RS50396B - Mezoprogestini (progesteron receptor modulatori) kao komponente kompozicija za terapiju zamene hormona (hrt) - Google Patents

Abstract

Upotreba mezoprogestina odabranog od grupe koja se sastoji od[4-[17ß-Metoksi-17ß -(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11ß-il]benzaldehid-(1E)-oksim] (J867),[4-[17ß-Hidroksi-17ß -(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11ß-il]benzaldehid-(1 E)-oksim] (912) i [4-[17ß -Metoksi-17ß -(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11ß -il]benzaldehid-(1E)-[0-(etilamino)karbonil]oksim] (J956) kao farmaceutske komponente za proizvodnju medikamenta za terapiju zamene hormona (HRT). Prijava sadrži još 5 zavisnih zahteva

Description

Sadašnji pronalazak se odnosi na polje terepije zamene hormona (HRT).

Sa brzim početkom menopauze kod žena, takozvani menopauzni simptomi se pojavljuju zahvaljujući izmenjenoj proizvodnji hormona. Usled smanjene proizvodnje estrogena, rizik osteoporoze se povećava istovremeno (smenjenje koštanog tkiva dok se zadržava ista struktura kosti, usled povećane degradacije kosti i/ili smanjenog rasta kosti); na isti način kod post-menopauznih žena,broj miokardijalnih infarkta je značajno povećan u odnosu na na žene u fazi pre menopauze a takođe je primećena povećana incidenca drugih kardiovaskularnih bolesti koja se može pripisati smanjenoj proizvodnji estrogena.

Stanje tehnike

Terapija zamene hormona (= HRT) sa estrogenima ili sa estrogen/gestagen kombinacijom je trenutni standardni postupak za tretiranje simptoma koji su povezani sa menopauzom (Ernster, V.L. et al.

(1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17:201-223).

Estrogen prikazuje zaštitno dejstvo na kardiovaskularni sistem, na kosti (smanjenje rizika od osteoporoze), i na centralni nervni sistem (izbegavanje takozvanih "toplih faza"). Pa ipak, hronična upotreba estrogena u terepiji zamene hormona vodi do povećanja rizika od endometrijalnog karcinoma (Ernster, V.L. et al. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17:201-223).

Simultanom upotrebom gestagena u terapiji zamene hormona, stimulišuće dejstvo estrogena na endometrijum je potisnuto (Gibbson, W.E., 1986, Biochemical and Histologic Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapv on the Endometrium of Postmenopausal VVomen; Am. J. Obstet. Gvnecol: 154:46-61); nasuprot tome, ipak, u slučaju kombinovane terapije sa estrogenom i gestagenom, zaštitno dejstvo estrogenih komponenti u pogledu plazma lipida bar može biti postignuto (Lobo, R. (1992): The Role of Progestins in Hormone Replacement Therapv; Am. J. Obstet. Gvnecol. 166: 1997-2004).

Dodatno tome, sa estrogen/gestagen tretmanom zasnovanom na dozi hormona koja je manja nego kod oralnog kontraceptivnog sredstva, može doći do neželjenog intracikličnog menstrualnog krvarenja (Hillard, T.C. et al. (1992): Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapv: Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Nrethindrone Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis; Am. J. Obstet. Gvnecol. 167: 1-7).

Konačno, skoriji nalazi pokazuju da mnogi gestageni mogu da povećaju rizik od kancera dojke (Staffa, J.A. et al. (1992): Progestins and Breast Cancer: An Epidemiologic Revievv; 57: 473-491); Kijng, R.J.B. (1991): A Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammarv Carcinogenesis: J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111-8118).

Kao zaključak, slika koja se formira je takva da poznate estrogen-mono- i estrogen/gestagen kombinacione terapije ne predstavljaju zadovoljavajuće opcije za lečenje simptoma koji su povezani sa menopauzom.

U skorije vreme se takođe predlaže, upotreba "pravih" antiestrogena za proizvodnju farmaceutskih sredstava za terapiju zamene hormona (HRT)

(EP-A-0 178 862). "Pravi" antiestrogeni se odnose, prema EP-A-0 178 862, na primer, na tamoksifen, nafoksidin, MER-25, ako i na one antiestrogene koji dejstvuju na način posredovan receptorom i koji u isto vreme imaju takođe estrogeno (agonistično) delimično dejstvo. Ovo delimično estrogeno dejstvo se pojavljuje u uterusu i u kosti.

Nedostatak takvog farmaceutskog sredstva koje sadrži "pravi" antiestrogen sa delimičnim estrogenim dejstvom je to, da zahvaljujući hroničnoj estrogenskoj stimulaciji endometrijuma, kakva nastaje upotrebom estrogena, postoji povećani rizik od razvoja endometrijalnih karcinoma (Fornander, T. etal. (1989): Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer: Occurence of New Primarv Cancers: Lancet 21: 117-119).

Nasuprot tome, pozitivna dejstva na kost se proizvodi delimičnim estrogenim dejstvom tamoksifena; kod žena, tamoksifen izgleda da delimično sprečava degradaciju koštane mase (Love, R.R. et al. (1992): Effects of Tamoxifen on Bone Mineral Densitv in Postmenopausal VVomen with Breast Cancer; N. Engl. J. Med. 26: 852-856).

Dodatno tome, studije o tamoksifenu pokazuju da je njegova antiestrogena komponenta odgovorna za inhibiciju rasta kada se upotrebljava u tretmanu kancera dojke kod žena u post-menopauzi (Bucklev, M.M.T. etal. (1989); Tamoxifen: A Reappraisal of its Fharmacodvnamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use; Drugs 37:451-490).

Dodatno tome, postali su poznati antiestrogeni kao što je raloksifen za inhibiranje degradacije kosti i za tretman perimenopauznog sindroma (US

Patent 5,393,763 ili 5,391,557). Antiestrogeni ovog tipa pokazuju jasno smanjeno agonistično (estrogeno) djestvo na endometrijum, ali ispoljavaju značajno estrogeno dejstvo na kost. Pošto ove supstance takođe nisu u potpunosti odvojene, ipak (odnosno, uvek imaju preostalo estrogeno dejstvo na endometrijum), one takođe mogu rezultirati u proliferaciji endometrijuma nakon dugotrajnog tretmana.

U skladu sa tim, neophodna hronična upotreba antiestrogena sa delimičnim agonističnim dejstvo u terapiji zamene hormona može se smatrati štetnom pošto stimulisanje endometrijuma može da promoviše razvoj endometrijalnog karcinoma.

VVO-EP 94/03408 predlaže da se izbegne ovo permanentno stimulisanje endometrijuma putem simultane upotrebe jedinjenja sa progesteron-antagonističkim dejstvom kao i jedinjenja sa antiestrogenim dejstvom dok u isto vreme postoji delimično agonistično dejstvo za proizvodnju farmaceutskog sredstva za terapiju zamene hormona. U slučaju takvog farmaceutskog sredstva, komponenta sa progesteron-antagonističnim dejstvom inhibira promene koje su izazvane delimičnim estrogenim dejstvom antiestrogena (stimulisanje miometrijuma i endometrijuma) samo u uterusu, dok, ipak, druga estrogena dejstva, koja su krajnje poželjne u terapiji zamene hormona, na primer na kost i na kardiovaskularni sistem, ostaju nepromenjena.

Davanje estrogena, opciono zajedno sa gestagenom, oba pri vrlo niskim dozama, koji sami od sebe ne obezbeđuju stabilno ponašanje krvarenja, kombinovani sa periodičnim, davanjem jedanput antiprogestina (progesteron antagonist) za kontracepciju i terapiju zamene hormona, je opisano u WO-A 93/17686. Progesteron antagonist obezbeđuje smanjenje u proboju krvarenja.

Zajednička, i pretpostavljeno simultana upotreba kompetetivnog progesteron antagonista sa estrogenom bez gestagena je opisana u VVO-A 94/18983. Upotreba estrogena prema ovoj publikaciji je učinjena u potpunosti prema konvencionalnim principima terapije zamene hormona. Progesteron antagonist se upotrebljava u količini koja inhibira endometrijalnu proliferaciju koja je izazvana estrogenom.

WO-A 97/33589 otkriva farmaceutsko sredstvo koje sadrži u kombinaciji individualne jedinice doze estrogena i individualne jedinice doze kompetetivnog progesteron antagonista za odvojeno, sekvencijalno davanje kompetetivnog progesteron antagonista, koje može biti upotrebljeno za terapiju zamene hormona, kao i pakovanje koje sadrži ovo farmaceutsko sredstvo.

U svakom od slučajeva, hronični (n.pr., dnevni) tretman sa progesteron antagonistom može da dovede do sporednih efekata, na primer u jetri, usled dnevnog opterećenja organizma. Šta više, potencijalni nedostatak antiprogestina je taj da njihova nepravilna upotreba za pobačaj ne može biti u potpunosti isključena.

WO 99/45023 otkriva S-supstituisane 11 B-benzaldoksim-estra-4,9-dien-karbonska kiselina tioestre koji mogu biti upotrebljeni za HRT, n.pr., J1042. Ovaj dokument je intermedijami dokument prema Članu 54(3) EPC.

Opis pronalaska

Predmet je ovog pronalaska da se obezbedi farmaceutsko sredstvo za terapiju zamene hormona (HRT) koje izbegava gore pomenute nedostatke i koje obezbeđuje dalje povoljne karakteristike u HRT.

Dalji predmet ovog pronalaska je da obezbedi režime davanja za ovo farmaceutsko sredstvo za HRT.

Ovaj pronalazak otkriva upotrebu mezoprogestina odabranih od grupe jedinjenja J867, J912, i J956 kao komponente farmaceutskog sredstva za proizvodnju medikamenta za terapiju zamene hormona (HRT).

Sledeći aspekt je kombinovana upotreba estrogena zajedno sa mezoprogestinom za proizvodnju medikamenta za HRT.

Mezoprogestin može biti upotrebljen u dnevnoj količini od 1,0 do 50,0 mg; poželjnije kao dnevna doza od 5,0 do 25,0 mg mezoprogestina i najpoželjnije je da je dnevna doza od 10,0 do 25,0 mg mezoprogestina. Farmaceutska sredstva prema pronalasku su pogodna kako za preventivnu upotrebu tako i za kurativnu upotrebu u terapiji zamene hormona (HRT), pošto se degradacija koštane mase sprečava putem estrogena i simultano estrogen ispoljava zaštitno dejstvo na kardiovaskularni sistem i neželjeni stimulišući efekat na endometrijum se sprečava antiproliferativnim dejstvom mezoprogestina.

Ova farmaceutska sredstva su tako specijalno pogodna za dugotrajnu upotrebu u HRT.

Mezoprogestini koji se upotrebljavaju kao farmaceutske komponente za proizvodnju medikamenta za terapiju zamene hormone (HRT) i kao komponenta za kombinovanu upotrebu zajedno sa estrogenom za proizvodnju medikamenta za HRT kao i u svakom pojedinačnom HRT postupku su J 867 [4-[17B-Metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11B-il]benzaldehid-(1E)-oksim], J 912 [4-[17B-Hidroksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11B-il]benzaldehid-(1 E)-oksim] oba opisana u DE 43 32 283 i J 956 [4-[173-Metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 B-il]benzaldehid-(1 E)-[0-(etilamino)karbonil]oksim] opisan u DE 43 32 284.

J 867 je opisan u DE 43 32 283 kako ima snažnu antigestagensku i, upoređeno sa RU 486, ima značajno umanjenu antiglukokortikoidnu aktivnost. Šta više za ova jedinjenja je pomenuto da imaju (indirektno) antestrogenske osobine reflektovane smanjenim materičnim težinama u cikličnim zamorčićima.

Ova dejstva obećavaju vršenje posebno povoljnog uticaja na patološki modifikovana tkiva u kojima estrogeni stimulišu rast (endometriotički fokusi, miomi, itd.).

Otkriće ovih prijava ne odnose na upotrebu novih jedinjenja za terapiju zamene hormona.

Takođe, progestagenska aktivnost jedinjenja koja je korisna za ovde zatraženu zaštitu idikacije HRT nije uopšte pomenuta u ovim prijavama.

Dalje, pomenute prijave ne govore o bilo kojoj aktivnoj dozi koja se ima upotrebiti za lečenje bilo kog od ovde pomenutih stanja.

Prema pronalasku mezoprogestini su definisani kao jedinjenja koja poseduju i agonistične i antagonistične aktivnosti na progesteron receptor (PR) in vivo. Kao i progestini i antiprogestini, mezoprogestini pokazuju visok afinitet vezivanja za PR. Ipak, mezoprogestini prikazuju različite farmakodinamičke osobine upoređeno sa bilo progestinima ili antiprogestinima. Prisustvo progesteron agonistične aktivnosti u mezoprogestinima izmereni u biološkim testovima in vivo koji se uobičajeno upotrebljavaju predstavlja ključnu osobinu ove nove klase PRMova. Ova aktivnost ostaje, ipak, ispod one koju ima progesteron u zaravni krive odgovora na dozu. Mezoprogestini ne uspevaju da održe trudnoću u ovariektomizovanim trudnim glodarima kao što su miševi i pacovi.

U klasičnom bioogledu, McPhail testu, ocenjivanje progestagenskih i antiprogestagenskih dejstava kod zečeva (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346), progesteron proizvodi maksimalni McPhail rezultat 4 (po definiciji). Tretman sa mezoprogestinom u odsustvu progesterona vodi, ipak, do McPhail rezultata koji je viši od bilo koje doze RU 486, odnosno preko 0,5-1,0, pretpostavljeno 2,0-3,0, ali značajno nižeg rezultata od 4 na zaravni krive odgovora na dozu pri klinički relevantnim dozama za indikacije za koje se traži zaštita (odnosno 0,01 mg - 30 mg/zec).

Kapacitet mezoprogestina da antagonizuju funkciju progesterona se takođe testira u McPhail testu upotrebom doze progesterona koja izaziva McPhail rezultat u rasponu između 3 i 4. Mezoprogestini inhibiraju dejstvo progesterona u značajnom stepenu, ali je maksimalna inhibicija ispod one koja se može izazvati sa RU 486 ili drugim čistim antiprogestinima (n.pr., onapriston).

Mazoprogestini, prema tome, stabilizuju funkciju PR na intermedijarnom nivou aktivnosti obezbeđujući razlog za nove kliničke primene u ginekološkoj terapiji. Korespondirajuća funkcionalna stanja ne mogu se postići sa progestinima ili antiprogestinima.

Farmakološki rezultati koji demonstriraju korisnost mezoprogestina kod

indikacija za koje se traži zaštita

PR antagonistične i agonistične osobine mezoprogestina se procenjuju na zečevima kojima je prvo dat estrogen u McPhail testu prema Selye-u (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346).

A) Procena PR agonistični osobina mezoprogestina na zečevima

(Slika 1A)

Progestagenska aktivnost J867, J956 i RU 486 (raspon doze: 0,003-100 mg/zec) se procenjuje na mladim zečevima kojima je prvo dat estradiol nakon 4 dana od potkožnog (s.c.) tretmana u odsustvu progesterona. Progestagensko dejstvo mezoprogestina se posmatra pri dozama jednakim ili višim od 0,03 mg/zec. Progesteron izaziva endometrijsku transformaciju pri dozama jednakim ili višim od 0,1 mg dostižući maksimalno dejstvo pri 1 mg/zec (otprilike McPhail rezultat 4). Ni jedan od testiranih mezoprogestina (J1042, J867, U956) ne dostiže maksimalno dejstvo progesterona. J956 prikazuje bifazni odgovor u ovom testu sa maksimalnim dejstvom McPhail rezultata 1,5 pri 0,3-1 mg/zec.

B) Procena PR antagonističnih osobina mezoprogestina na zečevima (Slika 1B)

Slično, antiprogestagenska aktivnost J867, J956 i RU 486 (raspon doze: 0,001-100 mg/zec) se procenjuje najuvenilnim zečevima kojima je prvo dat estradiol nakon 4 dana od potkožnog (s.c.) tretmana u prisustvu progesterona (1 mg/zec s.c). Prvo antiprogestagensko dejstvo mezoprogestina i RU 486 se primećuje sa dozom od 0,3-1 mg/zec (McPhail indeks 0 = nema transformacije; 4 = potpuna transformacija). Antiprogestagenska aktivnost mezoprogestina pri višim kliničiki relevantnim dozama (n.pr., 3-30 mg/zec) je niža od one kod RU 486.

U modelu zamorčeta koji dopušta dobru predikciju dejstava na ljudima u pogledu aktivnosti sredstva za pobacivanje (Elger W, Beied S., Chvvalisz K, Fahnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G, Rohde R (1986): Studies on the mechanism of action of progesteron antagonists. J Steroid Biochem 25: 835-845) mezoprogestini J 867, J 912 i J 956 vode do 100 mg/kg/dan do maksimalnog procenta prekida trudnoće od 20 %.

C) Procena dejstava sredstva za pobacivanje

Postojeće stanje tehnike u fiziološkom smislu:

Zamorčić se smatra relevantnim modelom humane gestacije i rađanja (Elger W, Fanhnrich M, Beier S, Quing SS, Chvvalisz K (1987). Endometrial and mvometrial effects of progesteron antagonists in pregnant quinea pigs.Am J Obstet Gynecol 157:1065-1074; Elger W, Neef G, Beier S, Fahnrich M, Grundel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan SH, Becker H (1992). Evaluation of antifertilitv activities of antigestagens in animal model. U: Puri CP and Van Lock PFA (eds),Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction.Wiley Eastern Limited, New Delhi, pp. 303-328; Elger W, Faehnrich M, Beier S, Quing SS, Chvvalisz K (1986). Mechanism of action of progesteron antagonists in pregnant guineu bigs.Contraception6: 47-62; Elger W, Chvvalisz K, Faehnrich M, Hasan SH, Laurent D, Beier S, Ottovv E, Neef G, Garfield RE (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antriprogesterones in animal model. U: Garfield RE (eds), Norvvell, pp.153-175). Mehanizam prekida trudnoće antiprogestina u ovim vrstama je inicijacija porođaja i konačno izbacivanje zametka. Dejstva sredstva za pobacivanje kod pacova tokom vrlo rane trudnoće reflektuju inhibitorna dejstva na ugneždenje oplođenog jajeta pre nego na inicijaciju materičnih kontrakcija. Studije u modelu pacova vode do "prekomeme procene" potencijalnih antiprogestina da zaustavljaju trudnoću kod ljudi. Obrnuto, u modelu zamorčića, nezavisno od doza antiprogestina, postoji veliki procenat postojećih trudnoća sličnih situaciji kod ljudi (Elger et al.,Current Concepts in Fertility Regulation and Reproductionkoje je gore citirano). Šta više, i kod ljudi i kod zamorčića, postoji jak sinergizam između antiprogestina i prostaglandina u pogledu indukcije porođaja (videti članke koji su u gornjem tekstu citirani i Elger W, Beier S (1983). Prostaglandine und Antigestagene tur den Schvvangerschaftsabbruch (Prostaglandini i antigestageni za prekid trudnoće).Nemački patentDE 3337450 12; Van Look P, Bvgdeman M (1989). Anti progestational steroids: a new dimension in human fertilitv regulation.Oxford revievvs of reproductive medicine11: 2-60).

Procena aktivnosti izazivanja porođaja: Slika 2

Trudni zamorčići se tretiraju na dane 43 i 44 trudnoće i posmatraju se do dana 50 gestacije. Za efekte različitih tretmana videti tabelu 1 i sliku 2. Tipično je za ovaj model da do odbacivanja dolazi sa zakašnjenjem od nekoliko dana nakon tretmana. Može se videti da Mezoprogestini imaju značajno smanjenu aktivnost sredstva za pobacivanje upoređeno sa RU486. Pronađen je sledeći redosled aktivnosti sredstava za pobacivanje: RU486>J956>J867, J912>J1042. Razlike u pogledu aktivnosti sredstava za pobacivanje izgledaju kvalitativne. Nije moguće prevazići nisku aktivnost sredstava za pobacivanje Mezoprogestina upotrebom većih doza.

Tabela 1: Studije relativne aktivnosti vezivanja (RBA) i ED50aktivnosti sredstava za pobacivanje kod trudnih pacova i zamorčića.

Oblici primene i režimi estrogena i mezoprogestina u svrhe ovog

pronalaska:

Estrogeni aspekt ovog pronalaska je analogan konvencionalnoj terapiji zamene estrogena. Shodno tome, bilo koje jedinjenje koje ima dejstvo kao estrogen može biti upotrebljeno u poznatim dozama i prema postupcima koji su poznati za terapiju zamene estrogena.

Kao estrogeni, sva estrogenična aktivna jedinjenja su pogodna u svrhe ovog pronalaska.

• Estrogeni koji se mogu upotrebiti u okviru ovog pronalaska su, na primer, etinilestradiol, 17p-estradioi kao i njihovi estri kao što je

estradiol-3-benzoat, estradiol- 17-valerat, -cipionat, -undecilat, - enantat i/ili drugi estradiol estri (US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US-PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 i US-PS 2,156,599) i konjugovani estrogeni. • Estradiol-, etinilstradiol- i estron-3-sulfamati, na primer estron-N,N-dimetilsulfamat, estron-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-dimetilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-tetrametilensulfamat, estron sulfamat, estradiol-3-sulfamat, estradiol-3-N,N-dimetilsulfamat, estradiol-3-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-sulfamat, koji svi predstavljaju pro lekove korespondirajućih 3-hidroksi jedinjenja (W. Elger et al., u J. Sterpid Biochem. Molec. Bio.l., Vol. 55, No.3A,395-403, 1995; DE 44 29 398 A1 i DE 44 29 391 A1), takođe mogu biti upotrebljeni kao farmaceutsko sredstvo prema pronalasku. • Konačno, oralni biodostupni derivati 17a i 17B-estradiola sa modifikovanim D-prstenom steroidnog kostura su takođe odgovarajući. • Upotreba prirodnog estrogena (takođe konjugovani estrogeni) ili prolaka prirodnog estrogena je pretpostavljena prema pronalasku.

Mezoprogestini mogu biti upotrebljeni analogno kao antiprogestini u HRT-režimima zajedno sa estrogenom kao što je već otkriveno.

Analogno sa VVO-A 94/18983 obe aktivne supstance, estrogen i mezoprogestin, se daju simultano, bilo u kombinaciji ili odvojeno, i kontinuirano. Ovao davanje može biti dnevno ili u dužim pravilnim intervalima u zavisnosti od brzine oslobađanja aktivne supstance iz svoje farmaceutske formulacije ili u zavisnosti od kinetike biodostupnosti svakog pojedinačnog aktivnog jedinjenja.

Još jedna mogućnost da se kombinuje terapija zamena estrogena i mezoprogestina efektivno sledi sekvencijalni režim davanja otkriven za estrogen/kompetetivni progesteron antagonist-kombinaciju u WO-A 97/33589.

Prema ovom režimu jedinice doze estrogena su namenjene davanju pretpostavljeno tokom perioda od 28 do 112 dana.

U sledećoj realizaciji jedinice doze mezoprogestina su obezbeđene za davanje tokom perioda od bar 4 dana a najviše 30 dana.

Specijalne realizacije sadrže jedinice doze mezoprogestina za davanje tokom perioda od 7 dana.

Farmaceutsko sredstvo je pretpostavljeno dizajnirano na takav način da su jedinice doze estrogena i jedinice doze mezoprogestina prisutne zajedno u farmaceutskom sredstvu i takvom broju da je ukupan broj dnevnih jedinica doze estrogena i jedinica doze mezoprogestina 28 ili 28 plus 7 ili 28 plus

višestruko od 7.

Uzimanje ove realizacije farmaceutskog sredstva prema pronalasku tako vodi do ciklusa davanja koji traje tačno određeni broj nedelja, ali najmanje četiri nedelje.

Kao primeri, sledeće kompozicije mogu biti upotrebljene:

• 28 dnevnih jedinica estrogena + 7 dnevnih jedinica mezoprogestina, 28 dnevnih jedinica estrogena + 14 dnevnih jedinica mezoprogestina, 28 dnevnih jedinica estrogena + 21 dnevnih jedinica mezoprogestina, 56 dnevnih jedinica estrogena + 21 dnevnih jedinica mezoprogestina, itd.

Kompozicije farmaceutskog sredstva koje je takođe poželjne su takođe moguće, ipak, u kojima broj dnevnih jedinica doze estrogena i broj jedinica doze mezoprogestina nisu u oba slučaja 7 ili višestruko 7: važno je samo da zbir ovih jedinica doze može biti podeljen sa 7, n.pr., uzimanje farmaceutskog sredstva vodi do tačno 4-nedeljnog ili višestruko-nedeljnog ciklusa davanja.

Još jedan režim davanja za HRT u kome se mezoprogestin upotrebljava kao komponenta počinje sa davanjem samo mezoprogestina u perimenopauzi. Oko očekivanog pojavljivanja menopauze estrogen se daje dodatno mezoprogestinu. Nakon toga se obe komponente daju zajedno sve do kraja tretmana.

Alternativno, mezoprogestin se može upotrebiti nakon menopauze sam, odnosno bez estrogena zbog njegovih za tkivo-spedcifičnih dejstava na kosti (prevencija osteoporoze) i mlečnu žlezdu (inhibicija proliferacije). Takav režim može biti koristan za žene koje ne tolerišu estrogene.

Ovo vodi do pouzdane indukcije amenoree već tokom perimenopauze i garantuje još uvek zahtevanu kontracepciju u ovoj fazi života. Inače bi alternativne kontreceptivne mere bile neophodne ali one ne bi postigle amenoreu.

Perimenopauzne žene pokazuju povećani procenat proboja krvarenja. To se dešava uglavnom zbog corpus luteum nedostatka i neadekvatne proizvodnje progesterona. Proizvodnja estrogena se generalno održava kod perimenopauznih žena. Mezoprogestin se, prema tome, daje pre menopauze da bi stabilizovao endometrijum. Nakon menopauze, koja može biti utvrđena merenjem nivoa estrogena kako je to dobro poznato stručnjacima iz ove oblasti nauke, mezoprogestin će biti dat u kombinaciji sa estrogenom ili smešom estrogena.

Nakon menopauze mezoprogestin se brine za endometrijsku zaštitu koja se traži kod terapije zamene estrogena potiskivanjem endometrijske proliferacije. Ova kombinacija mezoprogestina i estrogena prema pronalasku obezbeđuje indukciju i održavanje amenoree tokom perimenopauze.

Opet, davanje može biti na dnevnoj osnovi ili u dužim pravilnim intervalima u zavisnosti od brzine oslobađanja aktivne supstance iz njene farmaceutske formulacije ili u zavisnosti od kinetike biodostupnosti svakog pojedinačnog aktivnog jedinjenja.

Ima prednosti to što se u svim režimima davanja mezoprogestin daje u dozi koja je dovoljna da postigne efektivnu amenoreu od početka tretmana. Takve doze mezoprogestina koje su sposobne da izazovu i održavaju amenoreu mogu biti utvrđene rutinski i konvencionalnim postupcima kao što je na primer utvrđivanje efikasnosti u kliničkim probama.

Iznenađujuće prednosti ovde otkrivenih HRT-postupaka upoređenih sa klasičnim estrogen/gestagen-HRT-preparatima su amenorea od početka tretmana (estrogen/gestagen-preparati vode do proboja krvarenja u prvim ciklusima davanja i smanjenja efekata metabolizma lipida i raspoloženja.

Upoređeno sa režimom koji sadrži progesteron antagoniste, mezoprogestini obezbeđuju mnogo izbalansiraniju endometrijsku zaštitu usled neodvojivo vezane delimične progestagenske aktivnosti. Prisustvo agonistične aktivnosti progesteron receptora je korisno u pogledu endometrijske zaštite, odnosno prevencije endometrijske hiperplazije usled nemanja suprotnog dejstva estrogena na endometrijum. Znaci endometrijske hiperstimulacije su prethodno opisani nakon produženog tretmana endometrioze sa RU 486 (Murphv AA, Kettel LM, Morales AJ, et al., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil. Steril. 63: 761-766).

Na drugoj strani, nedostatci progestina, odnosno negativni efekti na metabolizam lipida i raspoloženje i stimulatorna dejstva na mlečnu žlezdu, se smanjuju ili su odsutni tokom tretmana mezoprogestinom.

Dalje, nema potencijalno zloupotrebe kao sredstva za pobacivanje zbog visokih doza mezoprogestina koje su potrebne da se izazove pobačaj.

U skladu sa svim realizacijama, estrogen može biti prisutan u jedinicama doze koje su namenjene za dnevno davanje.

Mezoprogestin može takođe biti prisutan u dnevnim oralnim jedinicama doze.

Ukoliko su jedinice doze mezoprogestina obezbeđene za davanje tokom perioda od 7 dana, ove jedinice doze mogu sa prednošću biti prisutne u obliku jedinice doze koja se može dati jedanput nedeljno.

U takvoj jedinici doze koja se ima dati jedanput nedeljno, mezoprogestin treba da bude pretpostavljeno pripremljen u formulaciji koja rezultira u odloženom oslobađanju aktivnog sastojka.

Primeri sledećih sekvencijalnih režima davanja uključuju sledeće:

• 2-3 meseca estrogen praćeno sa 1-30 dana mezoprogestinom

• alternativno E i mezoprogestin davanje, takozvani 3 dnevni da/ne režim: 3 dana estrogen praćeno sa 3 dana mezoprogestinom, praćeno sa 3 dana estrogenom, itd. (komentar: ovaj progestin/estrogen režim se trenutno upotrebljava u SAD da se postigne amenorea).

Odloženo oslobađanje mezoprogestina može biti postignuto, na primer, formulisanjem jedinice doze koja se ima dati oralni kao kompozitne tablete ili obezbeđivanjem jedinice doze koja se ima dati oralno sa oblogom za preciznu vremensku dezintegraciju, kako je to već poznato stručnjacima iz ove oblasti nauke.

Derivatizovanjem, na primer esterifikacijom slobodne hidroksi grupe u efektivnom prekursoru, mezoprogestini koji se upotrebljavaju za proizvodnju farmaceutskog sredstva prema pronalasku mogu takođe imati duži polu-život nego prekursor. Kao rezultat toga, takođe se postiže dugotrajnije dejstvo.

Mezoprogestini su pretpostavljeno odabrani za ovaj pronalazak od grupe jedinjenja J867, J912, J956.

U svrhe ovog pronalaska, formulacija estrogen mezoprogestina je urađena na potpuno konvencionalni način, kako je to već poznato za formulaciju ovih jedinjenja za njihovu individualnu upotrebu u terapiji zamene hormona za estrogen, na pirmer Cyclo-Progynova, ili kao što je to opisano za J867 u DE 43 32 283.

Posebno je učinjena referenca takođe prema informacijama koje sadrži VVO-A 93/17686 i VVO-A 94/18983.

Dodatno oralnom davanju estrogena i mezoprogestina, jednako je moguće dati jednu ili obe komponente preko kože, na pirmer putem flastera, što je najbolje poznato za davanje estrogena (Climara Patch).

Dodatno, davanje se može učiniti upotrebom intrauterinskog sistema oslobađanja (c.f. Mirena), ali ova varijanta nije pretpostavljena obimom ovog pronalaska.

Davanje jedne ili obe komponente kao depoa formulacije je takođe moguće.

Konačno, sve gore pomenuti tipovi davanja mogu se kombinovati. Na primer, estrogen se može dati preko kože sa flasterom, a progesteron antagonist se može dati oralno ili jedanput ili više puta kao depo formulacija.

Estrogen se sadrži u dnevnoj jedinici doze prema pronalasku u količini od 1 do 2 mg 17(3-estradiola ili bioekvivalentnoj količini nekog drugog estrogena.

Kao bioekvivalentne količine nekog drugog estrogena u svrhe ovog pronalaska, mogu se smatrati sledeće količine:

• etinilestradiol 5-35 [ ig

• konjugovani estrogeni 0,3- do 1,25 mg.

• U slučaju davanja estrogena preko kože, sistem davanja preko kože treba da oslobađa dnevno otprilike 50^.g 17B-estradiola ili bioekvivalentnu količinu nekog drugog estrogena. • Davanje estrogena upotrebom vaginalne kreme ili vaginalnog prstena je takođe moguće. Dnevne količine su oko 1,25 mg ili 0,2 mg u slučaju 17{3-estradiola. U ovom slučaju, ovo su samo otprilike količine.

U farmaceutskom sredstvu prema pronalasku, mezoprogestin se sadrži u svakom jedinici doze pretpostavljeno u takvoj količini koja je, kada se upotrebljava tokom nameravane dužine trajanja, dovoljna da dodje do amenoree.

U posebno pretpostavljenoj realizaciji farmaceutskog sredstva prema pronalasku, mezoprogestin se sadrži u svakoj dnevnoj jedinici doze u količini koja je ekvivalentna sa 0,5 mg do 50 mg, pretpostavljeno 1 mg do 25 mg J867. Bioekvivalentne doze mezoprogestina mogu biti ocenjene u McPhail testu.

Pakovanje koje sadrži farmaceutsko sredstvo prema pronalasku se priprema na takav način da, dodatno komponenti (ama) mezoprogestina (i estrogena) u svakom pojedinačnom nameravanom obliku davanja (oralno u obliku pilula, obloženih tableta, itd., u blister pakovanju, kako to već može biti odgovarajuće za estrogen i/ili progesteron antagoniste, ili estrogen kao flaster a progesteron antagonist u obliku pilula, obloženih tableta, itd., u blister pakovanju ili u kapsuli kao depo koji se ima dati jedanput), navedeno pakovanje takođe sadrži instrukcije za upotrebu farmaceutskog sredstva (umetak u pakovanju).

Prethodni primeri mogu biti ponovljeni sa sličnim uspehom zamenom generično ili specifično opisanih reaktanata i/ili radnih uslova ovog pronalaska za one koji se upotrebljavaju u prethodnim primerima.

Claims (6)

1. Upotreba mezoprogestina odabranog od grupe koja se sastoji od [4-[17(3-Metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11B-il]benzaldehid-(1E)-oksim] (J867), [4-[17S-Hidroksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 B-il]benzaldehid-(1 E)-oksim] (912) i [4-[17B-Metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11B-il]benzaldehid-(1E)-[0-(etilamino)karbonil]oksim] (J956) kao farmaceutske komponente za proizvodnju medikamenta za terapiju zamene hormona (HRT).

2. Upotreba mezoprogestina prema zahtevu 1 zajedno sa estrogenom za proizvodnju medikamenta za HRT.

3. Upotreba mezoprogestina prema zahtevu 1 ili 2 u dnevnoj količini od 1,0 mg do 50,0 mg.

4. Upotreba prema zahtevu 3 pri čemu je dnevna doza mezoprogestina 5,0 mg do 25,0 mg.

5. Upotreba prema zahtevu 4 pri čemu je dnevna doza 10,0 mg do 25,0 mg.

6. Upotreba prema zahtevu 2 pri čemu je estrogen etinilestradiol, estradiol, estradiol estar ili 3-sulfamat 17S-etinilestradiola ili 17B-estradiola.