methyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklohexyl-3-thia-l-azap i ro[4.4]nonanu.
úložka 275
1-Hydroxymethylcyklopentanamin se připraví podle působu Blc. 2-Hydroxyethylamin se postupně nechá reagovat ; thionylchloridem a 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem vodle způsobu C2a k získání 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonanu. Thiazolidin se nechá reagovat s cykloheptylbromidem podle způsobu D2e k získání
-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l=cykloheptyl-3thia-lizaspiro[4.4]nonanu.
doložka 276
Kyselina 1-aminocyklohexan-l-karboxylová se hráni jako benzyloxykarbonylamin podle způsobu Bia, krok . Kyselina 1-(benzyloxykarbonylamino)cyklohexan-l-karoxylová se redukuje na l-(benzyloxykarbonylamino)-lihydroxymethyl)cyklohexan podle způsobu Bia, krok 2. Z karbamatu se odstraní chránící skupina podle způsobu Bia, krok 3 k získání 1-amino-l-(hydroxymethyl)cyklohexanu. 2-Hydroxyethylamin se postupně zpracuje thionylchloridem a -methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu C2a k • i skáni 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-thia-13-azaspi:o[4.5]děkanu. Thiazolidin se alkylatuje isobutylbromidem :;odle způsobu D2b k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenyl:mino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.5]děkanu.
oíožka 277
J=N^p~N°2 i-Bu Me
0’ • ·
-257-
2-Methyl-4-nitroanilin se převede na 2-methyl-4nitroformanilid podle způsobu A3a, krok 1. Formanilid se· . řevede na dichlorid 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu podle? způsobu A3a, krok 2. Kyselina 3-aminotetrahydro-2H-pyran-3-karboxylové se převede na methylester podle způsobu Blb, r'.rok 1. Methyl-[3-aminotetrahydro-2H-pyran-3-karboxylat] se edukuje na 3-amino-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran .odle způsobu Blb, krok 2. 2-Hydroxyethylamin se nechá eagovat s isobutyraldehydem podle způsobu B4c, krok 1 k -oskytnutí 2-isopropyl-l-aza-3,7-dioxaspiro[4.5]děkanu. xazolidin se redukuje na 3-isobutylamino-3-(hydroxyme1hyl)tetrahydro-2H-pyran. Substituovaný 2-hydroxyethylamín e převede na 3-isobutylamino-3-acetylthiomethyl)tetraydro-2H-pyran podle způsobu C6c, krok 1. Thioacetat se mýdelni podle způsobu C6c, krok 2 k získání 3-isobutylimino-3-(thiomethyl)tetrahydro-2H-pyranu. 2-Thioethylamin ·’ nechá reagovat s dichloridem 2-methyl-4-nitrofenylisoeyanidu k poskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino-lisobutyl-l-aza-7-oxa-3-thiaspiro[4.5]dekanu.
vložka 278
NO2
2-Methyl-4-nitroanilin se převede na 2-methyl-4-nítroformanilid podle způsobu A3a, krok 1. Formanilid se fevede na dichlorid 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu podle působu A3a, krok 2. 4-Aminotetrahydro-2H-pyran-4-karbo•ylová se převede na methylester podle způsobu Blb, krok 1 1ethyl-[4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-karboxylat] se reduku• ·
-258e na 4-amino-4-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran podle působu Blb, krok 2. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s sobutyraldehydem podle způsobu B4c, krok 1 k poskytnutí -isopropyl-l-aza-3,8-dioxaspiro[4.5]děkanu. Oxazolidin se redukuje na 4-isobutylamino-4-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran. Substituovaný 2-hydroxyethylamin se převede na i -isobutylamino-4-(acetylthiomethyl)tetrahydro-2H-pyran : odle způsobu C6c, krok 1. Thioacetat se zmýdelni podle působu C6c, krok 2 k získáni 4-isobutylamino-4-(thionethyl)tetrahydro-2H-pyran. 2-Thioethylamin se nechá eagovat s dichloridem 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino-l-isobutyl-l-aza-+-oxa-3-thiaspiro[4.5]děkanu.
'oložka 279
Kyselina 2-amino-2-norbornan-l-karboxylová jako směs isomerů se převede na N-benzyloxykarbonylový analog -odle způsobu Bia, krok 1. Kyselina 1-(benzyloxykarbonylimino)-2-norbornan-l-karboxylová se redukuje na 1;benzyloxykarbonylamino)-1-(hydroxymethyl)-2-norbornane sedle způsobu Bia, krok 2. Z karbamatu se odstraní chráníc!
kupina podle způsobu Bia, krok 3 k získání 1-amino-l-(hydroxymethyl)-2-norbornanu. 2-Hydroxyethylamin se ilkyluje isobutylbromidem podle způsobu B2a k získání N i sobutyl-l-amino-1-(hydroxymethyl)-2-norbornanu.
>.Ikylovaný 2-hydroxyethylamin se zpracuje thionylchlor ídcrr adie způsobu B7a k získání hydrochloridové soli N-isosutyl-2-chlorethylaminu. Chlorethylamin se zpracuje 2-mehyl-4-nitrofenyl isothyiokyanatem podle způsobu Cla k : oskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutylspiro• ·
-259-
1,3-thiazolidin-4,3'-bicyklo[3.2.1]oktanu].
Položka 280 θ —y i-Bu Me HCI
N-(terč.-Butoxykarbonyl)-(L)-valin se převede na
S)-3-(terč.-butoxykarbonylamino)-l-diazo-4-methylpěntan-2 -on podle způsobu B6a, krok 1. Diazoskoučenina se převede •ia methyl-[ (R) -3- (terč, -butoxykarbonylamino) -4-methyloentanoat] podle způsobu B6a, krok 2. Ester se redukuje oodle způsobu B6a, krok 3 k získání (R)-3-(terč.-butoxykarbonylamino) -4-methylpentan-l-olu. Z karbamatu se ústraní chránící skupina a převede se na (R)-3-amino-lhlor-4-methylpentan podle způsobu B7e. 3-Chlorpropylamiri <e zpracuje 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle •pusobu C2a k získání (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isopropyl-l,3-thiazinu. Thiazin se alkyluje isobutyl>romidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrochloridové <oli (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4- isopropy1-1,3-thiazinu.
:’oložka 281
3-Aminopropanol se nechá reagovat s butyraldezydem podle způsobu B9a, krok 1 k poskytnutí 2-isopropyletrahydro-1,3-oxazinu. Oxazin se redukuje podle způsobu >a, krok 2 k získání N-isobutyl-3-hydroxypropylaminu. <-Hydroxypropylamin se nechá reagovat s thionylchloridem oodle způsobu B9a, krok 3 k získání hydrochloridové soli l-isobutyl-3-chlorpropylaminu. 3-Chlorpropylamin se nechá
-260-
reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k poskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyltetrahydro-1,3-thiazinu.
Položka 282 >—-g í /~n°2
\.Bu Me
4-Aminobutanol se nechá reagovat s butyraldehydem podle způsobu B9a, krok 1 k poskytnuti 2-isopropyltetranydro-1,3-oxazepinu. 1,3-Oxazepin se redukuje podle způsobu B9a, krok 2 k získáni N-isobutyl-3-hydroxybutylaminu. t-Hydroxybutylamin se nechá reagovat s thionylchloridem modle způsobu B9a, krok 3 k získání hydrochloridové soli J-isobutyl-3-chlorbutylaminu. 3-Chlorbutylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyltetrahydro-1,3-thiazepinu.
oložka 283
3-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s isobutylaminem následovaným kyselinou chloroctovou modle způsobu C8a k poskytnutí 2-(3-methyl-4-nitrofenyl.mino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-4-onu.
3-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá
-261 reagovat s benzylaminem následovaným kyselinou chloroctovou oodle způsobu C8a k poskytnutí 2-(3-methyl-4-nitrofenylmino)-3-(fenylmethyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
3-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 2-methyl-l-butylaminem následovaným kyselinou hloroctovou podle způsobu C8a k poskytnuti 2-(3-methyl-4nitrofenylimino)-3-(2-methylbutyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
: · o1o ž ka 286
3-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá >eagovat s 1-amino-l-cyklohexylethanem následovaným kyselinou chloroctovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2—(3— methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexylethyl)-1,3-thiizolidin-4-onu.
:složka 287 ( i-Bu Me
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá eagovat s isobutylaminem následovaným kyselinou hloroctovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2-methyl-4•iiitrof enylimino) -3-isobutyl-l, 3-thiazolidin-4-onu .
složka 288
-2622-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 2-methyl-l-butylaminem následovaným kyselinou hloroctovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-methylbutyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s benzylaminem následovaným kyselinou chloroctovou modle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylmino)-3-(fenylmethyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
oložka 290
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá eagovat s isobutylaminem následovaným kyselinou a-chlor.rropionovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu, roložka 291
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá eagovat s 1-amino-l-cyklohexylethanem následovaným ·· ·· • · · ·
263 zyselinou chloroctovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2—(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-( 1-cyklohexylethyl)-1,3-thiizolidin-4-onu.
oložka 292
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá •eagovat s (1S)-1-amino-l-cyklohexylethanem následovaným -.yselinou chloroctovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-((1S)-1-cyklohexylethyl) -1, 3-thiazolidin-4-onu.
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (IR)-1-amino-l-cyklohexylethanem následovaným kyselinou chloroctovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2—(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-((IR)-1-cyklohexylethyl) -1, 3- thiazolidin-4-onu.
oložka 294
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá eagovat s isobutylaminem následovaným kyselinou a-chlor(x-fenyloctovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2-methyl-
4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5-fenyl-l,3-thiazolidin-4- oložka 295
• ·
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (IR)-1-amino-l-cyklohexylethanem následovaným kyselinou α-chlorpropionovou podle způsobu C8a k poskytnut: (2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-((IR)-1-cyklohexylethyl' -- 5-methyl-1,3-thiazolidin-4-onu.
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá eagovat s (IR)-1-amino-l-cyclohexylethanem následovaným kyselinou α-chlor-a-fenyloctovou podle způsobu C8a k naskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-((IR)-1-cyklolexylethyl)-5-fenyl-l,3-thiazolidin-4-onu.
Položka 297
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-amino-l-cyklohexylethanem následovaným -ryselinou α-chlorpropionovou podle způsobu C8a k poskytnut i -(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1S)-1-cyklohexylethyl)- : methyl-1,3-thiazolidin-4-onu.
Oložka 298
-2652-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-amino-l-cyklohexylethanem následovaným nyselinou α-chlor-a-fenylctovou podle způsobu C8a k oskytnutí 2-(2-methy1-4-nitrofenylimino)-3-((1S)-1-cyklohexylethyl)-5-fenyl-1,3-thiazolidin-4-onu.
Položka 299
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá eagovat s 2-ethyl-l-butylaminem následovaným kyselinou α-chlorpropionovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-ethyl-l-butyl)-5-methyl-
1,3-thiazolidin-4-onu.
oložka 300
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá ^eagovat s isobutylaminem následovaným kyselinou 2-chlor-4methylpentanovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5-isobutyl-l, 3thiazolidin-4-onu.
-nožka 301
NO2
O
-2662-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá eagovat s 2-ethyl-l-butylaminem následovaným kyselinou
-chlor-4-methylpentanovou podle způsobu C8a k poskytnuti (2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5-(2-ethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
Položka 302
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá eagovat s 2-methylbutylaminem následovaným kyselinou í-chlor-4-methylpentanovou podle způsobu C8a k poskytnutí -(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-butyl)-5-isobutyl-l, šthiazolidin-4-onu.
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 2-methylbutylaminem následovaným kyselinou '-chlor-3-methylbutanovou podle způsobu C8a k poskytnutí ’-(2-methy1-4-nitrofenylimino)-3-(2-butyl)-5-isopropyl-1, 3Lhiazolidin-4-onu.
oložka 304
NO2
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá eagovat s isobutylaminem následovaným kyselinou 2-chlor-3-267-methylbutanovou podle způsobu C8a k poskytnuti 2—(2— -methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5-isopropyl-l,3-thiazolidin-4-onu.
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (2S)-2-methyl-l-butylaminem následovaným kyselinou chloroctovou podle způsobu C8a k poskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-((2~-2-methyl-l-butyl)-1,3thiazolidin-4-onu.
Položka 306
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 2-ethyl-l-butylaminem následovaným kyselinou -chlor-3-methylbutanovou podle způsobu C8a k poskytnutí (2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-ethyl-l-butyl)-S
-isopropyl-1,3-thiazolidin-4-onu.
Položka 307
Hydrochloridová sůl methylesteru (R)-N-isobuylserinu se připraví z methylesteru (D)-šeřinu podle opisu ve způsobu B3a. Alkohol se nechá reagovat s hionylchloridem podle způsobu B7b, následuje reakce s 2methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Cla k
-268·* ·♦ • ·· • ·· • · ·· • ·· poskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl- 4-methylen-1,3-thiazolidin-5-onu.
Položka 308
2, 4,6-Trichlorfenylisothiokyanat se nechá reagovat s 2-butylaminem následovaným kyselinou chloructovou podle způsobu C8a k poskytnutí 2-(2,4,6-trichlorfenylimino)-3-(2-butyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
3,4-Dichlorofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 2-methylbutylaminem následovaným kyselinou chloroctovou oodle způsobu C8a k poskytnutí 2-(3,4-dichlorfenylimino)-3-(2-butyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
Ethylester N-isobutylglycinu se nechá reagovat s ’-methyl-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Clla k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-5-onu.
oložka 311
-269-
2-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 2-ethyl-l-butylaminem následovaným kyselinou hloroctovou podle způsobu C8a k poskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-ethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidin-4-onu.
PoLožka 312
Ethylester N-isobutylleucinu se nechá reagovat s -methyi-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Čila k oskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisoutyl-1,3-thiazolidin-5-onu.
Ethylester N-isobutylprolinu se nechá reagovat s ’-methyi-4-nitrofenylisothiokyanatem podle způsobu Čila k poskytnutí 4-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-oxoperhydro-2- thiapyrrolizinu.
Položka 314
terč.-Butylester N-(terč.-butoxykarbonyl)glycinu se nechá reagovat s 3-brom-2-methylpropenem podle způsobu •8b, krok 1 k získání terč.-butylesteru N-(terč.-butoxyrarbonyl)-N-(2-methylprop-2-enyl)glycinu. Ester se redukuje : odle způsobu B8b, krok 2 k získání N-(terč.-butoxykarbo • · • · • ·
-270• iy1)-N-(2-hydroxyethyl)-l-amino-2-methylprop-2-enu. Alkohoi -e zpracuje p-toluensulfonylchloridem podle způsobu B8b, krok 3 k získáni N-(terč.-butoxykarbonyl)-N-(2-tosyloxyjthyl)-l-amino-2-methylprop-2-enu. Z karbamatu se odstraní thránicí skupina podle způsobu B8b, krok 4 k získání N-(2- t.osyloxyethyl) -2-methylprop-2-en-l-amoniumtrif luoracetát u . iosylat se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisokyaíatem podle způsobu C5a k poskytnutí 2-(2-methyl-4-nitro!enylimino)-3-(2-methylprop-2-enyl)-1,3-oxazolidinu.
f'oložka 315
Methylester (L)-valinu se redukuje na (1S)-1(hydroxymethyl) -2-methylpropylamin podle způsobu Blb, krc.k . 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s isobutyraldehydem modle způsobu B4c, krok 1 k poskytnutí (4S)-2,4-diiso;>ropyl-l, 3-oxazolidinu. Oxazolidin se redukuje podle způsobu B4c, krok 2 k získání (1S)-1-(hydroxymethyl)-N-isobutyl-2-methylpropylaminu. Substituovaný 2-hydroxythylamin se nechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7b k získání (1S)-1-(chlormethyl)-N-isobutyl-2-methylpropylaminu. Chlorethylamin se nechá reagovat s 2nethyl-4-nitrofenyl isokyanatem podle způsobu C4a k oskytnutí (4 S)-2-(2-methy1-4-nitrofenylimino)-3-isobutyi-
4-isopropyl-1,3-oxazolidinu.
r’oložka 316 i-Bu Me
Methylester (L)-leucinu se redukuje na (1S)-1-
• ♦
-271 (hydroxymethyl)-3-methylbutylamin podle způsobu Blb, krok . 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s isobuyraldehydem podle způsobu B4c, krok 1 k poskytnuti (4S)2-isopropyl-4-isobutyl-l,3-oxazolidinu. Oxazolidin se tedukuje podle způsobu B4c, krok 2 k získáni (IS)-1-(hydro>;ymethyl) -N-ísobutyl-3-methylbutylamínu. Substituovaný '-hydroxyethylamin se nechá reagovat s thionylchloridem oodle způsobu B7b k získání (IS)-1-(chlormethyl)-N-isooutyl-3-methylbutylaminu. Chlorethylamin se nechá reagovat ; 2-methyl-4-nitrofenylisokyanatem podle způsobu C4a k poskytnutí (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisooutyl-1,3-oxazolidinu.
;,oložka 317
CN
Methylester (L)-leucinu se redukuje na (1S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutylamin podle způsobu Blb, -rok 2. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s isobutyralíehydem podle způsobu B4c, krok 1 k poskytnutí (4S)-2-isooropyl-4-isobutyl-l,3-oxazolidinu. Oxazolidin se redukuje ;odle způsobu B4c, krok 2 k získání (IS)-1-(hydroxymethyl)-N-isobutyl-3-methylbutylaminu. 4-Amino-3-ethylbenzonitri 1 o převede na 4-kyan-2-ethylformanilid podle způsobu A3a,
-.rok 1. Formanilid se nechá reagovat s thionylchloridem a ;O'C12 podle způsobu A3a, krok 2 k získání dichloridu I-kyan-2-ethylfenylisokyanidu. Substituovaný 2-hydroyethylamin se nechá reagovat s dichloridem 4-kyan-ethylfenylisokyanidu podle způsobu C7b k poskytnutí
4S)-2—(4-kyan-2-ethy1fenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3-oxazolidinu.
-272-
2-Amino-2-methyl-l-propanol se nechá reagovat s yklopentanonem podle způsobu B4b, krok 1 k poskytnuti 4-aza-3,3-dimethyl-l-oxaspiro[4.4]nonanu. Oxazolidin se redukuje podle způsobu B4b, krok 2 k získáni N-cyklopenyl-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)aminu. 2-Methyl-4-nitromilin se převede na 2-methyl-4-nitroformanilid podle
..působu A3a, krok 1. Formanilid se nechá reagovat s thionylchloridem a SO2CI2 podle způsobu A3a, krok 2 k
'.iskání dichloridu 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu.
ubstituovaný 2-hydroxyethylamin se nechá reagovat dichloridem 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu podle způsobe '7a k poskytnuti 2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-cykloventyl-4,4-dimethyl-l,3-oxazolidinu.
2-Amino-2-methyl-l-propanol se nechá reagovat s yklopentanonem podle způsobu B4b, krok 1 k poskytnutí 4aza-3,3-dimethyl-l-oxaspiro[4.4]nonanu. Oxazolidin se redukuje podle způsobu B4b, krok 2 k získání N-cyklopen:.yl- (1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl) aminu. 4-Amino-3-ethylvenzonitril se převede na 4-kyan-2-ethylformanilid podle působu A3a, krok 1. Formanilid se nechá reagovat s hionylchloridem a SO2C12 podle způsobu A3a, krok 2 k ískáni dichloridu 4-kyan-2-ethylfenylisokyanidu. Substi’uovaný 2-hydroxyethylamin se nechá reagovat s dichloridem !-kyan-2-ethylfenylisokyanidu podle způsobu C7a k
-273 -
uoskytnutí 2-(4-kyan-2-ethy1fenylimino)-3-cyklopentyl-4 , 4 -dimethyl-1,3-oxazolidinu.
oLožka 320
Kyselina 1-aminocyklopentankarboxylová se převede a methylester podle způsobu Blc, krok 1. Ester se redukuj· ;a 1-hydroxymethylcyklopentanamin podle způsobu Blc, krok ’. Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklopentanonem nodle způsobu B4d, krok 1 k získání 6-aza-12-oxadispi• o[4,1,4,2]tridekanu. Oxazolidin se redukuje podle způsobu 4d, krok 2 k získání 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymehyl)cyklopentanu. Substituovaný 2-hydroxyethylamin se íechá reagovat s thionylchloridem podle způsobu B7b na 1(cyklopentylamino)-1-(chlormethyl)cyklopentan. 2-Chlorthylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisosyanatem podle způsobu C4a k poskytnutí l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonanu.
321
Kysel
ová
řevede na methylester podle způsobu Blc, krok 1. Ester se edukuje na 1-hydroxymethylcyklopentanamin podle způsobu , krok 2. 2-Hydroxyethylamin se nechá reagovat s yulobutanonem podle způsobu B4a, krok 1 k získání 5-aza12-oxadispiro[3,1,4,2]dodekanu. Oxazolidin se redukuje oodle způsobu B4a, krok 2 k získání 1-(cyklobutylamino)-1 hydroxymethyl)cyklopentanu. Substituovaný 2-hydroxyi * • ♦ • · • · • · • · «
• · ♦ »
• » ·
-274>thylamin se nechá reagovat s thionylchloridem podle působu B7b na 1-(cyklobutylamino)-1-(chlormethyl)cyklouentan. 2-Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-4-nitrofenylisokyanatem podle způsobu C4a k poskytnutí 1-cyklobutyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonanu.
322
Kyselina 1-aminocyklopentanekarboxylová se . řevede na methylester podle způsobu Blc, krok 1. Ester se edukuje na 1-hydroxymethylcyklopentanamin podle způsobu 31c, krok 2. Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklosexanonem podle způsobu B4a, krok 1 k získání 6-aza-13oxadispiro[4,1,5,2]tetradekanu. Oxazolidin se redukuje sodle způsobu B4a, krok 2 k získání l-(cyklohexylamino)-!'hydroxymethyl)cyklopentanu. Substituovaný 2-hydroxythylamin se nechá reagovat s thionylchloridem podle rpůsobu B7b na 1-(cyklohexylamino)-1-(chlormethyl)yklopentan. 2-Chlorethylamin se nechá reagovat s 2-methyl-
4-nitrofenylisokyanatem podle způsobu C4a k poskytnutí 1-
-cyklohexyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonanu.
oLožka 323
Kyselina 1-aminocyklopentanekarboxylová se ořevede na methylester podle způsobu Blc, krok 1. Ester se edukuje na 1-hydroxymethylcyklopentanamin podle způsobu
-275 Blc, krok 2. Hydroxyethylamin se nechá reagovat s cyklooentanonem podle způsobu B4d, krok 1 k získáni 6-aza-12-oxadispiro[4,1,4,2]tridekanu. Oxazolidin se redukuje podle způsobu B4d, krok 2 k získání 1-(cyklopentylamino)-1-(hyIroxymethyl)cyklopentanu. 4-Amino-3-ethylbenzonitril se převede na 4-kyan-2-ethylformanilid podle způsobu A3a, krok i. Formanilid se nechá reagovat s thionylchloridem a SO2C1 podle způsobu A3a, krok 2 k získání dichloridu 4-kyan-2-ethylfenylisokyanidu. Substituovaný 2-hydroxyethylamin se nechá reagovat s dichloridem 2-methyl-4-nitrofenylisokyanidu podle způsobu C7a k poskytnutí l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonanu.
Položka 324
i-Bu (1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se ořipraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu •Ub. 2-Hydroxyethylamin se převede na (2S)-4-methyl-2-(isobutylamino)pentanol podle popisu ve způsobu B4c, kroky 1 až 2. Alkohol se převede na N-(lS)-l-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumchlorid podle popisu ve .působu B7c. 4-Nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s J —(1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutyl)-N-(isobutyl)amoniumhloridem podle způsobu Clf k získání 2-(4-nitrofenylthio)-1,5-diisobutylimidazolinu.
Položka 325
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se
·· ·
-276·· připraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
-Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s .1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle .'.púsobu Cla k získání (4S) -2-(2-methyl4-nitrofenylimino)-4 -isobutyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s l>-jodheptanem podle způsobu D2a k získání (4S)-2-(N-(4-heptyl)-N-(2-methyl-5-nitrofenyl)amino)-4-isobutyl-1,3-thiazolinu.
(IR)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se uřipraví z methylesteru (D)-leucinu podle popisu ve způsobu alb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (IR)-1(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. '-Methyl-5-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (IR)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získáni (4R)-2-(2-methyl5-nitrofenylimino)-4-isobutyl-1,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s sobutylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí hydrohloridové soli (4R)-2-(N-isobutyl-N-(2-methyl-5-nitrot enyl)amino)-4-isobutyl-l,3-thiazolinu.
iOložka 327
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se řtpraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsob • · · · · ... ·· ··· ··
-277 Blb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (lS)-l-(chlormethyl)^-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a. -Methyl-4-nitrofenylisothiokyanat se nechá reagovat s 1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu Cla k získání (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-4-isobutyl-l,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat ; neopentylbromidem podle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2- (N-(2,2-dimethylpropyl)-2-methyl-4-nitrofenylamino) -4-isobutyl-1,3-thiazolinu.
•Oložka 328
(1S)-1-(Hydroxymethyl)-3-methylbutylamin se ; řipraví z methylesteru (L)-leucinu podle popisu ve způsobu •lb. 2-Hydroxyethylamin se převede na (1S)-1-(chlormethyl;-3-methylbutanamoniumchlorid podle popisu ve způsobu B7a.
:,3-Dichlorofenylisothiokyanat se nechá reagovat s (1S)-1-(chlormethyl)-3-methylbutanamoniumchloridem podle způsobu la k získání (4S)-2-(2,3-dichlorfenylimino)-4-isobutyl- i,3-thiazolidinu. Thiazolidin se nechá reagovat s 3-bromsentanem podle způsobu D2a k poskytnutí (4S)-2-(N-(3-pen!yl)-2-methyl-4-nitrofenylamino)-4-isobutyl-l,3-thiazolinu.
Sloučeniny předložené v tabulkách 1 až 4 uvedených dále se syntetizují podle postupů popsaných výše.
-278abulka 1
Imino 1,3 thiazolidiny a homology s rozšířeným kruhem
Položka Sloučenina t.t. (°C) HPLC (min ) TLC Rf Systém rozpouštědel pro TLC Hmot. spek. (zdroj) Způsob syntézy
1 H Me“ 90- 92 0,36 30% EtOAc/ hex 238 (M+H)+ [FAB] Cla
2 S / j N°2 i-Bu 0,49 20% EtOAc/ pentan 280 (M+H)+ [Cl] Cla, D2a
3 i-Bu Me 0,52 20% EtOAc/ pentan 294 (M+H)+ [Cl] Cla, D2a
4 i-Bu Cl Cl 0,78 20% EtOAc/ pentan 303 (M+H)+ [Cl] Cla, D2a
5 ín^=n_O^n°2 i-Bu MeO 11,9 (h) 310 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Cld
6 X>n-CXcn i-Bu 9,9 (h) 260 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Cld
7 HCI NO2 C>-0 i-Bu Me 0?50 20% EtOAc/ hex Cla, D2a
8 i-Bu Et 25 ;0 (h) 288 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Cld
-2Ί9-
9 i-Bu F3C 32,0 (h) 337 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Cld
10 P 0,23 20% EtOAc/ pentan 278 (M+H)+ [Cl] Cla, D2a, D14a
11 Cn>=N^O-N02 J Me 0,49 20% EtOAc/ pentan 292 (M+H)+ [CI] Cla, D2a
12 : >n-On°2 P 0,33 20% EtOAc/ pentan 278 (M+H)+ [CI] Cla, D2a
13 CpNPPci P 0,43 11% EtOAc/ pentan 301 (M+H)+ [Cl] Cla, D2a
14 C>NPPN°2 —1 Me 0,77 30% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] B2b steps 1-3, B7a, Cla
15 cpNPPN°2 —1 Me 69- 70 0,78 30% EtOAc/ hex 292 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
16 £pN-CPN02 —=—J MeZ 108- 109 0,78 30% EtOAc/ hex 290 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
17 c >n-€>n°2 ~~^—1 Me 0,77 30% EtOAc/ hex 322 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
18 lPnPPn°2 ^>—1 Me' 0,77 30% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
-280-
19 CÍ>N^-^N°2 —1 Me 0,72 40% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
20 —1 Me 0,67 30% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
21 Me 0r71 40% EtOAc/ hex 294 (M+H)+ [FAB] B5a, B7a, Cla
22 CN^=N^y^-N°! Me 0,71 40% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] B5a, B7a, Cla
23 g£>-RN02 0]72 40% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
24 £c>“£>-2 —I Me 0,71 40% EtOAc/ hex 348 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
25 \ C>=n_O“n02 £p Z 0r71 40% EtOAc/ hex 350 (M+H)+ [FAB] B2b, step 2, Cla, D2a
26 0,68 30% EtOAc/ hex 372 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
28 C >—O-2 Br N V# MeZ 0,74 40% EtOAc/ hex 356 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
29 £>n-p-N°2 ) mq 0,74 40% EtOAc/ hex 312 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
1 30 I 1 ςχ-ρ--2 =—1 Me 129- 131 276 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
-281 -
31 Cn^n_O_n°2 Me 112- 113 356 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
32 0 0Et 394 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
33 °4 Cr>NÁZÁN°2 MeO '—' Me 0,40 40% EtOAc/ hex 238 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
34 C >n-O^n°2 MeO ^-1 Me O 0,63 40% EtOAc/ hex 309 (M+) [El] Cla, D2a
35 r >»-0Ph )—1 Me HO 358 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a, D5a
36 0 c >^-2 —1 Me 0z65 40% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
37 0 í n >n^O~n°2 Me 0,63 40% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
38 r )^-777^- n°2 ho^n 2—1 Me 310 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a, D5a
39 Γ /=N—<77/^02 ho n \—1 Me 338 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a, D5a
40 777' 0,65 40% EtOAc/ hex 321 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
-282-
41 c, Me 0,74 40% EtOAc/ hex 346 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
42 C >φ-Ν°2 /A Me 0,63 40% EtOAc/ hex 394 (M+H)+ [FAB] Cla, D2d
43 Cn'=nAAn°2 /A Me XDMe 0,40 40% EtOAc/ hex 335 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
44 Cn^n_<CXno2 ó “· 14,9 (f) 306 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, B7c, Cld
45 ίι/=Ν_Ο_Ν°2 MeO 14,4 (h) 322 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, B7c, Cld
46 15,6 (f) 315 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, B7c, Cld
47 C^A}-^ ó‘ 0,77 30% EtOAc/ hex 318 (M+H)+ [FAB] B2b steps 1-3, B7a, Cla
48 can-O^n°2 ó‘ 320 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4a, B7c, Cld
49 θ \ tANy/N°2 ó“ 119- 121 0,37 20% EtOAc/ hex 314 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B7a, Cla
• · • · ·
-283-
50 ČT 15,4 (h) 334 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
51 ^ν =ν_ηΟ_ν°2 ó“ 19,1 (h) 348 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
52 CnŮN-O-N°2 ^X^MeO7 16,9 (h) 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
53 ^X^ ci ci 22,1 (h) 357 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
54 c-p y ° ° 2,63 (i) 301 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
55 Cn^=nX3hn°2 A “· 2,31 (i) 292 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
56 Q>nX)~c' A “ 2,78 (i) 301 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
57 Xn CX X Cl 2,95 0) 301 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
• ·
-284-
58 3,18 (i) 315 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a. ' B7c, Cld
59 C>N-y>a 3,29 (i) 315 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a B7c. Cld
60 i>-q- 3,48 (i) 315 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c. Cld
61 Me7 Me 3,18 (i) 275 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a. B7c Cld
62 M® Cl 3,23 (i) 295 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Bia, B7c. Cld
63 cb-Q ď ° ” 3,99 (i) 329 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a B7. Cld
64 4,13 (i) 329 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c. Cld
65 j Me7 σ 3,60 (0 320 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a. B7c. Cld
66 1 I Q>=N'^yci ď ” 4,08 (i) 329 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Bia. B7v Cld
210
-285 -
67 J Me7 Me σ 3,99 (i) 289 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
68 J Me7 Cl a 4,05 0) 309 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
69 ď “ ” 17,0 (0 343 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
70 Oď “ 16,7 (f) 334 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
71 ) MeO7 σ 16,3 (f) 350 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
72 CČ“ 125- 126 0,77 30% EtOAc/ hex 348 (M+H)+ [FAB] B5a, B7a, Cla
73 Bn Me7 Cl 3,40 (i) 317 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
74 c>-Qc· Bn Cl 3,63 (i) 337 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
75 Bn Cl7 3.68 (i) 337 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
Ί6 Bn Me 3,45 (i) 328 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
77 Bn Cl Cl 3r66 (i) 337 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
78 C>nhD~cn d x Cl 13,9 (g) 356 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
79 Cn>=nhGhcn d “ Cl 15,3 (g) 362 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
80 ín^n_P>_no2 d “ 19,6 (h) 348 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
81 c >n4>°2 θ> Μθ° 18,1 (h) 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
82 V-Q cp1 Cl Cl 18,7 (h) 357 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
83 Cn :>=n”O_cn d 15,4 (0 314 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
-287-
84 CN>NXj^N°! 0,68 30% EtOAc/ hex ' 404 (M+H)+ [FAB] B2b steps 1-3, B7a, Cla
85 1 í>^ Me 0,68 30% EtOAc/ hex 372 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
86 CN>=N'HO^N°! jy Me 0,71 40% EtOAc/ hex 344 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
87 'nxch i-Bu \=/ 0,38 30% EtOAc/ hex 342 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2c, Blb, B4c, B7c, Clf
88 χ^ίΝ^ΝΧ3ΗΝ°2 i-Bu 0,78 30% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clf
89 x^^n^n-hO-cn i-Bu 0.79 1 30% EtOAc/ hex 316 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clf
90 jyyyžy02 i-Bu Me HCI 0,74 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
91 xXn>n~Pno2 i-Bu Me HCI 7,85 (b) 0r74 20% EtOAc/ hex 350 (M+H)+ [FAB] B7a, Cla, D2a
92 no2 aX>^ i-Bu M/ HCI 0^77 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
-288-
93 no2 i-Bu Me' HC1 0,76 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
94 Me Me HCI 0,50 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
95 Me Me HCI 0.50 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
96 no2 Me Me HCI 0.52 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
97 Me £j^>N~Č£N°2 HCI 0.79 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
98 Me lx^n >=nO_n02 0.70 30% EtOAc/ hex 391 (M+) [El] Blb, B7a, Cla, D2a
99 >^n>NS^CN i-Bu Et 46- 49 0,65 10% EtOAc/ hex 344 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cla, D2f
100 Cj^N O~N°2 347 (M+) [El] Blb, B7a, Cla, D2a
101 Z 0,63 30% EtOAc/ hex 361 (M+) [FAB} Blb, B7a, Cla, D2a
-289-
102 y/ “β /\ OH 3.63 30% EtOAc/ hex 394 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a, D5a
103 Me i-Bu MeZ HCI 7.67 (b) 363 (M+) [El] A2b, B7a, Cla, D2a
104 s V 0,74 30% EtOAc/ hex 387 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
105 Me 0,81 30% EtOAc/ hex 392 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
106 Cl Cl i-Bu 53- 55 360 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
107 χΧΥ-ΥΥ0’ H F3C CF3CO2H 17.5 (d) 348 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cle
108 jYY-p^02 i-Bu F3C CF3oo2H 28r9 (d) 404 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cle, D2f
109 aYíí>=n-Q_cn '-Bij F3C CF3Co2H 23.7 (e) 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cle, D2f
110 Clx >jYN_yYCN i-Bu Me .. CF3CO2H 23.8 (d) 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cle, D2f
• ·
-290-
111 --S. /=\ .0 v X A**— N OMe i-Bu Me 0,36 30% EtOAc/ hex 363 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
112 Me i-Bu Me 0,79 30% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [Cl] A2a, step 3, Blb, B7a, Cla, D2a
113 i-Bu Me 130- 131 348 (M+H)+ [Cl] Blb, B7a, Cla, D2a, D6a
114 i-Bu Me 0,74 30% EtOAc/ hex 323 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
115 aaAAA i-Bu Me 0.74 30% EtOAc/ hex 338 (M+) [El] Blb, B7a, Cla, D2a
116 ajAAA i-Bu Me 0.74 30% EtOAc/ hex 383 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
117 >An>nO~cn i-Bu Et 0,54 50% EtOAc/ hex C2a, D2a
118 i-Bu Me 0.44 5% EtOAc/ hex 350 (M+H)+ [Cl] Blb, B4c, B7c, Clb
119 λαΧΆ i-Bu Me 0.50 80% EtOAc/ hex 306 (M+H)+ [Cl] A2b, Blb, B4c,
-291 -
B7c, Clb
120 X>NXN°2 kBu £J> 124- 126 0,43 10% EtOAc/ hex A2b, Blb, C2a, D2a
121 i-Bu 0.80 J 30% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clf
122 XXCX i-Bu 0,85 30% EtOAc/ hex 316 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clf
123 ajX~P i-Bu Me 0.26 100% EtOAc 322 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, Blb, B4c, B7c, Clb, D4a
124 i^Xh>n0“n°2 1 i-Bu Me HC1 0.51 10% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
125 1 i-Bu Me Ηθ' 8.83 (b) 350 (M+H)+ [Cl] Bia step 2, B7b, Cle, D2a
126 Γ ^=N—<Γ^\-ΝΟ2 0^u X 0.50 10% EtOAc/ hex Bia step 2, Blb, Cla, D2a
127 1 i-Bu Me HCI 0.36 30% EtOAc/ hex 362 (M+H)+ [El] Blb, B7a, Cla, D2a
-292-
128 ^Χ/Ν_ΟΗΝ°2 | i-Bu Me 0.80 í 25% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
129 62- 64 345 (M+H)+ [FAB] A2a, B7a, Cla, D2a
130 | i-Bu CF3 0 91 30% EtOAc/ hex 393 (M+H)+ [FAB] A2a, step 3, Blb, B7a, Cla, D2a
131 iX>N<hcN | i-Bu CF3 0,70 30% EtOAc/ hex 384 (M+H)+ [FAB] A2a step 3, Blb, B7a, Cla, D2a
132 lX>NýZfN°2 ] ÉBu 4 A 386 (M+H)+ [FAB] A2b, Blb, B7a, Cla, D2a
133 iJ^,/=Ný3“CN | i-Bu Et7 0,72 20% EtOAc/ hex 343 (M+) [El] Blb, B7a, Cla, D2a
134 iX>N^p-CN 1 i-Bu MeZ 0,70 30% EtOAc/ hex 330 (M+H)+ [FAB] Ala, A2a step 3, Bia, B7a, D2a
135 Me uC>N~0^CN 1 i-Bu Me 0,70 30% EtOAc/ hex 344 (M+H)+ [FAB] Ala, A2a step 3,
-293 -
Bia, B7a, D2a
136 Me υζ>Ν^Ρ~Νθ2 l i-Bu Me 0.74 30% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [FAB] A2a, Blb, B7a, Cla, D2a
137 1 i-Bu Me 8.18 (b) 336 (M+H)+ [FAB] C2a, D2a
138 u^n >n_O~n°2 ró“ 7.91 (b) 0.73 25% EtOAc/ hex C2a, D2a
139 £n2=n-Q^n°2 1 i-Bu Me Lj] HCi 0.82 33% EtOAc/ hex B7b, Cla, D2a
140 I i-Bu Me HCI 0.80 33% EtOAc/ hex B7b, Cla, D2a
141 X n^n_O~n°2 \^) Me 0.59 50% EtOAc/ hex 292 (M+H)+ [Cl] Blb, B7a, Cla
142 Χλν“Ο~ν°2 vJ Me 0.49 50% EtOAc/ hex 278 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla
143 Γ i-Bu Et HCI OH 0.24 20% EtOAc/ hex 394 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clb
·· » ·· ··
9999 · *·
99 · « · ·* ··· 9 9 9 99
9 99 999 99··
-294-
144 Γ i-Bu Et Ej HCI Cl 0,43 10% EtOAc/ hex 412 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clb
145 { i-Bu Et ó ” 88- 90 0,20 10% EtOAc/ hex 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clb
146 S / \ JT /^N—C #-N02 MeO^Z-N 0 kéu Me HCI 0,40 25% EtOAc/ hex B3a, C2a
147 Λ Γδ>Ν-/7ΧΝ°2 MeO^-^N W 0 Me HCI 0,40 25% EtOAc/ hex B3a, C2a
148 Μβ^ζ>Ν~ρ-Νθ2 Λ i-Bu Me >r 8,79 (b) B8a, C5b
149 ...γγ-β”· Yó 9,11 (b) 406 (M+H)+ [Cl] B8a, C5b
150 Me.Xn>N~O^N°2 YÓ 8,84 (b) 406 (M+H)+ [Cl] B8a, C5b
151 X i-Bu Me >r 8,63 (b) 394 (M+H)+ [Cl] B8a, C5b
152 Me. Xn>N^P“CN γ5 “ 4,05 (a) 385 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B8a, C5b
-295-
153 {_} 5,26 (a) 430 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
154 Γ >=Ν-4#-Ν°2 vó u 5.44 (a) 442 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
155 γό υ 4,19 (a) 446 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b
156 Μ^Ν>Ν'θ'Ν°2 - Ο 4.80 (a) 434 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b
157 Me^N>N~O^N°2 A i-Bu i-Pr Ύ 3.98 (a) 422 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b
158 Me^Cr<>N'O'N°! y ó “ 6.12 (a) 434 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b
159 Me.X>N-C>·’202 A X Me Me V ó 5,74 (a) 420 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
160 Me^?=N’jgf~N02 A i-Bu Me Me >r 5.40 (a) 408 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
161 Me^N>N^~ÁN°2 A l Me' Me Ύ V 3.65 (a) 436 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
-296-
162 ýó ° 5?07 (a) 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
163 MejÍPO- °N U O 5,00 (a) 414 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
164 ΜβΎΧΝ>=ΝΡ>_Νθ2 i-Bu Me 0.13 25% EtOAc/ hex B8a, C5b, D3a
165 rS /=\ Γ >=N-< /)-NO2 4]75 (a) 386 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3a
166 ΜβγίΛΝ·Ρ^Ν°2 θΗ i-Bu Me 7r29 (b) 338 (M+H)+ [Cl] B8a, C5b, D3a
167 Me 0.16 25% EtOAc/ hex B8a, C5b, D3a
168 ΜβΡΝ >Ν~Ρ-Ν°2 QH^y Me 7,18 (b) 350 (M+H)+ [Cl] B8a, C5b, D3a
169 Me^XN >Np)“N02 ř'Bu 5,07 (a) 372 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
170 i-Bu t-Bu 4,75 (a) 360 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
171 ,, £ >n-O-n°2 Me-^Ζ''-Ν V—'( ÓH ‘’Bu 4,68 (a) 374 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
-297 -
172 ‘ó ° 5;02 (a) 390 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b, D3b
173 Mej^J>N_Q_N02 δΗ ''έ“ O 4.55 (a) 378 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b, D3b
174 MeJ^^N-p-N°2 ÓH μέυ j'Pr 5,86 (a) 366 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b, D3b
175 OH (Z^ 1_ΡΓ 6.00 (a) 378 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b, D3b
176 MeJ^>N~CbN02 ÓH Me 0,89 (a) 380 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
177 Ue-J^^02 i-Bu Me Me 5.42 (a) 352 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
178 ÓH Me Me 5.64 (a) 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
179 só ° 4.26 (a) 370 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
180 ÓH ‘-Β“ 3.94 (a) 358 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
-298-
181 z7x>n^^n°2 i-Bu Me 8f46 (b) C2a, D13a, D2a
182 >JpN-^p~N°2 i-Bu Me 0?82 5% MeOH/ CH2C12 C2a, D13a, D2a
183 Λ s CiOppX·02 N . ' .. / i-Bu Me 0?15 25% EtOAc/ CH2C12 C2a, D2a
184 rijppX'“2 i i-Bu Me r 0?04 25% EtOAc/ CH2C12 C2a, D2a
185 ^YnYZ7^n°2 Me Y HBr 211 0^78 10% MeOH/ 90% CH2C12 B7a, Cla, D2g
186 θΧΝ^Ν_Ρ_εΡ3 ,i-Bu Cl HCI 159 0,28 10% EtOAc/ 90% pet. ether B4c, C2f
187 θζχρ i-Bu Cl Cl 0,26 10% EtOAc/ 90% pet ether B4c, C2f
188 i-Bu Cl Cl HCI 177 0,24 10% EtOAc/ 90% pet. ether B4c, C2f
189 ó “ 134 C2f
-299-
190 θ' Cl U HCI 209 B5b, C2f
191 CČ“ ° «= 162 B5b, C2f
192 r-AeCl Cl U HCI 209 B5b, C2f
193 HoA C1 Cl HCI 164 C2f, B5b
194 Xn 2>=n_G>_nO2 H m/ 178 0,80 10% MeOH/ 90% CH2C12 C2f
195 ' z '·' ,r V ‘ » 181 Cla, D2g
196 ^tN^==N^Zx^N°2 i-Bu Me 97 Cla, D2g
197 i-Bu Cl C) HCI 154 Cla, D2g
198 ó” 156 B4c, C2f
-300-
199 ó“ Cl 154 B4c, C2f
200 o'“ » 196 B5b, C2f
201 PpNPPN°2 U HCI 188 190 0,28 1 10% EtOAc/ 90% pet. ether B5b, C2f
202 LNAN-CpN°2 i-Pr Me 108 0,16 10% EtOAc/ 90% pet. ether B5b, C2f
203 i-Pr Cl Cl 63 0,26 10% EtOAc/ 90% pet. ether B5b, C2f
204 i-Bu Cl HCI 95- 97 0,34 10% EtOAc/ 90% pet. ether B5b, C2f
205 4 >nP>n°2 229 B7a, Cla, D2g
206 PpN”O-N°2 i-Bu Me 7,83 (b) 321 (M+H)+ [El] Blc, B7b, Cla, D2a
Φ
-301 -
207 q S\_ >=n-4 z>-N02 '-N ó“ 8.59 (b) 374 (M+H)+ [Cl] Blc, B4a C2a
208 q ó 0.64 / 30% EtOAc/ hex 374 (M+H)+ [Cl] A2a, Blc, B7a, Cla, D2b
209 c Ó- 0.74 20% EtOAc/ hex 368 (M+H)+ [Cl] A5a, A2b, Blc, B7a, Cla, D2b, D7a
210 c ^>n-<>cn ó 0.74 20% EtOAc/ hex 368 (M+H)+ [Cl] A5a, A2b, Blc, B7a, Cla, D2b, D7a
211 c .. ' V ó“· 200 201 0.74 20% EtOAc/ hex 382 (M+H)+ [Cl] A5a, A2b, Blc, B7a, Cla, D2b, D7a
212 q -.2 =*~O*'W’ ó · 8.65 (b) 374 (M+H)+ [Cl] Blc, B4a, C2a
-302-
213 d rS\ /==\ /=N-< />-NO2 ''N J i-Bu Me 0.82 25% EtOAc/ hex Blc, B7a, Cle, D2a
214 d ^pNpZrN°2 i-Bu Et 0,86 30% EtOAc/ hex 362 (M+H)+ [FAB] A2a, Blc, B7a, Cla, D2a
215 c >nP>-n°2 i-Bu n-Pr 0,80 30% EtOAc/ hex 376 (M+H)+ [FAB] A2a, Blc, B7a, Cla, D2a
216 0 i-Bu i-Pr 0,86 30% EtOAc/ hex 376 (M+H)+ [FAB] A2a, Blc, B7a, Cla, D2a
217 Ό -pNppN°2 i-Bu Me Me 0.83 30% EtOAc/ hex 362 (M+H)+ [CI] A4a, A2d, Blc, B7e, Cle, D2a
218 c ^N<pN°2 i-Bu Me 68- 70 348 (M+H)+ [CI] A2a Blc, B7a, Cla, D2a
219 c ^S>N-d7/HN°2 b. K 0.64 30% EtOAc/ hex 383 (M+) [El] A2a, Blc, B7a, Cla, D2a
t
-303 -
220 d -n'/=N^Q~CN i-Bu 71- 72 Blc, B7e, Cla, D2a
221 d ^>n%P~cn i-Bu Me 98- 100 327 (M+) [El] Ala, A2a, step 3, Blc, B7a, Cla, D2b
222 d ^>NHP~CN i-Bu Et 26.5 G) 342 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blc, B7a, Cla, D2b
223 c /=N—z>—CN i-Bu 0.73 20% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [FAB] A2a step 3, Blc, B7a, Cla, D2b
224 c ζ>Ν~Ο-°Ν i-Bu Me Me 0,16 50% CH2C12/ hex 342 (M+H)+ [Cl] A5a, A2a step 3, Blc, B7e, Cle, D2h, D7a
225 j-Bu Me Me 0.70 20% EtOAc/ hex A5a, A2a step 3, Blc, C2a, D2a, D8a
* ♦
-304-
226 c n Λ\ J i-Bu Me Me 039 50% CH2C12/ hex 443 (M+H)+ [CI] A5a, A2a step 3, Blc, B7e, Cle, D2h
227 c O2N -N>Nd} i-Bu Me Me 362 (M+H)+ [Cl] A4a, A2d, Blc, B7e, Cle, D2b
228 c S S-/CN J i-Bu 58- 60 320 (M+H)+ [Cl] Ala, A2b, Blc, B7e, Cle, D2a
229 d Me N=( i-Bu Me 140 143 0,68 30% EtOAc/ hex 343 (M+H)+ [CI-MS] A2c, Blc, B7e, Cle, D2h
230 d -n >=N^P^N02 ( Me V\ HCI 0,83 25% EtOAc/ hex Blc, C2a, D2a
231 d yNyT3dcN 86- 88 0,74 20% EtOAc/ hex 356 (M+H)+ [Cl] Blc, B7e, Cle, D2b
232 d In>=n-O-n°2 A. Me 135 137 Blc, B7e, Cle, D2e
-305 -
233 d V 95- 97 Blc, B7e, Cle, D2e
234 d 0,28 40% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2h
235 d 'N't=N_HO_N°2 v 100 102 Blc, B7e, Cle, D2e
236 d -n >=nAAn02 C Me O 85- 87 Blc, B7e, Cle, D2e
237 d /AN“CAN02 v 96- 98 Blc, B7e, Cle, D2e
238 0 l Me u 4,81 (a) 406 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blc, B7e, Cle, D2e
239 c ^>νΑ>ν°2 ó “ 5.29 (a) 346 (M+H)+ [HPLCES-MS] Blc, B7e, Cle, D2e
240 c ΆΝΑ}“Νθ! ó “ 120 121 0.45 10% EtOAc/ hex Blc, C2a, D2b
• · • · • · • · ·
-306-
241 d 0 u ó “· 126- 128 0,10 25% EtOAc/ hex Blc, C2a, D2b, D4a
242 d ^>n’hO_n°2 ó “· 181 DEC 0}27 25% EtOAc/ hex Blc, C2a, D2b, D4a
243 d /^n_ddy~N°2 V' 0}86 30% EtOAc/ hex 374 (M+H)+ [CI] A2a, Blc, B7e, Cle, D2b
244 d 'y~cc°' ó “· 136- 137 360 (M+H)+ [FAB] A2a step 3, Blc, B7e, Cle, D2b
245 d )>=N—d~\-NO2 -n Me Me 83- 84 374 (M+H)+ [CI] A2a, Blc, B7e, Cle, D2b
246 < O2N Μθ Me 374 (M+H)+ [CI] A2a, Blc, B7e, Cle, D2b
247 c ^>n-O-cn ó 158- 159 Blc, B7e, Cle, D2b D2h
• · • · • ·
-307-
248 0 <s. /=\ >=N—(\ />-CN ó 106- 107 0,73 30% EtOAc/ hex 340 (M+H)+ [Cl] Ala, A2b, Blc, B7e, Cle, D2b
249 c —CN !A 18,1 0) 0,66 20% EtOAc/ hex 354 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Ala, A2b, B7a, D2f
250 c _n>=nP)-cn ó “ 0,74 20% EtOAc/ hex 368 (M+H)+ [Cl] Blc, B7e, Cle, D2b
251 c ó 0,74 20% EtOAc/ hex 368 (M+H)+ [Cl] A2b, Blc, C2a, D2b, D7a
252 c -n>N~P”CN Me Me 0,18 50% CH2C12/ hex 354 (M+H)+ [Cl] A2b, Blc, C2a, D2b, D7a
253 d ó ” 208- 209 Blc, B7e, C2e, D2b, D9a
254 d ó “· 228- 229 Ala, A2b, Blc, B7e, Cle, D2b, D9a
-308-
255 c rs /=\P >N-< N Me ó 114- 115 Blc, B7e, C2e, D2b, D9a DlOa
256 d s /=\ P -ďpíHb.. ó “ 0,63 30% EtOAc/ hex A2b, Blc, C2a, D2h
257 d s r=\ P 'N NHMe ό 0,44 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, D9a, D6b
258 d S /=^ P >=N— N NMe 2 ó 0,44 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, D9a, D6b
259 c '—/ CF3CO2H 0,71 10% EtOAc/ hex 369 (M+H)+ [Cl] A3a, Blc, B4d, C6c
260 0,62 10% EtOAc/ hex 369 (M+H)+ [Cl] A3a, Blc, B4d, C6c
261 c -tJ—Q-». ó 0.78 1 10% EtOAc/ hex 369 (M+H)+ [Cl] A3a, Blc, B4d, C6c
-309-
262 cf A Cl Me —/ CF3CO2H 0,84 10% EtOAc/ hex 349 (M+H)+ [Cl] A3a, Blc, B4d, C6c
263 c Q ó 0,80 10% EtOAc/ hex 369 (M+H)+ [Cl] A3a, Blc, B4d, C6c
264 d '>NAŽfci JI Me Cl '—' CF3CO2H 0,44 2% EtOAc/ hex 383 (M+H)+ [Cl] A3a, Blc, B4d, C6c
265 c JI Me Cl '—/ CF3CO2H 0.65 2% EtOAc/ hex 349 (M+H)+ [Cl] A3a, Blc, B4d, C6c
266 d -XO~Br ó “· 0.71 20% EtOAc/ hex C2a, D2a
267 d ó ' 104- 105 0.16 10% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Díla
268 d I e/ i® 0,68 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Díla DI2a
269 c ó 141- 142 0.61 20% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Díla D12b
-310-
270 ϋ A~Q~v/ ό 182- 183 Blc, B7e, Cle, D2b, Díla D12a D6a
271 c Et NC 135- 136 0,52 20% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Díla D12c
272 d aca° Et Me 0,68 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Díla D12a
273 c ? ,Ζ .. ό “ 0f56 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Díla D12d
274 d . >ν<ΧΝ02 ó‘ 155- 157 Blc, C2a, D2e
275 c ^ΆΝθ! ó 159- 162 Blc, C2a, D2e
276 c An~CA0! i-Bu Me 0.69 20% EtOAc/ hex Bia, C2a, D2b
• · • ·
-311 -
277 d ζ>=Ν-Ο-Ν0! i-Bu Me 101- 104 0.15 10% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A3a, Blb, B4c, C6c
278 0^/ i-Bu Me 102- 105 0,29 10% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A3a, Blb, B4c, C6c
279 i-Bu Me 0,72 25% EtOAc/ hex Bia, B2a, B7a, Cla
280 —< i-Bu Me HCI 0.76 33% EtOAc/ hex B6a, B7e, C2a, D2a
281 i-Bu Me 0,53 20% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B9a, Cla
282 i-Bu Me 0.51 20% EtOAc/ hex 322 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B9a, Cla
a) Hewlett Packard 1100 HPLC vybavený detektorem Finnigan LCQ MS a sloupcem 2 x 300 mm Phenomenex 3 μΜ C-18; rychlost průtoku 1,0 ml/minutu; pufr A: 0,02 % kyseliny trifluoroctové/2 % CHaCN/voda, pufr B: 0,018 % Kyseliny trifluoroctové/98 % CH3CN/voda; udržuje se při 100 % pufru A po dobu 1 minuty, gradient od 100 % pufru A k 100 % pufru B
-312během 3 minut, udržuje se při 100 % pufru Β 1 minutu, gradient od 100 % pufru B k 100 % pufru A během 0,5 minuty, udržuje se při 100 % pufru A 1,5 minuty.
(b) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 4 x 100 mm Dynamax 3 μΜ C-18, rychlost průtoku 1,5 ml/minutu; pufr A: 0,5 % kyseliny trifluoroctové/voda, pufr B: 0,5 % kyseliny trifluoroctové/CH3CN; gradient od 100 % pufru A k 100 % pufru B během 10 minut, udržuje se při 100 % pufru B 5 minut.
(c) Hewlett Packard 1090 HPLC vybavený UV detektorem (210 nM) a sloupcem 4 x 125 mm Nucleosil 3 μΜ C-18; rychlost průtoku 2,0 ml/minutu; pufr A: 0,01 % molárního kyseliny fosforečné/voda, pufr B: 0,01 % molárního kyseliny fosforečné/CH3CN; 10 % pufru B po dobu 1 minut, gradient od 10 % pufru B do 90 % pufru B během 8 minut, gradient od 90 % pufru B do 10 % pufru B během 4 minut.
(d) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rychlost průtoku 18 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % voda, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 2 pufru B 30 minut.
(e) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rychlost průtoku 18 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 %
-313 kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufru B do 60 % pufru B během 25 minut, gradient od 60 % do 100 % během 32 minut.
(f) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 ntn) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr Ά: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 30 minut.
(g) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 7 minut.
(h) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufru B do 100 % pufru B během 30 minut, udržuje se při 100% pufru B 100 % 7 minut.
(i) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 4,6 x 100 mm Microsorb 5 μΜ C-8, rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A; 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 %
-314kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufru B do 100 % pufru B během 5 minut, udržuje se při 100% pufru B 100 % 1,5 minuty.
(j) Ranin Dynamax HP-LC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1-s kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 20 % pufru B do 100 % pufru B během 30 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 7 minut.
Tabulka 2
2-Imino-l,3-thiazolidin-4-ony a 2-imino-l,3-thiazolidin-5-ony
Polož- ka Sloučenina t.t. (°C) HPL (min ) TLC Rí Systém rozpouště. del pro TLC Hmot, spek (zdroj) Způsob syntézy
283 0XAnA”n°2 i-Bu Me 8?03 (c) 0,44 100% CH2C12 307 (M+) [El] C8a
284 /ΗΧ* A ‘ 7f98 (c) 0.20 í 100% CH2C12 341 (M+) [El] C8a
285 0ΧΝ >ΝΧΧΝ°2 Me 8,46 (c) 0.26 1 100% CH2C12 321 (M+) [El] C8a
286 0X>nAn°2 Me 9?46 (c) 0f30 100% CH2C12 361 (M+) [El] C8a
• · ·
-315-
287 XS/c=N“C^_N°2 i-Bu Me 8,03 (c) 0,58 100% CH2C12 307 (M+) [El] C8a
288 0ΧΡΝ-Γ>Ν°2 A Me 8,45 (c) 0,62 100% CH2C12 321 (M+) [El] C8a
289 0XpNPPN°2 ( Me Ό 8,02 (c) 0,61 100% CH2C12 341 (M+) [El] C8a
290 oX>nP>n°2 i-Bu Me 8?53 (o) 0,67 100% CH2C12 321 (M+) [El] C8a
291 0XpNX>N°2 θΑ Me 9,37 (c) 0,62 100% CH2C12 361 (M+) [El] C8a
292 oX>nPPn°! qA Me 9,35 (c) 0,76 100% CH2C12 361 (M+) [El] C8a
293 oxPn<>n02 Me 98 9,36 (c) 0,76 100% CH2C12 361 (M+) [El] C8a
294 ^5'n>n_o_n°2 i-Bu Me 9,01 (c) 0,78 100% CH2C12 383 (M+) [El] C8a
295 AA”°· 1 Me u 63- 67 9,78 (c) 0r73 100% CH2C12 375 (M+) [El] C8a
-316-
296 /^N—\“N°2 A>- U' 62- 63 10,1 l(c) 0,86 100% CH2C12 437 (M+) [El] C8a
297 Μβν,θ 0X>nX>n°2 Me 68- 71 9,77 (c) 0.74 t 100% CH2C12 375 (M+) [El] C8a
298 í'^^>N^pHN°2 θΑ Me 69- 71 10,0 0(c) 0,91 100% CH2C12 437 (M+) [El] C8a
299 í Me' Γ 9,23 (c) 0,70 100% CH2C12 349 (M+) [El] C8a
300 r oX><>02 i-Bu Me 9,47 (c) 0,79 100% CH2C12 363 (M+) [El] C8a
301 Χ^ζΧ^·^- 02 i-Bu Me 10.2 0(c) 0.86 100% CH2C12 391 (M+) [El] C8a
302 ΧζΧ>Ν-<>Νθ2 JýJ MeZ 9.83 (c) 0,82 100% CH2C12 377 (M+) [El] C8a
303 ^X>n~P~n°2 /O Me 9,61 (c) 0,34 50% CH2C12/ cyclohex 363 (M+) [El] C8a
304 ^X«>N-p-N02 i-Bu Me 9.23 (c) 0,32 50% CH2CI2/ cyclohex 349 (M+) [El] C8a
• ·
-317-
305 0ΧΖΝ-Ο~Νθ! ·><.. Me 8.37 (c) 0.55 100% CH2C12 321 (M+) [El] C8a
306 ΤΧν^’Ρ-“02 ( Me' Γ 9.90 (c) 0.78 100% CH2C12 377 (M+) [El] C8a
307 i-Bu Me 0,50 25% EtOAc/ hex B3a, B7b, C2a
27 s > CN/=N_O_N°2 1 c,/ 8.97 (c) 0.40 30% EtOAc/ hex 362 (M+H)+ [FAB] C8a
308 Cl 7.95 (c) 0.35 10% EtOAc/ hex 365 (M+H)+ [FAB] C8a
309 0Xp-p-ci Cl 7.95 (c) 0.35 10% EtOAc/ hex 635 (M+H)+ [FAB] C8a
310 x i-Bu Me 152 7.28 (c) 307 (M+) [El] Clla
311 0XXNpX°2 8.79 (c) 0.66 100% CH2C12 335 (M+) [El] C8a
312 pXp*’ i-Bu Me 8,66 (c) 0.17 100% CH2C12 363 (M+) [eh Clla
• 4 * · · · · • ·«·» ·»· • · · 9 9 9 »»
-318-
138 5.88 (c) 0.57 2% MeOH/ CH2C12 291 (M+) [El]
(a) Hewlett Packard 1100 HPLC vybavený detektorem Finnigan LCQ MS a sloupcem 2 x 300 mm Phenomenex 3 μΜ C-18; rychlost průtoku 1,0 ml/minutu; pufr A: 0,02 % kyseliny trifluoroctové/2 % CH3CN/voda, pufr B: 0,018 % kyseliny trifluoroctové/98 % CH3CN/voda; udržuje se při 100 % pufru A po dobu 1 minuty, gradient od 100 % pufru A do 100 % pufru B během 3 minut, udržuje se při 100 % pufru B 1 minutu, gradient od 100 % pufru B do 100 % pufru A během 0,5 minuty, udržuje se při 100 % pufru A 1,5 minuty.
(b) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 4 x 100 mm Dynamax 3 uM C-18; rychlost průtoku 1,5 ml/minutu; pufr A: 0,5% kyseliny trifluoroctové/voda, pufr B: 0,5 % kyseliny trifluoroctové/CH3CN; gradient od 100 % pufru A do 100 % pufru B během 10 min, udržuje se při 100 % pufru B 5 minut.
(c) Hewlett Packard 1090 HPLC vybavený UV detektorem (210 nM) a sloupcem 4 x 125 mm Nucleosil 3 μΜ C-18; rychlost průtoku 2,0 ml/minutu; pufr A: 0,01 % molárních směsi kyselina fosforečna/voda, pufr B: 0,01 % molárních směsi kyselina fosforečná/CH3CN; 10 % pufru B po dobu 1 minuty, gradient od 10 % pufru B do 90 % pufru B během 8 minut, gradient od 90 % pufru B do 10 % pufru B během 4 minut.
-319- (d) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rychlost průtoku 18 ml/minutu; pufr A: 0,1% kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 % pufru B 30 minut.
(e) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rychlost průtoku 18 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufru B do 60 % pufru B během 25 minut, gradient od 60 % do 100 % během 32 minut.
(f) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 30 minut.
(g) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1% kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 < pufru B 100 % 7 minut • ·· « ·· ·· ··· ·· · · · · · « 9 · · 9 9 9 9 9
-320- (h) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem í vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr
A: 0,1% kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufru B do 100 % pufru B během 30 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 7 minut.
(i) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 4,6 x 100 mm Microsorb 5 μΜ C-8; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr
A: 0,1% kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufru B do 100 % pufru B během 5 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 1,5 minuty.
(j) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr
A: 0,1% kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9% CH3CN; gradient od 20 % pufru
B do 100 % pufru B během 30 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 7 minut.
Tabulka 3
2-Imino-l,3-oxazolidiny
-321 ««. e · · 1» · • · · · · · · • · · · · ··· ·· «· ♦ · ·
Polož- ka Sloučenina t.t (°C) HPLC (min ) TLC R7 'ysiém rozpouštědel'pro TLC. Hmot, spěl (zdroj) Způsob syntézy
314 Ct/C=N^O_N°2 V “ 0,30 30% EtOAc/ hex 276 (M+H)+ [CI] B8a C5a
315 U^N>=Nd-^NO2 | i-Bu Me 6,77 (c) 0,30 20% EtOAc/ hex 319 (M+) [El] BT5~ B4c B7b C4a
316 i-Bu Me 7,42 (c) 0;25 30% EtOAc/ hex 334 (M+H)+ [Cl] Ί3ΤΕ- B4c B7b C4a
317 ^ζ>ΝΡ}-οΝ i-Bu Et 0,35 10% EtOAc/ hex 328 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A3a Blb B4c C7b
318 '~ín >=n“p^n02 ó 134- 136 °>55 15% EtOAc/ hex 318 (M+H)+ [Cl] A3a B4c C7a
319 '~Ln>=N~O^CN 112- 114 0}60 15% EtOAc/ hex 312 (M+H)+ [Cl] A3a, B4c, C7a
320 pN >=Np/’NO2 ó “· 8,25 (b) 344 (M+H)+ [Cl] Blc, B4d, B7b, C4a
321 'n1—' <S “ 7,83 (b) Blc, B4a, B7b, C4a Blc, B4a, B7b, C4a
322 rí°>=^C>N02 ó‘ 8,30 (b) 358 (M+H)+ [Cl]
323 0(38 10% EtOAc/ hex 338 (M+H)+ [FAB] A3a, Blc, B4d,
··· ···· · · · ···· ··· · ·
-322- (a) Hewlett Packard 1100 HPLC vybavený detektorem Finnigan LCQ MS a sloupcem 2 x 300 mm Phenomenex 3 μΜ C-18; rychlost průtoku 1,0 ml/minutu; pufr A: 0,02 % kyseliny trifluoroctové/2 % směsi CH3CN/voda, pufr B: 0,018 % kyseliny trifluoroctové/98 % směsi CH3CN/voda; udržuje se při 100 % pufru A po dobu 1 minuty, gradient od 100 % pufru A do 100 % pufru B během 3 minut, udržuje se při 100 % pufru Β 1 minutu, gradient od 100 % pufru B do 100 % pufru A během 0,5 minuty, udržuje se při 100 % pufru A 1,5 minuty.
(b) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 4 x 100 mm Dynamax 3 μΜ C-18; rychlost průtoku 1,5 ml/minutu; pufr A: 0,5 % směsi kyselina trifluoroctová/voda, pufr B: 0,5 % směsi kyselina trifluoroctová/CH3CN; gradient od 100 % pufru A do 100 % pufru B během 10 min, udržuje se při 100 % pufru B 5 minut.
(c) Hewlett Packard 1090 HPLC vybavený UV detektorem (210 nM) a sloupcem 4 x 125 mm Nucleosil 3 μΜ C-18; rychlost průtoku 2,0 ml/minutu; pufr A: 0,01 % molárnich směsi kyselina fosforečná/voda, pufr B: 0,01 % molárnich směsi kyselina fosforečná/CH3CN; 10 % pufru B po dobu 1 minuty, gradient od 10 ·%· pufr B do 90 % pufru B během 8 minut, gradient od 90 % pufru B do 10 % pufru B během 4 minut.
(d) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rychlost průtoku 18 ml/minutu; pufr A: 0,1'6 kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 « · · 9 · ··· • · · · · · · » · · • · · · · 9 · ·*
-323• · · ··· ·« ··· ·· ··· 999 9 pufru Β 30 minut.
(e) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rychlost průtoku 18 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufru B do 60 % pufru B během 25 minut, gradient od 60 % do 100 % během 32 minut.
(f) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1% kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 30 minut.
(g) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1% kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 7 minut.
(h) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufru B do 100 % pufru B během 30 minut, udržuje se při 100
• ·
-324oufru B 100 % 7 minut.
;i Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 4,6 x 100 mm Microsorb 5 μΜ C-8; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufru B do 100 % pufru B během 5 minut, udržuje se při 100 s pufru B 100 % 1,5 minuty.
(j) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 20 % pufru B do 100 % pufru B během 30 minut, udržuje se při 100 z pufru B 100 % 7 minut.
Tabulka 4
Další příklady
Polož- ka Sloučenina í.t. (°C) HPLC (min 7 * TLC | Rr Systém' rozpouštědel pro TLC 1 Hmot, spek /zdroj) í- - -e] Způsob syntézy
324 i-Bu 0.67 30% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clf
325 Me 0,81 30% EtOAc/ hex 392 (M+H)+ [FAB] B7a, Cla, D2a
-325 -
326 ho AMe 7,99 (b) 0.59 20% EtOAc/ hex 350 (M+H)+ [FAB] Blb B7a, Cla, D2a
327 0.81 30% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [FAB] B7a, Cla, D2a
328 s CW .74 30% EtOAc/ hex 387 (M+H)+ [FAB] B7a, Cla, D2a
(a) Hewlett Packard 1100 HPLC vybavený detektorem Finnigan LCQ MS a sloupcem 2 x 300 mm Phenomenex 3 μΜ C-18; rychlost průtoku 1,0 ml/minutu; pufr A: 0,02 % kyseliny trifluoroctové/2 % směsi CH3CN/voda, pufr B: 0,018 % kyseliny trifluoroctové/98 % směsi CH3CN/voda; udržuje se při 100 % pufru A po dobu 1 minuty, gradient od 100 % pufru A do 100 % pufru B během 3 minut, udržuje se při 100 % pufru Β 1 minutu, gradient od 100 % pufru B do 100 % pufru A během 0,5 minuty, udržuje se při 100 % pufru A 1,5 minuty.
(b) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nrřl) a sloupcem 4 x 100 mm Dynamax 3 μΜ C-18; rychlost průtoku 1,5 ml/minutu; pufr A: 0,5 % kyseliny trifluoroctové/voda, pufr B: 0,5 % kyseliny trifluoroctové/CH3CN; gradient od 100 % pufru A do 100 % pufru B během 10 min, udržuje se při 100 % pufru B 5 minut.
-326- (c) Hewlett Packard 1090 HPLC vybavený UV detektorem (210 nM) a sloupcem 4 x 125 mm Nucleosil 3 μΜ C-18, rychlost průtoku 2,0 ml/minutu; pufr A: 0,01 % molárních kyselina fosforečná/voda, pufr B: 0,01 % molárních kyselina fosforečná/CH3CN; 10 % pufru B po dobu 1 minuty, gradient od 10 % pufru B do 90 % pufru B během 8 minut, gradient od 90 % pufru B do 10 % pufru B během 4 minut.
(d) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rychlost průtoku 18 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 % pufru B 30 minut.
(e) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rychlost průtoku 18 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufru B do 60 % pufru B během 25 minut, gradient od 60 % do 100 % během 32 minut.
(f) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 30 minut.
« 4 · · ·« »· < · · · · · · 4 · · ···· 0·· · ·
-327• · * · · · · · ••••0 ···«· ·· · (g) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufru B do 100 % pufru B během 25 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 7 minut.
(h) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufru B do 100 % pufru B během 30 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 7 minut.
(i) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 4,6 x 100 mm Microsorb 5 μΜ C-8; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufru B do 100 % pufru B během 5 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 1,5 minuty.
(j) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálním detektorem vlnových délek UV-DII (254 a 220 nm) a sloupcem 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rychlost průtoku 20 ml/minutu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % vody, pufr B: 0,1 % kyseliny trifluoroctové/99,9 % CH3CN; gradient od 20 % pufru B do 100 % pufru B během 30 minut, udržuje se při 100 % pufru B 100 % 7 minut.
-328 Biologický protokol
Aktivita dané sloučeniny při vazbě na progesteronový receptor se může stanovit rutinně podle postupu popsaného dále. Tento postup byl použit pro stanovení progesteronových vazebných aktivit sloučenin podle tohoto vynálezu.
Stanovení vazby na progesteronový receptor
Do silikonizovaných skleněných zkumavek chlazených na vodní lázni se přidá vazebný pufr (100 ml; 50 mM Tris, pH 7,4, 10 mM kyseliny molybdenové, 2 mM EDTA, 150 mM NaCl, 5 % glycerolu, 1 % DMSO) obsahující různé koncentrace stanovované sloučeniny, buněčný cytosol T47D (100 μΐ roztoku, který poskytne alespoň 4000 cpm vazby) a 3H-progesteron (50 μΐ, 10 nM, NET-381). Směs se inkubuje 16 hodin při teplotě 4 °C a zpracuje se aktivním uhlím (250 μΐ a 0,5% směsi 0,05 % dextranem potaženého aktivního uhlí, které se dvakrát promyje vazebným pufrem). Výsledná směs se inkubuje 10 minut při teplotě 4 °C. Zkumavky se odstředí (20 min při 2800 x g) při teplotě 4 °C. Supernatant se přenese do scintilačních skleniček obsahujících scintilační kapalinu (4 ml). Zbývající 3H-progesteron se stanoví pomocí beta čítače Packard 1900TR. Každé stanovení zahrnuje následující kontrolní skupiny:
1) celková vazebná skupina (bez sloučeniny),
2) nespecifická vazebná skupina (se 400 nM progesteronu) a
3) positivní kontrolní skupina (s 2 nM progesteronu nebo známého inhibitoru).
-329U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že způsobují inhibici vazby 3H-progesteronu na progesteronový receptor vyšší nebo rovnou 30 -s při koncentraci sloučeniny 200 nM. Rozmezí aktivit sloučenin podle tohoto vynálezu při stanovení vazby na progesteronový receptor při koncentraci sloučeniny 200 nM jsou uvedena v tabulce 5.
Tabulka 5
Inhibiční aktivita sloučenin uvedených v příkladech
Compounds Which Cause 30- Compounds Which Cause 6079% Inhibition at 200 nM (Entry Number) Compounds Which Cause 80-100% Inhibition at 200 nM (Entry Number)
59% Inhibition (Entry Number) at 200 nM
1 2 3
5 4 8
6 9 11
7 15 14
10 16 17
12 19 18
13 26 20
27 29 21
34 30 22
43 31 23
45 32 24
48 35 25
49 36 28
56 37 33
57 38 40
59 39 41
61 42 44
64 46 47
66 54 50
67 60 51
74 63 52
75 71 53
• ·
-330-
79 73 55
83 77 58
84 78 62
87 81 65
89 82 68
92 86 69
94 88 70
96 95 72
108 103 76
113 106 80
120 110 85
123 112 90
129 114 91
130 119 93
131 134 97
135 144 99
136 149 102
141 150 104
143 153 105
146 154 107
147 155 109
148 160 111
151 162 115
152 164 116
156 166 117
157 170 118
158 174 121
159 180 122
161 188 125
163 193 126
169 198 127
175 200 128
181 201 132
182 210 133
183 211 137
184 212 138
-331 -
185 225 139
186 236 140
187 241 145
189 242 165
190 246 167
191 258 168
192 260 171
194 261 172
195 269 173
199 277 176
202 279 177
203 290 178
204 294 179
205 296 196
207 297 197
226 300 206
227 301 208
228 317 209
229 213
238 215
254 218
257 219
262 220
263 221
264 223
265 224
266 230
270 231
272 232
273 233
308 234
309 235
310 237
312 240
313 243
314 244
• ·
-332-
321 245
324 247
326 248
327 249
328 250
251
252
253
255
256
259
267
268
271
274
275
276
278
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
291
292
293
295
298
299
302
-333 -
303
304
305
306
307
311
315
316
318
319
320
322
323
325
Předcházející příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem tím, že reaktanty a/nebo podmínky postupu podle tohoto vynálezu použité v předchozích příkladech budou nahrazeny obecně nebo specificky popsanými reaktanty a/nebo podmínkami způsobu podle tohoto vynálezu.
Jiná ztělesnění tohoto vynálezu budou odborníkovi v oboru zřejmá z poznatků tohoto popisu nebo z provedení tohoto vynálezu zde popsaného. Má se za to, že popis a příklady jsou uvedeny pouze jako příklad, přičemž skutečný rozsah a duch tohoto vynálezu je označen v následujících patentových nárocích.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Sloučenina obecného vzorce (Τ)ι\ ve kterém
    R je aryl se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroaryl se 3 až 10 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S, za předpokladu, že R není benzofuran nebo benzothiofen;
    Rl je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku;
    cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy;
    heterocykloalkyl se 4 až 7 uhlíku a obsahující
    1 až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S;
    alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku;
    cykloalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku a obsahující
    1 až 3 kruhy nebo alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku;
    R , R3 a R4 jsou nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z atomu vodíku;
    alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku; alkenylu se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkenylu s 5 až 12 atomy uhlíku; arylu se 6 až 13 atomy uhlíku;
    -335heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahujícího 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z Ν, 0 a S ;
    skupiny CO2R5; kde R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo halogencykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku;
    atomu halogenu a skupiny =0 , představující dvě ze skupin R2, R3, a R4;
    je 0 nebo S(0)y ; kde y je 0, 1 nebo 2;
    j e 2, 3, 4 nebo 5;
    je součet substituentů R2, R3 a R4, které nejsou atomem vodíku;
    je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
    skupiny CO2H;
    skupiny CO2R5;
    alkenylů se 2 až 4 atomy uhlíku;
    alkinylu se 2 až 4 atomy uhlíku;
    skupiny C(O)C6H5;
    skupiny C(O)N(R6) (R7) ; kde R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku;
    skupiny S(O)y-R8 ; kde y' je 1 nebo 2 a R8 je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku;
    skupiny SO2F;
    • · ·
    -336skupiny CHO;
    skupiny OH; skupiny NO2; skupiny CN; halogenu;
    skupiny OCF3;
    N-oxidu;
    skupiny O-C(R9)2-O, kde atomy kyslíku jsou připojeny v sousedních polohách na R a kde R9 je atom vodíku, halogen nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
    skupiny C(O)NHC(O), kde atomy uhlíku jsou připojeny v sousedních polohách na R a skupiny C(O)C6H4, kde karbonylový atom uhlíku a atom uhlíku z kruhu v poloze ortho ke karbonylovému uhlíku jsou připojeny v sousedních polohách na R;
    t je 1 až 5; za předpokladu, že když substituentová část T je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl se 6 až ' 10 atomy uhlíku, skupina CO2R5, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku, skupina C(O)CgH5, skupina C(O)N(R6) (R7) , skupina S(O)y-R8, skupina O-C(R9)2~O nebo skupina C(O)CgH4, pak T může případně nést sekundární substituenty zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny CO2R5; skupiny CO2H; skupiny C(O)N(R6) (R7) ; skupiny CHO; skupiny OH;
    skupiny NO2; skupiny CN; halogenu; skupiny S(O)yR8 nebo skupiny =0, přičemž počet uvedených
    -337sekundárních substituentů je 1 nebo 2 kromě atomu halogenu, který může být použit až do perhaŤpgenové úrovně;
    ť je substituent zvolený ze skupiny sestávající z halogenu;
    skupiny OH;
    skupiny OR5;
    skupiny =0, představující dva substituenty G; alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    alkenylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    cykloalkylu se 3 až 7 atomy uhlíku; heterocykloalkylu se 3 až 5 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
    cykloalkenylu s 5 až 7 atomy uhlíku; heterocykloalkenylu se 4 až 6 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
    skupiny CO2R5;
    skupiny C(0)N(R6) (R7) ;
    arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
    heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zviolenými ze skupin sestávající z N, 0 a S;
    skupiny N02;
    skupiny CN;
    skupiny S(O)yR8;
    skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6) (R7) ;
    je 0 až 4, kromě halogenu, který může být použit až do perhalogenové úrovně;
    - 338 • · · • · • * • · • · · za předpokladu když substituent G je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku nebo heterocykloalkenyl se 4 až 6 atomy uhlíku, pak G může případně nést sekundární substituenty halogenu až do perhalogenové úrovně a když substituent G je aryl nebo heteroaryl, pak G může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, přičemž počet uvedených sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen;
    je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    halogenalkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku; alkenylu se 2 až 5 atomy uhlíku; cykloalkenylu s 5 až 8 atomy uhlíku; arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
    heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahujícího 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S ; skupiny CO2R5;
    skupiny =0, představující dva substituenty Q; skupiny OH;
    halogenu; skupiny N (R6) (R7) ; skupiny SOyR8; skupiny SO3R8 a ·· ··
    9 · · · • · <» · • · · » · » · · · ·· ·· ·
    -339skupiny SO2N(R6) (R7) ;
    je O až 4 za předpokladu, že když substituent Q je aryl nebo heteroaryl, pak Q může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, počet uvedených sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen a za dalších předpokladů, že:
    a) dvě ze skupin (Q)qR1, (Q)qRz, (Q)qR3 a (Q)qR4 mohou být spojeny a pojaty dohromady spolu s atomem (atomy), na něž jsou připojeny tvoří spiro nebo nespiro nearomatický kruh se 3 až 8 členy obsahující 0 až 2 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
    b) když n = 2 nebo 3, alespoň jeden z R2, R3 a R4 není atom vodíku,
    c) když n = 2 a X = 0, pokud t = 1, pak T je zvolen ze seznamu substituentů T uvedeného výše, kromě alkylu, přičemž poloha 4 1,3-oxazolidinového kruhu musí nést substituent,
    d) když n = 3 a X = 0, pokud t je rovno nebo větší než 1, pak alespoň jeden T je zvolen ze seznamu substituentů T uvedeného výše, kromě alkylu a alkoxyskupiny;
    e) když n = 2 nebo 3 a X = 0 nebo S, pak součet nevodíkových atomů v R1, R2, R3 a R4 je alespoň 5,
    f) když n = 2, X = 0, poloha 4 1,3-oxazolidinového kruhu nese karbonylovou skupinu a R nese halogen na svých polohách 2 a 4, pak poloha 5 substituentu R nese atom vodíku;
    -340-
    g) když n = 2 a X = O, poloha 4 1,3-oxazolidinového kruhu může nést karbonyl pouze pokud poloha 5 uvedeného kruhu nese alespoň jeden nevodikový substituent;
    h) když n = 2, X = S(O)y, poloha 4 1,3 thiazolidinového kruhu nese karbonylovou skupinu, R1 je substituován methylovou skupinou a G je fenylová skupina, pak uvedená fenylová skupina nese sekundární substituent;
    i) když n = 4, X = SaGje skupina CO2R5, pak R5 obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;
    a její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce ve kterém je fenyl nebo pyridyl,
    R1 je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku;
    cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy;
    alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku;
    cykloalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku a obsahující
    1 až 3 kruhy nebo alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku;
    R, R3 a R4 jsou nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z
    -341 • <» · • · atomu vodíku;
    alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku;
    alkenylu se 2 až 10 atomy uhlíku;
    cykloalkenylu s 5 až 12 atomy uhlíku;
    skupiny =0 , představující dvě ze skupin R2, R3, a R4;
    X je 0 nebo S(O)y ; kde y je 0, 1 nebo 2; n je 2 nebo 3; P je součet substituentů R2, R3 a R4, které nejsou
    atomem vodíku;
    T je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    alkenylu se 2 až 4 atomy uhlíku;
    alkinylu se 2 až 4 atomy uhlíku; skupiny N02;
    skupiny CN a halogenu, t je 1 až 5; za předpokladu, že když substituentová část T je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku, pak T může případně nést sekundární substituenty zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    skupiny CO2R5, kde R5 je alkylová skupina s 1 až 4
    -342atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo halogencykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, skupiny CO2H;
    skupiny C(O)N(R6) (R7) , kde R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a
    R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny CHO;
    skupiny OH;
    skupiny N02;
    skupiny CN; halogenu;
    skupiny S(O)yR8, kde R8 je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, a skupiny =0, představující 2 sekundární substituenty, přičemž počet uvedených sekundárních substituentů je 1 nebo 2 kromě atomu halogenu, který může být použit až do perhalogenové úrovně;
    je substituent zvolený ze skupiny sestávající z halogenu;
    skupiny OR5;
    alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkenylu s 5 až 7 atomy uhlíku;
    arylu se 6 až 10 atomy uhlíku a skupiny CN;
    -343 g je O až 4, kromě halogenu, který může být použit až do perhalogenové úrovně;
    za předpokladu když substituent G je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku, pak G může případně nést sekundární substituenty halogenu až do perhalogenové úrovně a když substituent G je aryl, pak G může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, přičemž počet uvedených sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen;
    Q je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    halogenalkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku; alkenylu se 2 až 5 atomy uhlíku; cykloalkenylu s 5 až 8 atomy uhlíku; skupiny CO2R5;
    skupiny =0, představující dva substituenty Q; skupiny OH;
    halogenu;
    skupiny N(R6) (R7) a skupiny SOyR8;
    q je 0 až 4, a za dalších předpokladů, že:
    a) dvě ze skupin (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4
    -344mohou být spojeny a pojaty dohromady spolu s atomem (atomy), na něž jsou připojeny tvoři spiro nebo nespiro nearomatický kruh se 3 až 8 členy obsahující 0 až 2 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S;
    b) když n = 2 nebo 3, alespoň jeden z R2, R3 a R4 není atom vodíku,
    c) když n = 2 a X = 0, pokud t = 1, pak T je zvolen ze seznamu substituentů T uvedeného výše, kromě alkylu, přičemž poloha 4 1,3-oxazolidinového kruhu musí nést substituent,
    d) když n = 3 a X = O, pokud t je rovno nebo větší než 1, pak alespoň jeden T je zvolen ze seznamu substituentů T uvedeného výše, kromě alkylu a alkoxyskupiny;
    e) když n = 2 nebo 3 a X = 0 nebo S, pak součet nevodíkových atomů v R1, R2, R3 a R4 je alespoň 5,
    f) když n = 2, X = 0, poloha 4 1,3-oxazolidinového kruhu nese karbonylovou skupinu a R nese halogen na svých polohách 2 a 4, pak poloha 5 substituentu R nese atom vodíku;
    g) když n = 2 a X = 0, poloha 4 1,3-oxazolidinového kruhu může nést karbonyl pouze pokud poloha 5 uvedeného kruhu nese alespoň jeden nevodíkový substituent;
    h) když n = 2, X = S(0)y, poloha 4 1,3 thiazolidinového kruhu nese karbonylovou skupinu, R1 je substituován methylovou skupinou a G je fenylová skupina, pak uvedená fenylová skupina nese sekundární substituent;
    a její farmaceuticky přijatelné soli.
    -345 -
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce ve kterém
    R je fenyl nebo pyridyl,
    R1 je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku;
    cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 kruhy;
    alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkenyl s 5 až 12 atomy uhlíku a obsahující
    1 až 3 kruhy;
    R2, R3 a R4 jsou nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z atomu vodíku;
    alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku;
    alkenylu se 2 až 10 atomy uhlíku a cykloalkenylu s 5 až 12 atomy uhlíku;
    X je 0 nebo S(0)y ; kde y je 0, 1 nebo 2; n je 2 nebo 3; P je součet substituentů R2, R3 a R4, které nejsou
    atomem vodíku;
    T je substituent zvolený ze skupiny sestávající z
    0· ·* ·»···*
    -346alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylu se 2 až 4 atomy uhlíku; skupiny N02;
    skupiny CN a halogenu, je 1 až 5; za předpokladu, že když substituentová část T je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, pak T může případně nést sekundární substituenty zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    skupiny CO2R5, kde R5 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo halogencykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, skupiny CO2H;
    skupiny C(O)N(R6) (R7) , kde R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a
    R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny CHO;
    skupiny OH;
    skupiny N02;
    skupiny CN;
    halogenu;
    skupiny S(O)yR8, kde R8 je alkylová skupina s 1 až
    5 atomy uhlíku, a
    -347skupiny =O, přičemž počet uvedených sekundárních substituentů je 1 nebo 2 kromě atomu halogenu, který může být použit až do perhalogenové úrovně;
    G je substituent zvolený ze skupiny sestávající z halogenu;
    alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkenylu s 5 až 7 atomy uhlíku a arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
    g je 0 až 4, kromě halogenu, který může být použit až do perhalogenové úrovně;
    za předpokladu když substituent G je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku, pak G může případně nést sekundární substituenty halogenu až do perhalogenové úrovně a když substituent G je aryl, pak G může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, přičemž počet uvedených sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen;
    Q je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    halogenalkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku; alkenylu se 2 až 5 atomy uhlíku;
    • · · • ·· · • ·· • ·· • ·· • ·· ·
    -348 cykloalkenylu s 5 až 8 atomy uhlíku a halogenu;
    je
    0 až 4, a za (Q)qR4 spolu dalších předpokladů, že:
    dvě ze skupin (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a mohou být spojeny a pojaty dohromady s atomem (atomy), na něž jsou připojeny tvoří spiro nebo nespiro nearomatický kruh se 3 až 8 členy obsahující 0 až 2 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
    n = 2 nebo 3, alespoň jeden když z R2, R3 a R4
    d) není atom vodíku, n = 2 a X = 0, pokud t = 1, když zvolen ze seznamu substituentů T pak T je uvedeného výše, kromě alkylu, přičemž poloha 4 1,3-oxakruhu musí nést substituent, zolidinového když n = 3 a
    X = 0, pokud t je rovno nebo větší než 1, pak alespoň jeden T je zvolen ze seznamu substituentů T uvedeného výše, kromě alkylu;
    když n = 2 nebo 3 a X = 0 nebo S, pak součet nevodíkových atomů v R1, R2, R3 a R4 je alespoň
    5, a její farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 zvolené ze skupiny zahrnující: (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4-isopropyl
    -1,3-thiazolidin, (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diisobutyl-l,3• · · · ♦ ··· · · ··· ··
    -349-thiazolidin, (4 S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4-(trifluormethyl) -1,3-thiazolidin, (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylirnino)-3-cyklopentyl-4-isobutyl-1,3-thiazolidin, (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4-isopropyl-1,3-thiazolidin, (4S)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklopentyl-4-isopropyl-1,3-thiazolidin, (4R)-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4-isopropyltetrahydro-2H-l,3-thiazin, (4S)-2-(4-nitro-1-naftylimino)-3-cyklopentyl-4-((IR)-1-hydroxyethyl)-1,3-thiazolidin;
    2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(4-kyanfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(4-kyan-2,3-dimethylfenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-aza
    -350• · · · · spiro[4.4]nonan,
    2-(4-kyan-2-methylfenylimino)-1-( 1-ethyl-1-propyl)-3-thiaazaspiro[4.4]nonan,
    2-(4-kyan-l-naftylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspi- ro[4.4]nonan,
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-1-(prop-2-en-l-yl)-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-isopropyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-isobutyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklohexyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan,
    2-(2,3-dimethyl-4-nitrofenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan a
    2-(4-kyan-2,3-dimethylfenylimino)-l-cyklopentyl-3-thia-l-azaspiro[4.4]nonan.
    • · · · · ... .. ··· ··
    -351 -
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny zahrnující:
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(2-methyl-4-nítrofenylimino)-3-benzyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-3-benzyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-methyl-l-butyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-methyl-l-butyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexyl-l-ethyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexyl-l-ethyl) -1,3-thiazolidin-4-on,
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-ethyl-l-butyl)-1,3-thiazolidin-4-on,
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5-methylen-l,3-thiazolidin-4-on a
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-5-methyl-l,3• · ·
    -352• · • · • · • · • · • ·
    -thiazolidin-4-on.
    5. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny zahrnující:
    2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-isobutyl-4,4-dimethyl-l,3—
    -oxazolidin, l-cyklopentyl-2-(4-kyan-2-ethylfenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonan, l-cyklopentyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonan a l-cyklohexyl-2-(2-methyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]nonan.
  6. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 8. Způsob léčby savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savciúčinného množství sloučeniny k:
    Al) usnadnění tvorby kosti při chorobách oslabujících kost k léčbě nebo prevenci osteopenie nebo osteoporosy;
    A2) usnadnění hojení zlomenin;
    Bl) použití jako ženského kontraceptiva;
    B2) prevenci endometriální implantace;
    B3) indukci porodu;
    B4) léčbě luteální nedostatečnosti;
    B5) usnadnění rozpoznání a udržení těhotenství;
    B6) zvrácení preeklampsie, eklampsie v těhotenství a
    -353 předčasného porodu;
    B7) léčbě neplodnosti, včetně nápomoci spermatogenesi, indukci akrosomové reakce, dozrávání oocytů nebo in vitro oplodnění oocytů;
    Cl) léčbě dysmenorrhey;
    C2) léčbě dysfunkčního děložního krvácení;
    C3) léčbě ovariálního hyperandrogynismu;
    C4) léčbě ovariálního hyperaldosteronismu;
    C5) zmírnění premenstruálního syndromu a premenstruálního napětí;
    C6) zmírnění perimenstruálních poruch chování;
    C7) léčbě klimakterních poruch, včetně menopausálního přechodu, změn nálady, poruch spánku a vysušování vaginální sliznice;
    C8) usnadnění ženské sexuální vnímavosti;
    C9) léčbě postmenopausální inkontinence moči;
    C10) zlepšení sensorických a motorických funkcí;
    Cil) zlepšení krátkodobé paměti;
    C12) léčbě poporodní deprese;
    C13) léčbě genitální atrofie;
    C14) prevenci torby postchirurgických srůstů;
    C15) regulaci děložní imunitní funkce;
    Cl6) prevenci infarktu myokardu;
    Dl) substituční hormonální léčbě;
    El) léčbě rakovin, včetně rakoviny prsu, rakoviny dělohy, rakoviny ovárií a rakoviny endometria;
    E2) léčbě endometriosy;
    E3) léčbě děložních fibroidů;
    Fl) léčbě hirsutismu;
    F2) inhibici růstu vlasů;
    Gl) aktivitě jako mužského kontraceptiva;
    G2) aktivitě jako abortiva a
    Hl) usnadnění obnovy myelinu;
    • · • · · • · · • · • · · · • · •· •· •· •·
    -354kde uvedená sloučenina má obecný vzorec ve kterém, je aryl se 6 až 14 heteroaryl se 3 až atomy uhlíku nebo
    10 atomy uhlíku a obsahující
    1 až
    3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N,
    O a S, za předpokladu, že R není benzofuran nebo benzothiofen;
    R1 je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku;
    cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku a obsahující 1
    R3, R3 až 3 kruhy; heterocykloalkyl se 4 až 7 atomy obsahující 1 až 3 kruhy a 1 až 3 zvolené ze skupiny sestávající z aryl se 6 až 10 atomy uhlíku;
    heteroaryl se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahující 1 uhlíku a heteroatomy
    N, O a S;
    až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
    až 10 atomy uhlíku;
    alkenyl se 2 cykloalkenyl
    1 až 3 kruhy alkinyl se 3 s 5 až 12 atomy uhlíku a obsahující nebo až 10 atomy uhlíku;
    a R4 jsou nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z atomu vodíku;
    alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku;
    cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku;
    • ·
    -355až 10 atomy uhlíku; s 5 až 12 atomy uhlíku;
    13 atomy uhlíku;
    alkenylu se 2 cykloalkenylu arylu se 6 až heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahujícího 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, O a S;
    skupiny CO2R5; kde R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo halogencykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku;
    halogenu a skupiny =0, představující dvě ze skupin R2, R4;
    R3 a je
    O nebo skupina S(O)y; kde y je 0, 1 nebo
    2;
    je
    2, 3, 4 nebo 5;
    je součet nevodikových substituentů R2, R3 a
    R4;
    představuje počet dvojných vazeb v kruhu a je 0,
    1 nebo 2;
    T je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
    skupiny CO2H;
    skupiny CO2R5;
    alkenylu se 2 až 4 atomy uhlíku;
    alkinylu se 2 až 4 atomy uhlíku;
    skupiny C(O)C6H5;
    skupiny C(O)N(R6) (R7) ; kde R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a R7 je atom vodíku
    -356nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku; skupiny S(O)y,R8; kde y' je 1 nebo 2 a R8 je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku;
    skupiny SO2F;
    skupiny CHO;
    skupiny OH;
    skupiny NO2;
    skupiny CN;
    halogenu;
    skupiny OCF3;
    N-oxidu;
    skupiny O-C(R9)2~O, přičemž atomy uhlíku jsou připojeny na R v sousedící polohách a kde R9 je atom vodíku, halogen nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
    skupiny C(O)NHC(O), přičemž atomy uhlíku jsou připojeny na R v sousedících plohách a skupiny C(O)C6H4, přičemž karbonylový atom uhlíku atom uhlíku v poloze ortho v kruhu jsou připojeny na R v sousedících polohách;
    t je 1 až 5; za předpokladu když substítuentová část T je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku; aryl se 6 až 10 atomy uhlíku; skupina CO2R5; alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku; alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku; skupina C(O)C6H5; skupina C (O) N (R6) (R7) ; skupina S(O)y<R8, skupina O-C(R9)2-O nebo skupina C(O)CgH4, pak T může případně nést sekundární substituenty zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny CO2R5; skupiny CO2H; skupiny C(O)N(R6) (R7) ; skupiny CHO; skupiny OH; skupiny
    -357N02; skupiny CN; halogenu; skupiny S(O)yR8 nebo skupiny =0, přičemž počet uvedných sekundárních substituentů je 1 nebo 2 kromě halogenu, který může být využit až do perhalogenové úrovně;
    G je substituent zvolený ze skupiny sestávající z halogenu;
    skupiny OH;
    skupiny OR5, skupiny =0, představující dva substituenty G; alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    alkenylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 7 atomy uhlíku; heterocykloalkylu se 3 až 5 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z N, 0 a S ;
    cykloalkenylu s 5 až 7 atomy uhlíku; heterocykloalkenylu se 4 až 6 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z N, O a S;
    skupiny CO2R5; skupiny C(O)N(R6) (R7) ;
    arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
    heteroarylu se 3 až 9 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny sestávající z N, 0 a S ;
    skupiny N02;
    skupiny CN; skupiny S(O)yR8;
    skupiny SO3R8 a skupiny SO2N (R6) (R7) ;
    je 0 až 4, kromě halogenu, který může být použit • 9
    -358až do perhalogenové úrovně;
    za předpokladu, že když substituent G je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku nebo heterocykloalkenyl se 4 až 6 atomy uhlíku, pak G může případně nést sekundární substituenty halogenu až do perhalogenové úrovně, a když substituent G je aryl neboheteroaryl, pak G může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, přičemž počet uvedných sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen;
    je substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    haloalkylu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylu se 3 až 8 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku;
    alkenylu se 2 až 5 atomy uhlíku;
    cykloalkenylu s 5 až 8 atomy uhlíku;
    arylu se 6 až 10 atomy uhlíku;
    heteroaryl se 3 až 9 atomy uhlíku a obsahujícího
    1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
    skupiny CO2R5;
    skupiny =0, představující dva substituenty Q; skupiny OH;
    halogenu;
    skupiny N (R6) (R7) ; skupiny S(O)yR8;
    -359skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6) (R7) ;
    je O až 4 za předpokladu, že když substituent Q je aryl nebo heteroaryl, pak Q může případně nést sekundární substituenty nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu, přičemž počet uvedných sekundárních substituentů je až 3 pro alkylové části a až do perhalogenové úrovně pro halogen; a za dalšího předpokladu, že dva (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4 mohou být spojeny a pojaty dohromady spolu s atomem (atomy), na něž jsou připojeny, tvoří spiro- nebo nespironearomatický kruh se 3 až 8 členy obsahující 0 až 2 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z N, 0 a S;
    a její farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedeným savcem je člověk.
CZ20012530A 1999-01-14 1999-12-14 Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostředky s jejich obsahem, k pouľití jako činidla vázajícího receptor progesteronu CZ20012530A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23190699A 1999-01-14 1999-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012530A3 true CZ20012530A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22871101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012530A CZ20012530A3 (cs) 1999-01-14 1999-12-14 Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostředky s jejich obsahem, k pouľití jako činidla vázajícího receptor progesteronu

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1144396A2 (cs)
JP (1) JP2002534517A (cs)
KR (1) KR20010089831A (cs)
CN (1) CN1337955A (cs)
AR (1) AR022214A1 (cs)
AU (1) AU2708700A (cs)
BG (1) BG105761A (cs)
BR (1) BR9916999A (cs)
CA (1) CA2359562A1 (cs)
CO (1) CO5160338A1 (cs)
CZ (1) CZ20012530A3 (cs)
GT (1) GT200000003A (cs)
HU (1) HUP0105134A2 (cs)
ID (1) ID30514A (cs)
IL (1) IL144031A0 (cs)
NO (1) NO20013318L (cs)
SK (1) SK10032001A3 (cs)
SV (1) SV2002000005A (cs)
TR (1) TR200102041T2 (cs)
WO (1) WO2000042031A2 (cs)
ZA (1) ZA200105253B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193252B1 (en) 1999-08-31 2012-06-05 Bayer Pharma AG Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
EA007854B1 (ru) * 1999-08-31 2007-02-27 Шеринг Акциенгезельшафт Мезопрогестины (модуляторы рецептора прогестерона) в качестве средств лечения и предупреждения доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений
HUP0202460A3 (en) * 1999-08-31 2004-04-28 Schering Ag Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)
ATE393150T1 (de) * 1999-09-14 2008-05-15 Shionogi & Co 2-imino-1,3-thiazin-derivate
JPWO2001072723A1 (ja) * 2000-03-28 2004-01-08 日本曹達株式会社 オキサ（チア）ゾリジン誘導体および抗炎症薬
EP1317456A2 (en) * 2000-09-07 2003-06-11 Bayer Corporation Cyclic and acyclic amidines and pharmaceutical compositions containing them for use as progesterone receptor binding agents
CA2440186C (en) * 2001-03-08 2009-01-13 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal composition containing 1,3-thiazine derivative
US7189751B2 (en) 2001-06-25 2007-03-13 Nippon Soda Co., Ltd. Oxa(thia)zolidine compounds, process for preparation thereof and anti-inflammatory agents
EP1465882B1 (en) 2001-12-21 2011-08-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Hetrocyclic modulators of nuclear receptors
US20060142387A1 (en) * 2003-06-10 2006-06-29 Rodolfo Cadilla Chemical compounds
CN103382158B (zh) * 2013-07-29 2015-11-18 张家港市大伟助剂有限公司 一种2-环戊基氨基乙醇的制备方法
BR112022000188A2 (pt) * 2019-07-10 2022-02-22 Bayer Ag Método para a preparação de 2-(fenilimino)-1,3-tiazolidin-4-onas
CN114507143A (zh) * 2022-02-26 2022-05-17 江苏壹药新材料有限公司 一种2-乙基-1-氟-4-硝基苯的合成方法
CN114671828B (zh) * 2022-04-28 2024-05-31 蔚林新材料科技股份有限公司 一种3-甲基-2-噻唑硫酮的制备方法
CN114957288B (zh) * 2022-06-07 2024-02-13 苏州华道生物药业股份有限公司 一种盐酸四咪唑的合成方法
CN115925559B (zh) * 2022-11-11 2024-12-17 上海泰坦科技股份有限公司 一种1-氨基-1-环戊基甲醇的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670754A1 (de) * 1966-09-27 1970-12-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-oxazolidinen
FR1510015A (fr) * 1966-12-05 1968-01-19 Aquitaine Petrole Préparation d'imino-thiazolidines
DE1767335A1 (de) * 1968-04-27 1971-09-02 Bayer Ag Anaesthetikum fuer Tiere
DE1963193A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag N-substituierte 2-Arylimino-oxazolidine,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Ektoparasiticide
FR2117337A5 (en) * 1970-12-04 1972-07-21 Eastman Kodak Co Merocyanine dye sensitisers - contg basic and acidic gps for silver halide emulsions
US3787575A (en) * 1970-12-17 1974-01-22 Bayer Ag N-substituted-2-arylimino-oxazolidines used as acaricides
GB1342232A (en) * 1971-07-29 1974-01-03 Bayer Ag Aryliminothiazolidines a process for their preparation and their use as acaricides
CH614946A5 (cs) * 1975-05-07 1979-12-28 Ciba Geigy Ag
DE2658138A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag Substituierte 2-phenylimino-thiazolidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als ektoparasitizide
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3049460A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3505432A1 (de) * 1985-02-16 1986-08-21 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschutz- und schaedlingsbekaempfungsmittel auf der basis von thiazolidinderivaten sowie neue thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0265162B1 (en) * 1986-10-17 1991-03-06 Stauffer Chemical Company Iminooxazolidines, process of preparation and method of use
US4806653A (en) * 1986-10-17 1989-02-21 Stauffer Chemical Company Process for preparation of iminooxazolidines
EP0270138B1 (en) * 1986-11-04 1991-05-29 Duphar International Research B.V Substituted 2-phenylimino-oxazolidine compounds having herbicidal activity
WO1989004595A2 (en) * 1987-11-19 1989-06-01 The Upjohn Company Ectoparasiticides

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000042031A2 (en) 2000-07-20
WO2000042031A3 (en) 2000-11-09
CA2359562A1 (en) 2000-07-20
SV2002000005A (es) 2002-07-16
TR200102041T2 (tr) 2001-12-21
EP1144396A2 (en) 2001-10-17
CN1337955A (zh) 2002-02-27
HUP0105134A2 (hu) 2002-04-29
CO5160338A1 (es) 2002-05-30
NO20013318D0 (no) 2001-07-04
IL144031A0 (en) 2002-04-21
KR20010089831A (ko) 2001-10-08
ZA200105253B (en) 2002-09-05
NO20013318L (no) 2001-08-30
AU2708700A (en) 2000-08-01
AR022214A1 (es) 2002-09-04
BR9916999A (pt) 2001-10-30
SK10032001A3 (sk) 2002-05-09
ID30514A (id) 2001-12-13
BG105761A (en) 2002-03-29
JP2002534517A (ja) 2002-10-15
GT200000003A (es) 2001-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6353006B1 (en) Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
CZ20012530A3 (cs) Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostředky s jejich obsahem, k pouľití jako činidla vázajícího receptor progesteronu
JP5306373B2 (ja) アミロイドβのモジュレーター
DE69208868T2 (de) 5-heteroyl indol derivate
RU2311905C2 (ru) 2-аминобензотиазолилмочевины в качестве модуляторов аденозина
AU661034B2 (en) Leukotriene biosynthesis inhibitors
US7517876B2 (en) Anti-infective agents
EP0316723B1 (en) 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
US20060154899A1 (en) Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US20090258918A1 (en) EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
US20050261325A1 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
BG62774B1 (bg) Азаспиросъединения и състав с активност на мускаринов агонист, действащи върху холинергичната система
JP2012020961A (ja) β３アドレナリン受容体アゴニストとしてのヒドロキシメチルピロリジン
CA3138544A1 (en) Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
US3775409A (en) 1,3-thiazines
US8168634B2 (en) Thiazole derivatives as kinase inhibitors
EP0002010B1 (de) Neue 2-Imino-imidazolidin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend ein solches 2-Imino-imidazolidin-Derivat sowie die Herstellung dieser Präparate
US6284775B1 (en) 3-[4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinone and related compounds
MXPA01006675A (en) Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
NZ581919A (en) Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors
US6348459B1 (en) Sultam and sultone derived oxazolidinones
HU190669B (en) Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and -1,1-dioxides
HK1044764A (en) Substituted 2-arylimino heyerocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
IE51413B1 (en) Cycloalkano-thiazolyloxamic acid derivatives,their preparation and therapeutic agents containing these compounds
MXPA00009950A (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase